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Editorial Maldonado S.A. © 2011 Bogotá, D.C. - Colombia.
Unidad 4
2 DIABETES MELLITUS
Tabla de Contenido
© Editorial Maldonado S.A. 2011 Bogotá, D.C. - Colombia.• www.emsa.com.co • www.iladiba.com • www.saludhoy.com
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almacenamiento de información o cualquier otro, sin el permiso previo, por escrito de la Editorial.
DIABETES MELLITUS 3
Tabla de ContenidoIntroducción 5
Contexto 7
Epidemiología 7
Historia 8
Definición y clasificación 8
Otras formas de daiabetes 9
Conceptos básicos 10
Fisiopatología 10
Insulina 10
Síntesis y secreción de insulina 10
Producción normal de insulina 10
Receptor de insulina 11
Mecanismos de acción de la insulina 12
Relación entre proteínas de desacoplamiento 12
Patogénesis de la diabetes mellitus tipo 1 13
Patogénesis de la diabetes mellitus tipo 2 14
Resistencia a la insulina 15
Resistencia a la insulina en la genesis de diversas enfermedades 16
Insulina en la génesis de la disfunción endotelial 17
Aspectos moleculares de la oclusión vascular diabética 18
Expresión clínica de la obstrucción vascular 20
Manifestaciones clínicas y diagnóstico 21
Factores de riesgo para diabetes mellitus 21
Diagnóstico por historia clínica 21
Diagnóstico por laboratorio 22
Tamización para diabetes mellitus tipo 2 22
Guía de la IAD sobre diabetes gestacional 23
Diagnóstico a las 24-28 semanas de gestación 23
Complicaciones de la diabetes mellitus 24
Complicaciones agudas de la diabetes 24
Complicaciones macrovasculares 25
4 DIABETES MELLITUS
Agentes Antiplaquetarios 26
Complicaciones microvasculares 28
Retinipatía diabética 29
Neuropatía diabética 31
Nefropatía diabética 31
Pie Diabético 36
Tratamiento 36
Manejo general de la enfermedad 36
Terapia no farmacológica 36
Dieta 36
Actividad física 37
Tratamiento farmacológico 37
Antidiabéticos orales 37
Sulfonilureas 37
Biguanidas 38
Metiglinidas 39
Glitazonas o tiazolidinedionas 39
Inhibidores de alfa-glucosidasa 40
Inhibidores de dipeptidil peptidasa 40
Miméticos de incretina 41
Bases para la selección de tratamiento farmacológico 42
Insulinas 43
Aplicación de insulinas 44
Cirugía bariátrica 47
Manejo de situaciones especiales y de grupos específicos 47
Enfermedades intercurrentes 47
Cirugía 48
Cuidado Intensivo 48
Embarazo 48
Niños y adolescentes 49
Cetoacidosis diabética 49
Estado hiperosmolar hiperglicémico no cetósico 50
Prevención 51
Educación del paciente 51
Prevención primaria 51
QUALIDIAB 56
Referencias 57
Glosario 67
5DIABETES MELLITUS
El rápido avance de las ciencias de la salud imprime gran presión para mantenerse informado sobre el día a día de importantes cambios en patologías de alta prevalencia, como la diabetes mellitus.
La diabetes mellitus ha devenido una enfermedad de altísima frecuencia, particularmente en las últimas décadas, como resultado de los cambios en el estilo de vida que han acompañado la llamada “civilización”, junto con el aumento en la disposición de alimentos ricos en calorías. La combinación de sedentarismo y de exceso de calorías ha conducido a una epidemia de obesidad y de contera de diabetes mellitus tipo 2 en todas las edades.
La aparición de diabetes tipo 2 y los estragos ocasionados por la enfermedad macrovascular y microvascular, en edades cada vez más tempranas, ha llamado la atención sobre la necesidad urgente de prevenir y tratar de forma adecuada la obesidad en la niñez, e identificar a los individuos con síndrome metabólico y rasgos de resistencia a insulina.
Para el médico, está claro que el problema trasciende el simple control de las cifras de glicemia pre y postprandial, si bien ésta es la estrategia central para la prevención de las complicaciones crónicas de la enfermedad.
Con igual énfasis hay que abordar asuntos como la educación del paciente y de la familia en el caso de niños y ancianos, el manejo óptimo de la presión arterial y las dislipidemias, el control del régimen nutricional, el autocontrol de la glicemia, el uso de antiagregantes plaquetarios tipo aspirina (dado el riesgo incrementado de trombosis), la prevención de la progresión del daño renal (aporte invaluable de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, IECA) y el tratamiento adecuado de la neuropatía y la retinopatía.
En años recientes, se han logrado avances en varios frentes en el tratamiento de la diabetes mellitus. Hoy los clínicos cuentan con múltiples formas análogas de insulina, numerosos fármacos estimulantes de la secreción pancreática de insulina (sulfonilureas, metiglinidas, inhibidores de la DPP-4, como sitagliptina), incretino-miméticos ó análogos de GLP-1 (como exenatida), compuestos que reducen la resistencia a insulina (metformina y glitazonas) y medicamentos que disminuyen la absorción de glucosa (acarbosa).
InTRoDUCCIón
6 DIABETES MELLITUS - InTRoDUCCIón -
Los progresos farmacológicos hacen que el tratamiento de la diabetes sea posible, asociado a un control óptimo de la glicemia (documentado por cifras de hemoglobina glucosilada, idealmente inferiores a 7%).
Debe advertirse que el tratamiento intensivo o estricto de la diabetes con cifras de hemoglobina glucosilada (HbA1C) de 6.5% se ha abandonado, en general, por el riesgo de hipoglicemia y el incremento en complicaciones cardiovasculares sobre todo en adultos mayores. En la actualidad, también en general, la meta es entre 6.5% y 7%.
El advenimiento de formas terapéuticas antes insospechadas, como el empleo de células embrionarias productoras de insulina e insulina inhalada, amplía aún más, las fronteras con tratamientos novedosos.
Con una valoración clínica adecuada (tipo de diabetes y perfil fisiopatológico del paciente) y con monoterapia o una combinación apropiada de fármacos, el control glicémico y la prevención de complicaciones está al alcance del médico bien entrenado.
7DIABETES MELLITUS
ConTExTo
Epidemiología
La diabetes mellitus es una enfermedad metabólica debida a una incapacidad del organismo, en grado variable, para disponer de los hidratos de carbono, y en particular de la glucosa.
La diabetes, de curso crónico y naturaleza multi-sistémica, con frecuencia ocasiona complicaciones graves que afectan el riñón, la retina, el sistema nervioso y los vasos sanguíneos.
Se estima que entre 7% y 10% de la población, dependiendo del área estudiada (8% de la población adulta en Estados Unidos), presenta la enfermedad.
La diabetes mellitus ha alcanzado proporciones epidémicas, afecta a 366 millones de individuos en el mundo y se estima que para el 2030 habrá 600 millones de diabéticos (Figura 1).
La prevalencia reportada en algunos países de América Latina es la siguiente: Brasil 5.2% a 9.7%, Costa Rica 9.4%, Cuba 14.7% y Colombia entre el 4 y 8%.
En Asia y África se han reportado cifras de prevalencia altas, las más elevadas en la Polinesia y en pacientes con sida tratados con terapia antirretroviral altamente eficaz.
Lo más alarmante es que 4% de los adolescentes obesos tienen diabetes y 25% presentan tolerancia anormal a la glucosa.
Una de las intervenciones que ha demostrado ser más costo-efectiva, en términos de reducción de morbimortalidad es el control metabólico estricto de variables como el ejercicio, la dieta, el porcentaje de hemoglobina glicosilada (HbA1c), el control de las cifras de la tensión arterial y la eliminación de hábitos de vida malsanos como el tabaquismo y la ingestión de alcohol.
Noventa a 95% de todos los casos de diabetes que ocurren en el mundo son de tipo 2. Es la causa más común de ceguera en el adulto de edad laboral, de amputaciones no traumáticas, y de enfermedad renal terminal y la sexta causa más común de muerte en los Estados Unidos.
Los factores predisponentes más destacados son los antecedentes familiares de diabetes, obesidad, sedentarismo, origen afroamericano, indio norteamericano, asiático o de las islas del Pacífico e hispano/latino.
Una de las intervenciones que ha demostrado ser más costo-efectiva, en términos de morbimortalidad, es el control metabólico estricto de variables como:
Mapa 1. Mapa epidemiológico de la diabetes en el mundo.
Fuente: International Diabetes FederationDiabetes atlas (Edición 2011 en preparación)
Mapa Epidemiológico de la Diabetes en el Mundo
2007
Mundial
2025 Aumento %16.2 32.7 + 102
+ 4328.3 40.5
+ 8010.4 18.7
+ 7346.5 80.3
+ 4867.0 99.4
+ 2153.2 64.1
+ 55246 380
Figura 1. Mapa epidemiológico de la diabetes en el mundo.
En América Latina en el año 2001 se calculaba que había 11 millones de diabéticos en edades comprendidas entre los 20 y los 79 años. Para el 2030 se proyecta que la cifra aumentará a 32,9 millones.
Mapa Epidemiológico de la Diabetesen el Mundo
8 DIABETES MELLITUS - ConTExTo -
♦ El ejercicio
♦ La dieta
♦ El porcentaje de hemoglobina glicosilada (HbA1c)
♦ El control de las cifras de la tensión arterial
♦ La eliminación de hábitos de vida malsanos como el tabaquismo y la ingestión de alcohol.
Historia
La diabetes mellitus ha sido conocida bajo diferentes nombres desde antes del siglo XV antes de Cristo.
Fue Areteo de Capadocia quien dio por primera vez el nombre de diabetes (que significa en griego: sifón) a la eliminación exagerada de agua por el riñón.
Galeno, en el siglo II también hace referencia a la diabetes y nuevamente, en el siglo XI Avicena en el “Canon de la Medicina” habla de esta enfermedad.
Tomás Willis, en 1679 hace una descripción de cada uno de los síntomas de la diabetes quedando desde entonces reconocida como entidad clínica. Fue el mismo Willis el que le añadió el calificativo de mellitus (sabor a miel) haciendo referencia al sabor dulce de la orina.
Claude Bernard en 1848 fue uno de los primeros en realizar trabajos experimentales acerca del metabolismo de los glúcidos; descubrió el glucógeno hepático y pudo generar la aparición de glucosa en la orina a través de la excitación de los centros bulbares, en experimentos con perros.
Ya en el siglo XIX se relaciona la obesidad y el sedentarismo con la diabetes, gracias a esto, se inició el manejo del paciente diabético con un control en la ingestión de calorías, especialmente de carbohidratos.
En 1869 Langerhans comenzó la búsqueda de una sustancia de secreción interna producida por células pancreáticas que interviniera en el metabolismo de los azúcares, hormona ésta que fue descubierta en 1921 por Frederick Banting, fisiólogo canadiense, y Charles Best, quien por ese entonces era estudiante de medicina. Se dio así, inicio a una nueva era en la comprensión y el tratamiento de la diabetes.
En 1944 se desarrolló la primera jeringa de insulina, para la aplicación de rutina en personas diabéticas y una década más tarde aparecieron los hipoglicemiantes orales.
Definición y Clasificación
La diabetes mellitus es una enfermedad metabólica debida a una incapacidad del organismo, de grado variable, para disponer de los hidratos de carbono, y en particular, de la glucosa.
La diabetes, de curso crónico y naturaleza multisistémica, con frecuencia ocasiona complicaciones graves que afectan el riñón, el sistema nervioso y los vasos sanguíneos.
Las dos grandes categorías de la diabetes son:
♦ Diabetes tipo 1: resulta de la destrucción autoinmune de las células ß del páncreas y por ende, de deficiencia de insulina.
♦ Diabetes tipo 2: en un comienzo, resulta de resistencia a insulina pero, gradualmente, ocurre declinación de la función de las células ß como consecuencia de varios factores.
La diabetes mellitus tipo 2 es un grupo heterogéneo caracterizado por:
♦ Resistencia a insulina
♦ Alteración del nivel de glucosa en ayunas
♦ Intolerancia a glucosa.
La clasificación de la diabetes en insulino-dependiente y no insulino- dependiente, es obsoleta y no se usa en la actualidad. Los términos “diabetes juvenil” que solía aplicarse a la diabetes tipo 1 y “diabetes del adulto” usado para designar la diabetes tipo 2, también han entrado en desuso. Así pues, formas clínicas de diabetes tipo 2 se presentan de manera creciente en niños y adolescentes, en tanto que la destrucción de causa autoinmune de las células β del páncreas, puede ocurrir a cualquier edad.
El diagnóstico diferencial de la diabetes mellitus tipo 2 es limitado. En niños, en adolescentes o en adultos jóvenes, particularmente en los de hábito corporal delgado, es más probable encontrar diabetes tipo 1. En ellos hay una gran tendencia a presentar cetoacidosis.
9DIABETES MELLITUS
En los pacientes adultos, con historia de obesidad o sobrepeso, es más probable que se presente diabetes tipo 2, asociada con una tendencia a desarrollar estados hiperosmolares, hiperglicémicos no cetósicos.
otras formas de diabetes mellitus
La diabetes del adulto que se presenta en el joven (MODY o Maturity Onset Diabetes of the Young) se caracteriza por ser una diabetes tipo 2 en todos sus aspectos, excepto por el hecho de que afecta niños o adolescentes muy jóvenes. En ella existe una fuerte transmisión familiar relacionada con defectos monogénicos en la función de fosforilación en la célula β. Los requerimientos de agentes orales o de insulina son variables.
La diabetes autoinmune latente de los adultos (LADA o Latent Autoimmune Diabetes of the Adult) es una forma de diabetes tipo 1 de inicio lento que ocurre en adultos de edad media, usualmente blancos. Se diferencia del tipo 2 por la presencia de anticuerpos contra la proteina GAD de 65 Kilo Daltons (antiGAD65). Este grupo de pacientes puede responder a secretagogos de insulina por un periodo corto (meses) de tiempo.
10 DIABETES MELLITUS - ConCEPToS BÁSICoS
ConCEPToS BÁSICoS
Fisiopatología
Para entender apropiadamente los mecanismos fisiopatológicos por los cuales se produce la diabetes, es indispensable conocer el papel de la insulina.
Insulina
Síntesis y secreción de insulina
La síntesis y secreción de insulina por parte de las células β del páncreas involucra la producción de la pro-hormona conocida como preproinsulina, que da lugar a proinsulina, el procesamiento de esta última
por medio de endoproteasas específicas culmina con la secreción de insulina y de péptido C o péptido conector de proinsulina (Figura 2).
La secreción de la hormona está en estrecha relación con la disponibilidad de sustrato (glucosa), con la fosforilación de la misma y la actividad metabólica de las células β, lo que aumenta la producción de ATP que promueve la activación de los canales iónicos de la membrana, con la subsecuente liberación de insulina.
Producción normal de insulina
Una serie de mecanismos celulares y sub-celulares intervienen en la síntesis y liberación normal de la insulina:
1. Durante los periodos euglicémicos, los canales de potasio dependientes de ATP se mantienen abiertos, con lo que se genera un flujo extracelular de potasio.
2. Cuando los niveles plasmáticos de glucosa aumentan, los niveles intracelulares de ATP se incrementan y desplazan las uniones de ADP, y se cierra el canal en las células β normales.
3. El cierre de los canales de potasio dependientes de ATP despolariza la membrana, y abre los canales de calcio por un gradiente dependiente.
Producción de Insulina
Péptido CExocitosis
Gránulos βmaduros
Gránulos βinmaduros
Complejode Golgi
Retículoendoplasmático
rugoso
Insulina
Péptido CProinsulina
Pre-proinsulinaPéptido señal
Figura 1. Producción de insulina. Esquema que ilustra los mecanismos involucrados en la síntesis y procesamiento intercelular de insulina.Figura 2. La preproinsulina producida en la célula β del páncreas pierde un péptido y da lugar a proinsulina que gracias a la acción de las endoproteasas libera insulina y péptido C.
Producción de Insulina
11DIABETES MELLITUS
en toda la molécula del receptor y activando la fosforilación de tirosina. Habitualmente las cadenas del dominio intracelular del receptor se fosforilan la una a la otra (Figura 4).
La acción insulínica involucra, como se ha visto, múltiples pasos secuenciales posteriores a la unión de la hormona con su receptor.
La transfosforilación de los residuos de tirosina, en las subunidades β del receptor para insulina, desencadena una cascada de fosforilaciones, del mismo receptor y de otras moléculas intracitoplasmáticas.
El más importante complejo molecular intracistoplasmático es el denominado “sustrato del receptor insulínico tipo 1” o “primer sustrato del receptor de insulina” o IRS 1, (por la sigla inglesa Insulin Receptor Substrate 1). Produce desde la translocación en la membrana plasmática de transportadores de glucosa, hasta la activación de vías enzimáticas implicadas en la disposición celular de la glucosa.
4. La fusión de los gránulos de insulina con la membrana plasmática, desencadena la secreción de la hormona (Figura 3).
El receptor de insulina
Una vez liberada al torrente sanguíneo, la insulina debe unirse al receptor de membrana específico para ejercer sus acciones.
La unidad básica del receptor de insulina está constituida por un homodímero, es decir por dos cadenas idénticas de aminoácidos, cada una con una cadena alfa y una β.
En el extremo intracelular del receptor de insulina, suele existir una secuencia con actividad de “tirosina cinasa” es decir, con la capacidad para fosforilar con un fosfato de alta energía un residuo tirosina de la cadena aminoacídica.
Esta actividad tiene lugar cuando la porción extracelular del receptor se une a la insulina, induciendo una serie de cambios conformacionales
Figura 2. Producción normal de insulina. La elevación de la glucosa sanguineaproduce incremento en los niveles de ATP intracelular compitiendo con ADP.
Producción Normal de Insulina
K+
K+
2+
Aperturade canales
de Ca
Fusión de gránulosde insulina a la
membrana celular
Glucosa
Secreciónde insulina
Célula ß
Aumentointracelular
de Ca
Ca
++
Ca
++
Ca++
2+ ATP
Cierrede canales
de K+
Producciónintracelular de ATP
Figura 3. El incremento en las concentraciones intracelulares de ATP, por virtud del aumento en la disponibilidad de glucosa, cierra los canales de potasio y abre los de calcio, incrementando la concentración de este ión en el citosol y desencadenando la secreción de insulina en la célula ß.
Producción Normal de Insulina
12 DIABETES MELLITUS - ConCEPToS BÁSICoS
Si la fosforilación tiene lugar sobre los residuos de treonina o de serina del receptor insulínico, ocurre una disminución de la acción insulínica como un mecanismo normal de retroalimentación negativa.
Mecanismos de acción de la insulina
La insulina regula la concentración de glucosa en el plasma, a través de cuatro efectos fundamentales, que comprenden:
1. Estimulación de la captación de glucosa por el músculo y el tejido adiposo.
2. Inhibición de la lipólisis en las células adiposas.
3. Inhibición de la producción hepática de glucosa. (Bloqueo de la glicogenolisis y de la neoglucogénesis).
En la neoglucogénesis el efecto neto depende en gran medida de la
disponibilidad de sustratos apropiados (aminoácidos, lactato, glicerol), los cuales se liberan en estados catabólicos o de contrarregulación (proceso favorecido por las hormonas anti-insulínicas como el glucagón, el cortisol o las catecolaminas).
4. Inhibición de la cetogénesis. En ausencia de insulina (o a bajas concentraciones), se incrementa la tasa de lipólisis y, con ello, la disponibilidad de ácidos grasos libres. Los ácidos grasos son sustrato de reacciones de β oxidación que dan lugar a la formación de cuerpos cetónicos (Figura 5).
Relación entre proteínas de desacoplamiento y células β pancreáticas: anormalidades en la secreción de insulina.
Las proteínas de desacoplamiento tipo 2 (UCP-2 ó Uncoupling protein 2), colaboran en los procesos de termogénesis, balance energético y regulación del peso corporal de los seres vivos.
Acciones de la Insulina en los Tejidos Periféricos
Triglicéridos
Ácidosgrasoslibres
Glucógeno
ReceptorGlut 4
Glucosa
Oxidación
β oxidación
Cuerposcetónicos
Mitocondria
Lipólisis
Músculo liso
Hepatocito Adipocito
Figura 4. Producción de insulina. La insulina estimula la captación de glucosa e impide la lisis de triglicéridos por parte de las células musculares y adiposas. En los hepatocitos disminuye la producción de cuerpos cetónicos a partir de ácidos grasos libres y bloquea la síntesis de novo de glucosa.
Figura 5. Acciones de la insulina en los tejidos periféricos
Figura 4. La unión de la insulina con su receptor induce la autofosforilación de éste en las sub-unidades β. A partir de este evento, se desencadena una serie de reacciones de fosforilación, iniciando por el complejo molecular conocido como IRS-1 o primer sustrato del receptor de insulina (Insulin Receptor Substrate – 1). Más adelante tiene lugar la activación de mediadores como PI3K o Cinasa 3 del Fosfatidil Inositol (Phosphatidil Inositol 3 Kinase), que promueve la transcripción del gen y posterior translocación de la molécula transportadora de glucosa GLUT-4.
Acción de la Insulina
NÚCLEO
TirTir
Tir
Pl K(+)
(+)
GLUT-4
OxidaciónSíntesis deproteínas
Síntesis deglucógeno
3
MoléculasIntermediarias
INSULINA α
β
βα
IRS-1
PP
P
MOLÉCULASDE GLUCOSA
Figura 3. La unión de la insulina con su receptor induce la autofosforilación de éste en las sub-unidades β. A partir de este evento, se desencadena una serie de reacciones de fosforilación, iniciando por el complejo molecular conocido como IRS-1 o primer sustrato del receptor de insulina (Insulin Receptor Substrate – 1). Más adelante tiene lugar la activación de mediadores como PI3K o Cinasa 3 del Fosfatidil Inositol (Phosphatidil Inositol 3 Kinase), que promueve la transcripción del gen y posterior translocación de la molécula transportadora de glucosa GLUT-4.
Acción de la Insulina
Acciones de la Insulina en los Tejidos Periféricos
13DIABETES MELLITUS
Las UCP-2 son determinantes en la regulación negativa de la síntesis de insulina. Su aumento produce:
♦ Descenso en el gradiente de despolarización de la membrana mitocondrial estimulada por glucosa.
♦ Disminución de la síntesis de ATP.
♦ Produce atenuación en la capacidad de la glucosa para inhibir los canales de potasio dependientes de ATP.
Todo lo anterior se manifiesta en aumento de actividad de este mecanismo, el cual previene la secreción de insulina (Algoritmo 1).
Patogénesis de la diabetes mellitus tipo 1
La diabetes tipo 1 es una condición en la cual usualmente la destrucción de las células β del páncreas lleva a deficiencia absoluta de insulina.
