Universidad de Granada FACULTAD DE MEDICINA · UNIDAD DE REPRODUCCIÓN HUMANA DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO “VIRGEN DE LAS NIEVES” DE GRANADA. ... Diagnóstico y tratamiento de la

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Editor: Editorial de la Universidad de GranadaAutor: Francisca Luceño MaestreD.L.: GR 1922-2011ISBN: 978-84-694-1154-4

D. JOSÉ ANTONIO CASTILLA ALCALÁ, DOCTOR EN MEDICINA Y

CIRUGÍA POR LA UNIVERSIDAD DE GRANADA, FACULTATIVO

ESPECIALISTA DE ÁREA DEL SERVICIO DE ANÁLISIS CLÍNICOS DEL

HOSPITAL UNIVERSITARIO “VIRGEN DE LAS NIEVES” DE GRANADA.

CERTIFICA:

Que Dña. Francisca Luceño Maestre ha realizado bajo mi dirección el trabajo

de Tesis Doctoral titulado: “Validez y Utilidad del registro de la SEF de

Técnicas de Reproducción Asistida” que ha finalizado con aprovechamiento,

habiendo sido revisado y estando conforme con su presentación para obtener

el grado de Doctor, siempre que así lo considere la Universidad de Granada.

Granada, 02 de noviembre de 2010

Fdo: José Antonio Castilla Alcalá

D. LUIS MARTÍNEZ NAVARRO, DOCTOR EN MEDICINA Y CIRUGÍA POR LA

UNIVERSIDAD DE GRANADA, FACULTATIVO ESPECIALISTA DE LA

UNIDAD DE REPRODUCCIÓN HUMANA DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO

“VIRGEN DE LAS NIEVES” DE GRANADA.

CERTIFICA:







Fdo: Luis Martínez Navarro

Dña. ANTONIA ARÁNEGA JIMÉNEZ, DOCTOR EN MEDICINA Y CIRUGÍA

POR LA UNIVERSIDAD DE GRANADA, CATEDRÁTICA DEL

DEPARTAMENTO DE ANATOMÍA Y EMBRIOLOGÍA DE LA UNIVERSIDAD

DE GRANADA.

CERTIFICA:







Fdo: Antonia Aránega Jiménez

Agradecimientos:

A D. José Antonio Castilla por la confianza depositada en mí, ya que sin su

pleno convencimiento en el proyecto, éste no hubiera sido posible.

A Dª. Antonia Aránega por los conocimientos transmitidos y la colaboración

en este proyecto.

A D. Luis Martínez por contribuir con su apoyo y enseñanzas a que este

proyecto haya llegado a buen puerto.

A D. Fernando Rodríguez porque fue una grata sorpresa encontrármelo años

después de la carrera como profesor y director de mi tesis de máster. Y por la

gran ayuda proporcionada en este proyecto.

A D. Sandra Zamora por ayudarme y transmitirme sus nuevos conocimientos.

Y por vivir emociones tan similares al mismo tiempo.

A Migue, por comprenderme en estos años tan complicados en los que he

estado un poco recluida delante del ordenador y delante de artículos, en vez de

estar con él disfrutando los momentos de ocio. Gracias por estar siempre ahí.

A Carla, por acompañarme en este viaje, siempre con sus movimientos

dentro de mí. Y por su inesperada aunque ansiada aparición antes de tiempo.

Gracias a mi familia, mis padres, mis hermanos y sobrinos, mi tía y mi abuela

por apoyarme en todo momento. Gracias también a mis padres y herman@s

políticos, por comprender que no podía estar al 100% con ellos. Gracias también a

mis amigas, por apoyarme en los momentos de desánimo.

A Migue

Los resultados de esta Tesis Doctoral han sido publicados en las siguientes

revistas científicas:

• Cabello Y, Hernández J, Gómez JL, Marqueta J,Vidal E, Fernandez-Shaw

S, Herrero J, Luceño F, Coroleu B, Castilla JA. Diez razones para hacer el

registro SEF transparente en 2008. Rev Iber Fert 2009;26 (Supl 3):5-6.

• Cabello Y, Gómez JL, Castilla JA, Hernández J, Marqueta J, Vidal E,

Fernandez- Shaw S, Herrero J, Luceño F, Coroleu B. Registro FIV-ICSI de

la Sociedad Española de Fertilidad. Año 2007. Rev Iber Fert 2009;26 (Supl

3):9-38.

• Hernández J, Cabello Y, Castilla JA, Gómez JL, Vidal E, Fernandez- Shaw

S, Herrero J, Luceño F, Coroleu B, Marqueta J. Registro de Inseminaciones

(IAC/IAD) de la Sociedad Española de Fertilidad. Año 2007. Rev Iber Fert

2009;26 (Supl 3):39-50.

• Luceño F, Vidal E, Castilla JA, Gómez-Palomares JL, Fernández-Shaw S,

Cabello Y, Hernández J, Herrero J, Marqueta J, Coroleu B. Registro FIV-

ICSI de la Sociedad Española de Fertilidad. Año 2008. Rev Iber Fert

2010;27 (Supl 2):9-38.

• Fernández-Shaw S, Herrero J, Castilla JA, Luceño F, Vidal E, Gómez-

Palomares JL, Cabello Y, Hernández J, Marqueta J, Coroleu B. Registro de

Inseminaciones (IAC/IAD) de la Sociedad Española de Fertilidad. Año 2008.

Rev Iber Fert 2010;27 (Supl 2):39-52.

• Cabello Y, Gómez-Palomares JL, Castilla JA, Hernández J, Marqueta J,

Pareja A, Luceño F, Hernández E, Coroleu B. Impact of the Spanish Fertility

Society guidelines on the number of embryos transfer. Reprod Biomed

Online 2010;21:667-75. Epub 2010 Jun 16.

• Luceño F, Castilla JA, Gómez-Palomares JL, Cabello Y, Hernández J,

Marqueta J, Herrero J, Vidal E, Fernández-Shaw S, Coroleu B. Comparison

of IVF cycles reported in a voluntary ART register with a mandatory registry

in Spain. Hum Reprod 2010; Oct 13 [ Epub ahead of print].

Y han sido presentados en las siguientes reuniones científicas:

o 8th Biennial Conference of ALPHA Scientists in Reproductive Medicine

(Budapest, Hungría). Abril-Mayo 2010.

o XXVIII Congreso Nacional de la Sociedad Española de Fertilidad (SEF)

(Valencia, España). Mayo 2010.

o XXII European Congress of Perinatal Medicine (Granada, España). Mayo

de 2010.

o 26th Annual meeting of ESHRE (Roma, Italia). Junio de 2010.

o 20th World Congresson Fertility and Sterility (Munich, Alemania).

Septiembre de 2010.

ÍNDICE

Índice

Validez y Utilidad del registro de la SEF de Técnicas de Reproducción Asistida

INTRODUCCIÓN .....................................................................................................1

1. Diagnóstico y tratamiento de la pareja estéril .................................................3 1.1 Estudio básico de esterilidad .........................................................................3

1.1.1 Anamnesis de la mujer...........................................................................4 1.1.2 Exploración ginecológica........................................................................6 1.1.3 Evaluación tubárica ................................................................................6 1.1.4 Esterilidad por factor masculino .............................................................8 1.1.5 Anamnesis del varón............................................................................11 1.1.6 Análisis de semen ................................................................................12

1.2 Causas de esterilidad ..................................................................................13 1.3 Tratamiento de la esterilidad........................................................................14

2. Reproducción Asistida ....................................................................................14 3. Efectos adversos de las técnicas de Reproducción Asistida ......................19

3.1 Gestación Múltiple .......................................................................................19 3.2 Implicaciones en la Salud de los embarazos gemelares .............................23 3.3 Implicaciones Económicas de los partos múltiples ......................................24

4. Estrategias para disminuir el embarazo múltiple en FIV...............................25

4.1 Limitaciones en la transferencia embrionaria...............................................25 4.2 Recomendaciones de la Sociedad Española de Fertilidad ..........................29

5. Registros de TRA .............................................................................................33

5.1 Situación en España....................................................................................37 5.1.1 Registro FIVCAT ..................................................................................38 5.1.2 Registro andaluz .................................................................................39 5.1.3 Registro TRA de la SEF ......................................................................39 5.1.4 Otros registros relacionados con las TRA ............................................41

OBJETIVOS ..........................................................................................................43

MATERIAL Y MÉTODOS ......................................................................................47

1. Validez del registro SEF ..................................................................................49 1.1 Comparación del registro SEF y FIVCAT ...................................................49

1.1.1 Variables analizadas ...........................................................................50 1.1.2 Comparaciones realizadas...................................................................50

1.2 Análisis de la influencia de la monitorización y publicación de los datos por centro en el registro SEF: año 2008..............................................................51 1.2.1 Filtración...............................................................................................52

Índice


1.2.2 Monitorización .....................................................................................53 1.2.3 Acceso público de los datos ................................................................53 1.2.4 Variables analizadas ...........................................................................54 1.2.5 Comparaciones realizadas ..................................................................54

2. Análisis de la utilidad del registro SEF. .........................................................55

2.1 Variables analizadas....................................................................................55 2.2 Comparaciones realizadas ..........................................................................56 2.3 Estimación del impacto económico..............................................................57

2.3.1 Costes de partos ..................................................................................57 2.3.2 Costes con congelación de embriones y criotransferencias .................58 2.3.3 Costes con reducciones fetales inducidas............................................59

2.4 Comparación con resultados de EIM...........................................................59 3. Método Estadístico .........................................................................................59

RESULTADOS ......................................................................................................61

1. Validez del registro SEF ..................................................................................63 1.1 Comparación del registro SEF y FIVCAT ...................................................63

1.1.1 Ciclos con ovocitos propios .................................................................63 1.1.2 Ciclos con donación de ovocitos .........................................................67

1.2. Análisis de la influencia de la monitorización y publicación de los datos por centro en el registro SEF: año 2008..............................................................68 1.2.1 Centros incluidos y excluidos ...............................................................68 1.2.2 Ciclos con ovocitos propios ..................................................................72 1.2.3 Ciclos con donación de ovocitos ..........................................................74 1.2.4 Ciclos con embriones crioconservados ................................................78 1.2.5 Otras Técnicas de Reproducción Asistida............................................80

2. Análisis de la utilidad del registro SEF: impacto de las recomendaciones de la SEF sobre el número de embriones a transferir...................................81 2.1 Resultados Tasas de Embarazo.................................................................81

2.1.1 Ciclos con ovocitos propios ..................................................................81 2.2.2 Ciclos con donación de ovocitos ..........................................................83 2.2.3 Ciclos con embriones crioconservados ................................................85 2.2.4 Análisis conjunto de las técnicas incluidas en las Recomendaciones de

la SEF (ciclos con ovocitos propios y ciclos con donación de ovocitos)....87 2.2.5 Tasa de Implantación ...........................................................................89

2.2 Impacto Económico ....................................................................................89 3. Comparación de Resultados con el Registro Europeo.................................93

Índice


DISCUSIÓN...........................................................................................................95

1. Validez del registro SEF .................................................................................98 1.1. Comparación del registro SEF y FIVCAT ...................................................98 1.2. Análisis de la influencia de la monitorización y publicación de datos por

centros en el registro SEF: año 2008 ..........................................................102 2. Análisis de la utilidad del registro SEF: impacto de las recomendaciones de la SEF sobre el número de embriones a transferir.................................107

CONCLUSIONES ................................................................................................115

BIBLIOGRAFÍA ...................................................................................................119

INTRODUCCIÓN

Introducción 3


1. Diagnóstico y tratamiento de la pareja estéril

Las tasas de esterilidad según distintos estudios epidemiológicos se sitúan

entre un 14-16% de las parejas en edad reproductiva. El 60% de las parejas en

edad fértil consiguen quedar gestantes en 6 meses, el 85% en 12 meses y un 90%

en 18 meses (Matorras y Hernández, 2007). La fecundidad mensual máxima de

una pareja joven, con una mujer menor de 30 años, no es superior al 30%

(Edwards, 1995; Ellis y cols., 1996).

Se considera que una pareja padece esterilidad si tras 12 meses de

relaciones sexuales sin métodos anticonceptivos no queda gestante. Sin embargo,

distintos factores asociados podrían ser indicativos para iniciar el estudio básico de

esterilidad a los 6 meses de relaciones sexuales sin métodos anticonceptivos y no

obtención de embarazo (más de 35 años en la mujer, anormalidades menstruales,

historia de enfermedad pélvica o testicular, endometriosis y cirugías a estos

niveles) (WHO, 2010).

Existe controversia respecto a los términos que se emplean en la literatura

para referirse a la esterilidad, infertilidad y subfertilidad. Según algunos autores,

infertilidad debe reservarse para aquellas parejas que consiguen quedar

embarazadas espontáneamente pero no consiguen un embarazo a término, ya que

abortan. El término subfértil lo utilizan algunos autores para referirse a aquellas

que no logran gestación tras 12 meses de relaciones, pero que con tratamientos

específicos pueden conseguirlo. Por último, el termino estéril se refiere a causas

definitivas de esterilidad tales como ausencia de útero o de espermatozoides

(Remohí y cols., 2004). En la mayoría de la literatura en castellano se igualan los

términos de subfertilidad y esterilidad.

1.1 Estudio básico de esterilidad

La esterilidad es una enfermedad de la pareja y, como tal, hay que estudiar

a ambos miembros en paralelo (Figura 1). Este estudio básico engloba:

Introducción 4


• Anamnesis en ambos miembros de la pareja.

• Exploración ginecológica a la mujer.

• Evaluación tubárica.

• Seminograma al varón.

La evaluación inicial de la esterilidad masculina es simple, y por ello la

realización de un seminograma debería preceder cualquier valoración invasiva en

la mujer.

1.1.1 Anamnesis de la mujer

En la anamnesis de la mujer deberían cuestionarse y determinarse los

aspectos y parámetros que se citan a seguidamente.

• Historia médica

o Identificar otras patologías no ginecológicas pero con repercusión

reproductiva.

o Identificar el consumo de medicamentos, así como de tabaco,

alcohol y otras drogas.

o Determinar el índice de masa corporal y posible sobrepeso para

aconsejar programas de adelgazamiento, incluso en pacientes

normoovuladoras.

o Medir la presión arterial y realizar analítica general con serologías

para investigar inmunización frente a rubeola, aconsejando

vacunación en caso de ser negativa. En la actualidad se debate

sobre la conveniencia de investigar la inmunidad frente a

toxoplasma durante el embarazo, pero una determinación

pregestacional positiva nos permitirá considerar inmunizada a la

Introducción 5


futura gestante (González, 2001). También debe investigarse el

estado serológico frente a Lues, VHB, VHC y VIH.

• Historia familiar

Ha de incluir el número de hermanos, los antecedentes de

enfermedades de padres y hermanos, especialmente esterilidad y

anomalías hereditarias, y la consanguinidad de los padres.

• Historia reproductiva

o Duración de la esterilidad con la pareja actual y fertilidad previa.

o Enfermedades de la infancia e historia del desarrollo somático y

puberal.

o Antecedentes quirúrgicos, historia sexual y genitourinaria,

incluyendo enfermedades de transmisión sexual y exposición a

gonadotoxinas.

o Antecedentes de patología ovárica.

o Frecuencia coital y posibles disfunciones sexuales.

La ovulación es un requisito imprescindible para la concepción, y por ello

debe investigarse siempre. Los desórdenes ovulatorios suponen,

aproximadamente, hasta un 15-25% de las causas de esterilidad (Mosher y Pratt,

1991). Una historia de ciclos menstruales regulares (24-35 días) se correspondería

con una correcta ovulación en un 97% de los casos (Magyar y cols., 1979).

Las determinaciones rutinarias de FSH, LH, TSH, prolactina y andrógenos

tienen interés en mujeres con desórdenes ovulatorios con objeto de orientar la

localización de la patología (prolactina y TSH en patología hipofisaria; FSH y LH

para identificar hipogonadismos hipo o hipergonadotropos así como criterios

diagnósticos de SOP, 17-OH progesterona en hiperplasia suprarrenal; SDHEA y

testosterona en hirsutismo) (González y cols., 2007).

Introducción 6


En mujeres de más de 35 años deberá investigarse el concepto de reserva

ovárica y realizar un asesoramiento al respecto (Bukulmez y Arici, 2004). Para

estudiar la reserva ovárica se pueden utilizar determinaciones ecográficas

(recuentos foliculares antrales,…), determinaciones hormonales basales (FSH en

día 3) o tests dinámicos como el de clomifeno o el de EFFORT.

En caso de esterilidad secundaria ha de registrarse el tiempo requerido

para lograr cada una de las gestaciones previas. Si hay abortos previos ha de

evaluarse la semana gestacional en la que ocurrieron y el diagnóstico etiológico si

lo hubiere.

1.1.2 Exploración ginecológica

Se realizará exploración ginecológica completa con citología cérvico-

vaginal. En caso de sospecha clínica de enfermedades de transmisión sexual

deberán realizarse cultivos y pruebas pertinentes para su confirmación.

1.1.3 Evaluación tubárica

Si los resultados de la exploración ginecológica y la ecografía vaginal son

normales, y el resultado del seminograma también es normal, se debe realizar una

Histerosalpingografía -HSG- (visualización radiológica de la cavidad uterina y de

las trompas mediante la introducción de un contraste radiopaco a través del cervix)

para evaluar útero y trompas. Antes de la introducción de cualquier medio de

contraste en el útero se recomienda profilaxis antibiótica, debido a que entre un 30

y un 60% de las pacientes con problemas de fertilidad presentan anticuerpos

positivos en suero para Chlamydia tracomatis (Land y cols., 2002).

Si el resultado de la HSG muestra anormalidades tubáricas se debe

estudiar la presencia de Chlamydia tracomatis en el tracto genital femenino

Introducción 7


mediante estudio serológico de anticuerpos anti-Chlamydia o cultivo

microbiológico. Si no presenta infección por este microorganismo se puede valorar

la realización de una laparoscopia terapéutica, pero si el resultado es positivo se

recomienda realizar FIV/ICSI.

Si el resultado de la HSG muestra anormalidades intrauterinas se debe

recomendar la histeroscopia. Esta técnica permite visualizar la cavidad uterina de

forma precisa tras ser distendida con un medio salino. No obstante, se trata de un

método invasivo y costoso, por lo que se reservará para ser realizada con fines

terapéuticos (resección de tabique uterino, de pólipo o mioma submucoso). Sólo se

realizará con fines diagnósticos cuando la HSG de resultados dudosos.

Si la HSG muestra anormalidades tanto en las trompas como en el útero se

puede valorar realizar una laparoscopia. Esta técnica deberá realizarse tan solo

bajo fuerte sospecha de patología con objeto de confirmarla e intentar tratarla en el

mismo acto quirúrgico (adhesiolisis, quistectomía de endometriomas) (Opsalhl y

cols., 1993; Jacobson y cols., 2002).

Algunos hallazgos del estudio básico de esterilidad llevarán a realizar otras

pruebas diagnósticas (cariotipo, estudio de fibrosis quística, etc).

Introducción 8


Figura 1. Estudio básico de la pareja estéril.

estudio en paraleloVARÓN

ESTUDIO BÁSICO DE ESTERILIDAD

MUJER

Ver Figura 2

Anamnesis Exploración ginecológica

Alteraciones mesntruales

Estudio endocrino

> 35 años

Test de Reserva Ovárica

SeminogramaNormal

HSG Patologíatubárica

Patologíauterina

Patologíatubárico-uterina

ValorarHSC

ValorarLPC

ValorarHSC

oLPC

HSG, histerosalpingografía; HSC, histerocopia; LPC, laparoscopia.

