Unidad 5. Toxicología de los metalesDRA. PAULINA DEL VALLE PÉREZ

Los metales

• Elementos químicos caracterizados por propiedades físicas:

Conductividad de calor y electricidad

Alta densidad

Sólidos a temperatura ambiente (excepto Hg)

Reflexión de luz: brillo metálico

Maleabilidad y ductilidad

Tenacidad

Punto de fusión alto

Se encuentran de manera natural en forma elemental o como sales

Algunos forman parte de los procesos biológicos

• “Metales pesados”:

Peso específico > 5 g/cm3 o número atómico > 20

Tóxicos

Potencialmente

Tóxicos

Esenciales con

potencial tóxico

Utilizados en

terapia

Poco tóxicos

As Co Al Sb

Be Cu Bi Ba

Cd Fe Ga Ce

Cr Mg Au Ge

Pb Mn Li

Hg Mo Pt

Ni Se

Zn

Los metales

Aspectos históricos

• Los metales son los agentes tóxicos más antiguos conocidos por el ser humano

• El plomo se ha utilizado desde 2000 AC: tuberías en la antigua Roma

• Arsénico se utilizó como decoración por lo egipcios y como “veneno secreto”

• Hipócrates (370 AC): Primer reporte de cólico por metales

• Teofrasto (370 AC): Arsénico y mercurio

• El mercurio se utilizaba en prácticas alquimistas

• Revolución industrial

• Metales empleados en la medicina

Fuentes de exposición

Mecanismos generales de toxicidad

• Los metales en su forma iónica son altamente reactivos para sistemas biológicos

• Unión a biomoléculas (cisteína-SH, serina-OH, histidina-N)

• Formación de aductos de ADN y proteínas

• Inhibición enzimática

• Biomimetismo de metales esenciales:

Zn → Cd, Cu y Ni

K → Ta

Fe → Mn

PO43- → AsO4

3- y VO43-

SO42- → SeO4

2- y MoO42-

• Estrés oxidante: Ni y Cr (carcinogénesis)

• Alteración de la expresión de genes : Ni y As (carcinogénesis)

• Reacciones de hipersensibilidad: Tipo IV

Factores que afectan en la toxicidad

• Edad: neurotoxicidad del plomo en niños

• Género

• Capacidad de biotransformación

• Estado de oxidación del metal: metilmercurio(neuroteratogénico) y mercurio inorgánico (nefrotóxico)

• Consumo de tabaco y alcohol

• Dieta: absorción GI de los metales

• Dosis, duración y frecuencia de exposición

Defensas biológicas• Tolerancia: concentración del metal elevadas de metales

• Secreción de mucosidad: grupos carboxilos y sulfatos

• Metalotioneínas (MT):

Proteínas de bajo peso molecular (6-7 kDa) ricas en cisteína.

Aparato de Golgi

Se une a metales endógenos y xenobióticos

Esenciales para la homeostasis de metales y detoxificación

Zn, Cd, Cu, Hg

Distribuidas en bacterias, hongos, plantas y mamíferos.

Inducible por metales

Biomarcadores y biomonitoreo

• Transferrina: glicoproteína, transporte de Fe (III). Detoxificación de Cd, Zn, Be, Al

• Ceruloplasmina (Cu) : Fe(II) → Fe(III)

• Cuerpos de inclusión: estructuras de defensa granular (LIB)

• Biotrasformación: metilación del As por SAM

Metales utilizados en la medicina

• Por su alta toxicidad han sido utilizados como agentes quimioterapéuticos

• Mercurio para tratar la sífilis (siglo XVI)

• Tintura de mercurocromo (merthiolate)

• “Ehrlich magic bullet” : arsenical para tratar la sífilis (salvarsan). Premio Nobel 1908. Se reemplazó por penicilina

• Compuestos de platino para quimioterapia: Cisplatino

• Compuestos inorgánicos de arsénico para quimioterapia

• Aluminio y magnesio

• Bismuto

• Litio: desordenes mentales

• Oro: artritis

Arsénico (As)• Metaloide tóxico y carcinogénico

• Persa “Zarnikh” = oropimente amarillo (As2S3)

• “Poison of Kings and King of poisons”

• Común en rocas y suelos en forma de sulfuro

• Trivalente (arsenito) y pentavalente (arsenato)

• Organoarsenicales: ácido arsanílico, arsenoazúcares, compuestos metilados, arsenobetaína

• Usos: insecticidas, industrial (preservar madera, LED, pigmento, pirotecnia)