Se han identificado dos formas de diabetes tipo 1:
♦ Tipo 1A que resulta del ataque autoinmune, mediado por células, contra las células β. Puede ocurrir a cualquier edad pero con mayor frecuencia de aparición antes de los 40 años
♦ Tipo 1B donde la destrucción de las células β es de causa desconocida. Esta condición tiene lugar, sobre todo, en asiáticos y negros. Se caracteriza por episodios esporádicos de cetoacidosis; la deficiencia de insulina es variable y ocurre entre episodios y episodio de acidosis.
De los antígenos localizados en el Complejo Mayor de Histocompatibilidad (antígenos HLA por las siglas Human Leukocyte Antigen), hay varios loci ligados a la patogénesis de la diabetes tipo 1.
Una condición indispensable para que se desencadene la anomalía, es la presencia de alguno de los tres grupos de factores ambientales:
Acción normal Secreción de insulina
Glucosa
Niveles de ATP
Desplazamiento de ADP
Fusión de gránulos de insulina
Secreción de insulina
Despolarización de membrana
Cierre canales de potasio(células β normales)
Apertura de canales de calcio(dependiente de gradiente)
Algoritmo 1. Comparación secreción normal y anormal de insulina medida por elaumento de proteínas de desacoplamiento tipo 2.
Aumento en la concentración de UPC - 2
Presencia de glucosa
Gradiente de despolarización en membrana mitocondrial
Síntesis de ATP
Falta de secreción de insulina
Habilidad de la glucosade inhibir canales de potasio
dependientes de ATP
Actividad de canales de potasio dependientes de ATP
Secreción Normal y Anormal de Insulina
Algoritmo 1. Secreción Normal y anormal de insulina
Secreción Normal y Anormal de Insulina
14 DIABETES MELLITUS - ConCEPToS BÁSICoS
Infección viral (Enterovirus, Coxackie y Citomegalovirus).
Alimentación infantil temprana con leche de vaca, cereales o gluten
Algunas toxinas, especialmente las nitrosaminas y sus derivados.
Hay anticuerpos contra:
♦ Células de los islotes
♦ Auto-anticuerpos específicos contra insulina (IAA)
♦ Auto-anticuerpos específicos contra descarboxilasa del ácido glutámico (GADA/GAA)
♦ Auto-anticuerpos específicos contra la proteína fosfatasa de la tirosina IA2 (IA-2AA).
A pesar de la existencia de estos anticuerpos, no hay evidencia que demuestre que ninguno de ellos juegue un papel en la patogénesis de la enfermedad en humanos.
En el estudio de la patogénesis de la diabetes tipo 1 se ha incorporado el concepto del superantígeno (una molécula capaz de disparar la autoagresión inmune de las células β del páncreas) y el mimetismo molecular (autoagresión contra antígenos propios precipitada por la defensa inmunológica programada para antígenos extraños, por ejemplo, virales).
En el proceso de insulitis (inflamación del islote de Langerhans), participan linfocitos B, linfocitos T ayudadores, linfocitos T asesinos, células asesinas naturales, así como numerosas interleucinas. Finalmente, la apoptosis (muerte celular programada) de la célula β, marca el punto crucial e irreversible de la enfermedad (Figura 6).
La insulitis conduce a la destrucción continua de las células β. Primero, se pierde la capacidad de secreción de insulina, en respuesta a la inyección de glucosa (como en la prueba de tolerancia) y luego, aparece la diabetes. La apoptosis (muerte celular programada) de la célula ß, marca el punto crucial e irreversible de la enfermedad.
Patogénesis de la diabetes mellitus tipo 2
De todos los casos de diabetes, 90% a 95% de ellos, corresponden a diabetes mellitus tipo 2.
En la diabetes tipo 2 se presentan dos fenómenos:
La resistencia periférica a la acción de insulina.
La falla de la célula β, que se manifiesta en secreción insuficiente de insulina. Tal desastre metabólico ocurre 85% de las veces en una persona obesa.
Antígenos de Células β
Figura 5. Los antígenos de la célula ß, son presentados por el linfocito B o por otras células presentadoras, como el macrófago. La interleucina 12 producida por el macrófago, estimula a otros macrófagos para generar radicales libres, mientras que la interleucina 2, de origen linfocítico, induce la programación de células T (CD 8) para destruir las células productoras de insulina.
INF-αIL-12
IL-12
IL1 b
TNFα
Radicaleslibres
Muerte célula β
Factoresgenéticos
Factoresambientales
Macrófago
Antígenoscélula β
CD8
CD8
Célula CD4 Th 1Célula β
Célula T
Figura 6. Los antígenos de la célula β, son presentados por el linfocito beta o por otras células presentadoras, como el macrófago. La interleucina 12 producida por el macrófago, estimula a otros macrófagos para generar radicales libres, mientras que la interleucina 2, de origen linfocítico, induce la programación de células T (CD 8) para destruir las células productoras de insulina.
Antígenos de Células β
15DIABETES MELLITUS
La normoglicemia se mantiene por el equilibrio entre la acción y la secreción de la insulina. Hay una relación curvilínea (hiperbólica) entre la función de la célula β y la sensibilidad a la insulina (Figura 7).
Resistencia a la insulina
La resistencia a la insulina se define como la capacidad anormalmente baja de la insulina para ejercer sus efectos en los tejidos blanco. Como resultado, se disminuye el consumo de glucosa tanto por la vía oxidativa (tejido adiposo y músculo), como por la vía no oxidativa (síntesis y acumulación de glucógeno en hígado y músculo).
Puede presentarse como un fenómeno primario re-sultado de determinantes genéticos (aterosclerosis, hipertensión, Síndrome de Rabson-Mendenhall, leprechaunismo, diabetes lipoatrófica, resistencia a la insulina tipo A, diabetes gestacional, síndrome metabólico, diabetes mellitus tipo 2), o como un even-to secundario (insuficiencia renal, cirrosis hepática, obesidad, resistencia a la insulina tipo B, acromegalia, hiperlipidemia, estrés agudo, feocromocitoma), o asociada a algún otro síndrome hereditario, todos los cuales, en general, son de baja frecuencia de presentación.
Varios mecanismos pueden afectar la sensibilidad a insulina, como los defectos prerreceptor (bien sea
por problemas en la unión insulina-receptor o por la presencia de insulinas con estructuras anómalas), defectos intrínsecos del receptor (como mutaciones en su secuencia de aminoácidos) y alteraciones post receptor, que involucran defectos en los sustratos
del receptor insulínico o en la cascada de señales intracelulares desencadenas por la unión de insulina al receptor.
Cuando la acción de la insulina disminuye, como sucede en la obesidad, el sistema usualmente compensa aumentando la función de la célula β. Empero, al mismo tiempo ocurre elevación de la glicemia y alteración de la glicemia posprandial.
El crecimiento de los adipocitos y la pérdida del freno sobre la lipólisis se traduce en aumento en la liberación y en los niveles circulantes de ácidos grasos no esterificados y de glicerol, que empeoran la resistencia a la insulina en el músculo liso y en el hígado (Figura 8).
Además de la disminución de la sensibilidad a la insulina se han propuesto una variedad de mecanismos que contribuyen a la hiperglicemia, entre ellos:
♦ Los ácidos grasos no esterificados
♦ Citocinas inflamatorias
♦ Adipocinas
♦ Disfunción mitocondrial.
La combinación de deficiencia a la insulina e hiperglicemia, disminuye los niveles hepáticos de fructosa-1,6-fosfato, que altera la actividad de fosfofructocinasa y de fructosa-1,6-bifosfatasa.
El exceso de glucagón disminuye la actividad de la piruvato cinasa, en tanto que la deficiencia de insulina aumenta la actividad de fosfoenolpiruvato carboxicinasa. Estos cambios hacen girar el metabolismo del piruvato hacia la síntesis de glucosa, alejándolo de la glicólisis.
Los niveles más altos de glucagón y de catecolaminas, en presencia de niveles bajos de insulina, promueven la glicogenólisis.
La deficiencia de insulina también disminuye la tasa de síntesis y translocación hacia la membrana
Figura 7. Gráfica resistencia a la insulina.
Resistencia a la Insulina
Figura 6. Resistencia a la insulina.
Sensibilidad a la insulina
Func
ión
de la
célu
la β
Resistencia a la insulina con compensación de células βResistencia a la insulina sin compensación de células β
T2DM IGTNGT
Resistencia a la Insulina
16 DIABETES MELLITUS - ConCEPToS BÁSICoS
del transportador de glucosa GLUT4, lo que altera la captación de glucosa por parte del músculo esquelético y de la grasa.
La deficiencia de insulina disminuye los niveles del transportador de glucosa GLUT4, lo que altera la captación de glucosa por parte del músculo esquelético y de la grasa y reduce el metabolismo intracelular de la glucosa.
Los pacientes con resistencia a insulina (por ejemplo, obesos o mujeres con el síndrome de ovario poliquístico), exhiben una elevada tasa de fosforilación de los residuos de serina en el receptor insulínico, junto con una fosforilación pobre de tirosina, tanto en el receptor per se, como en otros sustratos.
En las células musculares y en el tejido adiposo, la sensibilidad de esos procesos a la acción de insulina depende, en alto grado, de la concentración local de otras hormonas (glucagón, catecolaminas, hormona de crecimiento) y de algunas pequeñas moléculas, entre ellas AMP cíclico, factor de necrosis tumoral o TNF (por Tumor Necrosis Factor) y ácidos grasos libres circulantes.
Resistencia a insulina en la génesis de diversas enfermedades
Desde su descripción por Reaven y otros investigadores en los años setenta, la resistencia a insulina ha sido objeto de numerosas investigaciones que han esclarecido la fisiopatología de la diabetes mellitus, así como del estado clínico que la precede.
El fenómeno de la resistencia a insulina, no sólo es un importante factor de riesgo de diabetes mellitus, sino que, además, es un pronosticador muy certero del riesgo de sufrir enfermedad macrovascular.
La resistencia a la insulina se define como la acción alterada de la insulina en la captación y utilización de la glucosa, que se acompaña de hiperinsulinemia compensatoria (niveles elevados en ayunas de insulina en sangre).
Las anomalías en el funcionamiento de las moléculas mencionadas parecen ser más evidentes en los sujetos con diabetes mellitus tipo 2 y en aquellos con obesidad mórbida.
En ciertas condiciones como obesidad, diabetes mellitus, envejecimiento, diversas endocrinopatías y
Insulina
Triglicéridos
Adipocito en crecimiento
Músculo liso
Resistencia a la insulina
Receptor de insulina
Hepatocito
Ácidos grasosno esteri�cados
Aumento de lipólisis
Figura 7. Resistencia a la insulina. El ingreso de ácidos grasos libres provenientes de los adipocitos resistentes a la insulina, incrementa este fenómeno en las demas células blanco al inhibirse el transporte de glucosa.
Ácido graso
Acil CoA
PI3K
Glut 4
Glucosa
PKC
Resistencia a la Insulina
Figura 8. Resistencia a la insulina.
Resistencia a la Insulina
17DIABETES MELLITUS
graves defectos genéticos de la acción de insulina, ocurre resistencia de los tejidos periféricos a los efectos de insulina, lo que determina que sea menor la habilidad de la hormona para disminuir la concentración de glucosa.
La resistencia a la insulina, la obesidad y la dislipidemia son todos factores relacionados con la enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA) un problema contemporáneo muy importante.
De manera recíproca, la sensibilidad a insulina puede definirse en términos sencillos como la relación entre el grado de utilización de la glucosa plasmática y los cambios en la concentración de la hormona.
Insulina en la génesis de la disfunción endotelial
El endotelio es una estructura ubicua, que reviste como capa monocelular los vasos sanguíneos y válvulas cardiacas.
El endotelio desempeña una función central en la homeostasis del sistema cardiovascular; mantiene un sutil equilibrio en la producción de sustancias vasopresoras y vasodilatadores; interviene en la producción de moléculas involucradas en la angiogénesis, proliferación vascular y permeabilidad.
En el endotelio actúan las sustancias vasopresoras (vasoconstrictoras) angiotensina II y endotelina I, cuya actividad es contrarrestada por vasodilatadores como el óxido nítrico.
La disfunción endotelial es el nombre dado a la pérdida de la regulación ideal del tono vascular por alteración del equilibrio en la producción de vasoconstrictores y vasodilatadores, resultado de disponibilidad deficiente de óxido nítrico.
La rigidez de la pared arterial, un fenómeno relacionado con la disfunción endotelial, la hiperglicemia y la resistencia a la insulina, es un poderoso pronosticador de enfermedad cardiovascular.
La disfunción endotelial está implicada en el origen y progresión de entidades como hipertensión arterial, aterosclerosis, preclampsia, angina variable, obesidad, insuficiencia cardíaca, vasculitis, diabetes y muchas otras patologías. Es considerada en la
actualidad como un eslabón imprescindible para comprender la asociación entre los factores de riesgo y las alteraciones del sistema cardiovascular.
La reversión del efecto insulínico por la vitamina C, demuestra que el estrés oxidativo juega un papel protagónico. La hiperinsulinemia exógena activa la NADPH oxidasa en el endotelio, enzima que promueve la producción del anión superóxido, mediada a través de una mayor liberación de endotelina I. La hiperinsulinemia a través del efecto oxidante generado es responsable, al menos de manera parcial, del origen y progresión de la ateroesclerosis.
El aumento de la presión arterial y el incremento de formación de trombos son eventos asociados a hiperinsulinemia. Estos fenómenos, también parecen estar relacionados con un aumento a largo plazo de la probabilidad de desarrollar enfermedad cardiaca, diabetes tipo 2, apoplejía cerebral, dislipidemia (aumento de los triglicéridos y disminución del colesterol-HDL), fibrinolisis alterada, vasodilatación y cáncer endometrial (la exposición prolongada a altas concentraciones estrogénicas sin oposición, triplica el riesgo).
La insulina activa la liberación tanto de endotelina I como de óxido nítrico, si bien no ha sido elucidada la forma como esa liberación es regulada.
Ácidos grasos trans
Los ácidos grasos trans, se asocian con la progresión y severidad del daño aterogénico.
Los ácidos grasos trans se forman al adicionar hidrógeno a aceites y alimentos procesados como margarinas (las más duras tienen más trans), galletas horneadas, pan blanco y aperitivos.
En general, se ha dicho que los ácidos grasos trans no deben representar más de 2% del total de las calorías de origen graso, pero algunos autores pregonan la abolición total del consumo de ácidos grasos trans, por su alto potencial aterogénico.
Los ácidos grasos esenciales poliinsaturados (AGEPI), principalmente los metabolitos del ácido linolénico (omega-3), así como los ácidos eicosapentanoico y docosahexanoico, poseen importantes funciones metabólicas y antiinflamatorias.
18 DIABETES MELLITUS - ConCEPToS BÁSICoS
Los ácidos grasos esenciales poliinsaturados están presentes en las grasas vegetales, aceites no hidrogenados y en el pescado de mar (la trucha de lago 2.5 gr %, sardinas, trucha arco iris y arenque 1.6 gr %, salmón 1.2 gr% y muy baja en el bacalao 0.3 gr%).
Existe una relación directa entre grasa trans e incremento del riesgo coronario, aumento del colesterol LDL y disminución del HDL, particularmente en mujeres con sobrepeso y escasa actividad física.
Se estima que el reemplazar un 5% de la energía proveniente de la grasa saturada por energía de grasa insaturada, disminuye el riesgo de diabetes en 35% e igualmente que reemplazar un 2% de la energía de los ácidos grasos trans por energía de los ácidos grasos esenciales poliinsaturados, el riesgo disminuye en 40%.
Si en lugar de un 5% de la energía obtenida de la grasa poliinsaturada se da esta misma cantidad a partir de carbohidratos, el riesgo de diabetes se aumenta a 58%.
oxido nítrico
El óxido nítrico es una molécula que posee diversas funciones en el organismo humano, y que responde al incremento intracelular de calcio.
Se han determinado 3 isoformas del óxido nítrico: neuronal, endotelial e inducible. Ésta última es producida gracias a la ayuda de la enzima óxido nítrico sintetasa, la cual por un proceso de oxidación convierte el aminoácido L-arginina en óxido nítrico y citrulina.
L-arginina es el precursor para la síntesis de óxido nítrico (NO), en la que interviene la enzima óxido nítrico sintetasa más el cofactor esencial tetrahidrobiopterina.
La deficiencia de tetrahidrobiopterina incrementa la producción de sustancias oxidantes como el anión superóxido. Funciones adicionales del óxido nítrico son, la inhibición de la proliferación del músculo liso vascular y la activación de plaquetas y leucocitos.
El óxido nítrico ha demostrado estar relacionado en su isoforma neuronal, (nNOS, del inglés Nitric
Oxide synthase) con la función de las células β pancreáticas productoras de insulina.
La importancia de la acción de la enzima óxido nítrico sintetasa, expresada en las células pancreáticas, es la realización de dos importantes actividades catalíticas: ♦ Producción de óxido nítrico ♦ Regulación de la función de la citocromo C
reductasa. Estas funciones, deben ser adecuadamente balanceadas o de lo contrario el aumento en la actividad de la citocromo C reductasa por la óxido nítrico sintetasa, puede llevar al incremento en la producción de ATP, terminando en hipersecreción de insulina, disfunción de las células β e hiperinsulinismo.(Figura 9).
Arginina
Receptor
NO
Relajación
GMPc
Placa deateroma
Célula demúsculo lisovascular
Célulasespumosas
Macrófagos
Moléculasoxidantes
Monocítos circulantes
LDL oxidadas
Lesión endotelial
Agregación
Plaquetas
NO
Oxidonítricosintetasa
Formación de Óxido Nítrico y GMPc
Figura 10. La unión de la insulina a sus receptores en la célula muscular lisa vascular promueve la formación de óxido nítrico (NO) y de GMP cíclico (CMPc) lo cual genera relajación del lecho vascular. La resistencia a la insulina disminuye la síntesis de óxido nítrico, induce la acumulación de proteínas oxidativas y aumenta la oxidación de las LDL.
Figura 9. La unión de la insulina a sus receptores en la célula muscular lisa vascular promueve la formación de óxido nítrico (NO) y de GMP cíclico (CMPc) lo cual genera relajación del lecho vascular. La resistencia a la insulina disminuye la síntesis de óxido nítrico, induce la acumulación de proteínas oxidativas y aumenta la oxidación de las LDL.
Aspectos moleculares de la oclusión vascular diabética
La enfermedad vascular oclusiva es más frecuente en diabéticos tipo 2 que en los de tipo 1. Factores de riesgo adicionales como obesidad, hipertensión
Formación de Óxido Nítrico y GMPc
19DIABETES MELLITUS
arterial, y edad están presentes con mayor frecuencia en los diabéticos tipo 2. En la diabetes, la enfermedad microvascular en la retina, en el glomérulo renal y en los vasa nervorum, tienen mecanismos fisiopatológicos similares.
Existen alteraciones moleculares comunes en las dos formas más frecuentes de diabetes.
La diabetes mellitus se asocia con un aumento en la proporción de partículas de colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad (LDL) pequeñas y densas, en relación con la concentración total de LDL en el plasma, con un alto potencial aterogénico.
La glicosilación no enzimática de diversas proteínas que resulta de la hiperglicemia, favorece la captación de las LDL por parte del endotelio vascular, con acumulación de las mismas en el subendotelio.
En el endotelio vascular la producción de endotelina 1 (molécula vasoconstrictora) se incrementa por la hiperglicemia y la producción de óxido nítrico disminuye (disfunción endotelial). Este fenómeno es más acentuado en presencia de resistencia a insulina y ha sido descrito tanto en la vasculatura de mamíferos no humanos (modelos experimentales en ratones) como en el árbol coronario de pacientes con diabetes mellitus (Figura 10).
Diversos estudios efectuados en pacientes con diabetes, han permitido demostrar desequilibrio en la síntesis de moléculas prostanoides que favorecen la vasoconstricción y la agregación plaquetaria (tromboxano A2) en relación con otras que son vasodilatadoras y antiagregantes (prostaciclina).
La producción de moléculas nocivas derivadas de prostaglandinas se aumenta por la peroxidación de lípidos inducida por partículas de LDL oxidadas y radicales libres del oxígeno. La concentración de la 8-iso-prostaglandina F2α, poderoso vasoconstrictor, aumenta en casos de tabaquismo, hipercolesterolemia y edad avanzada.
El resultado neto de las alteraciones mencionadas es la lesión endotelial que estimula la formación de placas
de ateroma (generador de obstrucción parcial y turbulencia), y la hiperagregabilidad plaquetaria, que favorece el fenómeno de obstrucción vascular, la trombosis.
Los mecanismos por los cuales la hiperglicemia induce el daño vascular pueden tener su explicación en cuatro grandes hipótesis:
1. Aumento en la vía del flujo de los polioles: el efecto de la hiperglicemia es el aumento del flujo de la vía de los polioles que incluye sorbitol, el cual no se difunde fácilmente a través de las membranas por lo que se ha sugerido que da lugar a un daño osmótico microvascular.
2. Aumento de los productos finales de glicosilación avanzada (AGE por Advanced Glycosilation End-Products): los productos de glicosilación avanzada se encuentran en mayores cantidades en los vasos retinianos y glomerulares de los diabéticos. Se forman a partir de grupos carbonilos derivados de la glucosa que se generan intracelularmente, siendo la hiperglicemia el primer evento para la formación intra o extracelular de los AGE.
Figura 8. La hiperglicemia ocasiona estrés oxidativo y peroxidación de lípidos de membrana. Por su in�uencia se favorece la producción de isoprostanos y tromboxanos, con efectos vasoconstrictores y protrombóticos. Muchos de los efectos de la hiperglicemia parecen estar mediados por una actividad aumentada de proteína cinasa C en las membranas celulares.
Hiperglicemia
Agregación plaquetaria
Ciclooxigenasa
Radicales libres
Ácidoaraquidónico
Tromboxano A2
Vasosanguíneo
Hiperglicemia
Estrés oxidativo
Agregación plaquetaria
Vasoconstricción
Figura 10. La hiperglicemia ocasiona estrés oxidativo y peroxidación de los lípidos de las membranas celulares. Este fenómeno conlleva incremento de la producción de isoprostanos y tromboxanos, con efectos vasoconstrictores y protrombóticos. Algunos de los efectos suscitados por la hiperglicemia parecen estar mediados por un aumento en la actividad de proteína-cinasa C en las membranas.
Hiperglicemia
20 DIABETES MELLITUS - ConCEPToS BÁSICoS
MAnIFESTACIonES CLÍnICAS YDIAGnóSTICo
La producción intracelular de precursores AGE daña las células blanco y la formación de AGEs altera las propiedades funcionales de varias proteínas importantes de la matriz endotelial.
3. Activación de las isoformas de la proteína cinasa C (PKC): La familia de la PKC comprende quince isoformas, nueve de las cuales son activadas por el segundo mensajero de los lípidos, el diacil glicerol (DAG por Di Acyl Glycerol).