1.1.4 Esterilidad por factor masculino

El factor masculino está presente, ya sea como factor único o de manera

combinada con otro factor, en aproximadamente el 45% de las parejas estériles.

La esterilidad masculina puede tener su origen en diversas causas o factores de

riesgo que a menudo actúan conjuntamente. Algunas de ellas son identificables

(obstrucción de los conductos eyaculadores o hipogonadismo hipogonadotrófico) y

otras identificables pero no reversibles (atrofia testicular bilateral secundaria a

orquitis urliana). Cuando no resulta posible esclarecer la etiología de la alteración

se califica de esterilidad idiopática.

El propósito de la evaluación del varón es la identificación de alteraciones

causantes de esterilidad. El tratamiento de las alteraciones reversibles puede

incrementar la posibilidad de concepción mediante relaciones naturales o

Introducción 9


reproducción asistida. Por el contrario, la identificación de causas irreversibles y

sin posibilidad de tratamiento evita a la pareja la incomodidad de realizar tests

diagnósticos inadecuados o intentar terapias ineficaces (Jarrow y Sigman, 1999).

Por tanto, para el estudio de la esterilidad masculina se deben cumplir los

objetivos que se describen a continuación.

• Identificar patologías y factores de riesgo que causan esterilidad

masculina o que contribuyen a ella (Nieschlag y Behre, 1997).

• Orientar la estrategia terapéutica, tratando o corrigiendo las causas

cuando sea posible, o bien proponiendo las mejores alternativas en

reproducción asistida (Weidner y cols., 2002).

• Identificar anomalías genéticas transmisibles a la descendencia

(Shah y cols., 2003).

• Identificar patologías relevantes para la salud del varón (Honig y

cols., 1994).

La evaluación del varón programada y basada en criterios de medicina

basada en la evidencia debe ser escalonada, iniciándose con el diagnóstico

andrológico mínimo, continuándose con el diagnóstico andrológico completo, y

complementándose con aquellos tests o estudios que el clínico recomiende en

base a los resultados de la evaluación completa (Figura 2). La evaluación inicial

del varón debe incluir la anamnesis y un seminograma (si el resultado del mismo

está por debajo de los valores de referencia deberá repetirse transcurridas 1-3

semanas) (Rowe y cols., 2000).

Introducción 10


Figura 2. Diagnóstico andrológico en el estudio de la pareja estéril.

Anamnes

is

Sem

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Exp

loración Física

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Introducción 11


1.1.5 Anamnesis del varón

• Historia médica

Se realiza para identificar factores de riesgo y patrones de

comportamiento que pueden tener impacto significativo en la esterilidad

masculina (gestación y parto propio, desarrollo y pubertad, historia

genitourinaria, patologías de riesgo).

• Historia reproductiva

o Duración de la esterilidad con la pareja actual y fertilidad previa.

o Enfermedades de la infancia e historia de desarrollo somático y

puberal.

o Antecedentes quirúrgicos, historia sexual y genitourinaria, incluyendo

enfermedades de transmisión sexual y exposición a gonadotoxinas

(incluyendo altas temperaturas).

o Antecedentes de patología testicular (mal descenso, inflamación,

traumatismos).

o Frecuencia coital y posibles disfunciones sexuales.

• Historia familiar

o Ha de incluir el número de hermanos, los antecedentes de

enfermedades de padres y hermanos, especialmente esterilidad y

anomalías hereditarias.

En caso de esterilidad secundaria ha de registrarse el tiempo requerido

para lograr cada una de las gestaciones previas. Si hay abortos previos ha de

evaluarse la semana gestacional en la que ocurrieron y el diagnóstico etiológico si

lo hubiere. Ha de registrarse el consumo previo y actual de medicamentos y

sustancias tóxicas.

Introducción 12


1.1.6 Análisis de semen

Para una correcta realización e interpretación de un análisis de semen

deben tenerse presentes diferentes aspectos previos y posteriores al análisis, así

como la utilización de técnicas y criterios reconocidos internacionalmente como los

editados por la Organización Mundial de la Salud (OMS) o la Sociedad Europea de

Reproducción Humana y Embriología (Kvist y Björndhal, 2002), y aplicar

procedimientos de control de calidad interno y externo.

Es importante tener en cuenta que los parámetros clásicos de semen

(CSP) reflejan el estado funcional de la secreción exocrina de las glándulas

sexuales masculinas y nos orientan sobre patologías del sistema genital. Sólo

excepcionalmente, como en casos de ausencia total de espermatozoides

(azoospermia) o movilidad (astenozoospermia total), predicen la fertilidad de un

varón, ya que dichos estados pueden ser transitorios y la esterilidad es un

concepto que hace referencia a la pareja.

Los espermatozoides se acumulan en el epidídimo una vez que han sido

liberados a la luz de los túbulos seminíferos. Cuando el contenido del epidídimo

supera la capacidad del mismo, los espermatozoides rebosan y pasan a la uretra

para ser eliminados con la orina (Cooper y cols., 1993; de Jonge y cols., 2004). La

viabilidad del espermatozoide y de su cromatina se pueden ver afectadas por

mayores tiempos de abstinencia sexual si existe algún trastorno funcional en el

epidídimo (Correa-Pérez y cols., 2004). Por ello es importante conocer el tiempo

transcurrido desde la última actividad sexual, recomendándose el análisis de

semen tras un período de abstinencia sexual de 2 a 7 días (WHO, 2010).

Sin embargo, también es importante reportar el período de abstinencia

sexual desde la penúltima eyaculación debido a que el contenido del epidídimo no

se vacía por completo tras una eyaculación (Cooper y cols., 1993; Amann, 2010).

Introducción 13


La OMS, en sus recomendaciones para el análisis de semen, divide las

magnitudes biológicas a estudiar en estándares, opcionales e investigación

(WHO, 2010).

1.2 Causas de esterilidad

Si tras la realización de un correcto estudio de esterilidad encontramos

alteraciones en la historia clínica, exploración física del varón o análisis de semen,

hablaremos de esterilidad por factor masculino.

Ante alteraciones endocrinas femeninas hablaremos de esterilidad por

factor endocrino. La HSG y/o ecografía vaginal detectará alteraciones tubáricas o

uterinas, hablando entonces de esterilidad por factor tubárico (tuboperitoneal) o

factor uterino respectivamente. Los factores cervicales son una causa inusual de

esterilidad, aunque vaginitis, cervicitis, traumatismos cervicales o cualquier

situación que modifique el cérvix pueden tener un impacto negativo en el volumen

o calidad del moco cervical y con ello imposibilitar la concepción (Matorras y

Hernández, 2007).

No siempre hay una única causa de esterilidad, encontrándose dos o más

causas en casi un 30% de los casos (Rantala, 1988).

No obstante, incluso tras la realización de las más sofisticadas pruebas

diagnósticas, la etiología de la esterilidad se desconoce en el 15-30% de las

parejas estériles (esterilidad sin causa aparente -ESCA-) (Vanrell y cols., 1993).

En ESCA de menos de 3 años de evolución y mujer menor de 35 años el

pronóstico es bueno, incluso sin tratamiento (ESHRE Capri Workshop Group,

2009).

De manera global, el 35% de las parejas presentan esterilidad de causa

femenina (tubárica, uterina, endocrina o cervical) y otro 35% presentan esterilidad

de causa masculina. El 15% presentan alteraciones en ambos miembros de la

Introducción 14


pareja (esterilidad de causa mixta). Y por último, otro 15% no presentan

alteraciones tras el estudio básico de esterilidad (ESCA) (Nicolás y cols., 2004).

1.3 Tratamiento de la esterilidad

El 50% de las parejas estériles resolverán su enfermedad mediante

tratamientos médicos adecuados (antibioterapia en caso de infecciones,

tratamientos farmacológicos en caso de alteraciones endocrinas leves, cirugía,

etc.,) o medidas sexuales apropiadas (coito programado, apoyo psicológico,

educación sexual, etc.) (González y cols., 2007). Aproximadamente el 50%

restante necesitará de técnicas de reproducción asistida para obtener una

gestación.

2. Reproducción Asistida

La reproducción asistida engloba un conjunto de técnicas encaminadas a

facilitar la fecundación del ovocito. Dentro de estas técnicas de reproducción

asistida (TRA) se encuentran la inseminación artificial (IA), la fecundación in vitro

(FIV) y la microiyencción espermática intracitoplasmática (ICSI). En la mayoría de

las técnicas de reproducción asistida es necesario realizar previamente

tratamientos para la estimulación de la ovulación en la mujer, pues esto va a

permitir aumentar considerablemente la tasa de éxito (ya que en vez de madurar

un solo ovocito por ciclo se consigue que maduren varios). El seguimiento de la

estimulación ovárica se realiza mediante ecografía ovárica vía vaginal únicamente

(en IA) o acompañado de determinación de niveles séricos de estradiol (en

FIV/ICSI) (Matorras y Hernández, 2007).

Mediante la IA se depositan los espermatozoides en el tracto genital

femenino. Según el tipo de semen utilizado la inseminación artificial se denomina

de diferente forma.

Introducción 15


• Inseminación artificial conyugal (IAC): inseminación artificial con semen de

la pareja.

• Inseminación artificial de donante (IAD): inseminación artificial con semen

de donante.

La inseminación puede ser intracervical o intrauterina según el lugar donde

se deposite el semen. La tasa de embarazo es significativamente mayor con la

inseminación intrauterina que con la inseminación intracervical, por lo que la

primera es la más habitual (ESHRE Capri Workshop Group, 2009).

En la IAC la muestra de semen se obtiene por masturbación en el mismo

día en que se va a realizar la inseminación. Se recomienda al varón una

abstinencia sexual previa con el objetivo de maximizar la calidad de la muestra

seminal en número y calidad de los espermatozoides. En la IAD el semen se

descongela el mismo día de la inseminación, previa asignación del donante según

las características fenotípicas de la pareja (Clavero y cols., 2007).

La muestra de semen se debe manipular en el laboratorio antes de la

inseminación con dos objetivos. Primero, aislar un alto porcentaje de

espermatozoides funcionales con una alta movilidad y sin anomalías morfológicas

de otros espermatozoides no viables, células y restos celulares presentes en el

semen. Segundo, eliminar el plasma seminal (así como prostaglandinas, agentes

infecciosos y otras sustancias presentes en él) que impediría la capacitación

espermática (Sellés y cols., 2004).

La FIV hace referencia al desarrollo del embrión en el laboratorio desde de

los primeros estadios hasta el día quinto o sexto tras la fecundación. Una definición

adecuada del procedimiento conocido como FIV sería: fecundación y progreso de

los primeros estadios embrionarios fuera del organismo. Según el método de

fecundación podemos hablar de FIV convencional o de microinyección

espermática intracitoplasmática (ICSI) (Galán y cols., 2004).

Introducción 16


Como se ha comentado anteriormente, para llevar a cabo estas TRA es

necesario realizar una estimulación de la ovulación en la mujer. Cuando, tras

estimulación, el tamaño de los folículos ováricos ha alcanzado entre 17 y 21 mm

se procede a desencadenar la ovulación mediante hormona gonadotropina

coriónica (hCG), hormona gonadotropina luteinizante recombinante (LHr) o

agonistas de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH). A las 36 horas de

esta inyección, mediante punción folicular ecoguiada, se procede a la aspiración

de los folículos ováricos. El líquido folicular es trasladado al laboratorio de

reproducción asistida donde se realiza la identificación de los complejos cúmulo-

corona-ovocito.

En función de la técnica que se vaya a emplear, FIV o ICSI, el tratamiento

del complejo cúmulo-corona-ovocito será diferente. En la FIV convencional se

cultiva cada complejo con los espermatozoides a una concentración determinada,

mientras que en ICSI se decumulan los complejos y cada ovocito será

micronyectado con un espermatozoide. Al día siguiente se comprueba la

fecundación, realizándose la transferencia de embriones al útero dos o tres días

después de la punción folicular. Los embriones sobrantes se crioconservan en

nitrógeno líquido. En el diagrama siguiente se esquematizan las diferentes etapas

de laboratorio en FIV/ICSI (Figura 3).

En pacientes con fallos repetidos de implantación (RIF) tras transferencias

de embriones de buena calidad se ha sugerido la realización de transferencia de

blastocistos, eclosión asistida o diagnóstico genético preimplantacional con

screening de aneuploidías (DGP). Actualmente la indicación de estas técnicas está

en revisión, pues no existe evidencia suficiente para recomendarlas (Vidal y cols.,

2007). La primera consiste en prolongar el cultivo de los embriones hasta el día+5

de su desarrollo mediante técnicas de cocultivo con diferentes líneas celulares

(células VERO, endometriales,...) o utilizando medios de cultivo secuencial. La

eclosión asistida consiste en realizar una apertura en la zona pelúcida del embrión

que le facilite su abandono en el proceso de eclosión. Dicha apertura puede

realizarse mecánica, químicamente (ácido tyrode) o mediante láser (Aragonés y

cols., 2004).

Introducción 17


El DGP consiste en biopsiar una o dos blastómeras de un embrión

conseguido por ICSI para determinar su contenido cromosómico mediante técnicas

de hibridación in situ, o analizar su contenido génico mediante reacción en cadena

de la polimerasa (PCR). Para realizar la biopsia se realiza una apertura en la zona

pelúcida del embrión de igual modo que se indicó anteriormente para la eclosión

asistida. También se puede biopsiar el primer o segundo corpúsculo polar con el

objeto de analizar su información genética (Aragonés y cols., 2004).

Otra indicación de las técnicas de reproducción asistida es satisfacer los

deseos reproductivos de parejas con enfermedades infecciosas transmisibles (HIV,

hepatitis C,...) para reducir al mínimo el riesgo de contagio del otro miembro de la

pareja o de la descendencia. En caso del varón seropositivo es necesario realizar

una doble preparación del semen en el laboratorio (gradientes de densidad y

después swim-up) y analizar la carga viral en esta muestra preparada. El manejo

de los gametos y embriones de estas parejas debe realizarse bajo normas de

seguridad biológicas adecuadas (Castilla y Magán, 2003).

Introducción 18


Figura 3. Etapas de laboratorio en FIV/ICSI.

Cultivo embrionario secuencial (transferencia, criopreservación o rechazo de embriones sobrantes)

Recogida de ovocitos

Cultivo ovocitario

Recogida de semen

Preparación espermática

Inseminación tras 2-6 horas

Control de la fecundación a las 16-18 h. tras inseminación y cambio de medio de cultivo embrionario

Sí transferenciaNo transferencia

Revisión de los embriones


Transferencia Criopreservación, cultivo o rechazo de embriones sobrantes

No transferencia

Revisión de los embriones y cambio de

medio para cultivo secuencial

Sí transferencia


Transferencia

Criopreservación, cultivo o rechazo de embriones

sobrantes

DÍA 0

DÍA 1

DÍA 2

DÍA 3

DÍA 4, 5, 6Cultivo embrionario secuencial (transferencia,

criopreservación o rechazo de embriones sobrantes)

Recogida de ovocitos

Cultivo ovocitario

Recogida de semen

Preparación espermática

Inseminación tras 2-6 horas

Control de la fecundación a las 16-18 h. tras inseminación y cambio de medio de cultivo embrionario

Sí transferenciaNo transferencia



Transferencia Criopreservación, cultivo o rechazo de embriones sobrantes

No transferencia

Revisión de los embriones y cambio de

medio para cultivo secuencial

Sí transferencia


Transferencia

Criopreservación, cultivo o rechazo de embriones

sobrantes

DÍA 0

DÍA 1

DÍA 2

DÍA 3

DÍA 4, 5, 6

Introducción 19


3. Efectos adversos de las técnicas de Reproducción Asistida

3.1 Gestación Múltiple

La complicación más importante asociada a las Técnicas de Reproducción

Asistida (TRA) es la gestación múltiple, dada su elevada frecuencia y las

complicaciones asociadas para los recién nacidos. Los datos del registro europeo

(European IVF Monitoring Consortium –EIM-) sitúan en un 20.8% la tasa de parto

múltiple en Europa (partos dobles más triples tras FIV+ICSI), mientras que en

España es de un 23.7% en 2006 (de Mouzon y cols., 2010).

El incremento de gestaciones múltiples vinculadas a la expansión de las

técnicas de fertilidad es un hecho que está tomando tal dimensión que los

especialistas no dudan en calificar este fenómeno como una epidemia en

expansión (Simon y Pellicer, 2005).

Los registros de población española ponen de manifiesto que entre 1.980 y

2.007 se ha producido un notable aumento de la tasa de partos múltiples,

especialmente desde 1990. Según datos publicados por el Instituto Nacional de

Estadística (INE), en los últimos veinte años, la tasa de partos gemelares se ha

duplicado (75 cada 10.000 partos en el año 1980; 168 en el 2002) y la tasa de

partos triples se ha incrementado en siete veces (11 cada 100.000 partos en el año

1980; 76 cada 100.000 partos en el 2002) (Tur y cols., 2005).

En la Figura 4 se muestra el aumento progresivo de la multiplicidad en los

partos desde el año 1984 hasta el 2008. A partir del 2002 se observa una

disminución en los partos triples y de más de tres (INE), pero no de dobles.

Introducción 20


Figura 4. Partos Múltiples en España 1984-2008.

Nacimientos múltiples

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

19

84

19

86

19

88

19

90

19

92

19

94

19

96

19

98

20

00

20

02

20

04

20

06

20

08

Años

Porcentaje de embarazo

s

múltiples

Dobles

Triples o más

En base a la misma fuente de datos (INE) y para evidenciar el incremento

de los embarazos múltiples, supuestamente debidos a las TRA, se ha calculado la

incidencia de gemelares y múltiples en la década de los años 1970, cuando no

había métodos de reproducción asistida y se ha comparado a la década de los 90

donde están definitivamente implantadas las TRA. En los años setenta la relación

de los embarazos múltiples era de un parto gemelar por cada 120 partos, mientras

que en el caso de los triples o más era de uno por cada 11.967; sin embargo, en la

década de los años noventa, tenemos un parto gemelar por cada 89 partos y en el

caso de los partos triples o más es de uno por cada 2.776 partos (Tur y cols.,

2005).

La diferencia es sustancial si se compara con la progresión teórica que

hubieran tenido los partos múltiples si se hubieran mantenido las condiciones de la

década de 1970 (Figura 5) (Tur y cols., 2006).

Introducción 21


Figura 5. Incidencia partos gemelares/triples en España 1990-2008. Datos INE.

Incidencia Partos Dobles

02000400060008000

10000120001400016000

19

90

19

92

19

94

19

96

19

98

20

00

20

02

20

04

20

06

20

08

Años

Nº partos

GemelaresObservados

GemelaresEsperados

Incidencia Partos Triples

050

100150200250300350400

1990

1992

1994

1996

1998

2000

2002

2004

2006

2008

Años

Nº Partos

TriplesObservados

Triples Esperados

Introducción 22


Las causas hay que buscarlas en primer lugar en el incremento en la edad

de la maternidad y en segundo lugar al desarrollo de las TRA (Doyle, 1996),

debido a que en la fecundación in vitro habitualmente se transfiere más de un

embrión; y a que en la inducción/estimulación de la ovulación (asociados o no a

IA) puede evolucionar más de un folículo.

La reacción a este aumento de embarazos múltiples en TRA ha consistido

principalmente en disminuir el número de embriones transferidos en Fecundación

in vitro, dada la evidencia científica de que en parejas de buen pronóstico las tasas

de gestación no son mayores en mujeres que reciben tres embriones que en las

que reciben dos, siendo sin embargo menores las tasas de gestación múltiple en

las últimas (Templeton y cols., 1998; Wimalasundera y cols., 2003; Dowling-Lacey

y cols., 2007).

