ANALGESICOS Y ANTIPIRETICOS
Mayo 2011
Agresin Tisular
Dao Tisular
Emigracin Linfocitarias Proliferacin Celular
Liberacin de Mediadores
Disfuncin Vascular local
Exudacin
Estimulo receptores - Dolor
Sudoracin Enrojecimiento Hipotermia Disfuncin Dolor
Evento Nocivo Dao en tejido Liberacin de: H+ (pH < 6) K+
(< 20 mmol/L) Acetilcolina Serotonina Histamina Formacin de
Quininas (Bradiquininas)
Prostaglandinas
Dolor Inicial
Estmulo receptor Dolor Crnico
Pirgeno Exgeno Fagocitos Interleucina - 1 Centro Regulatorio
Prostaglandina AMPc Produccin de Calor Fiebre Liberacin de
Calor
Las drogas analgsicas antipirticas antiinflamatorias no
esteroides (AINEs) son un grupo de agentes de estructura qumica
diferente que tienen como efecto primario inhibir la sntesis de
prostaglandinas, a travs de la inhibicin de la enzima
cicloxigenasa. Estas drogas comparten acciones Farmacolgicas y
efectos indeseables semejantes. La aspirina es el prototipo del
grupo y es la droga con la cual los distintos agentes son
comparados. Debido a esto tambin son llamadas drogas tipo aspirina;
otra denominacin comn para este grupo de agentes es el de AINEs
(antiinflamatorios no esteroideos) o drogas anticicloxigenasa
debido a que inhiben esta enzima, responsable de la sntesis de
prostaglandinas, las cuales son mediadoras de la produccin de
fiebre, dolor e inflamacin.
1. 2. 3. 4. 5.
ANTIINFLAMATORIO ANTIPIRTICO ANTIAGREGANTE PLAQUETARIO ANALGSICO
ANTIREUMTICO
INHIBICIN SELECTIVA DE LA CICLOOXIGENASA COX-1: (Constitutiva)
presente en todos los tejidos del cuerpo. Produce efectos adversos
en el sistema GI. COX-2: (Inducida) se genera en el sitio de
inflamacin. Adicionalmente: 1. RL y superxido 2. Inhiben las
molculas de adherencia, quimiotxis y sntesis de citoquinas. 3.
produccin citocinas pro- inflamatorias ( IL1 y FNT) 4. Interfiere
eventos cell mediados por Ca++ 5. Modifican actividad
fagocitaria
2. MECANISMO ANTIPIRTICO Citocinas: IL-1, IL-6, interferones y ,
TNFsintesis de PGE2 periventriculares cerebrales AMPc Estimula el
hipotlamo para temperatura corporal FIEBRE 3. MECANISMO
ANTIAGREGANTE: INHIBICIN DE LA SNTESIS DE TXA2/PGI2 PROTROMBTICA
CARDIOPROTECTOR: Aspirina unin irreversible a las plaquetas. Inhibe
la formacin de TxA2. Efecto acumulativo con dosis repetida. 8 12
das en recuperarse. (t1/2 de las plaquetas).
DOLOR TNF- , IL-1, IL-8 Liberan PG y otros mediadores
hiperalgesia: sustancia P a nivel medular umbral nociceptores
polimodales de las fibras nerviosas C
1. 2. 3. 4.
5. 6. 7. 8. 9. 10.
Antipiresis (acetaminofn, dipirona, aspirina.) Analgesia (dolor
moderado y dolor leve) dolor postoperatorio y postraumtico.
Anti-inflamatorio y antirreumtico. Profilaxia del tromboembolismo
en infarto al miocardio, accidente cerebrovascular isqumico.