Las isoformas b y d se activan primariamente a través de la hiperglicemia e indirectamente a través de los receptores AGEs por incremento de la vía de los polioles, aumentando a su vez las especies reactivas de oxígeno (ROS por Reactive Oxygen Species).
La activación de las isoformas PCK/b participa en las anormalidades del flujo retinal y renal, posiblemente por disminución en la producción de óxido nítrico y por aumento de la actividad de la endotelina-1.
4. Aumento en el flujo de la vía de la hexosamina: La activación de la vía de la hexosamina por la hiperglicemia puede resultar en diversos cambios tanto en la expresión del gen como en la función de las moléculas proteínicas que forman parte de toda la cadena de eventos que llevan a las complicaciones vasculares de la diabetes.
Expresión clínica de la obstrucción vascular
La expresión clínica incluye: enfermedad aterosclerótica asintomática (incluida la coronaria y la cerebral), claudicación intermitente de miembros inferiores, isquemia silenciosa del miocardio, angina de pecho, muerte cardiaca súbita, infarto agudo de miocardio, insuficiencia cardiaca (de origen isquémico), arritmias cardiacas y eventos isquémicos cerebrovasculares.
Cuando además de compromiso macrovascular existe nefropatía diabética, la probabilidad de eventos vasculares coronarios aumenta de manera considerable. En estudios recientes ha sido demostrada una correlación estrecha entre la presencia de microalbuminuria y la de isquemia silenciosa del miocardio.
21DIABETES MELLITUS
MAnIFESTACIonES CLÍnICAS YDIAGnóSTICo
hábito de fumar e historia familiar de enfermedad aterosclerótica).
Si el paciente ha sido diagnosticado y tratado, la historia de los medicamentos debe ser prolija (reseñar tipo, dosis y hora de administración de los hipoglicemiantes orales y de insulina; de medicamentos para dislipidemia e hipertensión).
También es importante registrar la dieta habitual del paciente y si el individuo es sedentario o activo y qué tanto.
Los síntomas clásicos (poliuria, polidipsia, polifagia y pérdida de peso), contribuyen a establecer el diagnóstico clínico. Estos síntomas son más frecuentes en la diabetes tipo 1 que en la diabetes tipo 2.
El examen físico debe ser muy completo e incluir evaluación ocular y neurológica.
Deben registrarse peso y estatura, presión arterial y evaluar si hay retinopatía.
La retinopatía diabética (microaneurismas, hemorragias, edema de la mácula) puede ser la primera manifestación de diabetes; de hecho puede estar presente 7 u 8 años antes del diagnóstico e incluso en la fase de prediabetes.
La presencia de acantosis nigricans (piel gruesa y aterciopelada con hiperpigmentación, sobre todo en axilas o en la base del cuello) se asocia a diabe tes y a resistencia a la insulina.
La neuropatía diabética se acompaña de alteraciones sensoriales simétricas con distribución en “medias y guantes”.
Factores de riesgo para diabetes mellitus tipo 2
Los factores de riesgo son:
♦ Edad: más frecuente a partir de los 45 años
♦ Sobrepeso y obesidad
♦ Historia familiar
♦ Raza: negra, hispana, asiática, indo-norteamericana y de la islas del Pacífico, mayor riesgo.
♦ Prueba anormal de tolerancia a glucosa o glicemia alterada en ayunas (110 a 125 mg/dL).
♦ Hipertensión arterial
Colesterol HDL bajo (igual o menor de 35 mg/dL) y/o nivel de triglicéridos alto (igual o mayor de 250 mg/dL).
Otros factores predisponentes para diabetes mellitus 2 son:
♦ Historia de pérdidas fetales no explicadas
♦ Historia de diabetes gestacional o de recién nacido macrosómico.
♦ Presencia de síndrome de ovario poliquístico
♦ Bajo peso al nacer
♦ Historia de enfermedad vascular
Diagnóstico por Historia Clínica
En la historia clínica es importante reseñar cuidadosamente la presencia de factores de riesgo cardiovascular (hipertensión, hiperlipidemia,
22 DIABETES MELLITUS - MAnIFESTACIonES CLínICAS Y DIAGnóSTICo -
Diagnóstico por Laboratorio
Tamización para diabetes mellitus tipo 2
En general, deben someterse a una prueba de tamización todos los adultos con enfermedad cardiovascular, hipertensión, dislipidemia u otros factores de riesgo cardiovascular, así como las personas con historia familiar de diabetes, obesidad, diabetes gestacional, síndrome de ovario poliquístico o que pertenecen a un grupo o etnia de alto riesgo.
La Asociación Latinoamericana de Diabetes, recomienda en sus guías de manejo que se lleve a cabo tamización en varios segmentos de la población (Tabla 1).
Hay evidencia que el reconocimiento temprano y el tratamiento agresivo de las complicaciones de diabetes, como hipertensión, hiperlipidemia e hiperglicemia, retarda o previene alteraciones cardiovasculares asociadas a la enfermedad.
Los procedimientos de laboratorio empleados para la tamización para diabetes mellitus tipo 2 son:
Glicemia en ayunas: igual o más de 126 mg/dL hace el diagnóstico, entre 100 y 125 mg/dL sugiere trastorno de la glicemia en ayunas.
Glicemia al azar: más de 200 mg/dL hace el diagnóstico si hay síntomas.
1.2.
¿A Quién se le Debe Practicar una Prueba de Tamización para DM?
Cada tres años a las personas mayores de 45 años sin factores de riesgo.Una vez al año a las personas de cualquier edad que tengan uno o más de los factores de riesgo que se mencionan a continuación:
IMC mayor de 25 kg/m2 o menos si hay obesidad abdominalInactividad FísicaEtnia de alto riesgo (ejemplo: latinos)Familiares diabéticos en primer grado de consanguinidadProcedencia rural y urbanización recienteAntecedentes obstétricos de DM y/o de hijos macrosómicos (peso al nacer > 4 kg)Historia de enfermedad coronaria o cardiovascularHipertensión >140/90 mmHg o hipertensión bajo tratamientoTriglicéridos mayores de 250 mg/dL y/o HDL menor de 35 mg/dLAlteración previa de la glucosaMujeres con síndrome de ovario poliquísticoDiagnóstico de síndrome metabólico
Tabla 1. Modi�cado de la ADA 2011.
Prueba oral de tolerancia a glucosa: Expertos de la Asociación Americana de Pediatría recomiendan que los niños obesos se sometan a una prueba de tolerancia oral a glucosa, por lo menos cada dos años, a fin de descartar la presencia de la enfermedad.
En adultos, en especial si existe historia familiar de diabetes, es ideal la tamización a partir de los 25 años de edad.
Las infecciones recurrentes en particular de piel, pies, dentales y genitourinarias pueden ser el motivo de consulta. Trastornos de la tiroides y problemas visuales (alteración de la agudeza visual, pérdida de la visión central y dolor ocular) pueden hacer parte de las quejas del paciente o ser descubiertos en el interrogatorio.
Diagnóstico por laboratorio
Las siguientes pruebas e utilizan para el diagnóstico:
1. Glicemia en ayunas
Luego de 8 horas de ayuno completo.
Los valores de 99 mg/dL o menores son normales.
En los prediabéticos o con glucosa en ayunas alterada los valores están entre 100 mg/dL y 125 mg/dL.
¿A quién se le Debe Practicar una Prueba de Tamización para DM
Tabla 1. Modificado de Guía ADA 2011.
Diabetes si está por encima de 126 mg/dL, en 2 tomas separadas.
2. Hemoglobina glicosilada (HbA1c) (igual o superior a 5.7%)
Puede ser empleada como método de tamización y es útil para seguimiento del paciente con diagnóstico de diabetes Es el patrón estándar para control de la enfermedad y predice las tasas de complicaciones cardiovasculares asociadas a la diabetes.
3. Prueba de tolerancia a la glucosa
Mide la glicemia en ayunas después de al menos 8 horas de ayuno y luego de 2 horas de haber consumido una bebida que contenga 75 gr de glucosa disuelta en agua. Es más sensible que la prueba anterior.
DIABETES MELLITUS - MAnIFESTACIonES CLínICAS Y DIAGnóSTICo - 23DIABETES MELLITUS
Es normal si el valor medido a las dos horas es menor a 139 mg/dL.
Hay tolerancia alterada a la glucosa si está entre 140 y 199 mg/dL.
Se diagnostica diabetes mellitus si está por encima de 200 mg/dL (confirmada por repetición de la prueba en un día diferente).
4. Glicemia al azar
Una glicemia tomada en cualquier momento del día igual o mayor a 200 mg/dL, sumada a la presencia de aumento del volumen urinario, incremento en la sed y pérdida injustificada de peso puede significar la presencia de diabetes.
Se debe verificar el diagnóstico con una prueba en un día diferente con cualquiera de las 2 anteriores.
otros exámenes de laboratorio:
♦ Hemoglobina glicosilada (HbA1c):
♦ Perfil lipídico en ayunas
♦ Electrolitos séricos: principalmente potasio.
♦ Niveles séricos de nitrógeno ureico y de creatinina
Examen de orina: evaluada para glucosa y proteína. El examen inicial, mediante tirilla, determina si hay macroproteinuria. La prueba aislada es positiva si se encuentra más de 30 mg de albúmina por gramo de creatinina.
♦ La microalbuminuria en 24 horas tiene un rango de 30 mg a 200 mg (por encima de 200 mg se dice que hay macroalbuminuria). Se asocian con aumento en el riesgo de mortalidad cardiovascular en diabetes mellitus tipo 2.
♦ Electrocardiograma
♦ Las concentraciones de insulina o de péptido C no son necesarias usualmente para diagnosticar el tipo 2. La ausencia de respuesta del péptido C a la ingestión de carbohidratos puede indicar la falla completa de las células β.
Guía de la International Association of Diabetes (IAD) sobre diabetes gestacional La diabetes melitus gestacional es una complicación frecuente del embarazo definida como “cualquier
grado de intolerancia a la glucosa con comienzo o primer reconocimiento durante el embarazo”.
Existe consenso que la diabetes declarada durante el embarazo, sintomática o no, se asocia a riesgo significativo de complicaciones perinatales. El riesgo de efectos adversos asociado a grados menos severos de hiperglicemia que diabetes declarada, es controversial.
La IAD sugiere la siguiente estrategia para la detección y diagnóstico de trastornos hiperglicémicos durante el embarazo:
Primera visita prenatal
Medir glicemia plasmática en ayunas o glucosa plasmática al azar en todas o solamente en las mujeres de alto riesgo.
♦ Si los resultados indican diabetes declarada (glucosa plasmática en ayunas 126 mg/dl o A1C igual o superior a 6.5% o glucosa plasmática al azar igual o superior a 200 mg/dl) proceder a tratar como diabetes preexistente.
♦ Si los resultados no son diagnósticos de diabetes declarada (glucosa plasmática entre 92 y 126 mg/dl) diagnosticar como diabetes mellitus gestacional.
♦ Si la glucosa plasmática en ayunas es menor a 92 mg/dl chequear para diabetes mellitus gestacional entre las 24 y 28 semanas con prueba oral de tolerancia a la glucosa de 75 gramos.
Diagnóstico a las 24-28 semanas de gestación
♦ Prueba oral de tolerancia a la glucosa de 2 horas con 75 gramos de glucosa
♦ Si la glucosa plasmática en ayunas excede 126 mg diagnosticar diabetes declarada
♦ Si la glucosa plasmática en ayunas está entre 92 y 126 mg/dl se diagnostica diabetes mellitus gestacional.
La American Diabetes Association adoptó las recomendaciones de la IAD pero algunos expertos han criticado esas recomendaciones como muy exigentes y que elevarían la prevalencia de diabetes de 7% a 16% en las embarazadas. Otros consideran las recomendaciones adecuadas y costo/eficientes (European Association for the Study of Diabetes).
24 DIABETES MELLITUS - CoMPLICACIonES DE LA DIABETES MELLITUS
La expresión clínica de la diabetes incluye:
♦ Enfermedad aterosclerótica asintomática (incluida la coronaria y la cerebral)
♦ Claudicación intermitente de miembros inferiores
♦ Isquemia silenciosa del miocardio
♦ Angina de pecho
♦ Muerte cardiaca súbita
♦ Infarto agudo de miocardio e insuficiencia cardiaca (de origen isquémico)
♦ Arritmias cardiacas
♦ Eventos isquémicos cerebrovasculares
Complicaciones agudas de la diabetes
Las complicaciones agudas de la diabetes requieren hospitalización. Las principales son: estado hiperosmolar hiperglicémico, hipoglicemia y cetoacidosis.
El paciente debe ser hospitalizado cuando la diabetes o sus complicaciones no pueden ser controladas en el ámbito ambulatorio.
Puede ser necesario hospitalizar para definir la causa o iniciar tratamiento de: hiperglicemia con depleción de volumen; hiperglicemia refractaria persistente con deterioro metabólico; hiperglicemia en ayunas, severa y recurrente (glucosa más de 300 mg/dL), refractaria al tratamiento ambulatorio e inestabilidad metabólica con hipoglicemia e hiperglicemia alternantes.
La diabetes incontrolable puede requerir monitoreo estrecho y tratamiento intensivo, en el hospital.
De manera específica, de acuerdo con las guías de la American Diabetes Association, se debe hospitalizar a los pacientes que presenten:
♦ Cetoacidosis diabética (glicemia más de 250 mg/dL, pH <7.3 con presencia de cetonas)
♦ Estado hiperosmolar con alteración mental
♦ Hipoglicemia con alteración neurológica que no responda rápidamente a tratamiento, se asocie a convulsiones o coma, sobre todo si un adulto responsable no está en capacidad de permanecer con el paciente durante las siguientes 12 horas o si la hipoglicemia es secundaria al consumo de una sulfonilurea de vida larga.
♦ Serán motivo de hospitalización otras complicaciones, como insuficiencia renal terminal, complicaciones cardiovasculares o úlceras diabéticas del pié, dependiendo de la severidad.
El tratamiento dependerá del estado glicémico y hemodinámico, de las concentraciones de electrolitos, de la situación hídrica y de factores causales incidentales (por ejemplo, infección).
Complicaciones crónicas de la diabetes
Las complicaciones crónicas de la diabetes son de dos tipos: macrovasculares y microvasculares.
Las complicaciones macrovasculares están enmarcadas dentro de lo que se conoce como
CoMPLICACIonES DELA DIABETES MELLITUS
25DIABETES MELLITUS
enfermedad aterosclerótica y sus complicaciones, mientras que las complicaciones microvasculares se refieren al compromiso de capilares y al daño de sistemas orgánicos específicos, que resultan de una serie de alteraciones bioquímicas, asociadas de manera estrecha a la hiperglicemia.
La enfermedad cardiovascular es la principal causa de mortalidad para los individuos con diabetes. La diabetes tipo 2 es un factor de riesgo independiente de enfermedad macrovascular. Para ciertas condiciones que con frecuencia coexisten con aterosclerosis, como hipertensión y dislipidemia, la diabetes también es factor de riesgo.
1. Complicaciones macrovasculares
Hipertensión y diabetes: La hipertensión arterial, definida como cifras iguales o superiores a 140/90 mmHg es más frecuente en los pacientes diabéticos que en la población general. Sin embargo, es oportuno recordar que la American Diabetes Association recomienda, como cifras tensionales objetivo en los diabéticos, 130/80 mmHg.
En la clasificación actual del JNC-VII los pacientes con cifras entre 130-139 mmHg sistólica y 80-89 mmHg se tratan con modificaciones en el estado de vida y de la conducta. Por encima de 140 mmHg y 90 mmHg el tratamiento incluye uno o varios medicamentos.
La mayoría de los pacientes con diabetes tipo 2 desarrollan hipertensión durante el curso de la enfermedad, dependiendo del tipo de diabetes, su edad, la presencia de obesidad y su origen étnico.
Hasta 70% de los diabéticos tipo 2 desarrollan hiper-tensión y de éstos 25% presentan microalbuminuria y nefropatía franca.
La hipertensión arterial es un factor de riesgo mayor para enfermedad cardiovascular (macrovascular) y para complicaciones microvasculares, como retinopatía y nefropatía. Se colige que la presencia de hipertensión acrecienta el riesgo de muerte cardiovascular en el diabético. El riesgo de muerte atribuible a hipertensión en los diabéticos es de 30% por cualquier causa y de 25% por cualquier evento cardiovascular.
La hipertensión en el diabético debe ser tratada agresivamente para disminuir el riesgo de
complicaciones microvasculares (retinopatía, nefropatía) y macrovasculares (infarto de miocardio, ataque cerebral).
En la diabetes tipo 1 la hipertensión arterial con frecuencia es resultado de nefropatía.
En la diabetes tipo 2 la hipertensión arterial puede hacer parte del síndrome metabólico (obesidad, hiperglicemia-resistencia a insulina y dislipidemia), que se acompaña de tasas altas de enfermedad cardiovascular.
En estudios clínicos aleatorios en diabéticos se ha demostrado beneficio, en términos de disminución de los eventos o accidentes coronarios, ataque cerebral y nefropatía, al reducir la presión a 130 mmHg la sistólica y de 80 mmHg la diastólica. Cifras superiores se acompañan de incremento en la mortalidad cardiovascular.
Otras medidas recomendadas como tratamiento de la hipertensión arterial incluyen:
♦ Dieta con disminución del contenido de sal, aumento en el consumo de frutas, vegetales y productos lácteos bajos en grasa
♦ Ejercicio físico
♦ Evitar el consumo de alcohol en exceso
Desde un punto de vista farmacológico el tratamiento de la hipertensión arterial se basa en regímenes que incluyen diuréticos, inhibidores ECA, bloqueadores del receptor de angiotensina, betabloqueadores y bloqueadores de los canales de calcio. Hay controversia sobre la escogencia del primer agente pero todos son eficaces, en comparación con placebo, para reducir las complicaciones cardiovasculares.
Varios estudios han sugerido que los inhibidores ECA pueden ser superiores a los inhibidores de los canales de calcio de tipo dihidropiridínicos y que los bloqueadores del receptor de angiotensina pueden superar a los calcioantagonistas dihidropiridínicos para disminuir los eventos o accidentes cardiovasculares.
En el estudio INVEST el calcioantagonista vera-pamilo demostró una capacidad similar a un be-tabloqueador para disminuir la mortalidad cardio-vascular.
26 DIABETES MELLITUS - CoMPLICACIonES DE LA DIABETES MELLITUS
Los inhibidores ECA y los antagonistas del receptor de angiotensina son cardio- y renoprotectores. No hay evidencia clara de que unos sean superiores a los otros.
Dado el bajo costo de los diuréticos y de los inhibidores ECA es razonable iniciar tratamiento en el diabético, con estos dos tipos de antihipertensivos.
Hay que advertir que los británicos (Guía NICE de agosto 2011) relegan los diuréticos, tiazídicos a ter-cera línea y los betabloqueadores a quinta o sexta línea, en el hipertenso diabético. Dan prelación a los calcioantagonistas, los IECA y los ARBs.
Muchos pacientes requieren tres o más medicamen-tos para alcanzan los objetivos.
En las embarazadas con hipertensión crónica se debe apuntar a una tensión sistólica de 110 a 129 mmHg y diastólica de 65 a 79 mmHg. Esas cifras contribuyen a la salud materna a largo plazo. Valores más bajos pueden asociarse a trastornos en el crecimiento fetal.
Los inhibidores ECA y los bloqueadores del receptor de angiotensina están contraindicados durante el embarazo porque pueden causar daños fetales. Este último aspecto ha sido controvertido recientemente. Entre los antihipertensivos eficaces y seguros durante el embarazo están: metildopa, labetalol, diltiazem, clonidina y prazosín. El uso crónico de diuréticos durante el embarazo se ha asociado a restricción del volumen plasmático materno que puede disminuir la perfusión placentaria.
Dislipidemia y diabetes: Los pacientes con diabetes tipo 2 tienen una prevalencia mayor de alteraciones de los lípidos lo que contribuye a tasas más altas de enfermedad coronaria.
El tratamiento orientado a disminuir el colesterol LDL, aumentar el colesterol HDL y disminuir los triglicéridos, ha demostrado que reduce las tasas de enfermedad macrovascular y la mortalidad por diabetes tipo 2, sobre todo en los pacientes que han sufrido eventos o accidentes coronarios.
El empleo de estatinas (inhibidores de la hidroximetil glutaril coenzima A reductasa o HMGCoA) ha demostrado que está relacionado con disminuciones significativas en la frecuencia de eventos o complicaciones coronarios y cerebrovasculares.
LDL <100 mg/dL
<150 mg/dL
>40 mg/dL en hombres >50 mg/dL en mujeresHDL
Triglicéridos
Las estatinas están contraindicadas durante el embarazo.
Para prevención secundaria se debe iniciar tratamiento con estatinas independiente a los niveles de colesterol LDL y de colesterol total.
Para prevención primaria se debe considerar el uso de estatinas en pacientes de más de 40 años con otro factor de riesgo, independiente de los niveles basales de colesterol LDL. Sin embargo, opiniones recientes recomiendan individualizar el tratamiento con base en la estimación del riesgo cardiovascular global.
El derivado del ácido fíbrico, gemfibrozil, también se ha demostrado que disminuye los eventos cardiovasculares, sobre todo macrovasculares. Sin embargo, para la elevación de los triglicéridos un consenso de 2011 recomienda básicamente medidas de estilo de vida: dieta, ejercicio y reducción de peso. La adición de fenofibrato a simvastatina no redujo las tasas de complicaciones cardiovasculares fatales y no fatales.
Las concentraciones objetivo de los lípidos son:
En pacietnes con diabetes y enfermedad cardiovascular, es razonable intentar alcanzar un nivel de colesterol LDL por debajo de 70mg/dL.
Agentes antiplaquetarios
Se ha demostrado que aspirina es eficaz para disminuir la morbilidad y la mortalidad cardiovascular en pacientes de alto riesgo con historia de infarto de miocardio o de ataque cerebral (prevención secundaria).
El beneficio neto de aspirina en prevención primaria en pacientes sin previos eventos cardiovasculares es controversial, tanto para pacientes como sin diabetes.
27DIABETES MELLITUS
La Guía de la ADA 2011 recomienda:
♦ Considerar aspirina en dosis de 75 a 162 mg/día como estrategia de prevención primaria en aquellos pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 2 que tengan aumento en el riesgo cardiovascular (riesgo a 10 años de más de 10%). Esto incluye la mayoría de los hombres de 50 años de edad o mujeres de más de 60 años que tienen al menos un factor de riesgo mayor adicional (historia familiar de enfermedad cardiovascular, hipertensión, cigarrillo, dislipidemia o albuminuria)
♦ No se debe recomendar aspirina para prevención cardiovascular en adultos con riesgo cardiovascular bajo (riesgo cardiovascular a 10 años de menos de 5%, tales como en hombres de menos de 50 años y mujeres de menos de 60 sin factores adicionales de riesgo cardiovascular), ya que el riesgo de sangrado excede los beneficios potenciales.