Los efectos secundarios materno-fetales de este tipo de gestaciones

(cuádruples, triples, incluso las gemelares) (Stromberg y cols., 2009) inciden de

forma tan gravosa en la pareja (coste económico, desgaste psicológico, depresión,

etc.) y en el feto (bajo peso, alteraciones neurológicas, etc) que cada vez son más

los países y las organizaciones científicas que se han decidido a regular (a través

de leyes) la actividad de los centros o a crear recomendaciones, con el fin de

controlar las pautas existentes de actuación del binomio doctor-pareja basada en

el principio de conseguir un embarazo a todo coste (Ricciarelli, 2007).

Para ello se hace necesaria una correcta identificación de los embriones

con mayor poder implantatorio, así como la determinación de los factores que

predicen un riesgo elevado de gestación múltiple en una pareja concreta. Todas

estas dificultades se encuentran entre las citadas por los centros a la hora de

implantar una política de transferencia con un menor número de embriones.

Introducción 23


3.2 Implicaciones en la Salud de los embarazos gemelares

Del total de embarazos gemelares, dos tercios son dizigóticos y un tercio

monozigóticos. Entre estos últimos, en función de cuándo se haya producido la

división que dará lugar a los dos fetos, habrá una sola placenta y dos bolsas

amnióticas (si es alrededor de los tres días), o dos placentas y dos bolsas (nueve

días) (Higueras, 2005).

En términos generales, entre los monozigóticos una tercera parte tienen dos

placentas (gestaciones bicoriales) y dos tercios comparten la misma placenta

(monocoriales). Este grupo, que representa un 20% del todos los gemelos, es el

que presenta los principales problemas de salud, más allá de los riesgos comunes

a todos los embarazos gemelares.

En estos embarazos existe peligro de retraso de crecimiento intrauterino,

malformación fetal y de transfusión feto-fetal. Además, la morbilidad neurológica se

multiplica en los gemelos monocoriales por 4 respecto a los bicoriales.

Mientras en los embarazos simples los riesgos son del 1% respecto a

malformaciones severas, del 0,5% de muerte perinatal, del 3% de retraso en el

crecimiento intrauterino y del 1% de parto prematuro, en el caso de gemelos

bicoriales las tasas son de un 1% de malformación, entre 1% y 2% de muerte

perinatal, del 10% de retraso en el crecimiento y un 5% de parto pretérmino. Pero

estas cifras se incrementan aún más en el caso de las gestaciones monocoriales

con un 3% de malformaciones, entre 3% y 4% de muerte perinatal, un 15% de

retraso en el crecimiento intrauterino y un 10% de prematuridad. A ello hay que

sumar que en los monocoriales, las tasas de morbilidad al año o en la primera

infancia, se multiplican por cuatro y hasta por cinco.

En la placenta monocorial hay comunicaciones arteriovenosas que se

equilibran entre los dos fetos. Si se pierde este equilibrio se produce una

transfusión feto-fetal, en la que hay un desequilibrio crónico, por lo que un feto se

Introducción 24


convierte en donante y desarrolla oliguria, oligodramios, y el otro en receptor, y

desarrolla poliuria, polidramios e hidrops.

No todas las gestaciones monocoriales desarrollan transfusión feto-fetal.

Pero si sucede, en el estadio final la mortalidad es del 80% al 100%, sobre todo

cuando aparece antes de la semana 26.

Todos los monocoriales comparten comunicaciones vasculares, pero

además, los gemelos se distribuyen la placenta de forma aleatoria, de forma que

unos se quedan con más superficie placentaria y otros con menos. En este

contexto se producen los retrasos de crecimiento intrauterino.

Diversos estudios han reflejado los problemas entre gemelos monocoriales

como por ejemplo el mayor riesgo de muerte intra-útero, de parto prematuro y de

lesión neurológica de los gemelos monocoriales frente a los bicoriales (Higueras,

2005).

3.3 Implicaciones Económicas de los partos múltiples

Otro aspecto a tener en cuenta es el económico, dado que los costes de los

partos simples son mucho menores que los de los gemelares o triples. Además,

hay que sumar a éstos los costes de los tratamientos de las complicaciones que

pueden surgir, tanto en la madre como en los recién nacidos, en los que a veces

son de por vida, como en el caso de la parálisis cerebral cuya incidencia afecta a

un 1.5% en el caso de los gemelares y un 7-8% en el caso de los triples

(Wimalasundera, 2003; Doyle, 1996)

Callahan y cols. (1994) estimaron el coste de un embarazo único en

Estados Unidos en 9.845 dólares, mientras que los gemelares ascendían a 37.947

y los triples a 109.765 dólares. En un estudio reciente Dixon y cols. (2008)

estimaron los costes de conseguir un embarazo mediante técnicas de TRA,

incluyendo los costes de atención materna y pediátrica posteriores, resultando un

Introducción 25


coste de 8.817 libras para el embarazo simple, 22.081 para el gemelar y 65.297

para el triple.

El embarazo simple tiene una posibilidad de parto pretérmino de un 6%, el

gemelar del 55%; el triple del 90% y el cuádruple del 100%. Tomando como coste

medio del neonato prematuro la cifra de 14.710 euros y teniendo en cuenta que el

riesgo de que nazca antes de hora es del 6%, el coste medio de cada parto simple

es de 882,6 euros. En gemelares esta suma se multiplica por 18 y asciende a

16.181 euros, en parto triple la cifra es 45 veces más elevada que en el simple y

llega los 39.717 euros y en el caso del cuádruple se multiplica por 67 y se dispara

hasta los 58.840 euros (Tabla 1) (Prieto, 2005).

Tabla 1. Coste aproximado del parto en función de la categoría (Prieto, 2005)

Simple Gemelar Triple Cuádruple

% Partos pretérmino

6%

55%

90%

100%

Coste por neonato

pretérmino 14.750

Coste medio total por

parto (% neonatos x

núm de neonatos x

coste x neonato)

882,6

16.181

X18

39.717

X45

58.840

X67

4. Estrategias para disminuir el embarazo múltiple en FIV 4.1 Limitaciones en la transferencia embrionaria

En un análisis de la situación mundial realizado en 2007 por Ricciarelli en

2007 (Tabla 2) podemos ver que los países que cuentan con una legislación con el

propósito de reducir las gestaciones múltiples en TRA son muchos.

Introducción 26


Entre ellos, se encuentra España, acompañado de países de nuestro

entorno tales como Inglaterra, Alemania, Francia, Italia, Suecia, Dinamarca, etc.

Sin embargo, existen otros países, afortunadamente una minoría, que simplemente

ignoran el problema. Entre estos últimos se encuentran Egipto, Jordania,

Venezuela y Perú.

Sin embargo, a pesar de que todos los países mencionados con legislación

expresan su preocupación sobre el aumento de las gestaciones múltiples, sólo dos

de ellos, Inglaterra y Suecia, legislan para restringirlas al máximo. Estos dos

países han elaborado un marco legal en el cual el número máximo de embriones a

transferir se limita a dos.

Hay otros países que en vez de optar por la rigidez de la legislación, como

herramienta para controlar las gestaciones múltiples, han limitando la capacidad de

actuación de los profesionales vía recomendaciones. En este contexto, a los

profesionales que se dedican a la medicina de la reproducción, se les marcan unas

pautas de actuación dentro de lo que se consideraría una buena práctica médica

(Tabla 3).

Tabla 2. Países con Legislación (Ricciarelli, 2007)

PAÍSES Nº EMBRIONES A TRANSFERIR COMENTARIOS

Suecia 1 (en blastocisto)

Inglaterra 2 (3 si>40 años)

Bélgica 1-2

Nueva Zelanda 1-3 (no exigido por ley)

Israel 2 (no exigido por ley)

Alemania 3

España 3

Italia 3

Eslovenia 3

Suiza 3

Rep. Checa 3

Noruega 3

Introducción 27


Dinamarca de 2 a 3

Países Bajos de 2 a 3 (no exigido por ley)

Grecia de 3 a 4

Hungría de 3 a 4

Arabia Saudí de 3 a 4

Hong Kong de 3 a 5

Canadá <6

Austria Sin límites

Bulgaria Sin límites

Túnez Sin límites

Rusia Sin límites

Taiwan (<6)

Turquía Sin límites

Corea Sin límites

Francia Sin límites

Vietnam Sin límites

Tabla 3. Países con Recomendaciones (Ricciarelli, 2007)

PAÍSES CON RECOMENDACIONES Y LÍMITES

TRANSFERENCIA

DE EMBRIONES EXCEPCIONES

Australia 1-2

Finlandia 1-2 3

India 2-3

Tailandia 2-3

Argentina de 2 a 4

EEUU de 2 a 5

Croacia 3

México 3

Japón 3-4

Singapur 3-4

PAÍSES CON RECOMENDACIONES PERO SIN

LÍMITES EN EL Nº DE EMBRIONES A

TRANSFERIR

Brasil

Chile

Egipto

Introducción 28


Irlanda

Sudáfrica

China

PAÍSES SIN LEY DE RA NI

RECOMENDACIONES

Ecuador

El Salvador

Colombia

Rumanía

Venezuela

Jordania

Estas recomendaciones se basan en el sentido común y en la asunción de

que nuestros conocimientos de ciertas áreas de la biología reproductiva (desarrollo

embrionario, implantación) son aún muy limitados. Además, estas

recomendaciones han partido de las sociedades científicas médicas, por lo que se

les supone un alto grado de cumplimiento por los profesionales, ya que se basan

en la experiencia de ese colectivo y en el consenso mutuo. Si tomamos como

ejemplo la ASRM (American Society for Reproductive Medicine), esta sociedad

recomienda a sus afiliados, que cada centro utilice sus propios registros y

resultados para determinar el número ideal de embriones a transferir. En cualquier

caso, insiste en que siempre hay que evitar la gestación múltiple. Para ello

propone que en pacientes menores de 35 años se deben transferir dos embriones,

en las pacientes mayores de 35 años se pueden transferir hasta tres embriones, e

incluso cinco en los casos de peor pronóstico (Rebar y DeCherney, 2004).

En Europa, si revisamos las recomendaciones de la ESHRE (European

Society of Human Reproduction and Embryology), esta sociedad es aún más

extrema en cuanto al número de embriones a transferir, ya que se inclina por la

transferencia de un sólo embrión en casos buen pronóstico (ESHRE 2001). Sin

embargo, y según los datos con los que cuenta la ESHRE, ésta no sería una

actitud muy seguida por los países miembros de dicha sociedad. Según el último

Introducción 29


registro de esta sociedad que reúne los ciclos del año 2005, en un 56,1% de los

casos se realizaron transferencias de dos embriones mientras que sólo en un 20%

de los casos se transfirió un embrión. Además, también se recoge que tan sólo

hay 6 países de los que participaron en el registro donde se realizan

transferencias de un sólo embrión en más del 25% de los casos (procedentes de

Finlandia, Suecia, Bélgica, Noruega, Dinamarca y Eslovenia) (Ricciarelli, 2007;

Nyboe Andersen y cols., 2009).

En España, a partir de la ley 45/2003 de 21 de noviembre se limitó el

número de embriones a transferir en cada ciclo de estimulación a tres como

máximo, lo que ha provocado una disminución de la incidencia de embarazos

múltiples de alto orden, sin embargo el porcentaje de embarazos gemelares sigue

siendo elevado.

4.2 Recomendaciones de la Sociedad Española de Fertilidad

Uno de los grandes retos que se ha planteado la Sociedad Española de

Fertilidad (SEF) es la reducción de la tasa de embarazos múltiples y por ello se

creó en 2003 el Grupo de Interés “Salud Embrionaria”. Este grupo ha puesto en

marcha diversos proyectos cuyo objetivo principal es la reducción de los

embarazos múltiples, y el mayor reto es el de eliminar los embarazos triples o más,

pero también, en la medida de lo posible, la disminución de la tasa de embarazos

gemelares.

El punto de partida fue la elaboración de una encuesta que se remitió a

todos los centros de reproducción asistida y cuyos resultados se presentaron en el

congreso de la SEF celebrado en La Coruña (Bruna, 2004). De las conclusiones

de esta encuesta cabe señalar:

� Se transfieren un elevado número de embriones.

� Sólo hay un 1% de Transferencias Selectivas de un embrión.

Introducción 30


� Las tasas de embarazo múltiple son elevadas (35%) especialmente de

triples o más (6,4%).

� Entre los diferentes centros, se observaron unos criterios similares pero no

universales en la evaluación de la calidad embrionaria y en el número de

embriones a transferir, y además la mayoría no utilizan algoritmos en la

decisión del número de embriones a transferir.

� El 90% de los centros aceptan la reducción embrionaria, pero la mitad las

derivan hacia otros centros.

� El seguimiento obstétrico de los embarazos conseguidos tras la aplicación

de las TRA lo realizan el 83 % de los centros.

A partir de estos datos, el Grupo de Interés “Salud Embrionaria” de la SEF

se planteó una serie de objetivos:

1. Recomendaciones del número de embriones a transferir.

2. Elaboración de un folleto informativo para las pacientes sobre el tema.

3. Unificar los criterios de embrión óptimo

Para la difusión de las recomendaciones entre los Profesionales, éstas

fueron publicadas a través de los diferentes órganos de difusión de la SEF.

* Su página WEB:

www.nuevo.sefertilidad.com/quienessomos/saludembrionaria.php

* En el boletín informativo SEF (2005, numero 1)

* En el congreso de la SEF de 2004 celebrado en La Coruña, donde tuvo lugar la

presentación oficial de dichas recomendaciones.

* Posteriormente también se organizó un symposium donde participaron

destacados expertos de nuestro ámbito:

www.editorialmedica.com/archivos/fertilidad/Fert-Sept-Oct05-Trabajo1.pdf

Introducción 31


* De igual modo, las recomendaciones fueron publicadas en diferentes revistas

científicas (Tur y cols., 2005; 2006).

Por otra parte, para la difusión de las recomendaciones entre pacientes se

elaboró un folleto informativo destinado a ellos. Según el modelo de la toma de

decisiones compartida, el encuentro clínico es un momento único donde el médico

ayuda al paciente en la elección del tratamiento más apropiado para su problema

de salud y condición. El médico se considera el experto del conocimiento clínico y

el paciente el experto del conocimiento de los factores contextuales de su propia

situación. El folleto informativo para pacientes se publicó en la página WEB de la

SEF y se realizaron 10.000 copias que se distribuyeron entre todos los centros de

reproducción asistida registrados por la SEF. Esta información está disponible a

través del siguiente enlace:

www.nuevo.sefertilidad.com/quienessomos/saludembrionaria/folletoinformativo.pdf

Las recomendaciones de consenso del número de embriones a transferir

en FIV se elaboraron teniendo en cuenta parámetros tales como: la edad de la

mujer, el número de embriones de buena calidad disponibles en el momento de la

transferencia y el número de ciclos FIV previos realizados. Dichas

recomendaciones son las siguientes:

- En mujeres menores de 30 años transferir un máximo de dos embriones sin

excepciones.

- Entre 30 y 37 transferir máximo dos embriones, a partir del tercer ciclo valorar la

posibilidad de transferir tres embriones si no hay ninguno de buena calidad.

- En mayores de 37 años se aconseja la transferencia de dos embriones, pero

valorar la transferencia de tres si no hay ningún embrión de buena calidad.

- Si se trata de donación de ovocitos, la recomendación es transferir uno o dos sin

excepciones (ver Tabla 4).

Introducción 32


Tabla 4. Guía de Recomendaciones sobre el número de embriones a transferir en

España

Edad de la

mujer

Nº de

embriones a

transferir

EXCEPCIONES

Menores de

30 años 1 ó 2 Ninguna

Entre 30-37

años 1 ó 2

A partir del tercer ciclo: valorar la transferencia de 3

embriones, si no hay ninguno que cumpla los

requisitos de “embrión de buena calidad”.

Mayores de

38 años 2

A partir del primer ciclo: valorar la transferencia de

3 embriones, si no hay ninguno que cumpla los

requisitos de “embrión de buena calidad”.

Donación de

Ovocitos 1 ó 2 Ninguna

Actualmente, para el sistema de gradación de la calidad embrionaria se

emplea la opción de 4 categorías divididas en función del potencial implantatorio

esperado (Ardoy y cols.,2008):

Categoría A: Embrión de óptima calidad con máxima capacidad de

implantación.

Categoría B: Embrión de buena calidad con elevada capacidad de

implantación.

Categoría C: Embrión regular con una probabilidad de implantación

media.

Categoría D: Embrión de mala calidad con una probabilidad de

implantación baja.

Introducción 33


5. Registros de TRA

Los registros de TRA aparecen unidos al desarrollo de estas técnicas con la

intención de analizar diferentes aspectos: eficacia, implantación y seguridad.

Actualmente, existen registros de TRA en numerosos países, los cuales a

su vez se agrupan en registros regionales, y todos éstos en el registro mundial de

TRA. Este último en sus inicios fue denominado “International Working Group for

Registers on Assisted Reproduction (IWGROAR)”, y desde 2001 se denomina

como “International Committee for Monitoring Assisted Reproductive Technology

(ICMART)”.

Dentro de los registros regionales tenemos por ejemplo el de la Red LARA

de Latinoamérica (www.redlara.com/esp/registro.asp#reg) o el europeo EIM que

desde 1997 es el responsable del registro europeo de TRA (informes disponibles

en www.eshre.com/emc.asp?pageld=496).

La mayoría de estos registros editan informes anuales. Pero dado que los

usuarios de los datos reportados son variados (pacientes, profesionales,

responsables sanitarios, industria farmacéutica, legisladores y público en general),

un aspecto clave de los registros será la forma de comunicar y resaltar sus

resultados. Estos resultados tendrán repercusión en la toma de decisiones de

pacientes, la evaluación de las diferentes técnicas por los profesionales, en la

asignación de recursos por los responsables sanitarios, en decisiones legislativas y

bioéticas y en el debate de estas técnicas por el público en general (Nygren, 2004).

Gracias a este entramado de registros nacionales, regionales y mundial,

hoy podemos saber que España ocupaba en el 2006 (último informe del registro

mundial) el quinto puesto en el ranking de países por número de ciclos realizados,

sólo superado por Japón, Estados Unidos, Francia y Alemania. Este puesto obliga

a las autoridades sanitarias y a los profesionales de TRA en España a colaborar en

el desarrollo e implantación de un registro válido de TRA que refleje la realidad de

Introducción 34


la Reproducción Asistida en nuestro país, uno de los más importantes a nivel

mundial en esta área.

Las características que definen un registro de TRA se dividen en tres:

organizativas, variables a recoger y presentación de resultados (Tabla 5).

Tabla 5. Características de un registro

ORGANIZATIVAS VARIABLES A RECOGER PRESENTACION DE

RESULTADOS

o Ámbito o Cobertura o Organizador o Participación o Tipo de datos o Validación o Comunicación o Anonimato

o Actividad y situación geográfica

o Parámetros clínicos o Eficacia o Calidad o Seguridad o Riesgos

o Gestaciones y

Nacido Vivo � Por ciclo � Por punción � Por transferencia � Totales o Únicas

o Multiplicidad de gestaciones y partos

Las características organizativas deben incluir el ámbito (internacional,

nacional o autonómico), tipo de cobertura (completa o parcial, pública o privada),

organizador (autoridad sanitaria, organización médica, seguro de salud o iniciativa

privada), participación (voluntaria u obligatoria), tipo de datos (resumidos centro a

centro o individualizados ciclo a ciclo), validación (con o sin inspecciones),

comunicación de resultados (agregados o desagregados por centro), anonimato

(con o sin acceso público a los datos por centro).