• Intoxicación ocupacional por la manufactura de pesticidas y en fundición (arsina AsH3 gas)

• Agua potable: 0.01 ppm nivel máximo permisible

• Alimentos (del mar y plantas)Trióxido de arsénico

Oropimente

Toxocinética (As)

• As inorgánico: absorbido por vía GI (80-90%)

• También se absorbe por la piel

• Pulmón: depende del tamaño de partícula

• Distribución a todo el cuerpo

• Acumulación en órganos (hígado, riñón, corazón y pulmón)

• Acumulación en tejidos ricos en quetarina (uñas, piel y cabello) Líneas de Mee (leuconiquia estriada): después de las 6 semanas de la exposición

• Metabolismo: reducción y metilación hepática

• Excreción: renal

• T1/2 10 h, 80% excretado en 3-5 días

• Excreción por la piel (descamación), sudor, cabello. Líneas de Mee

Metabolismo (As)

Toxicidad del As• Aguda:

Ingestión de 70-180 mg puede ser letal

Nausea, vómito y diarrea

Cólico intenso

Hepatomegalia

Urticaria

Alteraciones cardiacas: arritmia y fallo cardiaco

Afecciones neurológicas: encefalopatía y neuropatía

Alteraciones hematológicas: anemia y leucopenia

Alteraciones renales: fallo renal

Arsina (gas): hemolítico, falla renal

• Crónica:

Afecta a todos los órganos

Piel: hiperqueratosis, hiperpigmentación

Falla hepática, cirrosis

Neuropatía motora y sensorial: sensación de “agujas”

Complicaciones cardiovasculares periféricas (acrocianosis, enfermedad de Raynaud, gangrena)

• Cáncer: clasificado como carcinogénico humanos (Grupo 1)

Piel

Pulmón

Vejiga

Riñón

Hígado

Próstata

Mecanismos de toxicidad (As)

• La forma trivalente del As (arsenito) reacciona con grupos –SH de las proteínas

• La forma pentavalente del As es un desacoplante de la fosforilación oxidativa

Biomimetismo del arsenato con el fosfato en la formación de ATP

Inhibición del sistema piruvato-deshidrogenasa

• Daño oxidante al ADN

• Induce macrolesiones como aneuploidías

• Induce la apoptosis

• Actúa como cocarcinógeno

• Promotor (carcinógeno epigenético)

• Desmielinizante

Tratamiento (As)

• Agentes quelantes: Dimercaprol (BAL: British Anti-Lewisite)

Penicilamina

Ácido dimercaptosuccínico (DMSA): succimer

Ácido dimercaptopropansulfonico (DMPS)

b-cloroetildicloroarsina

LEWISITA

Cadmio (Cd)• Metal de transición, metal pesado. Bivalente de

color blanco azulado

• Latín “Cadmia” = calamina, impureza del carbonato de zinc

• Se encuentra en la naturaleza asociado a zinc, plomo y cobre

• Agua, aire y suelo

• Baterías recargables de níquel-cadmio

• Aleaciones

• Galvanización (no sufre corrosión)

• Es uno de los metales más tóxicos junto con Pb y Hg

• Principal exposición a través de los alimentos (vegetales, mariscos, granos como arroz y trigo, tabaco)

• Ocupacional: refinería de Zn y Pb, cemento

Toxocinética (Cd)

• Absorción pulmonar (10-60%)

• Absorción GI (5-10%): depende de diversos factores

• Se trasporta a través de canales de Ca

• Unión a albúmina

• Se deposita en hígado y riñón unido a metalotioneinas (10-30 años)

• Induce a las MT en hígado y riñón

• Excreción limitada y lenta

• Principalmente por vía renal y heces (conjugado a glutatión)

Toxicidad (Cd)

• Aguda:

• Casi no hay reportes de toxicidad aguda

• Irritación severa del tracto GI

• Cólico, nausea, vómito

• Neumonitis aguda con edema

• Crónica:

• Daño renal: túbulos

• Enfermedad pulmonar obstructiva

• Afecta al sistema óseo

• Complicaciones cardiovasculares: hipertensión

• Cáncer: clasificado como carcinogénico humano (Grupo 1)

Pulmón

Próstata

Riñón

Páncreas

Mecanismos de toxicidad (Cd)• Produce necrosis y degeneración a nivel renal

Proteinuria: MT, b2-microglobulina, N-acetil-b-D-glucosaminidasa (biomarcadores)

• MT-cadmio puede migrar al riñón donde es potencialmente tóxico

Se observó que en ratones knock-out (MT) se presentaba efecto nefrotóxico

• Se une a grupos –SH de proteínas

• Altera el metabolismo del Ca: hipercalciuria, cálculos renales, osteomalacia (desmineralización) y osteoporosis (diminución de masa ósea)

Enfermedad “Itai-itai” (イタイイタイ病): arroz contaminado con Cd (biomagnificación)

• Estrés oxidante: disminuye GSH e inhibe a la SOD y la catalasa.