Dismenorrea primaria. Ductus arterioso persistente.(Indometacina)
Tocoltico ( Indometacina ) Mastocitosis generalizada: Aumento de
PgD2 Sndrome de Batter: Alcalosis metablica hipoclormica
Quimioprevencin del cncer (salicilatos)
CLASIFICACIN
Segn
su estructura qumica:
Aines bsicos: Paracetamol o Acetaminofeno y Nimesulida. Aines
enlicos y cetnicos: Dipirona, Piroxicam, Lornoxicam, Tenoxicam y
Meloxicam. Aines cido carboxlicos: AAS, Diflunisal, Ac. Mefenmico,
Ac Niflmico, Clonixinato de Lisina, Diclofenac, Ketorolac,
Indometacina, Etodolac, Ibuprofeno,Naproxeno, Flurbiprofeno,
Ketoprofeno.
CLASIFICACION DE LOS AINEsPueden dividirse en 8 grupos en base a
su grupo qumico: 1. Pirazolonas: fenilbutazona, uno de los AINEs ms
txicos, oxifenbutazona, propifenazona y dipirona (metamizol). 2.
Fenamatos (derivados del cido antranlico): cido mefenmico y
meclofenamato, cido flufenmico, Niflmico, Flufenamato de aluminio,
Talniflumato, Floctafenina, Glafenina, cido tolfenmico, cido
meclofenmico, Tolfenmico (Flocur) 3. Derivados del cido actico: a)
Indolactico: indometacina, sulindaco y etodolaco. b) Arilactico:
tolmetn, diclofenaco y ketorolaco.
4. Derivados del cido arilpropinico: ibuprofeno, naproxeno,
indoprofeno, procetofeno, fenbufen, piroprofeno, suprofeno
fenoprofeno, ketoprofeno, flurbiprofeno, carprofeno y oxaprozina.
5. Derivados del cido enlico (Oxicames): piroxicam, tenoxicam,
sidoxicam, isoxicam y meloxicam. 6. Derivados del cido salicilco
(Salicilatos): Aspirina, salicilato sodico, trisalicilato de colina
magnesio, Salsalato, Diflunisal, Acido salicil saliclico,
Sulfasalazina, Olsalazina. 7. Derivados del para-aminofenol:
paracetamol (acetaminofn), analgsico y antipirtico, pero con poca
actividad antiinflamatoria 8. Otros: alcanonas (nabumetona),
nimesulida; Coxibs (Celecoxib, Rofecoxib y el Parecoxib). Nota: El
Paracetamol y la Dipirona no son AINEs, son analgsicosantipirticos
pero no antiinflamatorios.
Grupo Farmacolgico ACIDOS Saliclico Pirazolonas Enlicos
Pirazolidindionas Oxicams Indolactico Actico Pirrolactico
Fenilactico
Frmaco prototipo cido acetilsaliclico Metamizol Fenilbutazona
Piroxicam y meloxicam Indometacina Ketorolaco Diclofenaco Naproxeno
cido mefenmico Clonixina Nimesulida Nabumetona Paracetamol
Piranoindolactico Etodolaco Propinico Antranlico Nicotnico NO
ACIDOS Sulfoanilidas Alcalonas Paraaminofenoles
1. CLASIFICACIN DE AINES POR SU VIDA MEDIA (TPDE) < 5 horas 5
15 horas > 15 horas1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. cido acetil saliclico
Acetaminofen Ibuprofen Diclofenac cido Mefenmico Ketoprofeno
Indometacina Nimesulide 1. 2. 3. 4. 5. 6. Diflunisal Flurbiprofen