Respecto a las variables a recoger, deben seguirse las recomendaciones

de la conferencia de consenso celebrada en Lausanne en Marzo de 2007

(Germond y cols., 2008). Éstas hacen referencia a diferentes aspectos, como son:

� Nivel de actividad y situación geográfica de los centros

� Parámetros clínicos: edad media y causa de esterilidad

� Eficacia: incluyendo tasas de gestación y parto por ciclo

iniciado, por punción o por transferencia embrionaria.

Introducción 35


� Calidad: número de embriones transferidos

� Seguridad y riesgos: embarazos múltiples, complicaciones

(Síndrome de hiperestimulación, muerte materna, etc.).

Aunque desde un punto de vista de salud es más importante el porcentaje

de nacido vivo que de gestaciones, las tasas de gestación son más seguras y más

válidas que las tasas de partos porque cada clínica tiene información directa de

las gestaciones, mientras que de los partos en algunas clínicas hay una gran

pérdida en cuanto al seguimiento; no todas tienen la información exacta de los

partos de sus pacientes gestantes.

La mejor manera de presentar “tasas de éxito” es actualmente objeto de

debate internacional, y parece que necesitamos varias formas de expresar el éxito.

Ejemplos de este debate incluyen si embarazos o partos simples deben ser

descritos como éxito, y si embarazos gemelares o de mayor orden deben ser

descritos como efectos secundarios o complicaciones. Cuando se preparan y

publican los informes anuales hay que tener presente que diferentes agentes

implicados en las TRA los utilizan y deberán entender los informes. El comité

nacional de cada registro deberá decidir si los informes deben ser publicados en

diferentes tipos de lenguaje, por ejemplo, uno para los profesionales y otro para el

resto del público.

Nos gustaría resaltar que la validación de los datos es una cuestión muy

importante. En unos pocos países, con un sistema regulado legalmente obligatorio,

las autoridades son las que chequean la validez de los datos. En sistemas

voluntarios esto es mucho más difícil, pero algunos países han establecido

mecanismos en los cuales la validación se realiza a través de inspecciones y

acreditaciones individuales de las clínicas. Otra manera de asegurarse de la

validez de los datos recogidos es tener una recogida de datos online, ciclo a ciclo,

donde los datos se recogen inmediatamente, antes de que el resultado del

tratamiento se conozca. Sin embargo, estos sistemas son muy complicados y

caros. En la Tabla 6 se presentan las características de los registros nacionales

que participan en el Registro Europeo (de Mouzon y cols., 2010).

Introducción 36


Tabla 6. Características generales de los registros nacionales que informaron al registro europeo en 2006 (de Mouzon y cols., 2010) Países Requerimientos Responsabilidad Métodos de información Información Completa

Ciclos Partos

Austria Obligatorio AN Individuales Individuales Bélgica Obligatorio AN Individuales Individuales Chipre Obligatorio AN Agregados Agregados República Checa Voluntario OM Agregados Agregados Dinamarca Voluntario OM Agregados Agregados Finlandia Obligatorio AN Agregados Agregados Francia Obligatorio AN Agregados Agregados Alemania Obligatorio OM Individuales Individuales Irlanda Obligatorio OM Agregados Agregados Italia Obligatorio AN Agregados Agregados Letonia Voluntario OM Agregados Agregados Macedonia Voluntario OM Agregados Agregados Montenegro Voluntario SS Individuales Individuales Noruega Obligatorio AN Agregados Agregados Eslovenia Obligatorio AN Agregados Agregados Suecia Obligatorio AN Agregados Agregados Suiza Obligatorio OM Individuales Individuales Países Bajos Voluntario OM Agregados Agregados Turquía Obligatorio AN Agregados Agregados Reino Unido Obligatorio AN Individuales Individuales Información Parcial Albania Voluntario AN Individuales Individuales Bulgaria Voluntario PPI Agregados Agregados Grecia Voluntario AN Agregados Agregados Hungría Voluntario AN Agregados Agregados Irlanda Voluntario OM Agregados Agregados Lituania Voluntario IPP Agregados Agregados Polonia Voluntario OM Agregados Agregados Portugal Voluntario OM Agregados Agregados Rusia C.I.S. Voluntario OM Agregados Agregados Serbia Voluntario OM Agregados Agregados España Voluntario OM Agregados Agregados Ucrania Voluntario OM Agregados Agregados

Responsabilidad: AN= Autoridad Nacional; OM= Organización Médica; SS=Seguros de

Salud; IPP= Iniciativa personal privada. Información: Individuales =Ciclos individuales; Agregados= Datos de las actividades anuales por centro

Introducción 37


5.1 Situación en España

La ley 14/2006 de 26 de mayo sobre técnicas de reproducción humana

asistida establece en su artículo 22 sobre “Registro nacional de actividad y

resultados de los centros y servicios de reproducción asistida”, que el Gobierno,

mediante real decreto y previo informe del Consejo Interterritorial del Sistema

Nacional de Salud, regulará la constitución, organización y funcionamiento de un

Registro de actividad de los centros y servicios de reproducción asistida. Además,

que el registro de actividad de los centros y servicios de reproducción asistida

deberá hacer públicos con periodicidad, al menos, anual los datos de actividad de

los centros relativos al número de técnicas y procedimientos de diferente tipo para

los que se encuentren autorizados, así como las tasas de éxito en términos

reproductivos obtenidas por cada centro con cada técnica, y cualquier otro dato

que se considere necesario para que por los usuarios de las técnicas de

reproducción asistida se pueda valorar la calidad de la atención proporcionada por

cada centro.

A fecha de hoy, este comentado registro oficial no ha entrado en

funcionamiento, existiendo sin embargo, dos registros oficiales dependientes de

las Comunidades Autónomas (Cataluña y Andalucía), y un registro no oficial de

ámbito nacional dependiente de la SEF.

En la Tabla 7 se muestran los registros actuales existentes en España y sus

características.

Introducción 38


Tabla 7. Características organizativas de los distintos registros en España SEF FIVCAT Andalucía Oficial

No Sí Sí

Ámbito

España Cataluña Andalucía

Públicos/privados

Todos Todos Públicos

Organización Datos

Centro a centro Ciclo a ciclo Ciclo a ciclo

Inspecciones

Sí Sí No

Obligatorio

No Sí Sí

Inicio

1993 1994 2008

Publica Informes Anuales

Sí Sí No

5.1.1 Registro FIVCAT

En Cataluña, el Departamento de Salud publica desde el año 1993 los

datos epidemiológicos relativos a la actividad de TRA que se realizan en

Cataluña; donde todas las clínicas autorizadas, tanto públicas como privadas,

están obligadas a informar (Bosser y cols., 2009). El primer informe surgió como

consecuencia de la aprobación del decreto sobre la autorización administrativa de

centros y servicios que realizan TRA en Cataluña y la creación de la comisión

asesora sobre TRA. Desde el año 2001, la creación de un nuevo registro a través

de Internet permite recoger información individualizada y confidencial ciclo a ciclo

(FIVCAT.NET. Sistema de información sobre reproducción humana asistida.

Cataluña 2001). El informe correspondiente a los datos del año 2005 incorporó

como novedad un nuevo enfoque de los análisis de los datos que permite

compararlos con otros registros internacionales:

www.gencat.cat/salut/depsalut/html/ca/dir1934/fivcat2005.pdf.

Introducción 39


5.1.2 Registro andaluz

La orden de 17 de diciembre de 2007 del BOJA establece que se cree el

fichero automatizado de datos de carácter personal denominado Registro de

Reproducción Humana Asistida del Sistema Sanitario Público de Andalucía

(RRHA-SSPA). Establece que la principal finalidad del RRHA-SSPA es la de

erigirse como instrumento de información y seguimiento de carácter sanitario y

administrativo. Se constituye para garantizar la accesibilidad, coordinación y

efectividad de la asistencia, así como para conocer la actividad y datos de

resultados en términos reproductivos, y otros datos que se consideren necesarios

para valorar la calidad de la atención proporcionada. A pesar de que esta orden se

publicó en 2007, hasta la fecha no se ha publicado ningún informe anual de

acceso público.

5.1.3 Registro TRA de la SEF

La SEF es una sociedad de carácter científico e independiente, con más de

50 años de actividad (desde 1953) que agrupa a diferentes profesionales (médicos

especialistas en obstetricia y ginecología, andrólogos, biólogos, diplomados

universitarios en enfermería y psicólogos) implicados en el estudio y tratamiento de

la esterilidad humana. Es miembro de la “International Federation of Fertility

Society” (IFFS) desde su creación. Desde el año 2005 es el grupo de trabajo de

Fertilidad de la Sociedad Española de Obstetricia y Ginecología, y desde el 2005

es miembro de la Federación Nacional de Sociedades de Reproducción.

Entre sus objetivos se encuentra el favorecer la salud reproductiva de todos

los ciudadanos del Estado Español, mediante la difusión de los conocimientos

científicos existentes en el campo de la reproducción humana, así como

informando sobre las técnicas y tratamientos médicos posibles en esta materia,

sus implicaciones médicas, bioéticas, psicológicas y jurídicas. Además, es objetivo

de la SEF colaborar con las administraciones del Estado, Comunidades

Autónomas, Ayuntamientos y demás instituciones públicas y privadas, en los

Introducción 40


aspectos relacionados con la fertilidad humana, con especial referencia al

seguimiento en España de la utilización de las técnicas de reproducción asistida y

al asesoramiento en materia científica y legal para la elaboración de las normas

legales sobre la materia.

En el año 1993 comienza a funcionar el Registro de TRA SEF (registro SEF

de ahora en adelante), único registro de ámbito nacional de TRA, con la intención

de proporcionar una información global de estas técnicas, que permitiera conocer

el número de tratamientos realizados y sus características demográficas y

médicas. Permitiendo así una continua actualización de protocolos de diagnóstico

y tratamiento, y proporcionando a los usuarios una información veraz y actualizada

de las actividades clínicas de los diferentes centros. Este registro recibe los datos

de las clínicas de reproducción asistida de toda España, siempre de forma

voluntaria y anónima. Los datos se recogen centro por centro.

Sus resultados son publicados anualmente de forma agregada desde el año

1993 y hasta el año 1998 en el Boletín de la SEF, y a partir de ese año hasta la

actualidad en la Revista Iberoamericana de Fertilidad (acceso a todos los informes

anuales en www.registrosef.com/index.asp?opc=2), en la página del registro

(www.registrosef.com) y en el blog del registro (www.registrosef.wordpress.com).

Las técnicas de reproducción asistida objeto del registro SEF son las

siguientes:

� Inseminación Artificial Conyugal (IAC)

� Inseminación Artificial con Semen de Donante (IAD)

� Fecundación in vitro (FIV)

� Microinseminación espermática (ICSI)

� Crioconservación embrionaria

� Donación de ovocitos

� Diagnóstico genético preimplantacional

� Parejas con enfermedades infecciosas transmisibles

Introducción 41


Como se ha comentado, el registro SEF hace públicos sus datos de forma

agregada desde su inicio. En el año 2009 la SEF pretendió acercar su registro al

futuro modelo de registro oficial de reproducción asistida, con datos públicos

individuales centro por centro. Para ello la SEF se propuso cambiar la estructura

de su registro desarrollando una página web que hiciera públicos los datos de los

centros participantes individualmente e implantando un sistema de validación de

los datos aportados por cada centro (ww.nuevo.sefertilidad.com/pacientes/datos-

centros.php). De esta manera se aumentaría la utilidad del registro SEF,

facilitándose información a los usuarios de estas técnicas que les ayudara en su

toma de decisiones. Estos cambios fueron acometidos gracias a un contrato de

servicios suscritos entre la SEF y en Ministerio de Sanidad y Política Social.

5.1.4 Otros registros relacionados con las TRA

Además del registro de actividad de TRA comentado, diferentes leyes

nacionales establecen la existencia de un registro de centros y de un registro de

donantes de gametos. En cuanto al primero, el ministerio de Sanidad publicó en el

año 2003 un listado de centros autorizados, no habiéndose actualizado hasta la

fecha. Y en referencia al segundo, no ha entrado aún en funcionamiento

(www.msc.es/ciudadanos/prestaciones/centrosServiciosSNS/centroReproHumAsis

t.htm).

OBJETIVOS

Objetivos 45

Validez y Utilidad del registro de la SEFde Técnicas de Reproducción Asistida

Las Técnicas de Reproducción Asistida son actualmente fundamentales en

el tratamiento de la esterilidad. No obstante, no están exentas de complicaciones.

Entre éstas se encuentra el embarazo múltiple, consecuencia principalmente de

que en la fecundación in vitro habitualmente se transfiere más de un embrión.

Los registros de TRA son una herramienta clave para el seguimiento de

estas técnicas. Como hemos comentado, en España sólo existen actualmente un

registro nacional de TRA de carácter voluntario, el registro SEF; y un registro

regional obligatorio, el registro FIVCAT de Cataluña que publiquen informes

anuales regulares. Estos registros deben proporcionar información válida y útil

sobre la eficacia en ellas y posibles complicaciones de estas técnicas a los

diferentes agentes implicados (pacientes, profesionales, gestores, industria

farmacéutica, administraciones sanitarias, etc).

Es por ello que en este trabajo nos propusimos los siguientes objetivos:

1. Evaluar la validez de un registro de ámbito nacional, voluntario y no

oficial, el registro SEF, mediante dos estrategias: la primera,

comparándolo con un registro de ámbito regional, oficial y

obligatorio, el registro FIVCAT; y la segunda, analizando el efecto de

la implantación de monitorizaciones de centros y publicando los

datos de los mismos centro a centro.

2. Evaluar la utilidad del registro SEF estudiando el grado de

seguimiento e impacto de las recomendaciones de la SEF sobre

buena práctica clínica en transferencia embrionaria.

MATERIAL Y MÉTODOS

Material y Métodos 49


1. Validez del registro SEF

1.1 Comparación del registro SEF y FIVCAT

Para realizar un estudio de la validez del registro de la SEF, se compararon

los datos reportados por los centros catalanes al registro SEF con los datos del

registro FIVCAT.

Las fuentes de datos utilizadas en este estudio fueron:

- La proporcionada por FIVCAT.NET (Bosser y cols., 2009)

(www.gencat.cat/salut/depsalut/html/ca/dir1934/fivcat2005.pdf).

- Los registros de la SEF para los años 2005 y 2006 (Marqueta y cols., 2008;

Cabello y cols., 2009) (www.registrosef.com/documentacion/sef2005_FIV.pdf)

(www.registrosef.com/documentacion/sef2006_FIV.pdf).

Además, los datos del registro de la SEF se dividieron en dos grupos:

1) los datos de las clínicas de Cataluña (SEF-CAT).

2) los datos del resto de España (SEF-WCAT).

Como hemos comentado en la introducción, FIVCAT recoge datos ciclo por

ciclo, y es un registro administrativo con el fin, entre otros, de determinar los

costes de la medicación de los pacientes. Todos los tratamientos de estimulación

en FIV llevados a cabo en las clínicas autorizadas son reembolsados en su

totalidad a los pacientes que recibieron ciclos de reproducción asistida que se

registran en FIVCAT.

El registro SEF recibe los datos de las clínicas de reproducción asistida de

toda España, siempre de forma voluntaria y anónima. Los datos se recogen centro

por centro. No se realizan inspecciones del registro SEF.



Las técnicas de comparación fueron los ciclos realizados con ovocitos

propios frente a los ciclos realizados con donación de óvulos. Las definiciones

establecidas por el ICMART son seguidos por los dos registros (Zegers Hochschild

y cols., 2009). La comparación de los ciclos realizados con embriones

criopreservados no fue posible porque FIVCAT y los registros SEF tienen

diferentes sistemas de recogida de los datos, haciendo incompatibles su uso para

un estudio de estos ciclos.

1.1.1 Variables analizadas

Las variables analizadas fueron agrupadas en las siguientes categorías:

o Características de la clínica - nivel de actividad y oferta de

servicios

o Parámetros clínicos - edad de las mujeres tratadas y

método de tratamiento realizado: FIV, ICSI o ambas (Mixta)

o Eficacia - tasas de embarazo

o Calidad - número de embriones transferidos

o Seguridad y riesgos - embarazos y partos múltiples

Estas variables se analizaron en las siguientes técnicas:

� Ciclos con ovocitos propios

� Ciclos realizados con donación de ovocitos

1.1.2 Comparaciones realizadas

Se compararon las anteriores variables divididas en tres grupos:

1) FIVCAT

2) SEF-CAT

3) SEF-WCAT



1.2 Análisis de la influencia de la monitorización y publicación de los datos

por centro en el registro SEF: año 2008

La auditoría de los datos por el organizador del registro es un elemento

clave para validar un registro de TRA. Con este fin, el registro SEF inició una

nueva etapa en el año 2009, fruto del contrato de servicios firmado con el

Ministerio de Sanidad y Política Social en noviembre de dicho año, lo que supuso:

� El acceso público a parte de los datos de los centros.

� Análisis o Filtración de los datos de los centros participantes.

� Monitorización final de los datos reportados.

Para facilitar la difusión de estos cambios se pusieron en marcha distintas

estrategias:

� Información detallada en la web del registro de la SEF

www.registrosef.com. Y en la página web de la SEF www.sefertilidad.com.

� En mayo de 2008 se comunica de dicha intención a los socios de la

SEF en la asamblea general ordinaria celebrada durante el XXVII Congreso

Nacional de la SEF (acta), donde se comentó la transparencia de los centros de

TRA a través del registro SEF.

� En febrero del 2009 se creó el blog del registro SEF

(www.registrosef.wordpress.com) donde se podía encontrar información detallada

de cada una de las novedades.

� Se aprovechó la II Reunión de Grupos de Interés de la SEF

celebrada en Salamanca en junio de 2009, para presentar estas novedades e

intercambiar opiniones con los socios de la SEF. En esta reunión se hizo público el

contrato establecido entre el Ministerio de Sanidad y política Social y la SEF por el

que la SEF ponía a disposición del Ministerio su registro. El Ministerio de Sanidad



y Política Social no hace oficial el registro SEF pero lo considera útil con las

siguientes condiciones: los datos se remitirían centro a centro y se tenía que

realizar la monitorización de al menos el 10% de los centros.

� En julio de 2009 se pusieron a disposición de los centros ensayos de

monitorización con los datos de años anteriores

(www.registrosef.wordpress.com).

� En octubre de 2009 se publican en la Revista Iberoamericana de

Fertilidad y Reproducción Humana las “Diez razones para hacer el registro SEF

transparente en 2008”

(www.editorialmedica.com/archivos/fertilidad/registro_sef_2007.pdf).

� En noviembre de 2009 en Valencia, durante el V Congreso de

ASEBIR, también se presentan las diez razones para hacer el registro SEF

transparente en 2008, y se anima a los socios a participar en el I Workshop del

Comité de Registro de la SEF.

� En Diciembre de 2009 se realizó el I Workshop del Comité de

Registro de la SEF con los siguientes objetivos: dar a conocer el contrato SEF-

Ministerio de Sanidad y Política Social; familiarizar a los profesionales implicados

en el registro de TRA de cada centro con las novedades del registro 2008; y

facilitar la participación de los centros de reproducción humana asistida en el

registro SEF 2008 (www.registrosef.wordpress.com/category/workshop-2009).

1.2.1 Filtración

La apertura del registro de la SEF 2008 se hizo el 1 de octubre de 2009, y

permaneció abierto hasta el 15 de febrero de 2010. Al ser el primer año en el que

no se consideraban los datos anónimos aunque seguía siendo voluntario, el comité

de registro realizó análisis semanales de los datos introducidos de tal manera que

al detectar posibles irregularidades, incongruencias o errores en actividad (p. ej



actividad desmesurada en un centro de una técnica) o resultados (p. ej más

embarazos que ciclos) contactó telefónicamente o vía correo electrónico con el

centro para asegurar la fiabilidad de ese dato. A esta actividad la denominamos:

Análisis exploratorio de los datos o “Filtración”, y se realizó por los integrantes del

comité del registro de la SEF, de acuerdo a una estrategia establecida previamente

(www.registrosef.com/documentacion/Filtración.pdf).