• Expresión aberrante de genes, inhibición de la reparación, aberraciones cromosómicas, ruptura de DNA (genotóxico)

• Posible disruptor hormonal Enfermedad Itai-Itai

Cromo (Cr)• Metal de transición, hexavalente y trivalente de

color plateado brillante

• Griego “chroma” = color

• Se obtiene a partir de la cromita (FeCr2O4) y la crocoita (PbCrO4)

• Metalurgia: resistencia a la corrosión y acabado brillante. Fabricación de acero inoxidable

• Electrodeposición: proceso de cromado

• Colorantes para pinturas (óxidos)

• Catalizador (síntesis de NH3)

• Metal esencial (trazas)- cromodulina

• La forma hexavalente es rara en la naturaleza. Actividad antropogénica ha aumentado su concentración en el ambiente. Ecotoxicidad. Carcinogénica

Toxocinética (Cr)• Absorción TGI: Cr6+ (2-10%) y Cr3+ (0.5-2%)

• Absorción pulmonar: alveolar

• Absorción dérmica depende de la especie química:

Cromato de potasio (K2CrO4) causa quemaduras severas en la piel facilitando la absorción de Cr6+

• Cr6+ atraviesa las membranas por medio de trasportadores de sulfato y fosfato

• Se une a los eritrocitos

• Se distribuye a hígado, bazo y riñón

• Se reduce por ácido ascórbico, GSH y cisteína

• T1/2 = 35-40 h

• Partículas sólidas de Cr pueden permanecer en pulmón por años

• Principal excreción renal

Toxicidad (Cr)• Exposición aguda:

• La forma hexavalente es altamente corrosiva

Pulmón: ulceración crónica y perforación del septum nasal, asma

Piel: quemaduras severas y ulceraciones, náusea, vómito, diarrea

TGI: quemaduras en boca, esófago y estómago, vómito, diarrea, gastroenteritis violenta

• Dermatitis producida por reacción de hipersensibilidad tipo IV: prurito, eritema, edema, pápulas y heridas. Asma (ocupacional )

• Falla renal aguda con proteinuria, hematuria y anuria

• Exposición crónica:

• Cáncer de pulmón

• Clasificado como carcinógeno humano (Grupo 3)

Interferencia con gen p53, interferencia con la reparación, arresto del ciclo celular, neoplasia

Pulmón, próstata, estómago, riñón, vejiga

Sincarcinógeno con luz UV

• Es genotóxico y mutagénico (Cr6+):

Sustitución de bases, deleciones y transversiones

Aductos de Cr-ADN, aductos ADN-proteínas, oxidación de ADN, entrecruzamientos de ADN, ruptura de hebras

• Durante el proceso de reducción (ácido ascórbico, GSH y cisteína) se generan especies reactivas oxidantes

Plomo (Pb)• Metal pesado de color gris azulado, bivalente (inorgánico) o

tetravalente (organometálico)

• Latín “Plumbum” = plomo

• Se encuentra en la galena (PbS), en la cerusita (PbCO3) y la anglesita (PbSO4)

• Se ha utilizado por el hombre desde hace más de 7000 años

• Maleable, dúctil, elástico, fácil de extraer, funde con facilidad (327 °C) y es resistente a la corrosión

• Tuberías de agua (desde la antigua Roma)

• Gasolinas con plomo (tetraetilo de plomo)

• Pigmentos y pinturas (blanco de plomo)

• Acumuladores plomo-ácido (Pb2+-Pb0)

• Esmaltes de vidrio y cerámicos

• Protección para la radiación

• Municiones, soldaduras

• La principal fuente de exposición es por las actividades antropogénicas (atmósfera, agua y alimentos)

Toxocinética (Pb)• La absorción GI depende de la edad:

Niños: 45%

Adultos: 5-15%

• Factores nutricionales: deficiencia de Zn, Mn, Fe, Ca

• Absorción pulmonar (vapor o partícula). 90% del Pb ambiental se puede absorber. Retención alveolar