♦ Se debe usar el juicio clínico en pacientes de esas edades con múltiples factores de riesgo (por ejemplo, riesgo cardiovascular a 10 años de 5% a 10%)
♦ Usar aspirina (75 a 162 mg/día) como estrategia de prevención secundaria en pacientes con diabetes e historia de enfermedad cardiovascular
♦ En pacientes con enfermedad cardiovascular y alergia documentada a aspirina, debe emplearse clopidogrel (75 mg/día)
Los hallazgos del estudio genético mencionado sugieren que la sobreexpresión del gen FOXC2 puede aumentar la sensibilidad de la vía β-adrenérgica/AMPc/ proteína cinasa A, dando como resultado una estimulación adrenérgica crónica que incrementaría la proliferación celular del tejido adiposo pardo y estimularía la lipólisis. Lo anterior lleva a pérdida de grasa corporal, mayor tolerancia a la glucosa y disminución de los triglicéridos séricos (Figura 11).
En ratones transgénicos, la tendencia a la obesidad y a la resistencia a la insulina, debida a la activación de genes que estimulan la diferenciación del adipocito y la acumulación de lípidos, son contrarrestados por factores que incrementan la disipación de energía.
El gen FOXC2 ha demostrado su papel como regulador metabólico y como probable factor que puede inducir la termogénesis de adaptación, contrarrestando así, no sólo la resistencia a insulina, obesidad e hipertrigliceridemia, sino también la diabetes tipo 2.
Identificación clínica del síndrome metabólico: Se han empleado diversos criterios para establecer el diagnóstico del síndrome metabólico. Entre ellos están los criterios de la OMS y los de ATP III (Adult Treatment Panel III).
La Asociación Colombiana de Endocrinología en su “Consenso sobre Síndrome Metabólico” ha acogido los criterios de la Federación Internacional de Diabetes (IDF por sus siglas en inglés) y que se presentan en el Tabla 2.
Adiponectina
Adiponectina
Figura 9. La sobreexpresión del gen FOXC2 induce aumento de la sensibilidad dela vía adrenérgica, generando lipólisis y reducción de la grasa corporal.
DelgadosObesos Inflamación
Sensibilidad a la insulinaResistencia a la insulina
Enfermedad cardiovascularLipodistrofia
MujeresHombres
Diabetes tipo 1
Figura 11. La sobreexpresión del gen FOXC2 induce aumento de la sensibilidad de la vía adrenérgica, generando lipólisis y reducción de la grasa corporal.
♦ Es razonable usar terapia combinada aspirina (75-162 mg/día) y clopidogrel (75 mg/día) hasta un año después de síndrome coronario agudo.
Síndrome metabólico: Diversos hallazgos genéticos relacionan la resistencia a la insulina con hipertensión, obesidad e hipertrigliceridemia.
En experimentos con ratones transgénicos, realizados en las Universidades de Göteborg y Malmö (Suecia), se estudiaron los efectos del gen del factor de transcripción FOXC2 como regulador clave en el metabolismo del adipocito y por tanto, el papel del adipocito en la resistencia a la insulina inducida por dieta, hipertrigliceridemia y obesidad.
Adiponectina
28 DIABETES MELLITUS - CoMPLICACIonES DE LA DIABETES MELLITUS
Los factores de riesgo “metabólicos” también llamados factores de riesgo “emergentes” incluyen insulino-resistencia, intolerancia a la glucosa, aumento del nivel plasmático de los triglicéridos y de las partículas LDL densas, y el estado pro-inflamatorio y pro-trombótico.
A medida que aumenta la edad, tanto en el hombre como en la mujer, se incrementa el riesgo de enfermedad coronaria.
La enfermedad coronaria es el resultado de la exposición acumulada a los factores aterogénicos y el desarrollo progresivo de la placa aterosclerótica coronaria, causante, cuando se rompe, de eventos agudos (angina inestable, o infarto del miocardio) o, cuando se agranda, de síntomas obstructivos coronarios (angina de pecho).
Las razones que explican el mayor riesgo absoluto en los hombres, a cualquier edad, en relación con la mujer, no están muy bien establecidas, pero pueden estar relacionadas con el inicio temprano de exposición a los factores de riesgo.
Sin embargo, en años recientes se ha hecho evidente que la mujer tiene igual -o mayor riesgo- que el hombre. Con frecuencia la enfermedad coronaria no es detectada en la mujer por acompañarse de manifestaciones atípicas.
La enfermedad cardíaca isquémica sintomática, incluyendo el infarto del miocardio, la angina estable o inestable, la isquemia del miocardio demostrada por pruebas no invasivas, y la historia de procedimientos en la arteria coronaria, constituyen los componentes de la enfermedad cardiaca coronaria, consignados en el Tercer Reporte del Panel de Expertos para la detección, evaluación y tratamiento del colesterol sérico alto en adultos (ATP III, por sus siglas en inglés de Adult Treatment Panel III).
Existe un mayor riesgo global en los individuos con síndrome metabólico, al identificarse en ellos múltiples factores interrelacionados asociados con la enfermedad cardiovascular y definidos por el ATP III así:
♦ Obesidad abdominal
♦ Dislipidemia aterogénica
♦ Presión arterial elevada
♦ Resistencia a la insulina y/o intolerancia a la glucosa
♦ Estado proinflamatorio
♦ Estado protrombótico
Debido a la fuerte asociación de estos factores de riesgo, es difícil definir la contribución individual de cada uno de ellos en relación con la enfermedad coronaria.
En el tratamiento del síndrome metabólico el principal objetivo es disminuir el riesgo de enfermedad cardiovascular y postergar el inicio de diabetes.
La disminución del riesgo y el retardo del inicio de diabetes en los pacientes con síndrome metabólico puede lograrse mediante reducción de peso en pacientes obesos o con sobrepeso y cambios en el estilo de vida como medidas de primera línea, y el uso de medicamentos apropiados de acuerdo con la condición o factor de riesgo presente, que reduzcan la resistencia a la insulina.
2. Complicaciones microvasculares
Las complicaciones microvasculares de la diabetes, son causadas por el deterioro de los vasos pequeños y ocasionadas de manera directa por la hiperglicemia, en asociación con un sinnúmero de alteraciones bioquímicas.
Entre las anomalías bioquímicas involucradas en la génesis de las complicaciones diabéticas microvasculares cabe mencionar la activación de la vía de los polioles (en especial sorbitol) que conduce a lesión osmótica en el cristalino, retina, riñón, nervios periféricos y pared aórtica.
Tabla 2. Criterios de la IDF (International Diabetes Federation) para el diagnóstico de Síndrome Metabólico.
Perímetro abdominal
Obesidad Central
Triglicéridos > 150 mg/dL (tto previo)
HDL bajo: H < 40mg/dL M < 50 mg/dLHipertensión arterial > 140/85 (tto previo)Glicemia basal > 100 mg/dL
Con dos o más de los siguientes criterios:
H >90 cm M >80 cm
Tabla 2. Criterios de la IDF (International Diabetes Federation)para el diagnóstico de Síndrome Metabólico.
29DIABETES MELLITUS
Un fenómeno molecular clave es la glicosilación (o glicación) no enzimática de numerosas proteínas corporales, como hemoglobina, colágeno, albúmina y lipoproteínas séricas. Debido a la glicosilación, la vida media de las LDL se prolonga, mientras que la depuración de partículas de HDL incrementa.
La síntesis de productos de glicación avanzada (AGE, por la sigla en inglés Advanced Glycosilation End-products), genera moléculas involucradas en la inducción de daño por células inflamatorias, daño tisular (del riñón en particular), incremento en la peroxidación de lípidos de membrana, alteración de la relajación vascular e hipercoagulabilidad a través de la unión con receptores específicos.
La generación de éstos productos es común en la diabetes, el envejecimiento y en algunas formas diferentes de daño renal.
La incidencia de todas las complicaciones microvasculares se reduce por el manejo intensivo de la diabetes, como lo demostró el DCCT (Diabetes Control and Complications Trial o Estudio del Control de la Diabetes y sus Complicaciones) para los diabéticos tipo 1, y con posterioridad las investigaciones llevadas a cabo en el Reino Unido, para los diabéticos tipo 2 (UKPDS o United Kingdom Prospective Diabetes Study).
El UKPDS marcó un verdadero hito en el cuidado de pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Confirmó la importancia del control de la glicemia para disminuir las complicaciones microvasculares y refutó datos previos que incriminaban las sulfonilureas y a la insulina en el incremento de la incidencia de enfermedad microvascular.
Las complicaciones microvasculares, sobre todo la necesidad de fotocoagulación de las lesiones de la retina, disminuye en 25% cuando la mediana de la HbA1c es de 7%, en comparación con 7.9%.
El control glicémico tiene un efecto mínimo sobre el riesgo de enfermedad macrovascular; el exceso de riesgo macrovascular está relacionado con factores convencionales como hipertensión y dislipidemia.
El uso de metformina disminuye el riesgo macrovascular en los pacientes obesos, en tanto que el control vigoroso de la tensión arterial disminuye los eventos microvasculares y macrovasculares.
El médico debe tener como objetivo el nivel más bajo de hemoglobina glicosilada que no tenga riesgos o peligros; el limitante es el riesgo de hipoglicemia. No hay razón para correr riesgo de causar hipoglicemia cuando no hay posibilidad de beneficio (complicaciones avanzadas) o el riesgo es inaceptable (edad avanzada, coexistencia de enfermedad grave y otros).
Como se ha mencionado, recientemente se ha amainado el interés en el control estricto o intensivo de la glicemia por el riesgo de hipoglicemia que conlleva riesgos cardiovasculares sobre todo en adultos mayores (Estudios ACCORD Y ADVANCE). En general la meta actual de HbA1C es de 6.5% a 7% si no hay síntomas de hipoglicemia.
Cerca de una cuarta parte de los individuos con diabetes tipo 2 presenta evidencia, en el momento del diagnóstico de la enfermedad, de alguna de las complicaciones microvasculares (sin contar las macrovasculares) y se debe a que en muchos casos trascurren varios años antes de que la enfermedad sea detectada, como ocurre en especial, en poblaciones no sometidas a tamización adecuada.
El autocontrol de la glicemia es importante en pacientes tratados con insulina o secretagogos de la insulina. El propósito del autocontrol es prevenir la hipoglicemia y optimizar el tratamiento.
Retinopatía diabética
La lesión retiniana en la diabetes mellitus tiene dos fases fundamentales, la retinopatía simple y la retinopatía proliferativa. Aproximadamente 80% de todos los diabéticos desarrollan retinopatía en algún momento de su enfermedad, mientras que alrededor de 15% de los pacientes con retinopatía simple llegan a tener retinopatía proliferativa.
La retinopatía diabética es la segunda causa más frecuente de ceguera irreversible después de la degeneración macular relacionada con la edad.
Su aparición tiene relación estrecha con la duración de la diabetes y el grado de control metabólico, y no todos los diabéticos desarrollan retinopatía.
Las primeras alteraciones retinianas consisten en engrosamiento de la membrana basal capilar, aumento de la permeabilidad de la membrana de Bruch, aumento de la permeabilidad capilar,
30 DIABETES MELLITUS - CoMPLICACIonES DE LA DIABETES MELLITUS
alteraciones de las células murales o pericitos y alteraciones en la visión de colores y en algunas pruebas electrofisiológicas.
La retinopatía diabética incluye microaneurismas, edema macular, hemorragias intrarretinianas y exudados lipídicos.
En la fase preproliferativa hay evidencia progresiva de hipoxia retiniana como infarto de la capa de fibras del nervio óptico y los denominados IRMA´S (sigla del inglés IntraRetinal Microvascular Anomalies) con telangiectasias y oclusión capilar. En la fase proliferativa se presenta la neovascularización con todas sus complicaciones.
La fluoresceinografía permite un diagnóstico más temprano de la retinopatía y detecta la permeabilidad anormal de los vasos retinianos al medio de contraste.
El aumento de la permeabilidad vascular resulta en edema visible en la parte posterior del ojo. Cuando afecta la mácula la agudeza visual se ve comprometida de manera seria. La disminución de la agudeza visual puede aparecer en etapas avanzadas de la enfermedad y se debe a edema, exudados o a hemorragias maculares.
Los fenómenos característicos de la enfermedad proliferativa son: neovascularización, formación de cicatrices, hemorragia vítrea y desprendimiento de la retina. La actividad de VEGF (factor de crecimiento derivado del endotelio por la sigla Vascular Endothelial Growth Factor) es fundamental para la proliferación de capilares retinianos.
La teoría más aceptada de la patogénesis de la enfermedad es la teoría de la aldosa- reductasa (enzima que convierte azúcares en alcoholes, como por ejemplo el sorbitol derivado de la glucosa).
En presencia de concentraciones altas de glucosa, se producen cantidades importantes de estos alcoholes los cuales no pueden difundir fácilmente fuera de las células, ello conduce a aumento de la concentración intracelular, atrae agua hacia su interior y crea desequilibrio electrolítico con daño celul ar.
La aldosa-reductasa se encuentra en altas concentraciones en las células epiteliales del cristalino, los pericitos retinales y en las células de Schwann.
Otra teoría postula la presencia de alteraciones plaquetarias, consistentes en una mayor adhesividad, posiblemente porque los diabéticos tienen niveles elevados de factor Von Willebrand ligado a factor VIII.
Las plaquetas del paciente diabético son especialmente sensibles al tromboxano y a otros inductores de agregación. Se ha postulado que esta adhesividad plaquetaria anormal produce oclusiones capilares y áreas focales de isquemia retiniana, responsables de la retinopatía.
Se ha propuesto la existencia de un factor angiogénico o vasoproliferativo que se produce en la retina isquémica como responsable de la neovascularización.
La fotocoagulación con láser de argón, es la herramienta más útil para aminorar la progresión de la retinopatía tanto en su fase no proliferativa como en la de neovascularización.
La energía de una luz intensa bien enfocada es absorbida por las células pigmentarias (eritrocitos y células del epitelio pigmentario) y se convierte en calor que coagula las células y tejidos vecinos.
La panfotocoagulación consiste en la aplicación de múltiples impactos de láser en la retina (entre 2000 y 3000), respetando el área macular (área de visión central). El procedimiento literalmente destruye un porcentaje de tejido retinal periférico normal, disminuye las demandas de oxígeno por parte de la retina, y elimina así el estímulo para la neovascularización.
La vitrectomía por la pars plana (retina no sensorial) es el procedimiento de elección en hemorragia vítrea de difícil resolución y desprendimiento de retina. La retinopatía diabética proliferativa regresa con la vitrectomía así no se acompañe de panfotocoagulación. Si persiste hemorragia severa durante 3 a 6 meses, o si hay evidencia ecográfica de desprendimiento retinal, está indicada la vitrectomía.
Los pacientes con diabetes deben ser evaluados de manera confiable cada dos años a fin de descartar retinopatía (comenzando a los cinco años de enfermedad en diabéticos tipo 1) si el control glicémico ha sido satisfactorio.
31DIABETES MELLITUS
neuropatía diabética
La lesión neuronal en la diabetes mellitus afecta el sistema nervioso periférico, tanto en sus fibras somáticas (aferentes y eferentes) como en la inervación autonómica; allí se ha demostrado que existe daño de la mielina y deterioro axonal.
La forma más común es la neuropatía sensitiva distal y simétrica. La principal manifestación es el dolor lancinante o la sensación de calor en los pies de predominio nocturno.
No es infrecuente que la neuropatía sea detectada en un paciente asintómático a través de un examen clínico juicioso. El uso de los filamentos de Siemens Weinstein permite detectar estados muy precoces de neuropatía sensitiva.
Las presentaciones clínicas menos frecuentes de neuropatía diabética son: polineuropatía motora - neuropatía motora severa (amiotrofia diabética), mononeuropatía (lesiones aisladas de pares craneales, en especial de tercero, cuarto y sexto), radiculopatía y neuropatía autonómica en la que se incluyen la diarrea diabética, hipotensión ortostática, retención urinaria, gastroparesia diabética e impotencia sexual.
La artropatía de Charcot, comprende deformidades importantes, en la rodilla o el tobillo, como resultado de la neuropatía que afecta seriamente las fibras propioceptivas.
Todo paciente diabético debe ser evaluado para polineuropatía simétrica distal en el momento del diagnóstico de diabetes y luego al menos cada año.
La neuropatía autonómica se manifiesta en la clínica como mareo, hipotensión ortostática, síncope, distensión gástrica después de la ingestión de alimento, diarrea con componente nocturno y postprandial y en el hombre, impotencia sexual. El daño de fibras autonómicas es un factor de riesgo asociado a una mayor probabilidad de morir por enfermedad cardiovascular.
En control glicémico debe ser óptimo, para minimizar la incidencia de neuropatía.
El tratamiento está, en esencia, dirigido a tratar el dolor neuropático. Una guía de consenso, publicada en 2011, recomienda (Evidencia A) el uso de pregabalina.
Otros medicamentos útiles son los fármacos antidepresivos tricíclicos (con o sin flufenazina), los anticonvulsivantes como carbamazepina, lamotrigina y gabapentina. En situaciones de dolor agudo son útiles algunos antiinflamatorios no esteroideos, mexiletina, desipramina, aplicaciones tópicas de capsaicina al 0.075%, y analgésicos como el clorhidrato de tramadol.
Las terapias intervencionistas orientadas al manejo del dolor, tales como la simpatectomía, el bloqueo del cordón espinal o la estimulación eléctrica sólo han tenido éxito limitado.
La gastroparesia diabética responde al manejo con procinéticos preprandiales o metoclopramida, la diarrea diabética ha sido tratada de forma efectiva con cursos de eritromicina o con antidiarreicos como difenoxilato y loperamida.
Al síndrome diarreico contribuye la alteración de la regulación de los receptores de motilina así como el sobrecrecimiento bacteriano en el tracto gastrointestinal.
Cerca de 50% de pacientes con diabetes y disfunción eréctil responden a sildenafil, empleado en dosis de 25 a 100 mg/día, pero debido a su alto potencial de interacción con los nitratos, hace su uso riesgoso en pacientes diabéticos con enfermedad coronaria sobre todo aquellos que reciben nitratos. Otros medicamentos como vardenafil y tadalafil pueden tener efectos similares.
En los pacientes diabéticos la disfunción eréctil es un marcador de riesgo cardiovascular y cerebrovascular.
nefropatía diabética
La nefropatía diabética se desarrolla en 40% de los pacientes con diabetes tipo 2 y es la primera causa de enfermedad renal terminal en países desarrollados.
La ocurrencia de nefropatía en un paciente diabético no tratado permite prever la progresión de la enfermedad hacia un estado final de daño renal y se asocia con alto riesgo de muerte cardiovascular y de otras complicaciones microvasculares, como la retinopatía.
Las determinaciones de albúmina en orina en pacientes con diabetes tipo 2 y microalbuminuria
32 DIABETES MELLITUS - CoMPLICACIonES DE LA DIABETES MELLITUS
(tasa de excreción urinaria de albúmina de 20 a 200 µg/min, equivalentes a una excreción de albúmina entre 30 y 300 mg/día) indican un riesgo 10 a 20 veces superior al de los pacientes con normo albuminuria.
La lesión renal secundaria a la diabetes tiene dos formas básicas, la esclerosis glomerular difusa y la nodular. Son defectos típicos la hialinización de la arteriola aferente del glomérulo y los nódulos de Kimmelstiel-Wilson. En todo caso, no existe una buena correlación entre las lesiones patológicas y la expresión clínica del trastorno.
La microalbuminuria persistente es un pronosticador confiable del riesgo de desarrollo de proteinuria franca y nefropatía diabética progresiva. Tal anom-alía se relaciona con la pérdida de proteoglicanos electronegativos de la membrana basal del glomérulo.
Una vez instaurada una macroproteinuria (en general proteinuria mayor de 50 mg/dL) es inevitable la declinación de la función renal a una tasa de cerca de 10 ml/año.
Las manifestaciones clínicas de la nefropatía diabética comienzan con disminución de la tasa de filtración glomerular seguida de microalbuminuria que avanza hasta albuminuria o proteinuria, glomeruloesclerosis y fibrosis túbulo-intersticial, con una alta frecuencia de hipertensión arterial asociada.
Las alteraciones morfológicas aparecen semanas después del inicio de la enfermedad y consisten en espesamiento de la membrana basal glomerular y expansión del mesangio por acumulación de la matriz extracelular. Los riñones y glomérulos son de tamaño normal o bien un poco aumentados de tamaño y la vasculatura renal exhibe evidencia de arteriosclerosis como resultado de hiperlipidemia e hipertensión arterial.
Estados de la nefropatía diabética: La hipertensión y la hiperfiltración glomerular aparecen días o semanas después del inicio de la diabetes y están seguidas de un período de latencia de 5 a 10 años al cabo de los cuales el riñón comienza a excretar pequeñas cantidades de albúmina entre 20 y 200 mcg/min.
La así llamada microalbuminuria o nefropatía incipiente, es la primera manifestación de lesión de la barrera glomerular y su inicio predice el
desarrollo de nefropatía franca. La presencia de microalbuminuria indica que la diabetes es de alto riesgo.
La proteinuria o excreción de albúmina > 200 mcg/min o 300 mg/día, aparece por lo general 5 a 10 años después del inicio de la microalbuminuria y está asociada con hipertensión arterial y nefropatía franca.
El deterioro progresivo de la función renal conduce al estado final de la enfermedad renal el cual sobreviene 5 a 10 años después de iniciada la nefropatía franca (20 a 30 años después del inicio de la diabetes).
Es importante anotar que de los pacientes con diabetes 1 ó 2 que desarrollan nefropatía, 90% y 60% respectivamente desarrollarán también neuropatía.
El tratamiento se dirige tanto a reducir y controlar los riesgos cardiovasculares como a evitar el progreso de la enfermedad renal.
La meta del tratamiento antihipertensivo es mantener la presión sistólica alrededor de 130 mmHg y la diastólica de 80 mmHg, como lo recomienda el JNC VII (The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure).
El efecto benéfico de disminuir la presión arterial en pacientes diabéticos tipo 1 y nefropatía franca redunda en disminución de la pérdida de la filtración glomerular, reducción de la proteinuria y retardo del progreso al estado final de la enfermedad. En diabéticos tipo 2 hipertensos el control de la presión arterial, se asocia con disminución en 32% de la mortalidad cardiovascular y menos complicaciones microvasculares entre ellas la microalbuminuria. En ambos tipos de diabéticos con microalbuminuria, el control de la presión arterial reduce la excreción de albúmina y retarda el progreso a nefropatía franca.
Aunque el uso de antihipertensivos como diuréticos, bloqueadores β-adrenérgicos o antagonistas del calcio tiene efectos favorables, se recomiendan los Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina, o IECAs, como primera línea de tratamiento en pacientes con nefropatía diabética por sus buenos efectos al inhibir la acción de angiotensina II en la vasculatura sistémica y las arteriolas renales eferentes (Figura 12).