1.2.2 Monitorización

La “Monitorización” de los centros ha sido realizada por una monitora de

ensayos clínicos acreditada de la empresa Dynamic Solutions S.L.

(www.dynasolutions.com). Las monitorizaciones consistieron en visitas

presenciales realizadas en el propio centro para verificar el máximo de historias

clínicas atendiendo especialmente a los ciclos cancelados, a las gestaciones y a

los partos. Se ha llevado de acuerdo a un plan de Monitorización establecido por el

comité del registro de la SEF que básicamente consiste en la selección de forma

aleatoria de al menos un 10% de los centros. Los centros seleccionados, en caso

de negarse a la monitorización, eran excluidos. Además, en caso de un informe

negativo tras la monitorización, también eran excluidos. No se consideraron

tampoco válidos los datos de varios centros agrupados

(www.registrosef.com/documentacion/monitorizacion.pdf).

1.2.3 Acceso público de los datos

En la página web www.registrosef.com/plantilla/index.asp se consulta la

información individualizada por centro colaborador con el registro SEF sobre su

actividad y resultados en el año 2008.



1.2.4 Variables analizadas

Para calcular la tasa de participación global de las clínicas nos basamos en

el último registro oficial publicado en febrero de 2003

(www.msc.es/ciudadanos/prestaciones/centrosServiciosSNS/centroReproHumAsis

t.htm), ya que actualmente no existe un registro de centros actualizado.


o Características de los centros - nivel de actividad y oferta de

servicios

o Eficacia - tasas de embarazo por transferencia y tasa de

implantación embrionaria (nº de embriones transferidos totales/ nº de sacos

gestacionales observado)

o Calidad - tipo de transferencia según número de embriones

transferidos y media de embriones transferidos (nº de embriones

transferidos totales/ nº total de transferencias)

o Seguridad y riesgos - embarazos y partos múltiples.



� Ciclos realizados con embriones crioconservados


1.2.5 Comparaciones realizadas

Se compararon las variables anteriores entre el registro del año anterior a la

nueva etapa de monitorización y publicación de los datos por centro

(correspondiente al año 2007), y el registro del año 2008.



Para analizar las tendencias a lo largo de varios años en las variables

analizadas, se utilizaron los resultados de estas variables reportados por el registro

SEF entre los años 2002 y 2008.

2. Análisis de la utilidad del registro SEF.

Para determinar la utilidad del registro SEF, se analizó el impacto de las

Recomendaciones de la SEF sobre las tasas de embarazo múltiple.

Para este estudio se han utilizado los datos del registro anual nacional de

TRA de la SEF para los años 2002, 2003, 2004, 2005 y 2006 (Marqueta y cols.,

2006; Marqueta y cols., 2007a, b; Marqueta y cols., 2008; Hernández y cols.,

2009). El Registro SEF recibe los datos de las clínicas de reproducción asistida,

siempre de forma voluntaria y anónima. Entre el 50-60% de las clínicas de TRA

autorizadas en España participan en el registro SEF, y representan el 60-80% de

los ciclos de las TRA realizadas en España.

Las recomendaciones de la SEF fueron elaboradas en 2004 y publicadas

en los órganos de difusión de esta sociedad y además se elaboró un folleto

informativo para las parejas que se publicó en la página Web de la SEF y se

enviaron copias a los centros (10.000 copias). Los centros registrados eran 182 en

2004. Para diferenciar el efecto de los cambios legislativos realizados a finales de

2003 del efecto de las recomendaciones de la SEF, el estudio se dividió en 3

períodos dependiendo de si la legislación estaba o no vigente y de si las

recomendaciones estaban publicadas.

2.1 Variables analizadas


o Características de la clínica - nivel de actividad y oferta de

servicios



o Eficacia - tasas de embarazo por transferencia y tasa de

implantación embrionaria (nº de embriones transferidos totales/ nº de sacos

gestacionales observado)

o Calidad - tipo de transferencia según número de embriones

transferidos y media de embriones transferidos (nº de embriones

transferidos totales/ nº total de transferencias)

o Seguridad y riesgos - embarazos y partos múltiples



� Ciclos realizados con embriones crioconservados


Las transferencias de embriones procedentes de ovocitos propios y

procedentes de ovocitos de donante se incluyen porque para ellas se elaboraron

las recomendaciones de transferencia embrionaria de la SEF. El tercer tipo, el de

las transferencias de embriones crioconservados, se analizó como grupo control,

pues esta técnica no fue incluida en las recomendaciones de la SEF debido al

menor porcentaje de implantación de los embriones crioconservados.

2.2 Comparaciones realizadas

Para diferenciar el efecto de los cambios legislativos realizados a finales de

2003, que limitaban el número máximo de embriones a transferir a 3 (Real Decreto

45/2003 de 21 de noviembre), del efecto de las recomendaciones de la SEF, se

realizaron las siguientes comparaciones:

� Años 2002-2003: aún no estaba vigente el RD 45/2003, de 21

de noviembre además de ser el período 2 años anterior a la publicación de

las recomendaciones de la SEF.



� Año 2004: ya estaba vigente el RD 45/2003, de 21 de

noviembre.

� Años 2005-2006: 2 años posterior a la publicación de las

recomendaciones de la SEF en el cual además estaba vigente el RD

45/2003, de 21 de noviembre.

2.3 Estimación del impacto económico

2.3.1 Costes de partos

Debido a que en el registro de la SEF sólo participan centros de

reproducción asistida, los datos de los partos obtenidos representaron

aproximadamente el 50% de los embarazos obtenidos, por lo que para el cálculo

de costes fue necesario estimar el número de partos a partir del porcentaje de tipo

de parto registrado en cada período de estudio y del número total de embarazos

registrados en 2005-2006, ajustando un porcentaje estimado de pérdida de

embarazo del 18%, donde se incluyen abortos y embarazos ectópicos (Marqueta y

cols., 2008).

Por otra parte, se han considerado los costes unitarios según el tipo de

parto, estimados en un estudio realizado en España con datos de 2004 (Prieto,

2005).

Con estas premisas se realizó un análisis de impacto presupuestario, cuyo

objetivo es la extrapolación del análisis de costes unitarios al total de la población

diana de las recomendaciones realizadas, en este caso, al número de partos

obtenidos.

Los resultados del análisis del impacto presupuestario se han presentado

en forma de análisis de sensibilidad bivariante en las variables de mayor impacto

sobre los costes totales: los porcentajes de ocurrencia de cada tipo de parto. Así



se ha calculado el coste incremental por cada punto porcentual de parto múltiple

evitado.

Adicionalmente se realiza un análisis de escenarios extremos, usando los

límites de los intervalos de confianza del 95% del tipo de parto en cada período

analizado.

2.3.2 Costes con congelación de embriones y criotransferencias

En muchos procesos de FIV y/o ICSI se crioconservan los embriones

supernumerarios resultantes de la realización de la técnica, una vez transferidos

los embriones de mejor calidad. Es por ello que se quiso ajustar también el coste

que supondría la congelación de los mismos. Además del proceso de congelación

en sí, hay que tener en cuenta lo que supondría mantener almacenados los

embriones durante un año en nitrógeno líquido para su conservación y el coste de

la posterior descongelación y transferencia (también denominada

criotransferencia).

Estos costes se estimaron en función de los datos publicados por

Chambers y cols. (2009), donde se estima que el coste de una congelación

embrionaria, además del mantenimiento de estos embriones crioconservados junto

con el ciclo de descongelación y transferencia supondría un 34,5% del coste de un

tratamiento de FIV. Tomamos como referencia el coste de una FIV aportado por

Navarro y cols. (2006), estimado en unos 1.191,75 €.


límites de los intervalos de confianza del 95% del porcentaje de los ciclos de

criotransferencias por transferencia en fresco en cada período analizado.



2.3.3 Costes con reducciones fetales inducidas

Otro coste adicional que hay que tener en cuenta es el producido por la

realización de una reducción fetal inducida, ya que en algunos ciclos de TRA hay

que llevarlas a cabo. Para ello, se estimó este coste según un estudio realizado

por Miller y cols. (2000), donde se calculó que el coste de una reducción fetal

embrionaria podría suponer el 26,65% del coste de una FIV.


límites de los intervalos de confianza del 95% del porcentaje de las reducciones

fetales por ciclo realizadas en cada período analizado.

2.4 Comparación con resultados de EIM

Para ello se recopilaron los datos de embriones transferidos, gestaciones y

partos de los informes publicados por EIM en los años 2002, 2003, 2004, 2005 y

2006 (de Mouzon y cols., 2010; Nyboe Andersen y cols., 2009; Nyboe Andersen y

cols., 2008; Nyboe Andersen y cols., 2007; Nyboe Andersen y cols., 2006).

3. Método Estadístico

Las variables cualitativas se describen mediante su valor absoluto (n) y

valor relativo (%). Para su comparación se utilizó el Test de la Chi-Cuadrado, y

para el cálculo de los intervalos de confianza de los porcentajes, el método exacto

basado en la distribución F de Snedecor. En todos los casos se aplicó un nivel de

significación del 5%.

RESULTADOS

Resultados 63



1.1 Comparación del registro SEF y FIVCAT

La distribución de las clínicas en función del número del número de ciclos

fue similar entre FIVCAT y SEF-WCAT. Las clínicas de TRA de Cataluña que no

aportaron informes voluntarios al registro SEF fueron, en su mayor parte, las que

realizaron entre 50 y 500 transferencias al año; ya que de las 36 clínicas de entre

50-500 transferencias que participan en FIVCAT, sólo 14 participaron en SEF-CAT

(Tabla 8). Aún así, las diferencias no fueron significativas.

Tabla 8. Tamaño de las clínicas de TRA que reportan datos a los registros de

FIVCAT.NET y de la SEF en 2005 y en 2006

p: N.S.

1.1.1 Ciclos con ovocitos propios

El registro SEF en Cataluña registró el 61,7% de los ciclos reportados por el

registro oficial FIVCAT. Para los ciclos de ovocitos propios, el SEF-CAT registró el

77,2% de todos los ciclos incluidos en el registro FIVCAT. El uso de FIV, ICSI y

Mixta, junto con la distribución por edades de los pacientes reportados por

FIVCAT, SEF-CAT y la SEF-WCAT fueron similares. El número de embriones

transferidos en los ciclos de FIV fue similar en los registros FIVCAT y SEF-CAT, y

a su vez, este valor coincide con la correspondiente al resto de España (Tabla 9).

FIVCAT

SEF-CAT

SEF-WCAT

<50 transferencias, n (%) 11(18.9) 9(27.3) 34(19.7)

50-500 transferencias,n (%) 36(62.1) 14(42.4) 99(57.2)

>500 transferencias, n (%) 11(19) 10(30.3) 39(22.5)

Total 58 34 173

Resultados 64


La tasa de embarazo por transferencia fue similar en los diferentes registros

analizados: 37,3% en FIVCAT, 38,1% en SEF-CAT, y el 38,5% en SEF-WCAT. Por

otra parte, la tasa de embarazo múltiple fue también similar en los tres registros

examinados (20% en FIVCAT, 23% en SEF-CAT y el 25,9% en SEF-WCAT).

Tampoco hubo diferencias significativas con respecto a la tasa de gemelos y

trillizos, o en el porcentaje de nacimientos múltiples reportados en cada registro

(Tabla 10).

Resultados 65


Tabla 9. Comparación entre FIVCAT, SEF-CAT y SEF-WCAT en Ciclos con

ovocitos propios y en ciclos de donación de ovocitos en 2005 y 2006.

Resultados 66


Tabla 10. Transferencias, gestaciones y partos en FIVCAT, SEF-CAT y SEF-

WCAT en Ciclos con ovocitos propios y en ciclos de donación de ovocitos en 2005

y 2006.

Resultados 67


1.1.2 Ciclos con donación de ovocitos

El registro SEF-CAT registró el 34,4% del número de ciclos con ovocitos de

donante reportados en el registro FIVCAT. El uso de FIV, ICSI y Mixta fue

significativamente diferente entre FIVCAT y SEF-CAT (15,1% vs 30,6%, p <0,05

para los ciclos de FIV; 78,8% vs 55,8%, p <0,05 para los ciclos de ICSI, y el 6,1%

vs 13,6%, p <0,05 para los ciclos de Mixta). Por otra parte, las diferencias también

fueron significativas en la comparación de los ciclos FIVCAT con las del resto de

España (30,6% vs 19%, p <0,001 en los ciclos de FIV; 55,8% vs 73,2%, p <0,001

en ciclos de ICSI, y 13,6% vs 7,7%, p <0,001 en la Mixta, Tabla 9).

La distribución por edades de los pacientes registrados en FIVCAT fue

similar a la de SEF-CAT, y su vez también al resto de España.

La tasa de transferencia de embrión único en los ciclos con óvulos

donados, según lo informado a FIVCAT, era diferente de la del registro SEF-CAT y

también de la del resto de España, aunque esta diferencia no fue estadísticamente

significativa (8,6% vs 3,4% vs 6,2%, respectivamente) (Tabla 10).

Las tasas de embarazo por transferencia también variaron entre los

registros analizados. Así, en FIVCAT y SEF-CAT, los valores respectivos fueron

44,1% vs 55,3% (p <0,001), y para FIVCAT y SEF- WCAT, fueron 44,1% vs 49,9%

(p <0,001). La diferencia entre SEF-CAT y SEF-WCAT no fue estadísticamente

significativa.

La tasa de embarazo múltiple también fue diferente entre los tres registros.

Para FIVCAT y SEF-CAT, los valores respectivos fueron del 20,6% frente a 33,3%

(p <0,001). Para el resto de España, la tasa de embarazos múltiples reportado fue

del 29,7%, por lo que este también difería significativamente de los otros dos

registros.

Las tasas de parto múltiple reportados por los tres registros fueron

Resultados 68


diferentes, pero la diferencia no fue significativa (24,1% en FIVCAT, el 27,9% en

SEF-CAT y el 28,1% en el SEF-WCAT).

1.2. Análisis de la influencia de la monitorización y publicación de los datos

por centro en el registro SEF: año 2008

1.2.1 Centros incluidos y excluidos

En el registro SEF 2008 participaron voluntariamente 119 centros, 7 de los

cuales fueron excluidos por diferentes razones, resultando un total de 97 centros

de IA y 90 de FIV/ICSI. Tres centros fueron eliminados antes de la aleatorización

por aportar datos no válidos. Se seleccionaron de forma aleatoria para la

monitorización 16, lo que supuso un 14% de los centros. De estos 16, en 2 no se

pudo realizar la monitorización por lo que fueron también eliminados del registro de

este año. Finalmente se visitaron 14 centros.

En uno de ellos la monitorización no fue satisfactoria por lo que tampoco fue

incluido en el registro 2008. Quedaron 113 centros de los que uno se eliminó por

dar datos agrupados de varios centros (Figura 6).

En cuanto a los centros participantes, la tasa de participación en FIV/ICSI fue

de un 71,4% de los centros y en IU de un 53,8% de los centros. En las Tablas 11

y 12 se presentan los porcentajes de participación por Comunidades Autónomas.

Resultados 69


Figura 6. Diagrama de centros incluidos y excluidos del registro SEF 2008.

Centros

Participantes 119

104 Centros Inseminaciones

97 Centros FIV/ICSI

Excluidas antes de la aleatorización por datos no válidos

3

116

Excluidos tras la aleatorización

2

114

Excluidos por Monitorización no satisfactoria

1

113

Excluidos por dar datos agregados de varios centros

1 112

90 Centros FIV/ICSI 97 Centros

Inseminaciones

Resultados 70


Tabla 11. Centros FIV/ICSI participantes por Comunidades Autónomas

2008 2008

FIV/ICSI

Centros

participantes

Centros

acreditados* % Participación

Andalucía 24 27 88,9

Aragón 2 3 66,7

Asturias 0 2 0,0

Cantabria 1 1 100,0

Castilla y León 3 6 50,0

Castilla La Mancha 3 3 100,0

Cataluña 16 27 59,3

Comunidad

Valenciana 4 8 50,0

Extremadura 2 3 66,7

Galicia 4 8 50,0

Islas Baleares 3 4 75,0

Islas Canarias 5 4 125,0

La Rioja 1 1 100,0

Madrid 16 17 94,1

Murcia 1 2 50,0

Navarra 0 1 0,0

País Vasco 5 9 55,6

Total 90 126 71,4

*Última actualización Feb. 2003

Resultados 71


Tabla 12. Centros Inseminación Artificial participantes por

Comunidades Autónomas

2008 2008

IAC/IAD

Centros

participantes

Centros

acreditados* % Participación

Andalucía 27 32 84,4

Aragón 1 14 7,1

Asturias 0 2 0,0

Cantabria 0 2 0,0

Castilla y León 3 9 33,3

Castilla La Mancha 3 4 75,0

Cataluña 15 32 47,0

Comunidad

Valenciana 6 9 66,7

Extremadura 3 2 150,0

Galicia 3 10 30,0

Islas Baleares 4 7 57,1

Islas Canarias 5 6 83,3

La Rioja 2 2 100,0

Madrid 16 33 48,5

Murcia 2 2 100,0

Navarra 0 3 0,0

País Vasco 7 11 63,6

Total 97 180 53,8

*última actualización Feb. 2003

Resultados 72



En la Tabla 13 se presentan las transferencias embrionarias, gestaciones y

partos de los ciclos de FIV-ICSI registrados en los años 2007 y 2008.

Se observa una reducción de un 25,2% en los ciclos registrados en el año

2008 respecto al año 2007 (24608 ciclos en 2008 frente a 32881 en 2007) (Tabla

13).

La evolución en el número de embriones transferidos entre los años 2.002 y

2.008 (Figura 7) demuestra que los cambios observados entre 2007 y 2008 están

en consonancia con las tendencias observadas en estos últimos años: aumento de

transferencias de dos embriones y estabilización del porcentaje de transferencias

de uno y tres embriones (Figura 7).

Resultados 73


Tabla 13. Influencia de la monitorización y publicación de los datos por centro

en los resultados registrados en ciclos con ovocitos propios en el registro SEF

de 2008.

Períodos

Sin Moni/Publi

(2007) Con Moni/Publi

(2008) Nº ciclos 32881 24608

Transferencias Embrionarias

Nº Transferencias 25079 19721 1 embrión,n(%) 3897 15,5 2793 14,2a

2 embriones,n(%) 15630 62,3 12472 63,2 a 3 embriones,n(%) 5552 22,1 4456 22,6 a

Media embr/transfer 2,1 2,1 Gestaciones Gestaciones (% por transfer) 9782 39,0 7611 38,6

Únicas,n(%) 7106 74,2 5672 75,9 a Múltiples,n(%) 2470 25,8 1799 24,1

Gemelares,n(%) 2296 24,0 1670 22,4 Triples,n(%) 174 1,8 129 1,7

Tasa de implantación 23,6 22,9 Partos Nº Partos 5161 4522

Únicos,n(%) 3670 71,1 3405 75,3 b Múltiples,n(%) 1491 28,9 1117 24,7


ap<0,05: 2008 vs 2007; bp<0,001: 2008 vs 2007

Resultados 74


Figura 7. Evolución de la política de transferencia en ciclos con ovocitos propios

según el registro SEF (2002-2008).