• Una vez absorbido se une a los eritrocitos (99%) hasta 30 días

• Se distribuye a órganos blandos: riñón e hígado,

• Se deposita en huesos (70% en niños y 95% en adultos) y cabello

• Se puede liberar después de diversos eventos: embarazo, lactancia, menopausia, osteoporosis

• Atraviesa placenta y puede acumularse en los tejidos del feto

• Principal excreción renal y heces

• LIB´s: complejo Pb-proteína (rica en aspártico y glutámico). Se requiere de MT como trasportador

Toxicidad (Pb)• Depende de la dosis y la duración de la exposición

• Edad

Niños son mas susceptibles a efectos sobre el SNC: letargo, vómito, irritabilidad, inapetencia, mareo, retraso mental (IQ), ataxia

Adultos presentan neuropatías a nivel periférico e hipertensión

• Efectos gastrointestinales agudos:

Cólico saturnino, vómito en proyectil, diarrea, constipación, espasmos

• Efectos hematológicos:

Anemia microcítica hipocrómica

Anemia hemolítica

Hemoglobina con Zn

• Sobre el sistema inmune:

Células T (CD4+), niveles bajos de inmunoglobulinas

• Sobre el sistema esquelético:

Sustituye al Ca, osteoporosis

• Sobre el riñón:

Fibrosis y falla renal, azotemia, hipertensión, LIBs

Mecanismos de toxicidad (Pb)

• Biomimetismo con Ca

Disruptor de la homeostasis de Ca

Afecta vías de señalización: proteín-cinasa C

• Afecta al sistema dopaminérgico, colinérgico, glutamato → Neurotoxicidad (SNC)

• Desmielinización y degeneración axonal → Neurotoxicidad (SNP)

• Inhibidor se la síntesis de grupo hemo

ALA deshidratasa y ferroquelatasa

Eritrocitos con Zinc (biomarcador fluorescente), niveles de ALA y coproporfirinas en orina

• Inhibidor de la bomba de Na/K-ATPasa

• Inhibidor de la 5-pirimidín-nucleotidasa: punteado basófilo

• Interferencia en el sistema renina-angiotensina-aldosterona

• Estrés oxidante

• Pb inorgánico: clasificado como posible carcinógeno humano (Grupo 2B)

• Estudios en animales demuestran que es carcinogénico

Mercurio (Hg)• Metal líquido de color plateado, metal pesado (tóxico)

• Hidrargirio (Hg) proviene del griego “hydrargyros” = hydros (agua) argyros (plata)

• Se obtiene del cinabrio (HgS)

• Forma sales con Cl, S y O (Hg+1 o Hg2+), compuestos organometálicos (metilmercurio). Vapores de Hg0

• Medicina: antimicrobiano, para conservar vacunas (timerosal o etilmercurio)

• Forma aleaciones fácilmente (amalgamas odontológicas)

• Termómetros y barómetros

• Detonante

• Presente en el ambiente por las actividades antropogénicas y fuentes naturales

• Ecotoxicidad (organomercuriales)

• Se encuentra en los alimentos (pescados), agua

La reina roja

Toxocinética (Hg)

• El Hg0 (vapor) se absorbe fácilmente por los pulmones

Se distribuye a tejidos ricos en lípidos, atraviesa BHE y placenta

Hg0 se elimina por los pulmones

El mercurio líquido no se absorbe por vía GI, Se oxida a Hg2+ por la catalasa eritrocitaria

• Hg2+ Se une a riñón conjugado con cisteína S-Hg-S y a transportadores aniónicos

• Hg2+ se elimina por orina y heces (t1/2 = 1-2 meses)

• El metilmercurio se absorbe vía GI (95%)

• Se distribuye a todo el organismo

• Afinidad por los eritrocitos

• Se une a cisteína (CH3-Hg-S-Cys), se biomimetiza con metionina atravesando BHE y placenta

• Se acumula en cabello (biomarcador de exposición)

• Se elimina por heces (t1/2 = 45-70 días)

• Se metaboliza lentamente por la microflora intestinal

Toxicidad (Hg)• VAPOR (Hg 0):

• Efectos agudos como bronquitis erosiva y neumonitis. Insuficiencia respiratoria

• Efectos crónicos sobre el SNC: “micromercurialismo” o síndrome asténico vegetativo

Gingivitis-temblor-eretismo (triada)

Temblor en extremidades, perdida de memoria, insomnio, irritabilidad, excitabilidad emocional, efectos hematológicos, efectos sobre la tiroides

• MERCURIO INORGÁNICO (Hg2+):