33DIABETES MELLITUS
En niños y adolescentes con diabetes tipo 1 se debe tamizar cada año para microalbuminuria y medir la relación albúmina/creatinina en la orina. Si la relación persiste elevada se debe tratar con un IECA hasta lograr normalización.
El mecanismo de protección renal de los compuestos que bloquean la acción de la angiotensina II es complejo y comprende factores que restringen la actividad de la angiotensina renal, disminuyen la proteinuria y la formación de colágeno, así como factores hemodinámicos que disminuyen la presión intraglomerular (Figura 13).
El efecto de protección renal de los antagonistas del receptor de angiotensina II ha sido corroborado para losartán e irbesartán. Candesartán es otro bloqueador del receptor 1 de angiotensina II.
Losartán reduce el riesgo de enfermedad renal terminal y pospone en dos años en promedio, la necesidad de diálisis o de trasplante renal.
Irbesartán, independiente de su efecto antihipertensivo, ejerce protección renal y retarda de modo significativo la progresión hacia glomerulopatía (albuminuria clínica).
Pie Diabético
El pie diabético es una entidad caracterizada por la presencia de úlceras de predominio plantar. Está presente en 15 % de los diabéticos como dos entidades completamente diferentes: el pie diabético neuropático y el neuroisquémico. Catorce (14%) a 24% pueden llegar a necesitar amputación. En su mayoría el daño es secundario a trauma mecánico continuo debido a la ausencia de sensibilidad asociada a compromiso vascular (lesión isquémica de los vasa nervorum).
Las lesiones que afectan el pie del diabético son múltiples. Entre las más frecuentes se encuentran las úlceras, que se caracterizan por discontinuidad de la barrera de la piel. Las úlceras cutáneas pueden extenderse o bien hacerse más profundas hasta producir osteomielitis.
La historia clínica del paciente con pie diabético debe ser completa y exhaustiva, de manera que permita establecer el antecedente de trauma, la duración de la
úlcera y los signos, síntomas y progresión de la enfermedad.
De la misma manera, la historia debe permitir la evaluación del control de la glicemia y reseñar las cirugías previas.
En el examen físico se evaluará la presencia de deformidades mecánicas, el estado vascular, presencia de edema e infección de tejidos blandos u osteomielitis. El examen neurológico determina la presencia o la alteración de sensibilidad protectora y de neuropatía autonómica.
La evaluación vascular va dirigida a establecer el compromiso de la irrigación, alteraciones del pulso pedio por compromiso de la arteria tibial posterior o la presencia de trastornos microvasculares.
La isquemia crítica de las extremidades es una condición clínica devastadora, que conduce con
Figura 14. Sistema renina-angiotensina en donde se aprecia inhibición de angiotensina
de AT-II al receptor AT1 es responsable de todas las accciones de la angiotensina II.
Sistema Renina - Angiotensina
Receptor AT1 de AT II
Renina
Angiotensinógeno
Angiotensina I
Bloqueadordel receptor AT1
ECA
Circulaciónsistémica
Angiotensina II
Vasoconstricciónsistémica y de arteriolas renales eferentes
Figura 12. Sistema renina-angiotensina.
Sistema Renina - Angiotensina
34 DIABETES MELLITUS - CoMPLICACIonES DE LA DIABETES MELLITUS
frecuencia a la amputación del miembro afectado. Las causas son diversas, pero una de las más comunes es la oclusión de grandes arterias por aterosclerosis, fenómeno relacionado con factores de riesgo cardiovascular como diabetes, tabaquismo o dislipidemia.
La neuropatía isquémica, se produce por insuficiencia de los vasa nervorum, que proporcionan en condiciones normales nutrición y oxígeno a axones y células gliales. La neuropatía isquémica se acompaña de anestesia en el área afectada y de aparición de lesiones en la piel que pasan inadvertidas, lo que conduce a infecciones crónicas con aumento de la probabilidad de amputación.
Cuando hay compromiso infeccioso de la lesión, el manejo y el pronóstico cambian. Si se sospecha osteomielitis, se debe tener una valoración radiológica del miembro comprometido, que en la mayoría de los casos puede llegar a ser inespecífica. Resultan de gran utilidad, para establecer compromiso del hueso las pruebas con tecnecio 99 y la resonancia magnética.
El tratamiento, en principio, está dirigido a modificar todos los factores que desencadenaron la lesión inicial.
En el pie neuropático, las úlceras se desarrollan principalmente en la región plantar de los dedos y parte anterior del pie (factor mecánico) y su manejo consiste en el uso de calzado y ortesis o plantillas, de acuerdo con la recomendación de rehabilitación, mientras cicatriza la úlcera. La remoción de todo tejido necrótico (desbridamiento), facilita la cicatrización.
Es de capital importancia la educación sobre los cuidados del pie, con el fin de evitar la recaída que se presenta en 60% de los casos.
El uso de antibióticos en las úlceras crónicas se basa en criterios clínicos más que microbiológicos. Se suelen administrar por vía oral en infecciones locales sin compromiso sistémico y en ausencia de osteomielitis.
En infecciones más severas, se hace una limpieza amplia (desbridamiento) y se prescriben antibióticos de amplio espectro. En caso de osteomielitis se deben administrar durante 6 semanas, de las cuales las 2 primeras deben ser por vía intravenosa y con el paciente hospitalizado.
Una terapia novedosa, es el uso de una forma de terapia génica, mediante la inoculación del gen que codifica para Factor de Crecimiento Vascular Endotelial (VEGF, del inglés Vascular Endothelial Growth Factor).
El VEGF representa una familia de proteínas expresadas en forma de homodímeros (hasta el momento actual, han sido aislados los subtipos A, B, C, D y E). El factor de crecimiento placentario (Figura 14) es una molécula relacionada.
De los factores de crecimiento vascular, el más estudiado es VEGF-A, del cual existen cinco isoformas diferentes. VEGF-A es producto de la transcripción alternativa del gen correspondiente, que contiene en total ocho exones. Las variedades
Mecanismo de Protección Renal
Vasoconstricción
Figura 13. Mecanismo de protección renal.
Disminución de presión intraglomerular
Restricción deangiotensinaintrarenal
Disminuciónde proteinuria
Disminución decolágeno enpared de vasos
Figura 13. Mecanismo de protección renal.
Mecanismo de Protección Renal
35DIABETES MELLITUS
VEGF
Neovascularización
VEGFNúcleo
Flk-1
PCélula endotelial
Figura 14. VGEF es un péptido que se une a receptores de alta a�nidad como Flk-1, localizados en la super�cie del endotelio. Una vez activado desencadena una cascada de señales intracelulares
VEGF
Figura 14. VGEF es un péptido que se une a receptores de alta afinidad como Flk-1, localizados en la superficie del endotelio. Una vez activado desencadena una cascada de señales intracelulares.
del factor son denominadas de acuerdo con el número de aminoácidos que la componen: 121, 145, 165, 189 y 206.
El VEGF tiene como función principal controlar la angiogénesis y la permeabilidad vascular, interviene en el crecimiento de vasos sanguíneos, durante el desarrollo embrionario y el ciclo reproductor femenino. Así mismo, en condiciones de isquemia, estimula la neovascularización y mejora la perfusión tisular.
La actividad biológica del VEGF está mediada por receptores de alta afinidad (Flt-1 y Flk-1) expresados en la membrana de células endoteliales, que
poseen actividad de tirosina cinasa. Se identificó un receptor adicional para VEGF165 que es idéntico a neurofilina 1, una glicoproteína de membrana que interviene en el desarrollo embrionario del sistema nervioso y que podría tener efectos protectores en la neuropatía isquémica. El efecto neuroprotector, prolonga la supervivencia de las células de Schwann y acelera la recuperación del nervio periférico.
El manejo de la úlcera va dirigido a mejorar la calidad de vida del paciente, recuperar la función motora, controlar la infección y prevenir la amputación del miembro afectado.
36 DIABETES MELLITUS
TRATAMIEnTo
Manejo general de la enfermedad
Es de absoluta importancia que se destaque que “los médicos de atención primaria pueden atender los pacientes con diabetes mellitus de manera adecuada”.
Los médicos de cabecera deben registrar de manera continua las múltiples facetas del tratamiento de la enfermedad (por ejemplo, nutrición, ejercicio físico, cesación del hábito de fumar, medicaciones y monitoreo de las complicaciones) y los datos de laboratorio y variables del examen físico (como, niveles de glucosa, tensión arterial, y lípidos, entre otras).
Si no es posible alcanzar estabilización de la glicemia o si se presentan complicaciones, puede ser necesario hospitalizar, como se mencionó atrás y solicitar interconsulta con el especialista.
El descubrimiento de la insulina en 1922, por Sir Frederick Banting, fisiólogo canadiense, y Charles Best, dio inicio a una nueva era en la historia de la diabetes. En 1944 se desarrolló la primera jeringa de insulina, para la aplicación de rutina en personas diabéticas; una década más tarde aparecieron los hipoglicemiantes orales.
El estudio DCCT (iniciales que en inglés significan Diabetes Control and Complications Trial) demostró que el mantenimiento de un estado de glicemia tan cercano como sea posible al fisiológico, no sólo retarda sino que además previene la aparición de algunas de las complicaciones asociadas a la diabetes.
Más recientemente, los hallazgos del estudio EDIC (Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications) demostraron que un control estricto
de la glicemia puede alcanzar una disminución de 50% en el riesgo de infarto cardiaco o cerebral, en pacientes con diabetes mellitus tipo 1.
Si ello se aplica a los casos de diabetes tipo 2 no se ha determinado pero es motivo de estudio. Sin embargo, los estudios ACCORD y ADVANCE no demostraron que el control intensivo o estricto de la glicemia con HbA1C de 6.5% o menos mejorara los resultados y por el contrario conlleva riesgo de hipoglicemia.
Para el control de los niveles de glucosa plasmática, una de las medidas innovadoras, bajo evaluación, es el monitoreo continuo de la glicemia.
El tratamiento de los pacientes con diabetes tipo 1 se centra en la administración de insulina. Existe una variedad de insulinas para situaciones y estilos de vida diferentes.
En la diabetes tipo 2 el tratamiento inicial se basa en los cambios del estilo de vida y en diferentes medicamentos que se detallarán más adelante. Si esas estrategias fallan hay que recurrir al uso de insulina.
Terapia no farmacológicaDieta
Para la mayoría de los pacientes la mejor dieta es la que ellos están consumiendo. La restricción calórica es importante pero de allí en adelante las preferencias del paciente, de modo razonable, dictan la dieta. La moderación debe ser la norma general.
La recomendación sobre ingestión calórica se hará sobre la base de un peso cercano al ideal, más una ingestión variable dependiente de la actividad física.
DIABETES MELLITUS 37
Es razonable iniciar con 15 a 16 calorías por kilo de peso, como consumo basal, más 20% para pacientes sedentarios, 33% para aquellos con actividad física leve, 50% para quienes tienen actividad moderada y 75% para los muy activos.
Las grasas saturadas y los ácidos grasos trans deben ser evitados. El patrón de las comidas debe ser regular, sobre todo si el paciente recibe insulina.
Sin embargo, el meollo del asunto está en el manejo del peso, con flexibilidad en la dieta. Es importante que el médico se ajuste de manera flexible a la situación particular, social y ambiental del paciente; la dieta deber ser realizable por el paciente.
Actividad física
En general, los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 se benefician del aumento en la actividad física. El ejercicio aeróbico mejora la sensibilidad a insulina y puede mejorar la glicemia, de manera notoria en algunos pacientes. Los mejores resultados se obtienen con programas estructurados, aeróbicos y de resistencia, de mínimo 150 minutos a la semana.
Un metaanálisis de 14 estudios clínicos aleatorios con 377 pacientes con diabetes mellitus tipo 2, reveló que el ejercicio físico mejora de manera significativa el control glicémico y disminuye el tejido graso visceral y los triglicéridos (no así el colesterol). Esas mejorías se observan incluso sin que haya pérdida de peso.
El paciente debe escoger la actividad de su agrado y que con mayor probabilidad va a continuar. Caminar es el ejercicio más asequible y más económico.
Quienes hayan llevado una vida sedentaria deben comenzar a ejercitarse de manera gradual. Puede ser necesario obtener la aprobación explícita del médico, particularmente en ancianos o en pacientes con múltiples factores de riesgo.
El impacto de la pérdida de peso y del ejercicio usualmente no es de larga duración y eventualmente el paciente llegará a requerir tratamiento farmacológico.
El objetivo del ejercicio es lograr una reducción moderada del peso ya que el peso ideal es difícil de alcanzar aun con dietas muy bajas en calorías.
El paciente debe ser animado a abandonar el cigarrillo, factor de riesgo importante de enfermedad macrovascular, diabetes tipo 2 y cigarrillo tienen efecto aditivo. En la actualidad hay recursos farmacológicos que ayudan a dejar de fumar.
En los pacientes con neuropatía diabética se deben establecer estrategias conducentes a prevenir ulceración y amputación.
Terapia farmacológicaObjetivos de un tratamiento adecuado
La revista Patient Care publicó una serie de consideraciones básicas para que los profesionales de la salud tengan en cuenta durante el tratamiento de los pacientes con diabetes (Tabla 3).
Porcentaje de Hb glucosilada inferior a 7%Niveles de colesterol LDL inferiores a 100 mg/dLCifras de tensión arterial inferiores a 130/80 mmHgExámen oftalmológico regular, y prueba de orina periódicasControl médico estricto mediante visitas regulares
Tratamiento Adecuado de Pacientes Diabetes Mellitus
Tabla 3. Puntos a tener en cuenta para el tratamiento adecuado de pacientes con diabetes mellitus. Tabla 3. Objetivos básicos de tratamiento en los pacientes con diabetes mellitus.
Antidiabéticos orales
Todos los antidiabéticos orales disponibles pertenecen a una de las categorías siguientes: sulfonilureas, biguanidas, metiglinidas, tiazolidinenio-nas, inhibidores de alfa-glucosidasa, inhibidores de DPP4 (dipeptidil peptidasa 4) y miméticos de incretina y cada una de ellas actúan de forma diferente.
Sulfonilureas
Las sulfonilureas restablecen la primera fase de la secreción de insulina (secretagogos clásicos o hipoglicemiantes orales). Coordinan la respuesta al estímulo exógeno de glucosa, promoviendo la liberación de insulina. Los ajustes de la liberación de insulina son modulados por las necesidades metabólicas.
DIABETES MELLITUS- TRATAMIEnTo38
En general, aumentan la sensibilidad de las células β del páncreas al estímulo externo de la glucosa, manteniendo y mejorando así las oscilaciones en la liberación de insulina.
Las sulfonilureas de uso en la actualidad son de segunda y tercera generación.
Glibenclamida aumenta la sensibilidad de las células β del páncreas al estímulo externo de la glucosa, manteniendo y mejorando así las oscilaciones en la liberación de insulina, con lo que se logra un aumento en la amplitud de los pulsos de la misma sin alterar su frecuencia (agente secretagogo).
Glibenclamida micronizada tiene un perfil farma-codinámico algo diferente de la no micronizada y se comercializa tanto sola como en asociación con metformina.
Gliburida es otra sulfonilurea de segunda generación. Es más eficaz y tiene menos interacciones medicamentosas que los agentes de primera generación.
Glipizida, es también del grupo de sulfonilureas de segunda generación, que presenta mayor eficacia y menos interacciones.
Glimepirida es de tercera generación. Induce mayor liberación que los agentes más antiguos. La interacción de glimepirida con los canales iónicos de potasio a nivel del miocardio es diferente a la de otras sulfonilureas, lo que puede representar mayor seguridad en pacientes con enfermedad isquémica. Glimepirida puede combinarse con metformina o con insulina.
Biguanidas
Las biguanidas son agentes conocidos desde hace décadas que disminuyen la producción hepática de glucosa y pueden incrementar la captación periférica de glucosa (son antihiperglicémicos, sensibilizantes de la insulina a nivel hepático y muscular).
Para que las biguanidas actúen la insulina debe estar presente.
La primera biguanida, fenformina, fue retirada del mercado debido a la posibilidad de generar acidosis láctica.
Metformina, la biguanida contemporánea, ha sido empleada con éxito durante varios años y tiene un riesgo muy bajo. Es el único antidiabético oral cuyo uso con frecuencia se acompaña de pérdida de peso así sea modesta. Mejora el perfil lipídico, particularmente por su efecto sobre los triglicéridos y probablemente disminuye el riesgo macrovascular.
Los principales efectos de metformina sobre el metabolismo de la glucosa son: disminución de la producción hepática, discreta disminución de la absorción intestinal, aumento de la recaptación periférica y aumento de la utilización periférica a nivel muscular (sensibilizador de insulina) (Figura 15).
La metformina tiene la gran ventaja de que no induce hipoglicemia o aumento de peso, debido fundamentalmente a que su efecto no se relaciona con la secreción de insulina. Se ha demostrado que metformina es igualmente eficaz en diabéticos obesos como en quienes tienen peso normal.
Los efectos secundarios más frecuentes ocurren a nivel gastrointestinal (náuseas, diarrea, vómito, constipación, sensación de plenitud, etc), que disminuyen o desaparecen con el tiempo.
Figura 11. La metformina disminuye la producción hepática de glucosa (neoglucogénesis y glicogenolisis), reduce la absorción intestinal de glucosa y sensibiliza al músculo para captar más e�cientemente la glucosa, sin modi�car los niveles de la insulina.
Tejidoadiposo
Ingesta
Metformina
Insulina
Efectos de Metformina
Hígado
Estómago
MúsculoPáncreas
Gluconeogénesis
Efectos de Metformina
Figura 15. La metformina disminuye la producción hepática de glucosa (neoglucogénesis y glicogenólisis), reduce la absorción intestinal de glucosa y sensibiliza al músculo para captar más eficientemente la glucosa, sin modificar los niveles de la insulina.
DIABETES MELLITUS 39
Para minimizar al máximo el riesgo de que se presente acidosis láctica cuando se indica metformina, es deseable un nivel de creatinina menor a 1.4 mg/dL antes de iniciar el tratamiento.
Así mismo, metformina debe usarse con precaución en pacientes con falla cardíaca o sujetos en quienes la hipoxia tisular pueda favorecer la aparición de acidosis láctica.
Un estudio publicado en el New England Journal of Medicine demostró, por primera vez, la posibilidad de prevenir la aparición de diabetes con el uso de metformina que tiene un excelente perfil de seguridad.
Dos estudios publicados en 2011 corroboran que metformina es el medicamento más eficaz y seguro para tratamiento de diabetes tipo 2 con la ventaja adicional de su bajo costo. Metformina, de acuerdo con un estudio de la Universidad Johns Hopkins, puede combinarse de manera eficaz y económica con sulfonilureas como glimepirida y glipizida, si es necesario para alcanzar un control adecuado de la glicemia.
El Programa de Prevención de la diabetes (DPP por Diabetes Prevention Program), es un estudio multicéntrico, realizado en cerca de 3000 pacientes jóvenes con factores de riesgo determinados para el desarrollo de diabetes tipo 2.
La medida de desenlace principal fue determinada como la aparición de diabetes en la población reclutada, luego de un tiempo de seguimiento cercano a 3 años.
Como hemos registrado, la implementación de hábitos de vida saludables ha demostrado ser una intervención eficaz para disminuir el peso a las metas deseadas (5% a 7% de reducción sobre el peso de base) y para disminuir las cifras de glicemia preprandial.
En el estudio mencionado las mayores reducciones en la incidencia de diabetes se observaron en los grupos con cambios en el estilo de vida (58%); el grupo que recibió tratamiento con metformina 850 mg dos veces al día (31%), en comparación con el grupo manejado con placebo. Se colige que la mejor opción se basa en cambios en los hábitos, pero el uso de metformina es una buena alternativa.
En décadas recientes se ha registrado un notable incremento de la aparición de diabetes tipo 2 entre adolescentes obesos. En este grupo, al igual que los adultos con la misma forma de diabetes, la resistencia a la insulina juega un papel preponderante y está en estrecha relación con otros factores de riesgo cardiovascular y con intolerancia a la glucosa.
Un estudio demostró que la administración de metformina en adolescentes obesos disminuye los niveles de glucosa en ayunas, la concentración de insulina en sangre y el sobrepeso.
En síntesis, metformina complementa los efectos de la dieta y el ejercicio en ciertos pacientes jóvenes con diabetes mellitus tipo 2.
Metiglinidas
Las metiglinidas son secretagogos de insulina que actúan en el período postprandial y que mimetizan la acción de la insulina.
Es factible que logren mayor liberación fisiológica de insulina y que se acompañen de menor riesgo de hipoglicemia.
Las metiglinidas de uso actual son repaglinida y nateglinida que pueden administrarse como monoterapia o en combinación con metformina o glitazonas.
Glitazonas o tiazolidinedionas
Estos medicamentos, están incluidos entre los llamados PPAR gamma agonistas. Tienen efectos e indirectos sobre las células β (aumentan la masa y proliferación de células β y disminuyen su apoptosis).
Las glitazonas incrementan la habilidad del músculo para metabolizar la glucosa reduciendo la resistencia a insulina.
La primera glitazona introducida en el mercado fue la troglitazona que debió ser retirada del mercado por su efecto hepatotóxico.
Las alternativas surgidas en años siguientes son rosiglitazona y pioglitazona que tienen una vía metabólica y enzimática diferente, lo que les confiere una menor hepatotoxicidad.
DIABETES MELLITUS- TRATAMIEnTo40
No obstante, informes de estudios de seguimiento a largo plazo han demostrado un riesgo incrementado de enfermedad cardiovascular (insuficiencia cardíaca y coronariopatía) en diabéticos que reciben rosiglitazona, lo que ha desestimulado su uso y conducido a su retiro del mercado en algunos países.
Pioglitazona puede emplearse como monoterapia o en combinación con sulfonilureas y/o metformina e insulina.
Una revisión Cochrane reciente no encontró un beneficio claro del tratamiento con pioglitazona y en cambio reveló incremento en edema e insuficiencia cardiaca con el uso del medicamento.
Por otra parte las glitazonas se han asociado a aumento en el riesgo de fracturas y pioglitazona a aumento en el riesgo de cáncer de la vejiga.
Inhibidores de alfa-glucosidasa
La acarbosa y el miglitol bloquean la absorción intestinal de carbohidratos (almidones contenidos en el pan, papa y pastas).
Acarbosa fue el primero de los inhibidores de α glucosidasa. Ocasionalmente ocurren alteraciones de la función hepática debido a la absorción de pequeñas cantidades del medicamento. Puede emplearse como monoterapia o en combinación con otras modalidades. Puede causar flatulencia.
Miglitol, es otro inhibidor de α glucosidasa, no se absorbe y posee efectos similares a acarbosa.
Inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4)
Las incretinas son un tipo de hormona gastrointestinal que induce aumento en la cantidad de insulina liberada por las células β de los islotes de Langerhans, después de comer y aun antes que se eleven los niveles de glucosa (es fisiológica).