Evolución de la política de transferencia en ciclos con ovocitos propios

010203040506070

2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008

Años

% Transferencias

1 embrión

2 embriones

3 embriones

4 embriones

El incremento comentado en transferencias de dos embriones provocó un

aumento en las gestaciones únicas (74,2% en 2007 vs 75,9% en 2008, p<0,05) y

en los partos únicos (71,1% vs 75,3%, p<0,001) en 2008 (Tabla 13).


En la Tabla 14 se comparan las transferencias embrionarias, gestaciones y

partos de los ciclos de donación de ovocitos registrados en los años 2007 y 2008.

Se observa una reducción de un 49% en los ciclos registrados en el año

2008 respecto al año 2007 (4068 ciclos en 2008 frente a 7985 en 2007).

Observamos una disminución significativa de transferencias de uno y de dos

embriones y un aumento de transferencias de tres. Estos cambios modifican

radicalmente la tendencia observada en los últimos años en el registro SEF en el

Resultados 75


número de embriones por transferencia en ciclos con donación de ovocitos (Figura

8). En el año 2.008 las transferencias de dos embriones han sufrido un descenso

del 6,3% y las de un solo embrión se han reducido en un 1,2% con respecto al año

anterior, mientras que las transferencias de tres embriones han aumentado en un

8,5%.

Este hecho provocó en 2008 un descenso en las gestaciones únicas (71,4% vs

70,8%) y en los partos únicos (71,9% vs 68,4%, p<0,05), aumentando

significativamente en 2008 los partos múltiples (30,4% vs 27,9%, p<0,05) (Tabla

14).

Resultados 76


Tabla 14. Influencia de la monitorización y publicación de los datos por centro en los resultados registrados en ciclos con donación de ovocitos en el registro SEF de 2008.

Períodos

Sin

Moni/Publi (2007)

Con Moni/Publi (2008)

Nº ciclos 7985 4068


Nº Transferencias 7058 3880

1 embrión,n(%) 536 7,6 209 5,4 a 2 embriones,n(%) 5709 80,9 2894 74,6 a 3 embriones,n(%) 813 11,5 777 20,0 a

Media embr/transfer 2 2,1 Gestaciones Gestaciones (% por transfer) 3575 50,7 2047 52,8

Únicas,n(%) 2196 71,4 1411 70,8 Múltiples,n(%) 880 28,6 583 29,2


Tasa de implantación 27,7 31,3 Partos Nº Partos 1688 1277

Únicos,n(%) 1213 71,9 874 68,4 b Múltiples,n(%) 475 28,1 403 31,6


a p<0,001: 2008 vs 2007; b p<0,05: 2008 vs 2007

Resultados 77


Figura 8. Evolución de la política de transferencia en ciclos con donación de

ovocitos según el registro SEF (2002-2008).

Evolución de la política de transferencia embrionaria en ciclos con donación de ovocitos

0

20

40

60

80

100

2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008

Años

% Transferencias

1 embrión

2 embriones

3 embriones

4 embriones

Resultados 78


1.2.4 Ciclos con embriones crioconservados

En la Tabla 15 se presentan las transferencias embrionarias, gestaciones

y partos de los ciclos realizados con embriones crioconservados registrados en los

años 2007 y 2008.

Se observa una reducción de un 11,4% en los ciclos registrados en el año

2008 respecto al año 2007 (6963 ciclos en 2008 frente a 7858 en 2007) (Tabla

15).

La evolución en el número de embriones transferidos entre los años

2.002 y 2.008 (Figura 9) demuestra que las tendencias observadas en los últimos

años se mantienen. Las transferencias de tres embriones siguen disminuyendo,

aunque de forma más gradual. Las transferencias de un embrión, tras el año 2.005

en que se produjo el pico más alto, siguen también disminuyendo aunque de

forma suave. Las transferencias de dos embriones siguen el paulatino incremento

observado en años anteriores.

Estos cambios no provocaron cambios significativos ni en el tipo de

gestación ni en el tipo de parto en el 2008 comparado con el 2007 (Tabla 15).

Resultados 79


Tabla 15. Influencia de la monitorización y publicación de los datos por centro en los resultados registrados en ciclos con embriones crioconservados en el registro SEF de 2008.

Períodos Sin Moni/Publi

(2007) Con Moni/Publi

(2008) Nº ciclos 7858 6963


Nº Transferencias 6281 5764

1 embrión,n(%) 1495 23,8 1239 21,5 a 2 embriones,n(%) 3312 52,7 3255 56,5 a 3 embriones,n(%) 1474 23,5 1270 22 a

Media embr/transfer 2 2 Gestaciones Gestaciones (% por transfer) 1778 28,3 1589 27,6

Únicas,n(%) 1238 83,0 1262 83,5 Múltiples,n(%) 253 17,0 250 16,5


Tasa de implantación 14 15,3 Partos Nº Partos 706 854

Únicos,n(%) 586 83 691 80,9 Múltiples,n(%) 120 17 163 19,1


a p<0,05: 2008 vs 2007

Resultados 80


Figura 9. Evolución de la política de transferencia en ciclos con embriones

crioconservados según el registro SEF (2002-2008).

Evolución de la política de transferencia embrionaria en ciclos con embriones crioconservados

0

10

20

30

40

50

60

2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008

Años

% Transferen

cias

1 embrión

2 embriones

3 embriones

4 embriones

1.2.5 Otras Técnicas de Reproducción Asistida

En la Tabla 16 se muestran los ciclos registrados de otras TRA, como IAC,

IAD y DGP en los años 2007 y 2008.

Se observa una reducción de un 21% en los ciclos de IAC registrados en el

año 2008 respecto al año 2007 (16549 ciclos en 2008 frente a 20956 en 2007).

También hay una reducción en cuanto a los ciclos de IAD registrados del 22,5%

(4063 ciclos en 2008 frente a los 5242 ciclos de 2007). En cuanto a los ciclos de

DGP, la disminución es más acusada llegando a un 73,1% (721 ciclos en 2008

frente a los 2681 ciclos de 2007).

Resultados 81


Tabla 16. Influencia de la monitorización y publicación de los datos por centro en los resultados registrados en otras TRA en el registro SEF de 2008. Ciclos 2007 2008 Diferencia IAC 20956 16549 -21% IAD 5242 4063 -22,5% DGP 2681 721 -73,1%

2. Análisis de la utilidad del registro SEF: impacto de las recomendaciones

de la SEF sobre el número de embriones a transferir.

2.1 Resultados Tasas de Embarazo


Los cambios legislativos de finales de 2003 provocaron en las

transferencias de embriones procedentes de ovocitos propios un aumento de las

transferencias de uno y dos embriones, un descenso de las transferencias de tres

embriones y la desaparición de transferencias de más de tres embriones. Estos

cambios se reflejan en el descenso del número medio de embriones transferidos y

en el descenso en el porcentaje del embarazo múltiple (31,5% vs. 28,5%; p<0,05)

y parto múltiple (28,9% vs. 26,9%; p<0,05). Este descenso fue principalmente

debido a la reducción de partos triples (Tabla 17).

En cuanto a las recomendaciones de la SEF de 2004, éstas supusieron un

aumento de las transferencias de uno y dos embriones y un descenso de las

transferencias de tres embriones, lo que provocó una reducción del porcentaje de

embarazo múltiple (28,5% vs. 25,4%; p<0,05) y de parto múltiple (26,9% vs.

25,4%; p<0,05), tanto gemelar como triple.

Resultados 82


Tabla 17. Impacto de las recomendaciones de la SEF en ciclos con ovocitos

propios.

Resultados 83



En transferencias de embriones de ovocitos de donantes los cambios

legislativos provocaron también un descenso del número medio de embriones

transferidos que no tuvo un reflejo significativo en el porcentaje de embarazo

múltiple (36,7% vs 36,5%) y parto múltiple (32,5% vs 34,0%), pues aunque

disminuyeron los triples y desaparecieron los de más de tres fetos, aumentaron los

gemelares (Tabla 18).

Las recomendaciones de la SEF fueron seguidas de manera irregular por

los centros, ya que aunque recomiendan no transferir más de dos embriones en

ningún caso en la Donación de Ovocitos, se registró un descenso en el porcentaje

de este tipo de transferencias (28,6% vs 18,9%), pero no han desaparecido (Tabla

20). No obstante, las recomendaciones de la SEF añadieron otro descenso del

número medio de embriones transferidos, lo que sí provocó un descenso en el

porcentaje de embarazo múltiple (36,5% vs 30,3%; p<0,001) y parto múltiple

(34,0% vs 28,0%; p<0,001), tanto de gemelar como de triples.

Resultados 84


Tabla 18. Impacto de las recomendaciones de la SEF en ciclos con donación de

ovocitos.

Resultados 85


2.2.3 Ciclos con embriones crioconservados

En las transferencias de embriones crioconservados afectadas por los

cambios legislativos, se observó un descenso en el número medio de embriones

transferidos pero éste no tuvo impacto significativo en el porcentaje de embarazos

múltiples (22,2% vs 22,0%), y partos múltiples (20,2% vs 19,9%), aunque

desaparecieron los superiores de tres fetos (Tabla 19).

Esta técnica no estaba incluida en las recomendaciones de la SEF, y a

pesar de ello se observó en el período tras su publicación, un leve descenso en el

número medio de embriones transferidos y embarazo múltiple, pero que no fueron

suficientes para modificar el porcentaje de partos múltiples (19,9% vs 19,4%)

(Tabla 19).

Resultados 86


Tabla 19. Impacto de las recomendaciones de la SEF en ciclos con embriones

crioconservados.

Resultados 87


2.2.4 Análisis conjunto de las técnicas incluidas en las Recomendaciones de

la SEF (ciclos con ovocitos propios y ciclos con donación de ovocitos)

Si analizamos las dos técnicas incluidas en las recomendaciones de la SEF

(Ciclos de Ovocitos Propios y Ciclos de Ovocitos Donados), observamos los

siguientes resultados en los tres períodos analizados (sin legislación; con

legislación; y con legislación y recomendaciones de la SEF; Tabla 20). Los

cambios legislativos supusieron un incremento significativo de transferencias

únicas y transferencias dobles; y también supusieron un descenso de las

transferencias triples y la desaparición de transferencias de mayor orden. Estos

cambios consiguieron una disminución significativa del porcentaje de embarazos

múltiples (32,7% vs 29,4%, p<0,001) y de partos, aunque estos últimos no de

manera significativa (30,5% vs 29,4%). Esta disminución fue principalmente debida

a la disminución de gestaciones y partos triples.

Las recomendaciones de la SEF supusieron también un incremento de las

transferencias únicas y dobles; con la consiguiente disminución de transferencias

triples (Tabla 20). Estos cambios consiguieron una disminución del porcentaje de

embarazos múltiples (29,4% vs 26,7%;) y una disminución significativa de partos

múltiples (28,6 vs 26,1%, p<0,05), tanto de gemelares como de triples.

Resultados 88


Tabla 20. Ciclos, embarazos y partos de transferencias de embriones procedentes

de Ovocitos propios y Ovocitos donados.

Resultados 89


2.2.5 Tasa de Implantación

A lo largo de los períodos analizados hemos podido comprobar cómo la

tasa de implantación embrionaria muestra una tendencia a aumentar a lo largo de

los años en transferencias embrionarias procedentes de ovocitos propios (Tabla

17, Figura 10).

Figura 10. Tasas de Implantación según las técnicas.

Tasa Implantación

0

5

10

15

20

25

30

35

Sin Legislación Con legislación Con Legislación +Recomend SEF

Períodos analizados

% Im

plantación Ovocitos propios

Ovocitos de Donante

EmbrionesCrioconservados

2.2 Impacto Económico

Para poder analizar el impacto económico de las recomendaciones de la

SEF, en la Tabla 21 se muestran los costes totales de partos estimados para el

período 2005+2006 según diferentes escenarios extremos, basados en los

intervalos de confianza (95%) del tipo de parto obtenido en cada período. De igual

manera se procedió para calcular los costes de criotransferencias y reducciones

fetales estimadas para el período 2005+2006, basados en los intervalos de

Resultados 90


confianza de porcentaje de criotransferencias por transferencias en fresco y de

reducciones fetales por ciclo observado en cada periodo, respectivamente.

El análisis de impacto presupuestario nos permite concluir que las

recomendaciones de la SEF han supuesto un ahorro significativo de costes en

partos de entre 890.187 y 18.593.242 euros, siendo el ahorro medio estimado de

unos 9.741.715 euros (Tabla 21).

Por otra parte, la reducción en el número de embriones transferidos ha

supuesto un incremento en el número de ciclos crioconservados realizados, lo que

supone un aumento de los costes de las TRA, tal y como se refleja en la Tabla 21.

Otra consecuencia derivada de la disminución de los embarazos triples es

la disminución de las reducciones embrionarias. Considerando el descenso de los

costes en partos y en reducciones fetales, y el aumento de los ciclos de

criotransferencias, podemos concluir que las recomendaciones de la SEF

supusieron un ahorro medio de unos 7.688.082 euros.

La Figura 11 muestra un análisis de sensibilidad de los costes totales para

diferentes porcentajes de tipo de parto tras transferencias de embriones

procedentes de ovocitos propios y donados en el período 2005+2006 en los tres

escenarios realizados: sin legislación, con legislación y con legislación y

recomendaciones de la SEF.

En esta figura se hace una estimación teniendo en cuenta varios

escenarios:

o Un 0% de partos triples; es decir, considerando que sólo hay partos

únicos y gemelares.

o Un 1% de partos triples

o Un 2% de partos triples

Resultados 91


El coste incremental medio por punto porcentual de parto múltiple evitado

fue de 3.075.232 euros.

Tabla 21. Costes Totales de partos, criotransferencias y reducciones fetales

estimados para el período 2005+2006 según diferentes escenarios extremos para

ciclos con ovocitos propios y donación de ovocitos.

Resultados 92


Figura 11. Análisis de sensibilidad de los costes totales para diferentes

porcentajes de tipo de parto tras transferencias de embriones procedentes de

ovocitos propios y donados en el período 2005+2006 en los tres escenarios

realizados: sin legislación (∆), con legislación (□) y con legislación y

recomendaciones de la SEF (o).

Resultados 93


3. Comparación de Resultados con el Registro Europeo

Según datos aportados por la SEF y registrados por la ESHRE de los ciclos

FIV/ICSI realizados en ciclos con ovocitos propios en los años 2002, 2003, 2004,

2005 y 2006 las tasas de transferencia de dos embriones fueron del 34,9%, 44,4%,

49,8%, 53,6% y 59,9% respectivamente en España; mientras que en Europa

fueron 54,8%, 55,9%, 55,3%, 56,1% y 57,3%.

En cuanto a las transferencias triples y de más de tres, en España las tasas

de transferencia fueron del 53,7%, 43,5 %, 36,9%, 32% y 25,4%; mientras que en

Europa las tasas fueron de 31,6%, 28,4%, 25,4%,23,8% y 20,6%. A partir del año

2004 ya no se realizaron transferencias de más de tres embriones en España (de

Mouzon y cols., 2010; Nyboe Andersen y cols., 2009; Nyboe Andersen y cols.,

2008; Nyboe Andersen y cols., 2007). En casi todos los años analizados, el

porcentaje de transferencias únicas y dobles es menor en España que en Europa;

y el porcentaje de transferencias triples es mayor (Tabla 22).

En cuanto a la multiplicidad de los partos tras ciclos de FIV/ICSI realizados

en ciclos con Ovocitos frescos, las tasas de partos dobles en los años desde 2002

a 2006 fueron de 27,4%, 26,8%, 25,1%, 26,6% y 22,1%; mientras que en Europa

fueron del 23,2%, 22%, 21,7%, 21% y 19,9%. En partos triples, los porcentajes en

España fueron de un 3,3%, 2,4%, 1,8%, 1% y 1,6%; mientras que en Europa

fueron de un 1,3%, 1,1%, 1%, 0,8% y 0,9%. Los porcentajes de partos únicos

fueron menores en España que en Europa en todos los años analizados, y los

porcentajes de partos dobles y triples fueron mayores (Tabla 22).

Aplicando el coste incremental medio por punto porcentual de parto múltiple

evitado calculado anteriormente, podemos estimar que si en España se hubiera

tenido un porcentaje de parto múltiple resultado de TRA similar al europeo en

2006, hubiera supuesto un ahorro de 8.918.175 euros.

Resultados 94


Tabla 22. Transferencias partos en ciclos de FIV/ICSI con ovocitos propios en

Europa y en España.

DISCUSIÓN

Discusión 97


El 15% de las parejas en edad fértil padece esterilidad, estimándose que en

España ésta afecta a unas 600.000 parejas (Matorras y Hernández, 2007). El 50%

de las parejas estériles resolverán su enfermedad mediante tratamientos médicos

adecuados o medidas sexuales apropiadas (González y cols., 2007).

Aproximadamente el 50% restante necesitará de técnicas de reproducción asistida

para obtener una gestación.

Las técnicas de reproducción asistida engloban a un conjunto de

procedimientos encaminados a facilitar la fecundación del ovocito. En la mayoría

de las técnicas de reproducción asistida es necesario realizar previamente

tratamientos para la estimulación de la ovulación en la mujer, pues esto va a

permitir aumentar considerablemente la tasa de éxito (ya que en vez de madurar

un solo ovocito por ciclo se consigue que maduren varios). No obstante, las TRA

no están exentas de efectos secundarios. Entre éstos, el más importante por su

frecuencia y complicaciones asociadas en los recién nacidos es el embarazo

múltiple. Entre las principales causas del incremento de embarazos múltiples se

encuentran la transferencia de más de un embrión en FIV; y el desarrollo de más

de un folículo en la inducción/estimulación de la ovulación (asociada o no a

inseminación intrauterina).

Como hemos comentado en la introducción, los registros de TRA juegan un

papel clave en el seguimiento de la eficacia y complicaciones de estas técnicas. En

España, a pesar de que la ley 14/2006 de 26 de mayo sobre técnicas de

reproducción humana asistida crea un registro de estas técnicas, sólo Cataluña

tiene actualmente un registro oficial (FIVCAT). Desde 1993 y hasta la actualidad, el

único registro de ámbito nacional que existe en España es el registro voluntario de

la SEF.

El registro SEF participa en el registro europeo desde la creación de éste

en 1999 (Nyboe Andersen y cols., 2009). Según los datos de este registro

europeo, la tasa de parto múltiple en Europa se sitúa en un 20.8% (partos dobles

más triples tras FIV+ICSI), mientras que en España es de un 23.7% en 2006 (de

Mouzon y cols., 2010). Además, sitúan a España en los puestos a cabeza en

Discusión 98


cuanto a tasa de éxitos (38,7% gestación por transferencia versus 30% de la

media europea).

Para obtener conclusiones de los datos de un registro que sean útiles para

los diferentes agentes implicados en RA (pacientes, profesionales, responsables

sanitarios, industria farmacéutica, legisladores y público en general) es necesario

evaluar la calidad de dichos datos. Por esto, en este trabajo nos propusimos

evaluar la validez del registro SEF de ámbito nacional, voluntario y no oficial

comparándolo con un registro de ámbito regional, oficial y obligatorio, el registro

FIVCAT; y analizando el efecto de la implantación de monitorizaciones de centros

participantes y publicación de los datos por centro. Además, también quisimos

evaluar la utilidad del registro SEF estudiando el grado de seguimiento e impacto

de las recomendaciones de la SEF sobre buena práctica clínica en transferencia

embrionaria publicados en 2004.


1.1. Comparación del registro SEF y FIVCAT

Comparamos estas dos fuentes de información, voluntaria y oficial,

respectivamente, para arrojar luz sobre la validez de los datos recogidos por el

registro SEF.

