Unidad 5 MHC PRESENTACION ANTIGENO.pdf

7/25/2019 Unidad 5 MHC PRESENTACION ANTIGENO.pdf

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Inmunologa General

UNIDAD 5

COMPLEJO PRINCIPAL DE

HISTOCOMPATIBILIDAD. PROCESAMIENTO YPRESENTACION DE ANTIGENOS

Dr. Enrique Ortega Soto

Departamento de Inmunologa, IIBiomedicas


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Linfocitos

Poseen receptores especficoscontra una gran

variedad de molculas.

TCR: Receptor de los linfocitos T, cada linfocito poseeun TCR con especificidad para un antgeno particular.

Hay millones de linfocitos T con capacidad de

reconocimiento a distintos antgenos.

No pueden reconocer directamente al patgeno,

requieren de la internalizacin y presentacin por

clulas presentadoras de antgeno.

Hay tres poblaciones principales de linfocitos T:

Los linfocitos citotxicos, CD8

Los linfocitos cooperadores, CD4

Los linfocitos T reguladores

Los linfocitos T se originan en la mdula sea y

maduran en el timo, viven meses o aos.

Responsables de la inmunidad adaptativa celular.

Inmunidad adaptativa


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El ligando del TCR es un complejo formado por un pptido

asociado no covalentemente a molculas codificadas en genes de

un locus gentico llamado Complejo Principal deHistocompatibilidad(Major histocompatibility Complex, o MHC).

El reconocimiento antignico por el TCR est involucrado en :

Maduracin de los linfocitos T en el Timo

Seleccin positiva y negativa de las clonas de linfocitos TLa activacin de clulas T maduras naive en la periferia, para

activarse a proliferar y diferenciarse en clulas efectoras

La activacin de la funcin efectora (Citotoxicidad o produccin de

citocinas) de los linfocitos T efectores.

En todas estas instancias, el TCR reconoce un peptido

asociado a molculas del MHC expresadas en la membrana de

una clula presentadora de antgeno (APC).


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1.- El MHC fue descubierto como un locus gentico cuyos productos

son responsables del rechazo de injertos entre cepas singnicas de

ratones.

Una cepa singnicaes aquella en la que cada individuo esgenticamente idntico a todos los individuos pertenecientes a la

misma cepa.

2.- A partir de cepas singnicas, Snell y colaboradores produjeron cepas

congnicas, seleccionando en base a la aceptacin de injertos.P.ej. Si se tienen dos cepas singnicas A y B. De su cruza se obtiene la

primera generacin (F1). De esta generacin, se seleccionan los

animales que aceptan los transplantes de la cepa B, y estos se cruzan

con animales A. De esta segunda generacin se vuelven a seleccionar

los que aceptan transplantes de la cepa B y se vuelven a cruzar con

animales A. Despus de 20 generaciones, se tendr una cepa

congnica, en las que el material gentico es igual al de la cepa A

excepto en los genes responsables del rechazo de injerto, que

sern los pertenecientes a la cepa B.Al locus en que residen estos

genes se le llam regin H-2.


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3.- Posteriores anlisis demostraron que esta regin contena varios

genes muy ligados entre s, y que todos ellos participaban en el

rechazo de injertos. Tambin se ha visto que en todas las especies de

mamferos hay genes responsables del rechazo de injertos, que sonhomlogos a los genes de la regin H-2 del ratn, y en todas las otras

especies a la regin que contiene estos genes se le llama Complejo

Principal de Histocompatibilidad, y a sus productos se les conoce como

antgenos MHC o molculas del MHC. En humanos, se llaman

antgenos HLA (de Human Leucocyte Antigens)


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Hay dos grupos de genes polimrficos en el MHC, denominados genesclase I y clase II, los cuales codifican para dos grupos de molculashomlogas pero estructuralmente diferentes.Los antgenos MHC-Ipresentan antgeno a los linfocitos T CD8+, los antgenos MHC-II presentan

antgeno a los linfocitos T CD4+. Los antgenos de MHC-I en el ratn se denominan K, D y L, en el humano

HLA-A, HLA-B y HLA-C

Los antgenos de clase II en ratn se denominan I-A e I-E. En el humano,se denominan DP, DQ y DR.

Al conjunto particular de alelos en un cromosoma se le denomina haplotipo.El haplotipo de un cromosoma humano puede ser:

HLA-A27, HLA-B5, HLA-C3, HLA-DR3, HLA-DP10, HLA-DQw5

(las especificaciones del alelo particular pueden inclur nmeros y letras)

Cada individuo posee dos alelos de cada gen, es decir, tiene dos alelos de

HLA-A, dos de HLA-B, dos de HLA-DR, etc.En ratones de cepas singnicas los dos alelos de cada gen son idnticos


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Figure 5-11


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4.- Los genes del MHC son genes polimrficos.