Las incretinas también retardan la absorción de nutrientes hacia el torrente sanguíneo por disminución del vaciamiento gástrico e inhiben la liberación de glucagón de las células alfa de los islotes de Langerhans.
Las incretinas disminuyen el apetito y por ende la ingestión de alimentos, con consecuente pérdida de peso.
La primera incretina que se identificó fue el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa o GIP (por Glucose-dependent insulinotropic polypeptide), purificado a partir de extractos intestinales porcinos.
En humanos GIP tiene un efecto débil sobre la secreción ácida del estómago pero efectos insulinotrópicos potentes. GIP es sintetizada en células enteroendocrinas K del duodeno y del yeyuno.
La segunda incretina, el péptido 1 similar a glucagón o GLP-1 (por Glucagon-like polypeptide-1) fue identificada después de la clonación de ADN complementario y de genes codificadores de proglucagón.
Existen dos formas moleculares equipotentes circulantes de GLP-1, aunque una sola secuencia específica de GLP-1 (GLP-1 (7-36) amida) tiene propiedades insulinotrópicas.
La mayor parte de GLP-1 es producida en las células enteroendocrinas L en el íleo distal y en colon pero los niveles plasmáticos de GLP-1, como los de GIP, también aumentan pocos minutos después de comer.
Se colige que una combinación de señales endocrinas o nerviosas probablemente promueve la estimulación rápida de secreción de GLP-1 mucho antes que el alimento digerido haya hecho tránsito a través del intestino para involucrar directamente la célula L en el intestino delgado distal y en el colon.
Tanto GLP-1 como GIP son rápidamente inactivados por la enzima dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4).
Con base en las anteriores observaciones sobre las incretinas se han desarrollado dos tipos de medicamentos antidiabéticos:
♦ Inhibidores de la enzima DPP-4 que inactiva GLP-1 y GIP. Se han desarrollado varios inhibidores DPP-4 de uso oral. El prototipo es sitagliptina.
♦ Análogos con efecto de larga duración de GLP-1 que poseen actividad insulinotrópica. El prototipo es exenatida. Figura 16.
DIABETES MELLITUS 41
Sitagliptina es un nuevo antidiabético que acaba de ser aprobado para tratamiento de diabetes tipo 2, solo o en combinación con metformina o una de las glitazonas, junto con ejercicio y dieta. Su efecto clínico deriva de su capacidad para inhibir la DPP-4, prolongando la acción de GLP-1.
Sitagliptina suele indicarse en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, en quienes el uso de metformina o tiazolidinedionas solas no permite alcanzar las metas de tratamiento. No se emplea en diabetes tipo 1 y se recomienda precaución en insuficiencia hepática y renal.
Sitagliptina se ha asociado a reacciones serias de hipersensibilidad como anafilaxis, angioedema y exfoliación de la piel tipo síndrome de Stevens-Johnson. Hasta el momento no se han observado efectos a largo plazo.
La dosis habitual de sitagliptina es de 100 mg / día.
Miméticos de incretina
Como se señalaba arriba, este grupo de medicamentos mimetizan la acción de GLP-1 (del inglés, Glucagon-Like Peptide-1) y aumentan la secreción de insulina dependiente de glucosa. Suprimen la secreción aumentada de glucagón (producido por las células α) y retardan el vaciamiento gástrico.
Además estimulan los centros de saciedad a nivel del hipotálamo, permitiendo una disminución de peso.
Reducen la Hb A1C y mejoran la función de las células β.
En el 2005 la FDA aprobó la primera incretina.
El prototipo existente es exenatida. Se administra por vía subcutánea y se aprobó para ser combinado con metformina o sulfonilureas. El medicamento aumenta la producción de insulina por el páncreas.
La terapia con exenatida puede considerarse alternativa al uso de insulina cuando los agentes orales han fallado. La insulinoterapia tiene problemas como el temor a las inyecciones y el riesgo de hipoglicemia y de aumento de peso.
Exenatida en dosis de 10 μg dos veces al día ha sido evaluado en tres estudios aleatorios y ha alcanzado reducciones similares de la hemoglobina glicosilada a las logradas con insulina glargina una vez al día o con insulina aspart bifásica premezclada (30/70) dos veces al día. Exenatida induce menos hipoglicemia y aumento de peso, una ventaja con relación a insulina.
Aunque, en contraste con insulina, exenatida en su forma original o estándar de administración no requiere ajuste de la dosis con base en el monitoreo de la glicemia, no reduce el número de inyecciones subcutáneas al día.
Con financiación de las casas productoras del producto, investigadores canadienses y
Cerebro
Efectos de la Incretina
Figura 12. Efectos de la Incretina
Tejido adiposo
Sensibilidad a insulina
Músculo
Íleon
Secreción GLP-1
Secreción insulina
Secreción glucagón
Somatostatina
Estómago
Páncreas
Vaciamiento gástrico
Secreción ácida
Núcleo del tracto solitarioProducción de GLP-1
Figura 16. Efectos de la Incretina
Efectos de la Incretina
DIABETES MELLITUS- TRATAMIEnTo42
estadounidenses, liderados por el doctor Daniel J. Drucker, compararon la eficacia de la formulación una vez a la semana con la dosis dos veces al día.
En el estudio DURATION-1 Drucker y colaboradores compararon una formulación de larga duración de exenatida (2 mg inyectados una vez a la semana) con 10 μg de exenatida inyectada dos veces al día, en 295 pacientes con diabetes tipo 2.
Al término de 30 semanas los autores encontraron que los pacientes asignados al régimen de una vez a la semana tenían cambios significativamente mayores en hemoglobina glicosilada y tuvieron mayor probabilidad de alcanzar niveles óptimos de HbA1C (7% o menos) que los pacientes que recibieron el régimen de dos veces al día.
El efecto secundario más frecuente son las náuseas, no obstante, en 2007 la FDA incluyó una advertencia en torno al medicamento, por la posibilidad de que su uso se encuentre asociado con casos de pancreatitis a veces fatal.
Liraglutida, pertenece también a este grupo, pero no ha sido aprobado en Colombia. Es costoso pero produce menos efectos adversos que exenatida, además su administración es de 1 vez al día.
Análogos de amilina
Pramlintida es un análogo sintético de amilina humana, una hormona natural producida por las células β del páncreas. Retarda el vaciamiento gástrico, suprime la secreción posprandial de glucagón y regula el consumo alimenticio mediante modulación central del apetito. Está indicado en diabetes tipo 1 o 2 y se administra por vía subcutánea.
Combinación de medicamentos orales; terapia complementaria
Los hipoglicemiantes orales con acción complementaria y mecanismos de acción diferentes, se pueden combinar bien en asociación libre o en una sola tableta. Existen asociaciones en una sola tableta de metformina- glibenclamida micronizada, metformina-glibenclamida no micronizada, o rosiglitazona-glibenclamida.
La combinación de antidiabéticos orales está indicada como tratamiento de primera o de segunda línea. Es una modalidad útil que, como otras combinaciones terapéuticas, se orienta a objetivos duales.
Otras combinaciones son: gliburida-metformina; glipizida-metformina y rosiglitazona-metformina.
Como se mencionó, el riesgo cardiovascular de rosiglitazona ha limitado su uso.
Un metaanálisis reportado en Mayo de 2011 reveló que no hay claras diferencias en relación a la adición de un tercer agente, en pacientes que reciben metformina y una sulfonilurea. Como se mencionó la combinación de metformina con una sulfonilurea, como glimepirida o glipizida, es eficaz y económica por tratarse de productos genéricos.
La terapia de combinación ha demostrado reiteradamente ser eficaz para mejorar el control de la glucosa si la monoterapia no ha logrado el nivel deseado.
Bases para la selección de tratamiento farmacológico inicial del paciente diabético tipo 2 de acuerdo con las características clínicas
Para una correcta selección de la terapia antidiabética en un paciente determinado, es necesario tener en cuenta tres características clínicas fundamentales: el grado de sobrepeso, la glicemia en ayunas y el estado clínico del paciente.
Grado de sobrepeso
Se sabe que cuando existe un sobrepeso superior al 20% del peso ideal, el evento fisiopatológico predominante es la resistencia a la insulina. Así, un paciente con índice de masa corporal (IMC) superior a 27 kg/m2 con glicemia menor de 269 mg/dL y condición clínica estable, el medicamento de primera elección es la metformina.
nivel de Glicemia
Existe un nivel de glucotoxicidad por encima del cual es poco probable que la célula β responda
DIABETES MELLITUS 43
al uso de hipoglicemiantes orales. Se ha acogido como límite superior una glicemia de 270 mg/dL, por encima del cual es aceptable considerar el uso de insulina exógena en asociación con terapia oral.
Estabilidad clínica
Si el paciente se encuentra clínicamente estable, la elección del medicamento dependerá de las variables señaladas arriba. Sin embargo, si hay signos de deshidratación, hipovolemia, alteración hidroelectrolítica o enfermedad aguda, se debe considerar el uso de insulina, especialmente si existe intolerancia a la vía oral.
El médico debe considerar siempre estas tres variables clínicas en el momento de elegir la terapia farmacológica.
Las Guías de la Asociación Latinoamericana de Diabetes señalan que la metformina se debe considerar como el antidiabético oral de primera elección en los pacientes con diabetes tipo 2, particularmente si se trata de pacientes con peso normal o discretamente elevado (IMC mayor de 27 kg/m2) con glicemia menor de 269 mg/dL y condición clínica estable.
Las otras opciones de tratamiento, por ejemplo cuando exista contraindicación para el uso de la metformina, son sulfonilurea o acarbosa más tiazolidinediona.
El objetivo general es normalizar la glicemia en ayunas y alcanzar un nivel de HbA1c por debajo de 7%. Sin embargo, debe advertirse que el control intensivo o estricto de la glicemia con valores de HbA1C de 6.5% o menos no logra beneficios adicionales e incrementa el riesgo cardiovascular sobre todo en los adultos mayores o en individuos con riesgo cardiovascular. La meta debe ser 6.5% a 7% y si hay aumento en el riesgo cardiovascular 7%.
Si la glicemia en ayunas es de más de 270 mg/dL y el paciente permanece estable, la elección es metformina más sulfonilurea, y se mantiene como segunda opción la asociación metformina más sulfonilurea, junto con insulina nocturna.
Si hay pérdida acelerada de peso o el paciente se encuentra en condición clínica inestable (deshidratación, desequilibrio hidroelectrolítico) la primera elección debe ser la insulina.
En el paciente con peso normal o IMC menor de 27 kg/m2, con glicemia en ayuno menor de 269 mg/dL y condición clínica estable, la primera elección es una sulfonilurea y como segunda opción metformina.
En el sujeto con peso normal o bajo, si la glicemia es de más de 270 mg/dL y el paciente está estable la primera opción es insulina o sulfonilurea más insulina nocturna.
En cualquier paciente, con glicemia superior a 270 mg/dL y una condición clínica inestable, con criterios clínicos de falla de la célula β, el único tratamiento de elección es la insulina.
En el paciente con diabetes tipo 2 se debe considerar el uso de combinación de insulina y de agentes orales si los agentes orales no alcanzan el nivel deseado de control glicémico.
InsulinasEn los Estados Unidos se comercializan más de 20 clases de insulina. Las diferencias entre ellas tienen que ver con su proceso de fabricación, las
modificaciones introducidas en sus secuencias de aminoácidos (análogos), su farmacocinética y su costo.
En términos generales existen tres tipos de formas farmacológicas de insulina recombinante humana que son: insulina de acción rápida (insulina cristalina o regular); insulina de acción intermedia (insulina NPH) e insulina de acción lenta (insulina ultralente).
En los tres casos anteriores, la molécula de insulina es idéntica, pero la presentación farmacéutica puede estar conformada por cristales de insulina, contener sustancias adicionales como protamina o zinc, o bien incluir formas diméricas, tetraméricas o hexaméricas de insulina humana, que le otorgan propiedades farmacocinéticas especiales a cada forma de insulina humana.
De otra parte, existen dos grandes grupos de insulinas cuya molécula ha sido modificada en su estructura primaria (análogos de insulina). Estos dos grandes grupos son: análogos de acción ultra rápida (lispro; glulisina y aspart); y análogos de acción prolongada (glargina y detemir).
Las características de los diferentes tipos de insulina y de los análogos de insulina se ilustran en la Tabla 4.
DIABETES MELLITUS- TRATAMIEnTo44
Tabla 4. Preparaciones de insulina humana y de análogos de insulina y su comportamiento farmacológico.
Análogos de acción ultra rápida (aspart, glulisina, lispro)
5 a 15 min 45 a 75 min 3 a 5 h
6 a 8 h
12 a 18 h
16 a 20 h
24 a 30 h
2 a 4 h
6 a 10 h
10 a 12 h
Plano
30 a 60 min
2 a 4 h
4 a 8 h
2 horas
Insulina de Acción corta (Regular o cristalina)
Insulina de Acción intermedia (NPH)
Insulina ultralenta
Tipo de insulina
Preparaciones de Insulina Humana y de Análogos de Insulina y su Comportamiento Farmacológico
Iniciode acción
Pico máximode la acción
Duraciónde la acción
Análogos de insulina de acción prolongada(glargina, detemir)
Tabla 4. Diferencias entre los diferentes tipos de insulina y de los análogos de insulina, de acuerdo con el inicio de acción, la presentación del pico de acción y la duración de la misma.
Nota: La forma “ultralenta” de insulina humana, debido a su bajo uso, está prácticamente abandonada en la práctica clínica habitual.
Las insulinas isofane o NPH (de Neutral Protamine Hagedorn) y ultralenta, son de acción intermedia; su efecto sobre la glucosa plasmática sólo se percibe hasta varias horas después de la inyección pero permanecen activas hasta por 18 horas.
Los análogos de acción prolongada (glargina y detemir), comienzan a actuar después de un tiempo más prolongado, alcanzan un pico aún más tardío y tienen un efecto que suele alcanzar y superar las 24 horas.
Las insulinas de acción intermedia o los análogos de acción prolongada suelen ser la primera elección cuando se inicia la insulinización del paciente diabético. La forma “ultralenta” ha entrado en desuso en los últimos años, debido a que no aporta un beneficio consistente sobre la NPH y es, en todo caso inferior a los análogos de acción prolongada.
Los análogos lispro, aspart y glulisina, inician su acción a los 5 minutos, presentan un pico a la hora y su duración de acción oscila entre 2 y 4 horas. El mejor momento para la aplicación de las insulinas rápidas es el de las comidas, para controlar los picos postprandiales de la glucosa plasmática.
La insulina regular comienza a actuar en un tiempo mayor al de las insulinas lipro, aspart y glulisina (30 a 60 minutos) pero tiene una acción más prolongada (6 a 8 horas).
La insulina cristalina o regular es la única insulina que puede usarse por vía intravenosa.
El primer objetivo del tratamiento es alcanzar un nivel normal de glicemia en ayunas, éste se alcanzará mediante el uso de antidiabéticos orales o bien, si éstos fallan, con el uso de insulinas de acción intermedia –NPH- (una dosis diaria al acostarse), generalmente asociada a una dosis en la mañana o a análogos de acción prolongada (una dosis diaria) (Figura 17).
En segundo término se buscará el control de la glicemia postprandial, mediante el uso de insulina regular o análogos de acción ultra rápida aplicada antes de las comidas.
Aplicación de la insulina
Todos los parámetros farmacocinéticos mencionados arriba, pueden variar en el mismo paciente y entre
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pacientes dependiendo de muchos factores como el sitio de aplicación, la técnica para la inyección, la cantidad de grasa subcutánea y flujo sanguíneo en el sitio de la inyección.
La inyección de las insulinas se hace, por lo general, en el abdomen. Los análogos permiten su aplicación en las extremidades si es absolutamente necesario. Los dispositivos en forma de lapicero facilitan la administración y pueden mejorar la adherencia al tratamiento.
Los diferentes tipos de insulina pueden ser aspirados en la misma jeringuilla y ser inyectados hasta un máximo de una hora después de hecha la mezcla.
Si no se es cuidadoso con la mezcla puede afectarse el control glicémico. Insulina glargina no debe mezclarse con ninguna otra insulina.
Hay una variedad de insulinas premezcladas dispensadas en inyectadoras en forma de lapiceros, que representan una alternativa al frasco convencional o a las inyectadoras tradicionales. Las de tipo lapicero son apropiadas cuando el paciente está alejado de su hogar y, como se mencionó, cuando tiene problemas de visión o dexteridad. En esos casos también son útiles los disparadores de resorte.
El empleo de las premezclas fijas de insulinas tiene como propósito ayudar a los pacientes cuya diabetes se encuentra estabilizada. También se emplean en pacientes con limitaciones visuales, cognoscitivas o de destreza, a quienes se les dificulta usar dos envases diferentes para lograr la mezcla adecuada.
Hay premezcladas disponibles comercialmente de NPH e insulina regular y de insulina lispro e insulina lispro protamina (una forma de lispro modificada para actuar como NPH).
Las unidades de insulina por mililitro pueden ser diferentes, así la presentación U-100, de uso en Latinoamérica y en Estados Unidos, quiere decir que un mililitro de la preparación contiene 100 unidades de insulina; en tanto que U-40, de uso más
extendido en Europa, indica que cada mililitro de la preparación contiene 40 unidades de insulina.
La estabilidad de los diferentes tipos de insulina a temperatura ambiente es de aproximadamente un mes, y se prolonga si se refrigera pero ello hace más dolorosa su aplicación.
La infusión subcutánea continua puede eliminar la necesidad de inyecciones múltiples a lo largo del día y proveer mayor flexibilidad en cuanto a las horas de las comidas. De ese modo la infusión disminuye la variabilidad de los niveles de glucosa. Las bombas tienen inconvenientes de costos y necesidad de atención al funcionamiento.
Los pacientes con diabetes tipo 1, usualmente inician el tratamiento con 2 inyecciones al día y generalmente progresan a 3 o 4 al día de insulina de diferentes tipos. Este último esquema brinda un mejor control glicémico y por tanto un retraso más eficaz de las complicaciones crónicas de la enfermedad.
No se ha demostrado que un régimen de insulina sea superior a otro. Cualquiera de las alternativas existentes constituye modalidades apropiadas para iniciar el tratamiento. De allí en adelante el
2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Tiempo en horasInyección
Comparación entre los Diferentes Tipos de Insulina
Figura 13. Comparación entre los diferentes tipos de insulina.
Efec
tivid
ad d
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insu
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Acción Intermedia
Acción lenta Acción prolongada
Acción rápida
Comparación entre los Diferentes Tipos de Insulina
Figura 17. Comparación entre los diferentes tipos de insulina.
DIABETES MELLITUS- TRATAMIEnTo46
régimen depende de la respuesta fisiológica y de las preferencias del paciente y del médico.
La modalidad fisiológica de administrar insulina consiste en la combinación de insulina de acción intermedia o larga que comprende entre 40% y 60% de la dosis total diaria, y el resto consistirá en insulina de acción rápida o corta que se administra antes de las comidas para cubrir los picos postprandiales.
Los pacientes con diabetes tipo 2 que requieren insulina pueden iniciar con una dosis diaria de insulina de acción intermedia o prolongada, generalmente a la hora de acostarse, pero puede llegar a ser necesario ajustar el régimen hasta 4 o 5 dosis al día.
En la diabetes tipo 2, la terapia insulínica es variable ya que depende del perfil fisiopatológico del paciente, de la respuesta individual y de la presencia de complicaciones. En todos los casos, los objetivos terapéuticos son el control adecuado de la glicemia, de la hemoglobina glicosilada (HbA1c), la prevención de complicaciones y el manejo de las mismas cuando se presenten.
En general, se debe agregar insulina al tratamiento cuando la glicemia no es controlada de manera adecuada con dos o más agentes orales. La insulina debe reemplazar el tratamiento oral cuando la paciente diabética queda embarazada.
Los regímenes varían desde la inyección de una sola dosis de insulina de acción larga o intermedia (usualmente al acostarse) hasta varias inyecciones al día, caso más frecuente en los diabéticos tipo 1.
Complicaciones del tratamiento con insulina.
La hipoglicemia es la complicación más frecuente derivada del tratamiento con insulina. Se observa con mayor frecuencia cuando el paciente busca alcanzar un control estricto de la glicemia y se acerca a los niveles normales. Así mismo, la hipoglicemia es más frecuente cuando los pacientes presentan falla renal y, por tanto, disminución de la tasa de neoglucogénesis.
Como se ha expresado de manera reiterada el control estricto o intensivo con metas de normoglicemia o de HbA1C de 6.5% o menos se han abandonado por el riesgo de hipoglicemia y en algunos individuos por
el riesgo cardiovascular. En condiciones habituales la meta debe ser entre 6.5% y 7%.
Los síntomas de hipoglicemia leve o moderada incluyen cefalea, diaforesis, palpitación, mareo, visión borrosa, agitación y confusión. Los síntomas de hipoglicemia más severa incluyen convulsiones y pérdida de la conciencia.
En los ancianos la hipoglicemcia puede producir síntomas similares a los de un ataque cerebro-vascular o bien precipitar un ataque cerebral o cardiaco.
Debido a la pérdida de los síntomas autonómicos los diabéticos tipo 1 de larga duración pueden no percibir los síntomas de hipoglicemia.
Los pacientes deben ser entrenados en el reconocimiento de los síntomas de hipoglicemia que son rápidamente aliviados con la ingestión de azúcar, dulces, jugos o tabletas de glucosa. Cuando el paciente está inconsciente se debe recurrir al uso de infusión de dextrosa al 50% o a la aplicación de 1 mg de glucagón por vía subcutánea.
Luego de un episodio de hipoglicemia se puede observar hiperglicemia, ya sea porque se consumió azúcar en exceso o porque la hipoglicemia produjo liberación de hormonas contrarreguladoras como glucagón, epinefrina, cortisol, y hormona de crecimiento.
La hipokalemia es un fenómeno frecuentemente relacionado con la administración intravenosa de insulina. Las reacciones alérgicas se han hecho mucho menos frecuentes con el uso de insulinas humanas recombinantes.
La atrofia o la hipertrofia del tejido graso en el sitio de inyección (que se cree es una reacción autoinmune local) probablemente se resuelve rotando el sitio de la inyección.
La resistencia a la insulina administrada se observa sobre todo en diabéticos tipo 2 usualmente se asocia con obesidad. En algunos casos se pueden desarrollar anticuerpos contra la insulina, en cuyo caso es necesario cambiar el tipo de insulina.
Insulina inhalada
Debido a que la insulina es un péptido de gran tamaño, su administración por vía oral no ha
DIABETES MELLITUS 47
resultado viable puesto que no hay absorción intestinal. La ruta de administración pulmonar, si bien permite su absorción, ésta sólo alcanza un 10% a 30% de la dosis total suministrada a través de inhalador (Figura 17).
La eficacia de la administración nasal de insulina, tal como se refleja en las cifras de hemoglobina glicosilada, está comprobada. Tiene muy pocos efectos colaterales y aunque es un avance importante, es necesario resaltar que se requieren altas dosis, con el consecuente aumento de los costos.