El porcentaje de ciclos de TRA recogidos por SEF-CAT fue un 61,7% de

los ciclos reportados por el registro oficial FIVCAT. Varios factores podrían explicar

este bajo porcentaje. En primer lugar, puede ocurrir que los centros no estén

interesados en enviar sus datos a un registro voluntario habiendo participado ya en

un registro oficial. En segundo lugar, que los centros que no participen de forma

voluntaria no consideren válido el registro de la SEF por recoger los datos centro a

centro en vez de detallados ciclo a ciclo como ocurre en FIVCAT.NET. En nuestra

opinión, si este hubiera sido el caso, estas razones hubieran ocasionado un

Discusión 99


porcentaje de ciclos no registrado similar en todas las TRA (ciclos con ovocitos

propios y ciclos de donación de ovocitos). Sin embargo, encontramos diferencias

en los porcentajes de los ciclos registrados de ovocitos propios (77,2%) y los ciclos

de donación de ovocitos (34,4%).

Nuestros resultados demuestran que los centros que no participan de forma

voluntaria en el registro SEF son centros que realizan un elevado número de ciclos

de donación de ovocitos. Por lo tanto, deben existir otras razones a las expuestas

anteriormente que expliquen estos datos. En primer lugar, podría existir alguna

diferencia en las características de las pacientes tratadas en esos centros que

llevara a estos centros a no suministrar sus datos voluntariamente. Una de estas

características podría ser la nacionalidad, ya que en Cataluña en 2005 el 26,2%

de las pacientes tratadas eran extranjeras (Bosser y cols., 2009). En países con un

porcentaje similar de medicina transfronteriza, la mayoría de estos pacientes viajan

a otros países para realizarse ciclos de donación de ovocitos (Pennings y cols.,

2008).

En segundo lugar, podrían existir diferencias en la práctica clínica en los

centros que los llevaran a no participar voluntariamente. En este sentido nuestros

datos demuestran que el número de embriones transferidos, la tasa de embarazo y

el porcentaje de embarazo múltiple son similares en ciclos con ovocitos propios en

SEF-CAT y en FIVCAT. Sin embargo, se observa una tendencia a transferir

menos embriones (8,6% en transferencias de un único embrión en FIVCAT vs

3,4% en SEF-CAT), y por lo tanto un significativo menor porcentaje de gestación

por transferencia (44,1% en FIVCAT vs 53,3% en SEF-CAT) y de gestaciones

múltiples (20,6% en FIVCAT vs 33,3% en SEF-CAT) en ciclos realizados con

donación de ovocitos. Estos hallazgos pueden ser explicados porque en los

centros que no participan de manera voluntaria en el registro SEF-CAT existen

políticas activas de transferencia de embrión única lo que llevaría a un aumento

en el número de congelación embrionaria. Aunque también podrían explicarse

porque en estos centros se asigna un número medio de ovocitos procedentes de

donante por receptora, que haría disponer de menos embriones para transferir, y

por tanto menor tasa de gestación por transferencia y menor porcentaje de

Discusión 100


embarazo múltiple. Debido a que como hemos comentado en la sección de

material y métodos, los sistemas de registros de criotransferencias entre los

registros SEF y FIVCAT son incompatibles, estas hipótesis no pueden ser

analizadas mediante la comparación de ciclos de criotransferencias en ambos

registros.

Si los datos que reportó el registro SEF al EIM en 2006 (de Mouzon y cols.,

2010) son ajustados por el porcentaje de ciclos no registrados observado en este

estudio resultaría que en España se realizaron en 2006 42.147 ciclos con ovocitos

propios y 19.031 ciclos de donación de ovocitos, lo que situaría a España en

segundo lugar en Europa (tras Francia) en ciclos con ovocitos propios; y a la

cabeza de Europa en ciclos de donación de ovocitos en 2006. Realizándose en

España el 11,7% y el 75,6% de los ciclos de ovocitos propios y de donación de

ovocitos de Europa, respectivamente (de Mouzon y cols., 2010). Además, si

aplicamos el comentado porcentaje de pacientes extranjeras que se someten a

TRA en Cataluña (26,2%) y tenemos en cuenta que en países con un porcentaje

similar a este donde la donación de ovocitos se contabiliza aparte el 60% de todas

estas parejas acuden por donación de ovocitos (College of Physicians

Reproductive Medicine and the Belgian Register for Assisted Procreation, 2001);

podemos realizar una primera estimación de medicina reproductiva transfronteriza

en España. Resultando que en España se realizan a este tipo de pacientes cada

año 6.411 ciclos de ovocitos propios y 9.617 ciclos de donación de ovocitos. Lo

que podría situar a España a la cabeza de Europa en número absoluto de ciclos

realizados a pacientes de otros países (Pennings, 2004).

El menor porcentaje de partos por tasa de embarazo clínico observado en

el registro SEF (58,2%) frente al observado en FIVCAT (76,8%) sugiere que las

pérdidas durante el seguimiento son mayores en un registro voluntario que en uno

oficial. Descartamos la hipótesis de que los centros que participan en un registro

voluntario tengan una definición menos estricta de embarazo clínico, con lo cual en

algunas ocasiones se pudieran incluir embarazos bioquímicos como embarazos

clínicos, debido a que el porcentaje de embarazo por transferencia fue similar en

ciclos de ovocitos propios en ambos registros. Pensamos, al igual que Nygren

Discusión 101


(2004), que las tasas de embarazo son más fiables y más válidas que las tasas de

parto, debido a que cada clínica tiene información directa sobre sus embarazos,

mientras que puede haber una mayor pérdida en cuanto al seguimiento del parto.

Recientemente, Clarke y cols. (2010) han demostrado que la tasa de embarazo y

la tasa de parto por ciclo tienen una validez similar. Antes de usar los datos

obtenidos de los registros de TRA referentes a partos (ya sean oficiales como

voluntarios), éstos deberían ser validados, si es posible, con otros registros

nacionales (partos, malformaciones, etc), que pueden ser encontrados en algunos

países.

Los resultados obtenidos en ciclos con ovocitos propios por el registro SEF

en el resto de España sin Cataluña son similares a los obtenidos en Cataluña tanto

por FIVCAT como por SEF-CAT, por lo que podemos considerar que las

conclusiones del registro SEF a nivel nacional para este tipo de ciclos son válidos.

Por lo tanto, la hipótesis de Bosser y cols. (2009) acerca de que cuando la

participación en registros de TRA es voluntaria suele haber mayor participación de

centros con buenos resultados, y por tanto, éstos sobreestiman la realidad, es

falso. La participación voluntaria de las clínicas españolas en el registro SEF es

un reflejo de la honestidad y dedicación hacia el mismo por parte de de sus socios

y de los directores y personal de las clínicas de FIV.

Existen diferentes estrategias que se pueden emplear para incrementar la

tasa de participación en un registro voluntario. En primer lugar, la implementación

exitosa de un registro voluntario requeriría además de la distribución física o

publicación electrónica de las mismas, encuentros, reuniones y el empleo de

líderes de opinión locales. En segundo lugar, se podría instaurar una

compensación o ventaja económica a los centros participantes; al igual que ocurre

en el registro oficial FIVCAT de Cataluña, donde la medicación se paga sólo a

pacientes de centros acreditados que participan en FIVCAT. Sin embargo, esto no

es posible realizarlo con un registro como el de la SEF, organizado por una

sociedad científica. En tercer lugar, se podrían procesar conjuntamente los datos

de registros oficiales y voluntarios. No obstante, esta medida obligaría a mezclar

datos recogidos de diferente forma (datos obligatorios recogidos ciclo a ciclo junto

Discusión 102


con datos voluntarios recogidos centro a centro). En otros registros donde ocurre

esta situación, los datos de distinto origen no son mezclados (Gunby y cols, 2009).

Y por último, aumentando la utilidad del registro para los centros y pacientes

haciendo públicos los datos y resultados de los centros participantes. Esta

estrategia debería ir unida a la implementación de algún tipo de validación de los

datos por el organizador del registro (Nygren, 2004). Los resultados de la

aplicación de estas medidas por el registro SEF se comentarán más adelante.

De la comparación de los registros FIVCAT y SEF podemos concluir que el

registro voluntario de la SEF es válido para estimar el uso y la práctica clínica de

los ciclos con ovocitos propios, no así en ciclos con ovocitos de donante. No

pudiendo concluir nada respecto a la validez de los datos del registro SEF de otras

TRA (ciclos con embriones criopreservados, DGP, maduración in vitro de ovocitos,

etc.).

1.2. Análisis de la influencia de la monitorización y publicación de datos por

centros en el registro SEF: año 2008

Como hemos comentado, entre las estrategias para aumentar la

participación y validez de los registros de TRA se encuentra la adoptada por el

registro SEF del año 2008: el hacer públicos los datos y resultados de los centros,

acompañando estas medidas de validaciones de los datos por los organizadores

del registro. Esta medida ha sido ampliamente discutida (Nygren, 2004; Belaisch-

Allart, 2006; Pouly, 2006; Bouyer y Olivennes, 2006), siendo aplicada en algunos

países como en USA (www.cdc.gov/ART/ART2006/index.htm) y UK

(www.guide.hfea.gov.uk/guide).

De nuestros resultados podemos concluir que estas medidas han

provocado el efecto contrario, un descenso del número de ciclos registrados. La

disminución ha sido del 25,2% en ciclos con ovocitos propios, de un 49% en ciclos

con ovocitos de donante, y de un 73,1% en ciclos de DGP. Este descenso en el

número de ciclos registrados fue consecuencia de un descenso en el número de

Discusión 103


centros participantes (14%). No obstante, en ciclos con ovocitos propios los datos

referentes a práctica clínica (transferencias) y resultados (gestaciones, partos)

mantienen las tendencias observadas en años anteriores. En cambio, no podemos

decir lo mismo de los ciclos con donación de ovocitos, donde hemos observado

cambios significativos de tendencia.

El hecho de que cambios organizativos en un registro como los

experimentados por el registro SEF 2008 no afecten a los resultados de un tipo de

técnica y sí a otros, pone en evidencia la validez de los datos referentes a las

técnicas no afectadas (ciclos con ovocitos propios). Pero cuestiona la validez de

las técnicas que sí cambian sus resultados en función de las características

organizativas del registro (ciclos con donación de ovocitos).

Entre las causas que podrían explicar el descenso en centros participantes

podría estar que los mismos piensen que la publicación de los datos llevara a la

creación de un ranking de centros que será mal interpretado por los pacientes.

Diferentes autores han sugerido que un ranking de clínicas de RA debe ser

evitado, en primer lugar porque la posición en dichos rankings depende de los

métodos estadísticos de clasificación utilizados y no reflejan los resultados

obtenidos reales (Haan y cols., 1991; Marshall y Spiegelhalter, 1998; Castilla y

cols., 2008). En segundo lugar, porque según Lintsen y cols. (2010), la posición en

dichos rankings depende de varias variables (estilo de vida y gravedad de los

pacientes, calidad de las instalaciones, etc) y no sólo de diferencias en la práctica

clínica. Y en tercer lugar, porque además de las variables comentadas, factores

organizativos que no están en manos de los profesionales sanitarios como es el

tipo de cobertura (pública o privada) también influye en dichos rankings (Castilla y

cols., 2009). Por tanto, creemos que son tantas y tan difíciles de controlar las

variables por las que ajustar los resultados de los centros, que invalidan las

conclusiones que los pacientes puedan obtener de dichos rankings.

Otro motivo por el cual hemos observado un descenso de participación

podría ser que algunos centros pudieran pensar que la publicación de los

resultados por centro llevara consigo un aumento de la competencia entre los

Discusión 104


mismos que se tradujera en un aumento de la mala praxis clínica. Por ejemplo, un

aumento del número de embriones a transferir en aras a aumentar la tasa de

embarazo por ciclo, lo que supondría un incremento de embarazos múltiples. No

creemos que esto haya sido así, pues en otros registros que hacen públicos los

datos centro a centro, el porcentaje de embarazo múltiple está disminuyendo como

es el caso de Estados Unidos (www.cdc.gov/ART/ART2006/508PDF/2006ART.pdf)

y Reino Unido (www.hfea.gov.uk/2587.html). Además, según Henne y Bundorf

(2010) la competencia entre centros no incrementa la tasa de embarazos múltiples.

Para evitar la creación de los comentados rankings y el supuesto aumento

de la mala praxis, se desaconsejó expresamente la realización de éstos, mediante

los documentos de ayuda a los pacientes disponibles en la página web de la SEF

(www.nuevo.sefertilidad.com/pacientes/datos-centros.php). Además, se publicaron

estimaciones mediante intervalos de confianza de los porcentajes de gestación por

ciclo de cada centro, en vez de estimaciones puntuales para dificultar su

realización tal como han sugerido diferentes autores (Haan y cols., 1991; Marshall

y Spiegelhalter, 1998; Castilla y cols., 2008).

Nuestros resultados demuestran que los centros que han dejado de

participar por los cambios organizativos sufridos en el registro SEF 2008, son

centros con una elevada actividad en ciclos con donación de ovocitos y en ciclos

de DGP, ya que el descenso en ciclos recogidos es mayor en estas técnicas que

en ciclos realizados con ovocitos propios. Este hecho creemos que cuestiona los

dos motivos expuestos hasta ahora para explicar el descenso de centros, ya que

de ser válido alguno de esos dos motivos, el descenso debería haber sido similar

en ambas técnicas. Como ya comentamos anteriormente en el caso de la

comparación del registro SEF con el registro FIVCAT, entre las posibles causas de

estas diferencias entre técnicas estarían otros factores como la procedencia de las

pacientes o variaciones en la práctica clínica. Será necesario esperar a futuros

registros SEF para poder determinar las causas de estos cambios y si se

mantienen a lo largo del tiempo. Para ello, implantar medidas encaminadas al

aumento de la participación de centros en los próximos años manteniendo las

Discusión 105


monitorizaciones y la publicación de los datos por centro debe ser un objetivo

estratégico del registro SEF.

A pesar de los esfuerzos realizados por la SEF, descritos en material y

métodos, para explicar y difundir las ventajas y razones que le han llevado a la

monitorización y publicación de los datos por centro, éstos han sido claramente

insuficientes. Así lo demuestra la disminución de la participación observada.

Creemos por tanto, que la implantación de las medidas comentadas deben ir

acompañadas además de acciones más específicas hacia los socios (reuniones

con líderes de opinión, cartas personales, etc) o incluso directamente hacia los

responsables de de los centros (reuniones informativas, visitas presenciales

explicativas, etc).

El hecho de haber validado, con las dos estrategias utilizadas, los

resultados del registro SEF para TRA en ciclos con ovocitos propios confirma la

elevada eficacia de los centros españoles en esta técnica. Pues dicho porcentaje

se sitúa cerca de 6 puntos porcentuales por encima del reportado por el registro

europeo con una tasa de embarazo por ciclo en FIV de 34,9% en España frente a

un 29,0% en Europa (de Mouzon y cols., 2010).

La alta eficacia de los centros españoles puede deberse a varias razones.

En primer lugar, a que la mayoría de técnicas se realizan en la medicina privada,

ya que se han descrito tasas de gestación por ciclo mayores en centros privados

que públicos (Castilla y cols., 2009). No obstante, descartamos esta posibilidad ya

que países de nuestro entorno con similar proporción de centros públicos y

privados, presentan resultados inferiores a los centros españoles como es el caso

del Reino Unido (www.hfea.gov.uk). En segundo lugar, las leyes españolas sobre

RA son de las más avanzadas en nuestro entorno, lo que permite a los

profesionales poder indicar la TRA más eficaz en cada momento. Esto no ocurre

en otros países, como por ejemplo, aquellos países con un difícil acceso a la

donación de ovocitos como Italia donde esta técnica está prohibida por razones

legislativas; o el Reino Unido, donde hay escasez de donantes por ser la donación

no anónima (Craft y cols., 2005). En estas circunstancias puede ocurrir que se

Discusión 106


intenten realizar más ciclos con ovocitos propios en bajas respondedoras con mal

pronóstico. De igual modo, en Alemania, la prohibición de congelar embriones

puede hacer que la selección embrionaria no sea la adecuada, pues debe

realizarse en estadio de zigoto (James y cols., 2006). Otro ejemplo ocurriría en

Francia, donde el acceso a TRA de mujeres solas está prohibido, lo que hace que

este segmento de muy buen pronóstico en TRA (pues no son estériles) viajen a

otros países como España (Shenfield y cols., 2010).

Otra característica que diferencia a España del resto de países es el

elevado número de centros de TRA por habitante, ya que en España existe un

centro cada 250.000 habitantes mientras que la media europea es de un centro

cada 600.000 habitantes (de Mouzon y cols., 2010). La mejora en la accesibilidad

podría estar detrás de la mejora de resultados, ya que conlleva un menor estrés

para los pacientes puesto que los desplazamientos serían menores. Diferentes

autores han descrito el efecto negativo del estrés en los resultados de las TRA

(Smeenk y cols., 2001; Klonoff-Cohen y cols., 2001). El único país con una “ratio”

de clínicas de RA por habitante similar a la española es Italia (un centro cada

290.000). No obstante, sus resultados no son comparables por las estrictas leyes

italianas que limitan el número de ovocitos a fecundar (Ragni y cols., 2005).

Podría ocurrir que este elevado número de centros por habitante llevara a

un aumento en la competencia y por tanto a una mayor inversión en las

instalaciones y formación continuada en los centros españoles que en otros

centros de países europeos. No disponemos de las herramientas para comprobar

esta hipótesis, pero el hecho de que España sea el principal país europeo

escogido por los pacientes que deciden viajar a otros países para someterse a

TRA (Nygren y cols., 2010; Shenfield y cols., 2010) puede hacer que los centros

españoles tengan más actividad y en consecuencia, más posibilidades de mejora.

A pesar del comentado efecto negativo en la participación, creemos que los

cambios introducidos en el registro 2008 pueden tener un efecto positivo en el

registro, ya que al poner al servicio de las parejas un registro público, se facilita su

toma de decisiones. Al contrario que en otras parcelas de la medicina, la mayoría

Discusión 107


de las pacientes que se someten a técnicas de reproducción asistida deben

escoger centro para tratarse pues acuden al sector privado (Castilla y cols., 2009).

Además, permite abrir canales de comunicación con el público en general e iniciar

una serie de medidas encaminadas a una adecuada interpretación de resultados

de las técnicas de RA, que evitará confusiones actuales en la interpretación de los

resultados (Haan y cols., 1991; Marshall y Spiegelhalter, 1998; Castilla y cols.,

2008). Por otra parte, un registro de estas características ofrece datos más

válidos para conocer la eficacia de los tratamientos y controlar aquellos

procedimientos que conlleven un aumento de la morbilidad de los recién nacidos

(embarazos múltiples). Por último, con la creación de este sistema de información

se facilita la transición desde registros de técnicas de reproducción asistida

voluntarios y anónimos a registros obligatorios y públicos.

2. Análisis de la utilidad del registro SEF: impacto de las recomendaciones

de la SEF sobre el número de embriones a transferir.

Desde la aparición de las Técnicas de Reproducción Asistida, muchas

parejas estériles han logrado la obtención de un embarazo. La técnica con mayor

tasa de éxitos es la Fecundación in Vitro, siendo el efecto adverso más importante

asociado a las TRA el porcentaje de embarazo múltiple, dada su elevada

frecuencia y las complicaciones asociadas materno-fetales ya comentadas

anteriormente.

En los últimos años, se han puesto en marcha diferentes estrategias para

evitar las gestaciones múltiples, como son: protocolos de estimulación más

suaves, el aumento de controles tanto ecográficos como sanguíneos en las

estimulaciones y la disminución del número de embriones a transferir. Ésta última

ha sido llevada a cabo gracias a cambios legislativos y gracias a la actuación de

las Sociedades Científicas relacionadas con la RA.