Gran parte de los genes en una especie estn representados por una sola

secuencia de nucletidos en todos los individuos de una especie (excepto por

algunas mutaciones cuya frecuencia es muy baja). Estos genes son genesno-polimrficos.En otros genes, hay un nmero relativamente elevado de

formas alternativas, o variantes, que estn presentes en frecuencias establesen

los miembros de una poblacin. Estos genes son polimrficos, y a cada variante

de un gene polimrfico se le llama un alelo.

Los genes del MHC son los genes que presentan un mayor polimorfismoen todas las especies en que se han analizado.

Los genes del MHC se expresan de manera codominante en cada individuo

(cada individuo expresa los alelos del MHC de ambos cromosomas)


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Al conjunto particular de alelos en un cromosoma se le denomina haplotipo.

El haplotipo de un cromosoma humano puede ser:

HLA-A27, HLA-B5, HLA-C3, HLA-DR3, HLA-DP10, HLA-DQw5

(las especificaciones del alelo particular pueden inclur nmeros y letras)Cada individuo posee dos alelos de cada gen, es decir, tiene dos alelos de

HLA-A, dos de HLA-B, dos de HLA-DR, etc.

En ratones de cepas singnicas los dos alelos de cada gen son idnticos


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Los antigenos del MHC se expresan de forma codominante: una misma clula

expresara todas las molculas MHC clase I (6 alelos) y todas las cadenas alfa y

beta de loa antigenos clase II, las cuales pueden formar distintas combinaciones


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Debido a la recombinacion de los

cromosomas no todos los

descendientes heredan los

haplotipos de los progenitores, sino

combinaciones de ellos (Haplotipo Ren la figura)


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Antgenos clase I del MHC

Consisten de dos cadenas: una cadena (44-47 kDa) codificada en el MHC,

asociada a una cadena no codificada en el MHC, llamada 2-microglobulina.

La cadena contiene 3 dominios, 1, 2 y 3, una porcin transmembranal

y una cola citoplsmica.

Los dominios 1 y 2 forman una plataforma de 8 cadenas -plegadas,

antiparalelas, encima de la cual estn dos -hlices. Esto forma el sitio deunin del pptido, que puede tener una longitud de 8-11 aminocidos.

Los residuos polimrficos de las molculas clase I estn confinados a los

dominios 1 y 2, definiendo la especificidad de la molcula

Cada individuo tiene 6 diferentes molculas MHC-I, dos A, dos B y dos C,

provenientes de cada alelo heredado.

El dominio 3 es homlogo a los dominios de Ig y tiene el sitio de unin paraCD8

Expresadas por todas las clulas del organismo


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Figure 3-20


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Antigenos clase II del MHC

Constan de dos cadenas asociadas no covalentemente, ambas codificadasen el MHC: una y una

Los dominios 1 y 1 forman una plataforma de 8 cadenas -plegadas,

antiparalelas, encima de la cual estn dos -hlices. Esto forma el sitio de

unin del pptido, que puede tener una longitud de hasta 30 aminocidos,

ya que no est cerrado.

Los residuos polimrficos de las molculas clase II estn confinados a losdominios 1 y 1, definindo la especificidad de la molcula. La regin 2

contiene un sitio de unin para CD4

En general, las cadenas de cada locus (p.ej, DR) se aparean mejor con

cadenas del mismo locus, aunque pueden asociarse (menos

frecuentemente, con cadenas de otro locus (DP, DQ). El nmero total de

molculas MHC-II de un individuo esta entre 10 y 20 molculas distintas (no6, el nmero mnimo, ni 36, el nmero mximo)

Expresadas en macrfagos, clulas dendrticas, linfocitos B.


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Figure 3-21


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Figure 3-19


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Las moleculas del MHC muestran una especificidad amplia en su

unin a pptidos. La especificidad del reconocimiento reside en

el receptor del linfocito T (TCR) Cada molcula del MHC se puede unir a muchos peptidos

diferentes, pero solo tiene unido uno a la vez.

El conjunto de pptidos que se une a un alelo particular de MHC

comparten caractersticas estructurales La asociacin pptido-molcula MHC es una interacci{on

saturable, con una velocidad de disociacin muy lenta

Las molculas del MHC de un individuo no discriminan entre

pptidos extraos y pptidos propios. La expresin de las molculas del MHC aumenta por las

citocinas producidas durante una respuesta inmune (IFNs, TNF,

LT, etc)


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Tanto los antgenos clase I como clase II requieren la unin de un pptido en

su sitio de unin, para ser estables, y para ser expresadas en la membrana de

la clula presentadora de antgeno. El pptido se une a la molcula de MHC

intracelularmente, en compartimentos diferentes segn la clase .Cada

molcula de MHC tiene una especificidad amplia, es decir puede unir una

variedad de pptidos relativamente grande. La especificidad fina del

reconocimiento antignico la proporciona el TCR.