Un metaanálisis reciente demostró la eficacia y seguridad de la insulina inhalada en adultos con diabetes tipo 1 y 2 como alternativa a las inyecciones antes de las comidas. Una razón frecuente para preferir la insulina inhalada es la fobia o rechazo a las inyecciones.
Pese a que se sabe de la existencia de receptores de insulina a nivel pulmonar y su posible participación en procesos de desarrollo embriológico, se desconoce los efectos que pueda tener la elevación de los niveles normales de la hormona en la vía aérea.
Insulinas a futuro
Si bien, hasta ahora, el trasplante de células β del páncreas, no ha obtenido el éxito esperado, la investigación en el campo continúa avanzando y es factible que se produzcan buenas noticias en un futuro. De otra parte, recientemente se han obtenido resultados muy prometedores en la producción de insulina con el empleo de células stem o progenitoras.
Cirugía bariátricaRecientemente se ha propuesto la cirugía bariátrica como tratamiento de pacientes obesos con diabetes tipo 2. De hecho en 2011 la International Diabetes Federation ha avalado ese tratamiento. Los resultados indican que la cirugía bariátrica es un medio eficaz de controlar la diabetes.
La cirugía bariátrica puede ser considerada en adultos con índice de masa corporal de más de 35 kilos/m2 y diabetes tipo 2, especialmente si la diabetes o las comorbilidades asociadas son difíciles de controlar con modificaciones del estilo de vida y terapia farmacológica.
Manejo de situaciones especiales y de grupos específicos
Enfermedades intercurrentes
En los pacientes diabéticos que presentan enfermedades intercurrentes, el efecto de las hormonas de estrés, o contrarreguladoras, se traduce en un incremento de la resistencia a la insulina. Por esta razón, en estas situaciones los diabéticos pueden requerir dosis mayores de insulina.
Así mismo, los pacientes que son tratados solamente con agentes orales pueden requerir insulina de manera transitoria, para alcanzar un
Insulina Inhalada
Figura 14. La vía inhalada proporciona una biodisponibilidad de insulina entre 10% a 30% de la dosis administrada (A). En contraste, la vía oral es inefectiva. debido a su tamaño, insulina no puede atravessar el epitelio intestinal, siendo fragmentada en pequeños péptidos carentes de actividad (B).
A
B
Insulina Inhalada
Figura 17. La insulina inhalada posee una biodisponibilidad que oscila entre 10% y 30 % del total de la dosis administrada. Por el contrario, la administración por vía oral es inefectiva debido a que la molécula no puede ser absorbida íntegra y debe sufrir el fraccionamiento en pequeños péptidos carentes de actividad.
DIABETES MELLITUS- TRATAMIEnTo48
control glicémico adecuado (entre 100 y 180 mg/dL) mientras dura el período de la enfermedad intercurrente.
En pacientes tratados con metformina si se anticipa que la enfermedad intercurrente puede conducir a deshidratación o hipoperfusión, es conveniente descontinuar temporalmente el agente oral, por el riesgo de acidosis láctica e iniciar manejo con insulina.
Cirugía
Los pacientes sometidos a cirugía pueden experimentar empeoramiento de la glicemia por razones similares a las mencionadas a propósito de enfermedades intercurrentes.
Los pacientes bajo tratamiento con agentes orales pueden requerir tratamiento transitorio con insulina para mantener el nivel de glucosa en sangre entre 100 y 180 mg/dL.
Cuidado Intensivo
El control y regulación intensivo de la glicemia, que busca mantener los niveles de glicemia por debajo de 110 mg/dL, en los pacientes de las unidades de cuidado intensivo o manejados con ventilación mecánica, ha demostrado, según algunos estudios, una mejoría en la supervivencia y la tasa de complicaciones. Sin embargo, esta aseveración está hoy en día en el centro de la discusión.
Los resultados de un gran estudio aleatorio y controlado, publicado en el New England Journal of Medicine en 2006, demostraron que la terapia intensiva con insulina de la hiperglicemia observada en la UCI, en pacientes con o sin diagnóstico previo de diabetes, aportaba claros beneficios.
No obstante, estudios ulteriores han arrojado resultados mixtos y el entusiasmo por el tratamiento intensivo de la hiperglicemia en las UCI se ha atemperado. El control estricto de la glicemia se acompaña de hipoglicemia con una frecuencia tal que hace que este riesgo sea considerado inaceptable.
Una reciente nota editorial de Annals of Internal Medicine señala que muchos estudios del control estricto de la glicemia en pacientes críticamente enfermos están asociados con resultados pobres.
Sin embargo, estudios aleatorios del control estricto de la glicemia en pacientes admitidos a unidades cuidado intensivo coronario o quirúrgico demostraron disminución en las tasas de mortalidad y (como consecuencia) con el apoyo de organizaciones profesionales muchas unidades de cuidado intensivo implementaron protocolos de control intensivo de la glucosa.
Estudios más recientes en unidades de cuidado intensivo médico no confirmaron los beneficios del control estricto y más aún el estudio más reciente sugiere que el control estricto aumenta las tasas de mortalidad. Además, el control estricto aumenta de manera significativa los episodios de hipoglicemia.
Así, la controversia no está resuelta, y no existe una recomendación única de manejo de la hiperglicemia en UCI. En general, se deben pretender metas menos estrictas (glicemia entre 130 y 140 mg/dL), mientras se genera nueva evidencia y se producen nuevas recomendaciones.
Embarazo
En primer lugar es importante señalar que todas las mujeres gestantes deben someterse a una prueba de tamización en la primera visita prenatal para descartar diabetes y alrededor de la semana 20-24 de embarazo a pruebas diagnósticas.
Cuando se trata de una mujer diabética que queda embarazada durante el curso de su enfermedad, se deben suspender los medicamentos orales e iniciar la administración de insulina.
Es siempre conveniente que la paciente y el equipo de salud estén informados y acuerden previamente el mejor momento, desde el punto de vista médico, para que la paciente inicie su gestación y ejerza su derecho a la maternidad, o bien, para que se tomen las medidas de anticoncepción necesarias.
Tienen riesgo aumentado o están predispuestas a desarrollar diabetes durante el embarazo o diabetes gestacional las mujeres con sobrepeso y particularmente las mujeres obesas (índice de masa corporal por encima de 30 kg/m2). También las mujeres con historia familiar de diabetes.
En la mujer no diabética que desarrolla hiperglicemia patológica durante su embarazo (diabetes gestacional) la alternativa inicial de tratamiento es la
DIABETES MELLITUS 49
combinación de dieta y ejercicio moderado. En caso de que no se obtengan las metas de control con estas medidas, será necesario iniciar tratamiento con insulina.
Es importante señalar que durante el embarazo sólo se pueden emplear insulinas humanas (Regular y NPH). No existen estudios suficientes que avalen el uso de análogos de insulina durante la gestación.
La obesidad y la diabetes implican riesgos especiales para la madre y para el bebé, tanto alrededor del parto como después (la madre queda con tendencia a diabetes permanente y el bebé puede tener malformaciones congénitas). Por tanto, la obesidad y la diabetes gestacional son problemas que ameritan atención. Una manera de prevenir los problemas es el control preconcepción y rebajando de peso antes de quedar embarazada.
niños y adolescentes
Como se ha mencionado a lo largo del curso, la diabetes mellitus ha venido borrando las delimitaciones estrictas por edad. La diabetes tipo 2 se observa de manera creciente en niños y adolescentes con una evolución que semeja la historia natural de la enfermedad en el adulto.
La diabetes mellitus tipo 1, si bien se diagnostica de manera preponderante en los niños y adolescentes, es decir, en menores de 18 años (75% de los casos), hay formas de presentación en el adulto.
Las recomendaciones de la American Diabetes Association (ADA) en cuanto a diabetes tipo 1 infantil difieren de las emitidas para diabetes tipo 1 del adulto.
Los puntos centrales de las recomendaciones de la ADA para diabetes tipo 1 en niños son los siguientes:
♦ Atención multidisciplinaria. El manejo, así como la educación sobre la enfermedad deben ser ofrecidos por un equipo multidisciplinario. Al inicio del tratamiento debe educarse al niño y a quienes lo atienden en los principios de la terapia nutricional.
♦ Si bien es cierto que la norma actual es mantener la glicemia tan cerca como posible de los valores normales, en el niño hay que estar más atentos que en el adulto, a episodios de
hipoglicemia. El niño pequeño se percata menos de la hipoglicemia porque los mecanismos contarregulatorios no están bien desarrollados.
♦ A partir del estudio DCCT, se acepta que la HbA1c puede estar 1% o más por encima de las metas que se buscan en el paciente de mayor edad.
♦ El niño debe ser sometido a tamización para microalbuminuria a partir de los 10 años de edad si ha tenido diabetes durante 5 años. Si se encuentra un nivel elevado de microalbuminuria debe tratarse con un inhibidor ECA; la dosis se ajusta hasta que se controle la albuminuria.
♦ Si el niño presenta pre-hipertensión o hipertensión, de acuerdo con los criterios para edad y sexo y estatura, debe iniciarse tratamiento, primero, con modificaciones del estilo de vida y dieta (con mayor razón si hay obesidad o sobrepeso) y luego, con medicamentos. Los inhibidores ECA deben considerarse como medicamento inicial.
♦ Si los niveles de lípidos son anormales se recomienda monitoreo anual y tratamiento farmacológico si el colesterol LDL supera 160 mg/dL. El objetivo del tratamiento es colesterol LDL por debajo de 100 mg/dL.
El primer examen de fondo de ojo debe hacerse a los 10 años de edad si ha tenido diabetes por 3 a 5 años. Si presenta retinopatía el niño debe ser referido al especialista.
La familia debe involucrarse en el manejo, que debe incluir evaluación de la conducta, del estado emocional y de los factores psicosociales. Debe haber una comunicación estrecha con maestros y otros profesionales del ámbito escolar.
Cetoacidosis diabética
Es una complicación metabólica aguda caracterizada por hiperglicemia, hipercetonemia y acidosis metabólica que ocurre especialmente en diabetes tipo 1.
Los síntomas de la acidosis diabética son los de la hiperglicemia (diuresis osmótica causada por glicosuria que produce frecuencia urinaria, poliuria y polidipsia y que puede conducir a hipotensión
DIABETES MELLITUS- TRATAMIEnTo50
ortostática y deshidratación) más náusea, vómito y, en niños sobre todo, dolor abdominal.
El cuadro clínico puede progresar a letargia y somnolencia, edema cerebral, coma y muerte.
La cetoacidosis diabética es diagnosticada por la detección de hipercetonemia y acidosis metabólica con brecha aniónica alta, en presencia de hiperglicemia.
El tratamiento de la acidosis diabética debe ser intrahospitalario y comprende expansión del volumen, administración de insulina intravenosa y prevención de la hipocalemia.
Estado hiperosmolar hiperglicémico no cetósico
Es una complicación de la diabetes mellitus caracterizada por hiperglicemia, deshidratación severa, hiperosmolaridad plasmática y alteración de la conciencia.
Ocurre con mayor frecuencia en diabéticos tipo 2 sometidos a estrés fisiológico, particularmente debido a infecciones. El diagnóstico se hace por la presencia de hiperglicemia e hiperosmolaridad en ausencia de cetosis significativa.
El tratamiento del estado hiperosmolar hiperglicémico no cetósico debe hacerse también intrahospitalario y consiste en la restitución enérgica de líquidos con solución salina, administración de insulina intravenosa, corrección de la hiperosmolaridad y tratamiento de la causa subyacente.
otras situaciones especiales
Dolor en el diabético
El tratamiento está dirigido esencialmente a tratar el dolor neuropático.
Son útiles los fármacos antidepresivos tricíclicos (con o sin flufenazina), los anticonvulsivantes como carbamazepina, lamotrigina y gabapentina.
En situaciones de dolor agudo son útiles algunos antiinflamatorios no esteroideos, mexiletina, desipramina, aplicaciones tópicas de capsaicina al 0.075%, y analgésicos como el clorhidrato de tramadol.
Las terapias no farmacológicas para el manejo del dolor, tales como la simpatectomía, el bloqueo del cordón espinal o la estimulación eléctrica sólo han tenido éxito limitado.
Gastroparesia diabética
Responde al manejo con procinéticos preprandiales o metoclopramida, la diarrea diabética ha sido tratada de forma efectiva con cursos de eritromicina o con antidiarreicos como difenoxilato y loperamida.
Síndrome diarreico
Para el tratamiento contribuye la alteración de la regulación de receptores de motilina así como el hipercrecimiento bacteriano en el tracto gastrointestinal.
Disfunción eréctil
Cerca de 50% de pacientes con diabetes y disfunción eréctil responden a sildenafil en dosis de 25 a 100 mg/día. Es riesgoso en pacientes diabéticos con enfermedad coronaria.
nefropatía diabética
Aunque el uso de antihipertensivos como diuréticos, bloqueadores β-adrenérgicos o antagonistas del calcio tienen efectos favorables, se recomiendan los Inhibidores ECA como primera línea de tratamiento por sus buenos efectos al inhibir la acción de angiotensina II en la vasculatura sistémica y las arteriolas renales eferentes.
PREVEnCIón
51DIABETES MELLITUS
Educación del paciente
Se ha mencionado a lo largo del curso y, especialmente al discutir el tópico de la diabetes tipo 1 en niños y adolescentes, que la educación del paciente diabético es de primordial importancia.
Todos los aspectos de la enfermedad deben ser objeto de información y discusión amplia, incluyendo las complicaciones microvasculares y macrovasculares.
Se debe hacer énfasis en los síntomas de hipoglicemia y en su manejo.
El paciente debe ser advertido sobre los riesgos del cigarrillo y de otros factores de riesgo de enfermedad cardiovascular asociados a la diabetes.
La dieta y el ejercicio deben ser considerados parte del tratamiento. Es fundamental entrenar al paciente en el autocuidado, en el autocontrol de la glicemia, el manejo de los niveles de HgA1c y en el uso de los diferentes medicamentos.
Prevención primaria
De acuerdo con la evidencia científica, el cambio de estilo de vida busca una modesta reducción de peso que pueda mantenerse en el tiempo por medio de dieta y ejercicio adecuados. Esta intervención ha demostrado que previene o retarda la aparición de diabetes tipo 2 en los grupos de alto riesgo en 40% a 60% en un período de 3 a 4 años.
nutrición del diabético
La dieta debe ser ajustada a las circunstancias individuales del paciente. Esto ayuda a controlar las
fluctuaciones en el nivel de glucosa y contribuye a que los diabéticos tipo 2 pierdan peso.
En general todos los diabéticos deben ser educados en una dieta baja en grasas saturadas, ácidos grasos trans y colesterol que contenga cantidades moderadas de carbohidratos, preferiblemente suplidos por granos completos con un alto contenido de fibra.
Aunque las proteínas y las grasas de la dieta aportan calorías (y por ende, contribuyen a la ganancia o pérdida de peso), solamente los carbohidratos tienen efecto directo sobre los niveles de glucosa.
La dieta baja en carbohidratos y alta en grasas (tipo Atkins) puede mejorar el control de la glicemia en algunos pacientes pero su seguridad a largo plazo ha sido fuertemente cuestionada.
Los pacientes con diabetes tipo 1 deben usar el conteo de carbohidratos o el sistema de intercambios, equilibrando la dosis de insulina con el consumo de carbohidratos y facilitar de esa manera el reemplazo fisiológico de insulina.
El “conteo” de los carbohidratos en las comidas es empleado para calcular la dosis de insulina a administrar antes de las comidas. En general, los pacientes requieren una unidad de insulina de acción rápida por cada 15 gramos de carbohidrato en una comida.
La clave es contar los carbohidratos, y recordar que alimentos como el pan, las arepas, el arroz, las papas, el maíz, las arvejas y los azúcares son los que más elevan la glicemia.
Se debe hacer un buen balance de la ingestión de alimentos. Consumir una porción de carne (pescado
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52 DIABETES MELLITUS - PREVEnCIón
o pollo) o alguno de sus sustitutos (fríjoles, huevos, queso), vegetales crudos (lechuga, brócoli) y recordar que no hay límite para el consumo de vegetales crudos preparados sin grasa o aceite.
Debe crearse la costumbre de medir las cantidades de alimentos utilizando cucharas medidoras, tazas, vasos y una escala de contenido de los alimentos, con lo que se aprende a servir porciones y a escoger la cantidad que se puede comer. Se debe recordar que no es necesario evitar alimentos, sólo se requiere controlar el tamaño de las porciones.
Un plato ideal debe estar constituido por la mitad en vegetales, una cuarta parte de carne o su equivalente en proteínas y una cuarta parte de carbohidratos.
Llevar un diario de comidas relacionando los registros de las glicemias periféricas, logrando así la mejor forma para aprender la relación que hay entre los diferentes alimentos y la glicemia.
Cuando se combina en forma balanceada la alimentación con la insulina, es más fácil controlar la glicemia.
En un principio al menos, es importante que el paciente reciba instrucción de una dietista experimentada.
Sin embargo, no se debe olvidar tener en cuenta cuando se calcula la ingesta, la actividad física que se desarrolle y no olvidar ingerir los alimentos acostumbrados para evitar la aparición de hipoglicemia.
Si ocurre hipoglicemia en asociación con ejercicio físico vigoroso puede aliviarse con 5 a 15 gramos de sucrosa o de otro azúcar simple.
El paciente diabético tipo 1 debe tener siempre en cuenta tres cosas:
♦ Comer la cantidad adecuada
♦ Comer a la hora adecuada
♦ Usar la cantidad de insulina adecuada
Azúcares incluidos en nueva dieta para pacientes diabéticos
La creencia extendida de que los azúcares están contraindicados en pacientes con diabetes sufre
un cambio radical basado en las perspectivas de la nueva guía de manejo publicada por la Asociación Americana de Diabetes, ADA (del inglés American Diabetes Association) donde se promueve la ingestión ocasional de azúcares mientras se ejerce de manera paralela un control adecuado de los niveles de glucosa en sangre.
Estas pautas contenidas dentro de la Terapia Médica Nutricional, MNT (del inglés Medical Nutrition Therapy) hacen parte de un plan integral establecido para el manejo de esta patología. Tiene como objetivo primordial mantener niveles de glucosa cercanos a la normalidad (ya sea con ingestión balanceada de alimentos, insulina o control de actividad física), obtener niveles óptimos de lípidos séricos, conservar un peso razonable, prevenir complicaciones agudas y mejorar el estado de salud con una adecuada nutrición.
Dada la poca adherencia que existe en la actualidad a los principios dietéticos, investigadores estadounidenses han decidido implementar una guía con enfoque individual donde se tenga en cuenta no sólo el estilo de vida, cultura, etnia, solvencia económica o tipo de diabetes sino también la actitud del paciente frente al tratamiento y de acuerdo con los resultados establecer una dieta ideal en cada caso particular.
En general, para personas con diabetes tipo 1, la guía estipula que lo ideal es establecer una terapia insulínica basada en la actividad física y hábitos alimenticios de cada paciente.
A partir de su instauración debe realizarse un control estricto de los niveles de glucosa y ajustar la dosis de ser necesario. El tratamiento intensivo, infusiones subcutáneas e insulina de rápida acción proporcionan herramientas de gran utilidad para el control de glicemia después de ingerir carbohidratos.
En pacientes con diabetes tipo 2, las guías nutricionales buscan mantener un nivel adecuado de glucosa, lípidos y tensión arterial.
Para ello se ha establecido una dieta hipocalórica (ya que se ha demostrado que aumenta la sensibilidad a insulina y mejora los niveles de glicemia), sin embargo es un método difícil de mantener a largo plazo y por ello se ha hecho imperativo implementar nuevas estrategias que permitan obtener niveles de glucosa cercanos a la normalidad.
53DIABETES MELLITUS
Se recomienda para esto una dieta con restricción calórica moderada: 250-500 calorías menos del promedio obtenido a partir de una historia alimentaria, asociada a incremento de actividad física y a un plan nutricional donde se reduzca el contenido de grasas saturadas.
A continuación se reseñan las recomendaciones específicas frente a cada uno de los grupos nutricionales.
Sucrosa (azúcar que proviene de frutas y miel) no perjudica el control de glicemia en diabetes tipo 1 o 2. Ésta puede sustituir otros carbohidratos gramo por gramo.
La fructosa, derivada de la sucrosa (figura 17), eleva en menor grado el nivel de glucosa y por ello ofrece una alternativa adecuada como agente edulcorante. Sin embargo debido a los efectos adversos que conlleva (elevación de triglicéridos y de colesterol LDL) no es ideal para pacientes diabéticos.
El sorbitol produce una respuesta menor a las dos anteriores y su valor calórico es de aproximadamente 2kcal/gramo (carbohidratos: 4kcal/gramo).
Aspartame en dosis menores a las aceptadas para uso diario habitual puede ser utilizado como edulcorante.
Estas opciones abren nuevas posibilidades y brindan herramientas para una mejor adherencia al tratamiento.
Grasa, factor de riesgo para enfermedades cardiovasculares
Las grasas aportan un 30% del contenido total de calorías en la dieta. Entran a la circulación sistémica en forma de quilomicrones (partículas ricas en triglicéridos y pobres en colesterol) después de su absorción linfática en el intestino. Son conducidos por el flujo sanguíneo hasta el tejido adiposo, donde por acción de una lipoproteína lipasa liberan los triglicéridos para almacenamiento. El colesterol contenido en los quilomicrones residuales es captado por el hígado para producción de ácidos biliares.
Durante el metabolismo de las grasas también juega un papel importante la vía endógena caracterizada por la producción hepática de triglicéridos que son enviados a la circulación dentro de moléculas VLDL (del inglés Very Low Density Lipoproteins),
que ceden su contenido nuevamente frente a la acción de lipasas, convirtiéndose en VLDL residual (IDL del inglés Intermediate Density
Lipoprotein).
Este último recibe el colesterol donado por las HDL ( del inglés High Density Lipoprotein) de lo cual resulta la formación de LDL (del inglés Low Density Lipoprotein), quien provee a los tejidos periféricos 20% de colesterol y al hígado de 80% para la síntesis de membranas celulares y formación de sales biliares (Figura 18).
Recordemos que LDL y HDL están involucrados en la génesis de la aterosclerosis. En ésta se presenta inicialmente una lesión endotelial a partir de la cual se estimula agregación plaquetaria e infiltrado de polimorfonucleares productores de radicales libres de oxígeno, encargados de la oxidación de LDL.
Los macrófagos fagocitan estas moléculas formando células espumosas que permanecen en la zona de lesión, donde posteriormente son rodeados por tejido necrótico, lípidos
Figura 15. La sucrosa se ingiere en alimentos como frutas y miel.En la circulación general, por medio de la enzima sucrasa se desdobla en glucosa y fructosa. Esta última posteriormente entra al citoplasma de las células hepáticas donde a través de su metabolismo se derivan intermediarios de la glicólisis, glicogenogénesis y glucogenogénesis.