Naproxeno Sulindac Calecoxib Metamizol 1. 2. 3. 4. 5. Piroxicam
Tenoxicam Nuevos AINES Oxicanos Rofecoxib
2. CLASIFICACIN DE AINES POR SU POTENCIA ANTIINFLAMATORIA
Analgsicos pero Analgsicos y antiinflamatorios Analgsicos y
antiinflamatorios insignificante moderados potentes
antiinflamatorio1. Paracetamol 1.Derivados de c propinico:
ibuprofeno 2.Derivados de c antranlico: mefenmico 3.Derivados de c
arilactico: diclofenac 1.Salicilatos 2.Derivados de pirazolonas:
dipirona 3.Derivados indlicos: etodolac 4.Indometacina
3. CLASIFICACIN DE AINES POR SU ACCIN SOBRE LAS ISOENZIMAS DE
COX Inhibidores no selectivos Inhibidores Selectivos COX-2 Nuevos
AINES1. Derivados de cido saliclico 2. Paracetamol 3. Derivados
ceticos 4. Derivados de cido propinico 5. Derivados de cido
antranlico (fenamatos) 6. Derivados enlicos Coxibicos: Rofecoxib,
celecoxib, Valdecoxib, Lumiracoxib, Parecoxib Nimesulide Meloxicam
/ Diclofenaco Etodolac Selectividad exclusiva: Celecoxib, Rofecoxib
Selectividad preferencial: Piroxicam, Meloxicam, Nimesulide,
Diclofenaco
RELACIN ESTRUCTURA - ACTIVIDAD
COOH
OCOCH3
Aspirina
Necesario para la act. antiinflamatoria Parte activa de la
molcula que se une al COX
COOH OH
Parte activa de la molcula
F
F
Aumenta la t 1/2
Diflunisal
CO N CH3
Cl
H3CO
CH3COOH
En la indometacina, el carboxilo es necesario para la actividad
antiinflamatoria. Es uno de los aines de mayor potencia. El grupo
arilacilo es clave para el incremento de su actividad, y es mucho
mayor con la presencia del cloro en posicin para.
COOH
NH Cl Cl
En el acido meclofenmico, el Nitrgeno potencia la actividad
antiinflamatoria, y as mismo el cloro y el metilo adyacente le da
mayor actividad general a la molcula
CH3
CH3 (CH)3CHCH2 CHCOOH
El Ibuprofeno, adems del grupo carboxilo presenta un metilo en
posicin alfa, lo cual eleva considerablemente su potencia
antiinflamatoria
CH3 CHCOOH
En el Naproxeno, el grupo metoxi incrementa su actividad
antiinflamatoria y el tiempo de vida media
H3CO
OH
NHCOCH3
No es considerado AINEs propiamente dichos, porque su accin
antiinflamatoria es mnima o nula, Solo presentan accin analgsica y
antipirtica. El Paracetamol, el grupo acetilo es el sitio de accin
farmacolgica y el oxhidrilo es importante para la solubilidad.
H3C H3C N CH2
C C
H N N C O
SO 3Na
En el Metamizol, se postula que el tomo de Nitrgeno terciario
que est unido al fenil, es el lugar de accin farmacolgica. Por ser
insoluble, se asocia a sales como el sodio a travs del grupo
sulfato, para aumentar la solubilidad y de esta manera ser
utilizado por va parenteral
SALICILATOS:
ASPIRINA:SINTESISCOOH COOH
+OHAcido Saliclico
(CH3CO) 2O -CH3COOH OCOCH 3Aspirina