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Figure 3-26Los pptidos que pueden unirse a una molcula del MHC particular (a una forma

polimrfica especfica) son variables pero conservan homologa en posiciones

determinadas.


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Figure 5-17El ligando de un TCR incluye aminocidos del peptido y de la molcula del MHC


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Figure 5-16


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Estructura tridmensional de

un complejo TCR (morado y

magenta), peptido (gris) y

antigeno MHC-I (verde)


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Figure 3-22


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Figure 5-2


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Las molculas MHC-I presentan pptidos endgenos, que provienen

de protenas sintetizadas en la misma clula presentadora. El

procesamiento de estos antgenos comprende su ubiquitinacin

(unin de ubiquitina), lo cual las dirige al proteasoma, en donde se

degradan en pptidos. Estos pptidos, con la participacin de la

protena TAP, llegan al retculo endoplsmico y ah se unen a las

molculas MHC-I. Ya con el peptido unido, las molculas son

transportadas a la membrana.Las molculas MHC-II presentan

peptidos que provienen de la ruta endoctica, es decir son pptidosque se generan por protelisis que se lleva a cabo en las

vesculas endocticas cuando estas se fusionan con lisosomas

celulares.Estas vesculas, con los pptidos, se fusionan a vesculas

que contienen molculas de MHC-II que tiene asociado en su sitio de

unin del pptido, a la molcula CLIP. Los peptidos que tengan unamayor afinidad que CLIP por la molcula de MHC-II, desplazan a CLIP

unindose al dmero de la molcula MHC-II, y el complejo viaja a la

membrana para ser expresado.


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Rute de procesamiento y presentacion de peptidos en moleculas MHC I


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Figure 5-6


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Kloetzel, P.M., Nat. Immunol., 2004


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Ackerman and Cresswell, Nat. Immunol., 2004


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Figure 5-7Ruta de procesamiento de peptidos en moleculas MHC II


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Figure 5-8


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Figure 5-10


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Cross-Presentation

Presentacion cruzada

Se refiere a la presentacin de antigenos

exgenos en moleculas MHC clase I.

Se desconoce el mecanismo preciso; se han

propuesto dos modelos: que peptidos sean

translocados del fagolisosoma al citosol, o que

haya continuidad fagosoma-reticulo

endoplasmico.


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Cross Presentation Models

Jensen, 2007


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Presentacin de glicolipidos o glicoconjugados

en molculas CD1


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Durante su maduracin en timo, cada linfocito T expresara un TCR

particular, como resultado de los procesos de recombinacion de sus

genes de TCR. El fenomeno de restriccion por MHC es consecuencia

del proceso de seleccin positiva que ocurre durante la maduracion

de linfocitos T en el Timo. Ah tambien se da la seal dediferenciacion de los linfocitos inmaduros hacia los dos tipos

principales de linfocitos T:

1. los que expresan el coreceptor CD4 y tienen un fenotipo cooperador,

y

2. los que expresan el correceptor CD8 y tienen un fenotipo citotoxico.

Durante la maduracion en timo tambien ocurre la seleccin negativa

La seleccin positiva depende de que cada linfocito T que expresa un

TCR particular, pueda interaccionar con complejos peptido

propio/moleculas MHC con una afinidad intermedia. Si no encuentra

complejo con cual interaccionar, muere por negligencia. Si

interacciona con un complejo peptido propio/moleculas MHC con

afinidad alta, es seleccionado negativamente y tambien muere. Slo

un porcentaje bajo de timocitos logra completar su maduracion y salir

a circulacion.


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Fenomeno de

restriccion porMHC


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Figure 5-17


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http://www.bio.davidson.edu/courses/Immunology/Flash/Main.html

La seleccin positiva
http://www.bio.davidson.edu/courses/Immunology/Flash/Main.htmlhttp://www.bio.davidson.edu/courses/Immunology/Flash/Main.html


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La seleccin positiva

ocurre cuando el TCR de

un timocito doble positivo

establece una interaccin

de afinidad baja/media con

un complejo peptido-MHC

en la superficie de una

clula Si este complejo

incluye una molecula clase

II, el CD4 se une y el

timocito recibe una seal

que induce diferenciacion

a celula T cooperadora. Sies clase I, se involucra

CD8 y se dirige la

diferenciacion hacia T

citotoxica. Si la interaccion

es de afinidad alta, el

timocito recibe una seal

para entrar en apoptosis

seleccin negativa).

En ausencia de interaccion

del TCR con complejos

peptido-MHC, el timocito

muere por ausencia de

estimulacin.


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Figure 3-27


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Figure 4-14


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Epitope Destruction vs. Production


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Figure 3-18


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Figure 3-23


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Figure 3-25


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Figure 3-26

Documents

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