La Sucrosa
Sucrosa
GliceraldeídoFosfato
Dihidroxiacetatofosfato
SucrosaSangre
• Glucólisis• Glicogenogénesis• Gluconeogénesis
Hepatocito
Fructosa
Glucosa
FructosaIP
FrutasMiel
La Sucrosa
Figura 17. La sucrosa se ingiere en alimentos como frutas y miel. En la circulación general, por medio de la enzima sucrasa es desdoblada en glucosa y fructosa. Esta última posteriormente entra al citoplasma de células hepáticas donde a través de su metabolismo se derivan intermediarios de la glicólisis, glicogenogénesis y gluconeogénesis.
54 DIABETES MELLITUS - PREVEnCIón
libres y células musculares lisas. Su acumulación disminuye la luz vascular y puede conducir a una placa inestable y trombosis.
HDL se encarga de recoger el colesterol y entregarlo a IDL reformando partículas de LDL no-oxidadas.
En pacientes con diabetes existe una disminución en el nivel de HDL asociado con aumento de LDL y de procesos oxidativos.
El control dietético se basa en la reducción de grasa saturada y la ingesta de colesterol, por ende, menos de 10% de calorías diarias deben ser aportadas por ácidos grasos saturados y el aporte diario de colesterol debe limitarse a <300mg/día.
Restricción proteínica
A pesar de la poca información existente acerca de la relación entre ingesta proteínica y diabetes, complicaciones como la nefropatía hacen imperativo controlar las cantidades ingeridas de este grupo de alimentos. Diversos estudios han demostrado un retardo en la caída de la filtración glomerular cuando se administra una dieta restringida de 0,6 gramos por kilo/día de proteínas. Sin embargo, considerando que éstas aportan un total calórico de 12%, dicha restricción puede resultar en deficiencia nutricional manifestada como debilidad muscular. Por ello debe realizarse un seguimiento estricto para identificar de manera temprana efectos adversos.
Fibra, ideal para el manejo de alteraciones gastrointestinales
La fibra dietética es considerada de gran utilidad para el tratamiento de constipación y prevención de enfermedades severas. Las recomendaciones incluyen una dieta que contenga 20-35 gramos de fibra soluble o insoluble.
Alcohol produce hipoglicemia
El efecto del alcohol sobre los niveles de glucosa depende no sólo de la cantidad
ingerida sino también de su asociación con otros alimentos. Se reconoce su efecto hipoglicemiante ya que desvía intermediarios de la gluconeogénesis (Algoritmo 2) lo que da como resultado hipoglicemia severa si no se acompaña de alimentos que contengan carbohidratos. Se recomienda para individuos que utilizan insulina: una bebida alcohólica (12 oz. de cerveza, 5 oz. de vino) acompañada de un esquema regular de comidas. Sin embargo, la abstinencia continua siendo una buena opción en pacientes con diabetes complicadas.
Agentes antiplaquetarios
La aspirina ha sido recomendada como terapia de prevención primaria y secundaria de eventos o accidentes cardiovasculares en los diabéticos a no ser que haya contraindicación. (Ver recomendaciones de la ADA).
Producción de lipoproteínas de alta y baja densidad
Figura 16. La vía inhalada proporciona una biodisponibilidad de insulina entre 10% a 30% de la dosis administrada (A). En contraste, la vía oral es inefectiva. debido a su tamaño, insulina no puede atravessar el epitelio intestinal, siendo fragmentada en pequeños péptidos carentes de actividad (B).
Dieta rica en Triglicéridos (TGL) poco colesterol (COL)
LDL
TGLCOL
TGLCOL
COL
TGL
20%
80%
TGL
VLDL
IDL
HDL
HDL
Sangre
Linfa
Quilomicrones
Lipoproteína lipasa
Lipoproteína lipasa
Vía endógena
ColesterolTejidos periféricos
Tejido adiposo
Producción de lipoproteínas de alta y baja densidad
Figura 18. Durante el metabolismo de grasas se producen lipoproteínas de alta y baja densidad involucradas en procesos patológicos como aterosclerosis.
55DIABETES MELLITUS
Un meta-análisis de gran tamaño y varios estudios clínicos demostraron la eficacia del uso de aspirina para la prevención de infarto cerebral y miocárdico. La prevención primaria se debe iniciar cuando haya aumento en el riesgo cardiovascular, cuando existan factores de riesgo como hipertensión, cigarrillo, dislipidemia o historia familiar cardiovascular.
La prevención secundaria, por supuesto, cuando ha ocurrido un accidente vascular.
Ha sido ampliamente demostrado que aspirina disminuye la tasa de infarto del miocardio alrededor de 30% y de infarto cerebral en un 20%.
ALCOHOL ACETALDEHÍDO ACETATO
Malato
Alcohol oxalacetato (OAA)
Gliceraldehído3 fosfato
Dihidroxiacetonafosfato (DHAP)
Piruvato
Lactato
Glicerol 3 p
Fructosa 1,6 bp
Fructosa 6 p
Glucosa 6p
Gluconeogénesis
Glucosa
Fosfoenol piruvato
NADH
OAA Malato
Gluconeogénesis
NADH
Piruvato Lactato
ALCOHOL
NAD+ NADH NAD+ NADH
NADH
DHAP Glicerol 3 p
ALCOHOL
CICLO DE KREBS
Algoritmo 2. Proceso mediante el cual se produce glucosa a partir de precursores no glucídicos como por ejemplo intermediarios del ciclo de Krebs, lactato, piruvato.
La dosis recomendada de aspirina oscila entre 75 y 162 mg al día.
El uso de aspirina está contraindicado en menores de 21 años por el riesgo de síndrome de Reye. El medicamento tampoco debe emplearse en pacientes anticoagulados, en quienes presentan tendencia a sangrado gastrointestinal o en aquellos con enfermedad hepática.
El paciente con mayor indicación es el mayor de 40 años con uno o más factor de riesgo cardiovascular.
Algoritmo 2. Metabolismo del Alcohol: La producción de NADH a partir del metabolismo del alcohol desvía intermediarios de gluconeogénesis como fosfoenolpiruvato, entre otros, impidiendo la síntesis de glucosa de novo.
56 DIABETES MELLITUS - PREVEnCIón
otros fármacos protectores
El efecto de protección renal de los antagonistas del receptor de angiotensina II lo tienen losartán e irbesartán.
Losartán reduce el riesgo de enfermedad renal terminal y pospone en dos años en promedio, la necesidad de diálisis o de trasplante renal.
Irbesartán, independiente de su efecto antihiper-tensivo, ejerce protección renal y retarda de modo significativo la progresión hacia glomerulopatía (al-buminuria clínica).
QUALIDIAB
A partir de la Declaración de las Américas (DOTA, D) fue posible implementar un programa piloto de control de calidad de atención a pacientes diabéticos, llamado QUALIDIAB.
El objetivo principal de este estudio, es el de hacer un diagnóstico inicial de la calidad de atención para pacientes con diabetes mellitus en 14.000 centros de la red y valorar su efectividad y expansión en América Latina.
Para tal efecto, se usaron indicadores de calidad de atención relacionados con valores de referencia, parámetros clínicos y de laboratorio y uso de medicamentos.
La diabetes mellitus, en pacientes latinoamericanos, está asociada en más de 50% de los casos con factores conocidos de riesgo cardiovascular, tales como obesidad, hipertensión, hiperlipidemia y tabaquismo.
El estudio confirma hallazgos similares a los encontrados en otras latitudes, en el sentido que la mitad de los pacientes desconoce que están enfermos, la tercera parte de aquellos que lo saben no reciben tratamiento (2/3 de todos los enfermos diabéticos no recibirían tratamiento) y en dos de cada tres casos el diagnóstico fue casual.
57DIABETES MELLITUS
REFEREnCIAS
ILADIBA
American Diabetes Association respalda uso de A1C para diagnóstico de diabetes
Actualización en diabetes gestacional
Actualización en diabetes mellitus tipo 2; ¿cuál es el mejor control?
Actualización en DM tipo 2
Bandaje gástrico en DM tipo 2
Bebidas con azúcar incrementan riesgo de DM en niños y adolescentes
Beneficios de cambio de estilo de vida para prevenir diabetes duran una década
Bloqueo del sistema renin-angiotensina no tiene efecto clínico renal importante en diabéticos
Carnes procesadas y no carne roja asociadas a enfermedad coronaria y diabetes
Conceptos Actuales en Diabetes Tipo 1 en Niños y Adolescentes
Control de Hiperglicemia en cuidado intensivo
Consumo de chocolate asociado a disminución de riesgo cardiometabólico
Comienzo de diabetes en adultos mayores atribuible a estilo de vida
Comparación de insulina premezclada con anaílogos premezclados
Costo eficiencia de tamización de diabetes tipo 2 a partir de 30 a 45 años de edad
Diabetes gestacional y riesgo de DM tipo 2
Diabetes gestacional y riesgo de diabetes tipo 2
Dieta mediterraínea y disminución de riesgo de DM
Diabetes Mellitus: Síntesis de publicaciones recientes
Diabetes mellitus tipo 1 en niños y adolescentes
Diabetes preexistente empeora riesgo quirúrgico en pacientes con cáncer
Diabetes tipo 1 en niños y adolescentes
58 DIABETES MELLITUS - REFEREnCIAS
Enfermedad hepática grasa no alcohólica
Escaso beneficio del tratamiento intensivo de hipertensión y dislipidemia en diabetes tipo 2
Fenofibrato disminuye riesgo de amputaciones de las extremidades inferiores en diabetes tipo 2
Fenofibrato reduce el riesgo de amputaciones en DM tipo 2
Hiperglicemia y síndromes coronarios agudos Hiperglicemia en hospitalizados
Insulina en Diabetes tipo 2
Manejo de la embarazada con diabetes preexistente
Monitoreo continuo mejora control de DM tipo 1 en adultos
Nivel de hemoglobina glicosilada (A1C) y malformaciones congénitas
Normoglicemia en IAM y en críticamente enfermos
Obesidad y diabetes pregestacional factores de riesgo de anormalidades fetales
Organismos reguladores alertan sobre riesgo de cáncer de dos productos para diabetes tipo 2: pioglitazona y dapaglifozina
Prevención de DM en mujeres que han tenido diabetes gestacional
Rosiglitazona e incremento de riesgo de ICC
Sulfonilureas asociadas a aumento en el riesgo de insuficiencia cardiaca y de mortalidad
Tamización - Dieta-recomendaciones. Fenofibrato
Tamización masiva en DM tipo 2
Terapia de DM tipo 2 basadas en incretinas
UKPDS (UnitedKingdomProspective Diabetes Study) 10 años después de los primeros reportes
Vitaminas B pueden ser peligrosas en nefropatía diabética
SaludHoy
Bebidas endulzadas con azúcares riesgo para la salud
Ver televisión por largas horas conlleva riesgo de diabetes, de enfermedades cardiovasculares y de acortar la vida
Carnes procesadas asociadas a enfermedad del corazón y a diabetes
Controlar malos estilos de vida disminuye riesgo de desarrollar enfermedad de Alzheimer
Combinación de ejercicios aeróbicos y levantamiento de pesos ayuda a controlar la diabetes mellitus tipo 2
DIABETES MELLITUS - REFEREnCIAS 59DIABETES MELLITUS
Para disminuir riesgos durante embarazo y parto la mujer diabética debe controlar el peso
Sociedad debe reducir consumo de sal y de azúcar
Tratamiento de la diabetes gestacional disminuye riesgo de algunas complicaciones perinatales
Tratamiento de la Diabetes Gestacional o del Embarazo
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A
Acantosis nigricans: enfermedad de la piel, caracterizada por la presencia de hiperqueratosis e hiperpigmentación (lesiones de color gris - parduzco y engrosadas, que dan un aspecto aterciopelado) más frecuentes en los pliegues cutáneos de la región posterior del cuello y de las axilas. Se puede asociar con obesidad y alteraciones endocrinológicas, se considera un marcador clínico de resistencia a la insulina.
Ácidos grasos: son ácidos orgánicos (ácidos carboxílicos) con una larga cadena alifática, más de 12 carbonos. Su cadena alquílica puede ser saturada o insaturada.
Ácidos grasos trans: tipo de grasas que se encuentra, principalmente, en los alimentos con grasas hidrogenadas. Este tipo de grasas puede provocar un efecto parecido a las grasas saturadas en el perfil lipídico.
Adipocinas o adipoquinas: serie de hormonas producidas por el tejido adiposo, que actúan de manera endocrina, paracrina y autocrina. Entre las adipocinas más importantes encontramos la leptina, otras citoquinas, adiponectina, componentes del complemento, inhibidor del activador de plasminógeno (PAI-1), proteínas del sistema renina-angiotensina y resistina.
C
Catecolaminas: constituyen el grupo de neurotransmisores principales del sistema nervioso. Proceden de aminoácidos precursores y forman dos grupos: las catecolaminas (derivan de la fenilalanina), y las indolaminas (derivan del triptófano).
Cetoacidosis: es una forma severa y específica de acidosis metabólica, secundaria a la acumulación de cetonas, generalmente asociado a déficit severo de insulina.
Creatinina: es la sustancia producida como resultado de la degradación de la creatina, componente de los músculos. Se utiliza como una medida de la función renal, en especial de la filtración.
D
Dislipidemia: se denomina al aumento de colesterol y de otras grasas como triglicéridos, sobre los valores normales de referencia, a causa de un trastorno en su metabolismo.
Diabetes autoinmune latente del adulto: LADA, por sus siglas en ingles (LatentAutoimmune Diabetes of theAdult) es un individuo clasificado inicialmente como “diabético tipo 2”, en el cual el síndrome comienza después de los 35 años de edad y que, usualmente, evoluciona hacia el requerimiento de insulina en un tiempo relativamente corto y que tiene anticuerpos antimicrosomales tiroideos y antigástricos parietales. Este tipo de diabetes también ha sido denominada diabetes tipo 1 de lenta progresión.
68 DIABETES MELLITUS - GLoSARIo -
E
Endotelinas: son péptidos de 21 aminoácidos, la más importante es la endotelina (ET-1), un potente vasoconstrictor y estimulante del crecimiento del músculo liso, que es sintetizada por el endotelio vascular en respuesta a la angiotensina II, la insulina y las elevaciones severas de la presión. Actúa sobre receptores ET-A y ET-B.
Enfermedad de Addison: también se conoce como insuficiencia suprarrenal primaria. Es el resultado de un daño gradual en la corteza suprarrenal, en el que no hay suficiente producción de hormonas como cortisol, aldosterona y DHEAs.
Enfermedad celiaca: enfermedad autoinmune caracterizada por una inflamación crónica de la parte proximal del intestino delgado o yeyuno, causada por la exposición de una proteína vegetal, llamada gluten, presente en algunos cereales en la dieta, especialmente en el trigo.
F
Fosfofructoquinasa: enzima clave en la glicólisis, la glucosa 6 fosfato es convertida a fructosa 6 fosfato y luego a fructosa 1,6 difosfato por virtud de la enzima fosfofructoquinasa, que incorpora un fosfato de alta energía (proveniente de ATP) en la molécula.
G
Gastroparesia diabética: es consecuencia de una neuropatía crónica visceral, como complicación de la diabetes (neuropatía), que conlleva un marcado retardo en el vaciamiento gástrico.
Glicemia: es una medida de concentración de glucosa (azúcar) en el plasma.
Glicerol: alcohol con tres grupos hidroxilos (OH). El glicerol es uno de los principales productos de la degradación digestiva de los lípidos. Se produce también como un producto intermedio de la fermentación alcohólica. El glicerol, junto con los ácidos grasos, conforma los así llamados “tri-acil-gliceroles” también conocidos como triglicéridos.
Glicogenólisis: es la vía mediante la cual el glucógeno almacenado en el hígado y en el tejido muscular, es fosforilado, para formar finalmente la molécula de glucosa 6 fosfato, la cual tiene varias posibilidades metabólicas.
H
Hemoglobina glicosilada: es una heteroproteína de la sangre que resulta de la unión de la hemoglobina con carbohidratos libres unidos a cadenas carbonadas con funciones ácidas en el carbono 3 y 4. La hemoglobina glicosilada es un producto final de glicosilación avanzada y constituye un parámetro del control de la diabetes durante los últimos tres o cuatro meses.
Hiperosmolaridad: afección en la cual la sangre tiene un aumento de la osmolaridad, secundario a la mayor concentración de sodio, glucosa u otras moléculas, que normalmente atraen agua al torrente sanguíneo.
Hipotensión ortostática: se define como una reducción de la presión arterial de por lo menos 20 mmHg de presión sistólica y al menos 10 mmHg de la presión diastólica, dentro de los 3 minutos siguientes a haber asumido la postura erecta a partir de la posición supina.
I
Incidencia: probabilidad de un individuo de sufrir una enfermedad dada dentro de una población determinada. Son los “nuevos” casos.
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Infarto: necrosis isquémica de un órgano, generalmente el corazón, secundario a la disminución en el aporte de oxígeno por obstrucción en las arterias que lo irrigan.
Insulina: palabra proveniente del latín insula: “isla”. Es una hormona anabólica polipeptídica producida por las células β de los islotes de Langerhans del páncreas, en forma de precursor inactivo (proinsulina). Está encargada de mantener los niveles de glucosa en la sangre y del ingreso de ésta a las células, para su utilización en forma de energía.
L
Loci: la palabra viene del latín locus (plural: loci) que quiere decir lugar. En biología, el locus es el lugar donde está un gen en un cromosoma.
Lipólisis: reacción mediante la cual los lípidos del organismo son metabolizados para producir ácidos grasos libres y glicerol.
Lipotoxicidad: es el resultado de los efectos tóxicos de la grasa acumulada ante la incapacidad para disipar el exceso de energía ingerido. La lipotoxicidad ocurre por el aumento de los niveles de ácidos grasos libres. En el tejido adiposo abdominal aumenta la lipólisis, lo que aumenta los ácidos grasos libres.
M
Miastenia gravis: es una enfermedad autoinmune que se caracteriza por la presencia de debilidad muscular fluctuante y fatiga de distintos grupos musculares. Los responsables del fallo en la transmisión sináptica que producen las manifestaciones clínicas son los anticuerpos dirigidos contra los receptores nicotínicos de acetilcolina de la membrana postsináptica en la unión neuromuscular.
Microalbuminuria: marcador de enfermedad renal temprana, se considera microalbuminuria un valor de albúmina entre 30 - 300 mg / 24 Hrs.
Mortalidad: número de muertes producidas por una enfermedad determinada.
n
Neoglucogénesis: síntesis de glucosa a partir de sustratos simples como lactato, piruvato y alanina.
Neuropatía: el término “neuropatía” significa daño en los nervios que recorren todo el cuerpo y conectan la médula espinal con los músculos, la piel, los vasos sanguíneos y otros órganos. Las tres principales formas de daños del sistema nervioso son: neuropatía periférica, neuropatía autonómica y mononeuropatía, aunque la forma más común es la neuropatía periférica que afecta principalmente piernas y pies.
Nitrógeno ureico: la urea es un compuesto nitrogenado, se produce del ciclo hepático de la urea. La concentración de esta se reporta como nitrógeno ureico, el cual puede ser medido en sangre o en orina. Se usan para evaluar la función renal basado en la habilidad del riñón de remover desechos nitrogenados de la sangre.
o
Obesidad: enfermedad crónica definida en adultos como un IMC (Índice de Masa Corporal) mayor de 29.9 y en niños, mayor al percentil 95.
Ovario poliquístico: trastorno en el cual los ovarios aumentan de tamaño y contienen varios quistes. Se caracteriza por ciclos menstruales irregulares, insuficientes o menstruación ausente, múltiples quistes pequeños en los ovarios (ovarios poliquísticos), hirsutismo e infertilidad.
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Óxido nítrico: gas incoloro, inestable en el aire. Es un radical libre cuya síntesis se realiza por acción de una enzima, la óxido nítrico sintetasa (NOS) a partir del aminoácido L-arginina, en células como las epiteliales, nerviosas, endoteliales e inflamatorias. Produce vasodilatación al actuar sobre el endotelio.
P
Péptido C: es una cadena de aminoácidos que conecta las cadenas A y B de la proinsulina y es metabólicamente inactivo. Las determinaciones de péptido C no miden insulina exógena, razón por la cual el péptido C se mide para diferenciar la insulina producida por el cuerpo de la insulina inyectada en el organismo.
Piruvatocinasa: enzima implicada en la transformación del fosfoenolpiruvato en piruvato con producción de ATP, un paso fundamental en la regulación de la glicólisis.
Poliuria: es el aumento neto en el volumen de orina eliminado diariamente.
Polidipsia: es el aumento de la ingestión de líquidos (o de la sensación de sed).
Polifagia: excesivo deseo de comer que se presenta en algunos estados patológicos.
R
Retinopatía: el término retinopatía indica un daño en la retina. La retinopatía es un cambio en los delicados y pequeños vasos sanguíneos que se encuentran en la parte posterior del ojo. Muchos padecimientos, como la diabetes y la hipertensión, pueden provocar el desarrollo de retinopatía.
S
Sensibilidad: probabilidad de que una prueba diagnóstica ofrezca un resultado positivo en pacientes que verdaderamente tienen la enfermedad.
Serina: uno de los veinte aminoácidos naturales más comunes. La cadena lateral de la serina puede experimentar glicosilación. Es uno de los tres aminoácidos habitualmente fosforilados durante la señalización celular en los organismos eucariotes.
Síndrome de Rabson- Mendenhall: pertenece al grupo de los síndromes de resistencia extrema a la insulina. Es un trastorno sumamente raro de prevalencia desconocida y que se transmite como un rasgo autosómico recesivo. Se caracteriza por retraso del crecimiento intrauterino y postnatal, hipotrofia de los tejidos muscular y adiposo, acantosis nigricans, una lesión cutánea asociada a resistencia insulínica extrema, displasia dental, anomalías de pelo y uñas, hirsutismo y facies acromegálica.
T
Tamización: el concepto de tamización se refiere a la evaluación masiva de sujetos asintomáticos respecto de una patología específica y antes que ellos consulten espontáneamente.
Tiroiditis de Hashimoto: es una enfermedad autoinmune, en la cual los anticuerpos y la respuesta inmune activada por las células citotóxicas actúan para atacar y destruir el tejido tiroideo del paciente. También se la conoce como tiroiditis linfocítica crónica.Treonina: uno de los veinte aminoácidos que componen las proteínas; su cadena lateral es hidrófila.
Triglicéridos: son un tipo de lípidos formados por una molécula de glicerol, que tiene esterificada sus tres grupos hidroxilo, por tres ácidos grasos saturados o insaturados. Forman parte de las grasas, circulan en el torrente
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sanguíneo y se almacenan en el tejido graso.
V
Vitiligo: enfermedad que se caracteriza por la pérdida de los melanocitos; por tanto, se presentan áreas acrómicas o manchas blancas en la piel.