• Principales efectos sobre el riñón: Proteinuria, glomerulonefritis

• Acrodinia (niños): manos y pies rosas

Toxicidad (Hg)

• METILMERCURIO:

• Principales efecto: neurotoxicidad

ataxia, neurastenia, temblores, parestesias

Edema cerebral, destrucción de la materia gris

Teratogénico: daño cerebral del feto

• Enfermedad de Minamata:

Desastre ecológico de Japón 1957

Empresa petroquímica Chisso

Más de 100 víctimas y más de 400 afectados

Biomagnificación de metilmercurio

Síndrome neurológico grave

Mecanismos de toxicidad (Hg)

• Alta afinidad del Hg2+ a grupos –SH: efectos no específicos

• Estrés oxidante: disminución de GSH y antioxidantes enzimáticos

• Disruptor de la homeostasis de Ca

• Daño a mitocondrias

• Interferencia de la señalización de las MAPK

• Disruptor de microtúbulos

• Efectos inmunológicos: formación de complejos inmunes

• Grupo 3 IARC

Níquel (Ni)• Metal de transición de color blanco (Bivalente)

• Sueco “kupfernickel” = falso cobre, diablo del cobre

• Usado desde la antigüedad

• Dúctil y maleable, resistente a la corrosión

• Se encuentra en distintos minerales (niquelina)

• Manufactura de acero inoxidable

• Electrodeposición

• Baterías recargables Ni-Cd

• Pigmentos

• Catálisis

• Monedas

• Exposición ocupacional y por aire, agua y alimentos (ubicuo)

Toxocinética (Ni)• Principal ruta: por inhalación

• Se deposita en el tracto respiratorio (depende del tamaño de partícula)

• 25-35% se absorbe

• Se puede absorber por vía GI a través de los canales de Ca y por vía dérmica (depende de su forma)

• Se une a proteínas plasmáticas: albúmina, histidina y a-microglobulina

• Niquelplasmina y MT

• Se distribuye a pulmón, piel, riñón, hígado, pituitaria y adrenales

• T1/2 = 1-3 días (sulfato de niquel), 5 días (sulfuro de niquel) y 100 días (NiO)

• Se excreta por orina

Toxicidad (Ni)

• Dermatitis de contacto: respuesta de hipersensibilidad tipo IV

• Ni[CO]4 : toxicidad aguda caracterizada por nausea, vómito, dolor en el pecho, tos, disnea, cianosis, debilidad, neumonía, falla respiratoria y muerte

• Carcinogénesis: Pulmón

Nariz

Tumores malignos in situ (animales)

Grupo 2B IARC

• Es genotóxico: clastogénico, macrolesiones (deleciones), intercambio de cromátidas hermanas, micronúcleos

• Disruptor de la reparación del ADN, induce infidelidad en la replicación

• Estrés oxidante

• Mecanismo epigenético: expresión de genes, modificación de histonas

Berilio (Be)

• Metal alcalinotérreo bivalente de color gris

• Griego “Beryllos” = berilo, glucina

• Se encuentra en más de 30 minerales

Berilo y la bertrandita

Aguamarina y esmeralda

• Usos:

Aleaciones Cu-Be (no producen chispa)

Aviones, autos, computadoras, cámaras fotográficas, etc…

Materiales para reactores nucleares y de rayos X

• Principal exposición: ocupacional

Toxocinética (Be)• Pulmones son la principal ruta de exposición

• Absorción lenta a través del tejido pulmonar: 10 días

• T1/2 = 2-8 semanas

• Poca absorción dérmica y GI ( < 1%)

• Unión a proteínas plasmáticas

• Depósito en huesos y pulmones (1 año)

• Los compuestos más solubles se distribuyen al hígado, nódulos linfáticos, bazo, corazón, músculo, piel y riñón

• Eliminación renal y en menor proporción por heces

Toxicidad (Be)

• Agudos:

• Neumonitis química aguda (Berioliosis aguda) Enfermedad inflamatoria del tracto respiratorio

Fulminante

Aspirar compuestos solubles de Be (BeF2)

• Piel: conjuntivitis y dermatitis Respuesta inflamatoria

Reacción de hipersensibilidad tipo IV (celular)

• Crónicos:

• Enfermedad granulomatosa crónica (CBD) Reacción de hipersensibilidad pulmonar

Disnea, tos, dolor en el pecho, fatiga, debilidad

Granuloma

• Cáncer: clasificado como carcinogénico humano

• Pulmón

• Activación de oncogenes

• Desregulación de genes supresores de tumores

• No mutagénico