Anhidrido actico
SALSALATE:SINTESISCOOH OH HOOC OH SOCl2Cloruro de tionilo Acido
Saliclico 2 moles
COOH O
O C
OH
+
-H2O
Salsalate
SALICILATO DE SODIO:SINTESIS
COOH
COONa Na2CO3
2OHAcido Salicilico
+
2OH
+Salicilato de Sodio
H2O
+
CO2
DERIVADOS DEL PARA-AMINOFENOL:PARACETAMOL (ACETAMINOFEN):
SINTESISOHReduccin
OH (CH3 CO) 2OAnhidrido actico
OH
+CH 3COOHAcido actico glacial
NO 2p-Nitrofenol
NH2p-aminofenol
NHCOCH 3Paracetamol
DERIVADOS DEL ACIDO ACETICOINDOLACETICO: SINTESIS DE LA
INDOMETACINANH2 NaNO2/HCl H3COp-anisidina
N
+
N.Cl Na2SO 3 H3CO
NHNH2
0 - 5 H3COSulfito de Sodio (Reduccin)
p-metoxi-fenil-hidracina
p-metoxi-fenil-cloruro de diazono
NH NH2 NH2 H3CO CH2A Examina Reorganizar
N C
Metil levulinato
CH3 Sintesis Indol-Fisher
CH3
H3CO
CH2 CH2 COOHA Hidrazona
COOCH3 H N CH3
(i) Hidrolisis (ii) Esterificacin para el ester t-butil (iii)
Aciclacin con cloruro de benzoilo p-cloruros derivados
Ciclacin
-NH3
H3CO
CH3COOH
(iv) Desbutilacin
CO N CH3
Cl
H3CO
CH3COOH
Indometacina
ARILACETICO:
O NaOC CH2 NH ClTolmetin Diclofenac Sodico
Cl O H3C C CH3 N CH2COOH
O N COOHKetorolac
Sintesis del Diclofenac SdicoO H N Cl Cl ClCOCOCl Et3N, CH2Cl2
Cl COCOCl N
AlCl3 Cl
O N Cl
Cl 1, 2 - dicloroetano
1) NH2NH2/KOH Etilenglicol / ( 2) H3O+
CH2COO Na O N Cl Cl NaOH H2O / ( N Cl Cl H
-
+
Diclofenac Sdico
Sintesis del Diclofenac SdicoNH2 Cl Cl Ac 2O Cl NHAc Cl
Bromobenceno K2CO3 / ( SNRAr, Cu Cl Ac N Cl NaOH H2O / (
H N Cl Cl
ClCH2COCl Et3N, CH2Cl Cl N
COCH 2Cl Cl
AlCl3 160 C 2h Cl
O N Cl
CH2COO Na NaOH H2O / ( Cl H N Cl
-
+
Diclofenac Sdico
DERIVADOS DEL ACIDO ARILPROPIONICOCH3 CH3 (CH)3CHCH2 CHCOOH
CH3OIbuprofeno Naproxeno Fenoprofeno
CHCOOH O CH3 CHCOOH
O C CH3 CHCOOHKetoprofeno Oxaprozina
O CH2CH2COOH N O
F
H3C CH COOH
Flurbiprofeno
SINTESIS DEL NAPROXENOO C (CH3CO)2O H3CO6-Metoxinaftaleno
Acilacin
CH3 (i) Reaccin Kindler Wilgerodt
H3CO2-Acetil-6-metoxi-naftaleno
(ii) Esterificacin (iii) Alquilacin (iv) Hidrolisis CH3
CHCOOH
H3CO (+-)-Naproxeno
Sintesis del IbuprofenoCOOEtCH3 H3C CH 2 COOHEtOHH 2SO 4
CH3 H3C
CH 2 COOEt
H CH3 H3CCOOH CH3 CH3 H
COO3 Et 2
COOEt
EtO; EtOHCOOEt CH3
IbufenacEtO - , EtOH MetilH3C CH3
COOEt
H3O+ / ( - CO2H3C
Ibuprofeno
PIRAZOLONAS: SINTESIS DIPIRONA
O
N N
CH3
O HOCH2SO2NaBisulfito de Sodio y formaldehido
N N
CH3 (CH3)2SO 4Dimetilsulfato
O H 3C N
N N
CH3
H2N
CH3
NaSO2CH2NHMelubrin
CH3 NaSO2CH2
CH3
Dipirona
DERIVADOS DEL ACIDO ANTRANLICO:
CO2H
CO2H
NH CH3
NH CH3
CH3Acido Mefenmico Acido Flufenmico
CF 3
SINTESIS DEL ACIDO MEFENMICO
COOK COOH H2N H3Co-cloro-acido benzoico 2,3-Xyledina
Condensacin
Cl
+
NH H3C CH3
K2CO3 CH3 -HCl
Sal potsica del cido mefenmico
COOH NH
HClCH3
H3CAcido Mefenmico