En España, el primer intento de controlar el número de gestaciones

múltiples fue en el año 2003 con la Ley 45/2003 de 21 de noviembre (BOE), donde

Discusión 108


se limitó el número de embriones a transferir a tres como máximo en cada ciclo de

FIV. En este estudio hemos demostrado que dicha ley provocó una disminución

de embarazos múltiples de alto orden, sin embargo el porcentaje de embarazos

gemelares siguió siendo elevado.

En algunos países de nuestro entorno también existe legislación similar a la

española. Por ejemplo, en Inglaterra, la HFEA (Human Fertilization and

Embryology Authority) publicó una ley basada en el consenso entre legisladores y

centros de FIV (www.hfea.gov.uk). Fueron los propios centros de Reproducción

Asistida los que propusieron un estudio multicéntrico para determinar cuál sería el

menor número de embriones a transferir sin comprometer o disminuir la tasa de

embarazo. Los resultados y las conclusiones de este estudio fueron recogidos por

HFEA y desde el 1 de marzo de 2004, se reguló que en todos los centros de

Reproducción Asistida sólo se pudieran transferir un máximo de dos embriones.

Sin embargo, se admiten excepciones en el caso de transferencias a mujeres de

más de 40 años, siempre que no recurran a la donación de ovocitos (Ricciarelli,

2007).

En Suecia, la iniciativa también surgió de los centros de FIV, que

comenzaron a transferir un sólo embrión y sólo en caso excepcionales transferían

dos. Esta decisión fue adoptada también por la Swedish National Medical Board

Authority (Ricciarelli, 2007; Karström y Bergh, 2007).

En Italia, el cambio legislativo de 2004 también trajo consecuencias. El

Parlamento Italiano aprobó una ley en marzo de 2004 según la cual no se podían

fecundar más de tres ovocitos por ciclo, y los embriones generados de estos

ovocitos debían ser transferidos en su totalidad. Así, no podían quedar embriones

restantes susceptibles de ser criopreservados. Esta ley fue muy criticada porque

se pensó que las consecuencias serían una reducción de las tasas de embarazo y

un aumento de los embarazos múltiples, concretamente de los triples. De hecho,

un estudio realizado por Ragni y cols. en 2005 señaló que tanto la tasa de

embarazo por transferencia (de 30,5% a 27,2%) como la tasa de embarazo

múltiple han disminuido (20,8% a 18,1% en gemelos; y de 5% a 2,8% en triples),

Discusión 109


aunque ambas diferencias no son estadísticamente significativas (Ragni y cols.,

2005).

En España, a la comentada reducción en embarazos múltiples que

supusieron los cambios legislativos de finales de 2003, hay que sumar la que como

demostramos en este estudio provocó la publicación de las recomendaciones de la

SEF de buena práctica clínica en transferencia embrionaria. Esta disminución no

ha afectado a la tasa de embarazos por ciclo, la cual en algunos casos ha

aumentado (36,6% en 2004 frente a 38,4% en 2005-2006 en ciclos con ovocitos

propios; ver Tabla 17). Este hecho puede ser explicado porque a lo largo de los

períodos analizados hemos podido comprobar cómo la tasa de implantación

embrionaria ha ido aumentando a lo largo de los años, en transferencias

embrionarias procedentes de ciclos con ovocitos propios (Tabla 17). Pensamos

que este hecho puede ser consecuencia probablemente de la mejoría

experimentada en las indicaciones de las TRA, en los protocolos de estimulación

ovárica y en las condiciones de cultivo de gametos y embriones en los laboratorios

de embriología, junto con una mejor selección embrionaria a la hora de realizar la

transferencia.

El impacto de las recomendaciones de la SEF queda demostrado al

analizar los resultados de los ciclos de criotransferencias, técnica no incluida en

dichas recomendaciones. Hemos comprobado que, al contrario que las técnicas

incluidas en las recomendaciones, el porcentaje de parto múltiple no cambió

significativamente después de la publicación de las recomendaciones de la SEF.

Es importante considerar que la implantación de cualquier recomendación

de buena práctica clínica es progresiva. De hecho, aunque no lo hemos analizado

en este estudio, las diferencias que se observan entre 2005 y 2006 no son lo

suficientemente importantes (www.registrosef.com) como para pensar que con las

estrategias actuales se llegue a una implantación total en los próximos años.

Además, también sería necesario analizar los factores que han llevado a una

implantación heterogénea de las Recomendaciones de la SEF en los centros de

reproducción españoles. Esto podría deberse a: defectos en las propias

Discusión 110


recomendaciones, dificultades de difusión entre pacientes y problemas de

aceptación entre profesionales (Franssen y cols., 2007).

En cuanto a los factores relacionados con las propias directrices podríamos

considerar que pudiesen estar anticuadas o que fuesen difíciles de utilizar. Sin

embargo, no creemos que este sea nuestro caso ya que las recomendaciones de

la SEF se difundieron inmediatamente tras su redacción y fueron resumidas para

facilitar su comprensión. Además, para el éxito de la implantación de cualquier

recomendación se requiere una distribución específica de las guías realizando

publicaciones y reuniones, así como la implicación de líderes de opinión locales

(Grimshaw y cols., 2006). Es por ello que las recomendaciones de la SEF fueron

difundidas ampliamente entre profesionales a través de su página web, en el

boletín informativo de la SEF, en congresos y en revistas científicas entre otros.

Además, fueron presentadas a los propios pacientes mediante folletos

informativos.

Otros factores que pueden ser considerados son la falta de un

asesoramiento en el seguimiento de las directrices o bien la carencia de los

materiales necesarios. Sin embargo, tampoco creemos que deban haber influido

en la heterogénea implantación de las Recomendaciones debido a la simplicidad

de éstas y a la no necesidad de materiales adicionales.

Por otro lado, los factores relacionados con el profesional médico pueden

centrarse en la falta de concienciación o desacuerdo. En España, el 80% de los

ciclos de TRA se realizan en el sector privado, existiendo como en cualquier otro

sector, competencia entre los distintos centros. Esta competencia y la necesidad

de mantener una alta tasa de gestación por ciclo, puede influir en el rechazo de los

profesionales a cualquier medida que afecte a dicha tasa. Por otra parte, en los

centros públicos aparecen otros factores como puede ser la limitación en la cartera

de servicios, como por ejemplo el acceso a la donación de ovocitos (GICRHA,

2002). Ello puede llevar a intentar exprimir al máximo la posibilidad de gestación

de las TRA disponibles, aumentando por ello el número de embriones a transferir

(Castilla y cols., 2009).

Discusión 111


Entre los factores relacionados con los pacientes podemos encontrar la

resistencia de éstos al seguimiento de las recomendaciones. Ello podría deberse a

la limitación en el número de ciclos ofrecidos a los usuarios en los centros

públicos, lo que haría que las parejas fueran más reticentes a una disminución en

el número de embriones a transferir. Además, parejas en el límite de edad o tras

una larga lista de espera pueden tender a arriesgar más en la transferencia

embrionaria. También hay que tener en cuenta que en los centros privados la

congelación embrionaria supone un coste adicional sobre la técnica, por lo que

habría pacientes dispuestos a tener una transferencia con un número mayor de

embriones, con el fin de evitar un gasto adicional.

Además, la percepción de las parejas respecto al embarazo múltiple no es

negativa. En Dinamarca se realizó una encuesta a unas 600 parejas con

problemas de esterilidad donde se les informaba de los riesgos de los embarazos

múltiples. Aún así, el 58,7% preferían tener gemelos frente a un 37,9% que

preferían un embarazo simple. Llegaron a la conclusión de que las parejas

preferían tener transferencias de 2 embriones en vez de solo uno, no sólo para

tener unas mayores posibilidades de éxito, sino porque en realidad las parejas

preferían tener un embarazo gemelar. Las razones más frecuentes eran aparte de

la actitud positiva frente a un parto gemelar, el probable deseo de que sus hijos

quisieran tener hermanos, y el reducir a un solo ciclo de TRA el número definitivo

de hijos, minimizando así el estrés producido por los tratamientos. Además, en

Dinamarca, al igual que en España, en la sanidad pública se financian hasta tres

transferencias embrionarias, pero en el caso de no quedar gestante o en el caso

de desear un segundo hijo, éstas quedan excluidas del sistema sanitario público

(Højgaard y cols., 2007).

Nuestros resultados parecen sugerir que ha existido un seguimiento

desigual de las recomendaciones entre los ciclos realizados con ovocitos propios y

los ciclos de donación de ovocitos. Siendo en esta segunda técnica menor, pues

las recomendaciones de la SEF desaconsejan la transferencia de tres embriones

en la donación de ovocitos, y en cambio, en los dos años siguientes a la

publicación de éstas, un 18.9% de las transferencias embrionarias en donación de

Discusión 112


ovocitos fueron de tres embriones (Tabla 18). Este seguimiento desigual de las

recomendaciones entre los ciclos realizados con ovocitos propios y los ciclos de

donación de ovocitos puede deberse a que, normalmente, la técnica de donación

de ovocitos se ofrece a pacientes que no consiguieron el embarazo con las otras

técnicas, ya sea por edad avanzada de la mujer, falta de respuesta en la

estimulación ovárica o fracasos de FIV/ICSI. Por ello esta técnica sería ya la última

alternativa, con lo cual se arriesgarían más en la transferencia embrionaria. Otro

factor sería el económico, ya que es una técnica más cara que otras como la FIV o

ICSI convencionales, debido a la compensación económica que obtiene la donante

(Steinbock, 2004).

En este trabajo hemos demostrado que, al igual que ocurrió en Bélgica, la

disminución de los embriones a transferir y por tanto, de porcentaje de embarazo

múltiple, conlleva un descenso significativo en los costes de partos (entre 890.187

y 18.593.242 euros). En el Proyecto Belga de Reembolso se disminuyeron los

embriones transferidos de dos a uno en la mayoría de los casos, con lo que

disminuyeron los partos gemelares (de un 28% a un 14%), y los triples (de un 5%

a un 0,5%) (Ombelet y cols., 2005). Por lo tanto, se redujeron los costes asociados

a los partos múltiples, derivados por ejemplo de las estancias en la Unidad

Cuidados Intensivos Neonatales por prematuridad. Se estimó en 1.182 euros el

ciclo de FIV y en 12.500 euros el coste del recién nacido en la UCIN a

consecuencia de un parto múltiple. Teniendo en cuenta que se redujeron en un

50% los partos dobles y que casi desaparecieron los partos triples, obtuvieron un

ahorro de unos 7 millones de euros. Este dinero se reembolsó en TRA, en un

incremento de 7.000 ciclos al año aumentando la oferta a 6 ciclos de FIV por

pareja en el sistema de salud belga. Se ha observado que no disminuye la tasa de

embarazo tras 6 ciclos, y a largo plazo esperan ahorrar entre 50 y 70 millones de

euros (Gerris, 2007).

Si aplicáramos el modelo belga de asignar el dinero ahorrado por los

cambios en la política de transferencia embrionaria a realizar más TRA en España,

resultaría que suponiendo que el precio de una ICSI es de unos 1.300 euros

(Navarro y cols., 2006), con el ahorro medio en costes estimado en este estudio de

Discusión 113


7.688.082 euros se podrían hacer casi 6.000 ciclos de ICSI más en los centros

públicos.

Como no podía ser de otra manera, la disminución del número de

embriones a transferir se ha visto acompañada de un incremento en los gastos de

congelación de los embriones sobrantes, compensado en parte por el ahorro

provocado por el descenso de reducciones embrionarias al haber un descenso en

el porcentaje de embarazos triples.

Aunque la reducción experimentada en el porcentaje de embarazo múltiple

tanto por los cambios legislativos como por las recomendaciones de la SEF es

muy significativa, no es suficiente porque aún está lejos de la registrada en países

europeos de nuestro entorno. Ya que en el año 2006 la tasa de partos múltiples

en Europa fue de 20,8%, 2,9 puntos porcentuales por debajo de la observada en

España en ese mismo año (23,7%) (de Mouzon y cols., 2010). Si en España se

hubiera alcanzado el nivel de porcentaje de parto múltiple europeo en el período

2005-2006, hubiera significado un ahorro adicional en costes de partos de 13

millones de euros según el análisis de sensibilidad que hemos realizado.

Por otro lado, queremos poner de manifiesto las limitaciones que deben ser

consideradas en relación a las conclusiones del presente trabajo de investigación.

Todos los cálculos están basados en el Registro de la SEF de esos años, el cual

recogería un 60-80% de las TRA en España, por lo que lo más probable es que la

reducción de costes aquí descrita puede ser aún mayor. Además, como hemos

demostrado en este trabajo, los datos del registro SEF referentes a ciclos con

donación de ovocitos no parecen reflejar adecuadamente la realidad del país. No

obstante, sí hemos considerado útiles estos datos para un análisis de tendencias

en práctica clínica a lo largo de diferentes años pues no hay nada que nos indique

que los sesgos que presentan estos datos hayan cambiado en este tiempo (2002-

2006). Para una adecuada estimación de estos costes sería fundamental el

desarrollo del registro oficial de TRA que establece la actual ley de Reproducción

Asistida.

Discusión 114


Dado que la mayoría de centros que participan en el registro son

exclusivamente centros de Reproducción Asistida, el registro de partos de la SEF

no es completo (incluye aproximadamente el 50% de los embarazos), por lo que

los cálculos de los costes se han realizado sobre supuestos que pueden tener

ligeras desviaciones, como el porcentaje de embarazos perdidos (abortos,

embarazos ectópicos, etc.). No obstante, el porcentaje utilizado en este estudio

(18%) es similar al descrito en otros registros de embarazos obtenidos por TRA

(Gunby y cols., 2009).

Los costes según tipo de parto se han basado en un estudio realizado en

España con datos de 2004 (Prieto, 2005). Aunque estos datos son similares a los

descritos por otros autores en otros países (Ledger y cols., 2006), para un cálculo

más preciso sería necesario actualizar dichas estimaciones. Además, en este

estudio no se han incluido los costes que suponen la morbilidad en prematuros a

medio y largo plazo. En trabajos en los cuales se ha incluido este tipo de costes se

obtienen estimaciones de costes superiores al doble de las utilizadas en este

trabajo (Dixon y cols., 2008).

CONCLUSIONES

Conclusiones 117


1. Aunque el registro SEF no recoge todos los ciclos de RA de ovocitos

propios que se realizan en España, las conclusiones en cuanto a práctica

clínica y eficacia que se obtienen de él pueden considerarse válidas pues

no se influyen por aspectos organizativos tales como: tipo de participación

(obligatoria o voluntaria), monitorización de centros o publicación de los

datos por centros.

2. Las conclusiones que se derivan del registro SEF en TRA de ovocitos de

donante no pueden considerarse válidas pues se ven afectadas por la

organización propia del Registro SEF, además de representar una escasa

parte de la actividad realizada en España.

3. La implantación de monitorizaciones de los centros y la publicación de los

datos por centros en los registros sanitarios deben acompañarse de

diferentes estrategias encaminadas a mantener la participación de los

centros.

4. El registro SEF es útil para analizar el impacto de diferentes estrategias

(legislativas o recomendaciones de consenso de Sociedades científicas)

encaminadas a la disminución de los embarazos múltiples en TRA basadas

en la limitación del numero de embriones a transferir.

5. Los cambios legislativos ocurridos en España a finales de 2003 y que

limitaban el numero de embriones a transferir en FIV a 3, disminuyeron la

tasa de embarazos triples pero apenas tuvieron repercusión en el

porcentaje de embarazos gemelares.

6. Las recomendaciones de la SEF de 2004 sobre el numero de embriones a

transferir han sido eficaces en la disminución de los embarazos múltiples

tras FIV tanto triples como gemelares. Aunque su seguimiento ha sido

heterogéneo dependiendo de la técnica, siendo mayor en ciclos con

ovocitos propios que en ciclos con ovocitos de donante. Para aumentar su

Conclusiones 118


implantación creemos necesario actuar a nivel de los profesionales

sanitarios y pacientes.

7. Gracias a la disminución de los embarazos múltiples registrados tras los

cambios legislativos y las recomendaciones de la SEF, se ha producido una

reducción significativa de los costes derivados de los partos de gestaciones

obtenidas tras TRA.

8. Es necesario desarrollar nuevas medidas (ya sean legislativas o de

sociedades científicas) enfocadas a disminuir los embarazos múltiples, para

así podernos acercar al porcentaje europeo de parto múltiple derivado de

las técnicas de reproducción asistida.

BIBLIOGRAFÍA

Bibliografía 121


Amann RP. Evaluating testis function non-invasively: how epidemiologist-

andrologist teams might better approach this task. Human Reprod

2010;25:22-8.

Aragonés M, Herrer R, Cabañes I, Mifsud A, de Pablo JL, Mínguez Y. Biopsia

Embrionaria. En: Remohí J. Manual práctico de reproducción humana. 2ª ed.

Madrid: McGraw-Hill/ Interamericana de España, 2004.p.483-91.

Ardoy M, Calderón G, Cuadros J, Figueroa MJ, Herrer R, Moreno JM y cols. En:

Asociación para el Estudio de la Biología de la Reproducción (ASEBIR).

Cuadernos de embriología clínica. II. Criterios ASEBIR de valoración

morfológica de oocitos, embriones tempranos y blastocistos humanos.

Madrid: 2008.

ASRM Practice Committee. Guidelines on number of embryos transferred. ASRM,

2006;86 (S4): 51-52.

ASRM/SART Registry. Assisted reproductive technology in the United States: 1999

results generated from the American Society for Reproductive

Medicine/Society for Assisted Reproductive Technology Registry. Fertil Steril

2002;78:918-1.



Medicine/Society for Assisted Reproductive Technology Registry. Fertil Steril

2004;81:1207-0.



Medicine/Society for Assisted Reproductive Technology Registry (http://

www.cdc.gov/reproductivehealth/ART01/index.html).

Bibliografía 122


Belaisch-Allart J. Transparence des résultats en Assitance médicale à la

procréation: oui, mais...Gynecol Obstet Fertil 2006;34:430-431.

BOE de noviembre: Ley 45/2003, de 21 de noviembre.

BOE de mayo: Ley 14/2006, de 26 de mayo.

BOJA de diciembre: Orden de 17 de diciembre de 2007.

Bosser R, Gispert R, Torné M, Calaf J. Status of human assisted reproduction in

Spain: results from the new registry of Catalonia. Reprod Biomed Online

2009;19:727-733.

Bouyer J, Olivennes F. Transparence des résultats en Assistance médicale à la

procréation: une collaboration nécessaire entre cliniciens et épidémiologistes.

Gynecol Obstet Fertil 2006;34:681-682.

Bruna I, Pérez F, Tur R, Ricciarelli E, De la Fuente A, Monzó A, y cols. Embarazo

múltiple derivado de FIV-ICSI en España: incidencia y criterios sobre la

transferencia embrionaria. Rev Iber Fert 2005;22:99-110.

Bukulmez O y Arici A. Assessment of ovarian reserve. Curr Opin Obstet Gynecol

2004;16:231-7.

Cabello Y, Gómez-Palomares JL, Castilla JA, Marqueta J, Hernández J, Coroleu

B. Registro FIV-ICSI de la Sociedad Española de Fertilidad. Año 2006. Rev

Iber Fert 2009;26:13-36.

Callahan TL, Hall JE, Ettner SL. The economic impact of multiple gestation

pregnancies and the contribution of assited-reproduction techniques to their

incidence. New Eng J Med 1994;331:244-249.

Bibliografía 123


Castilla JA, Magán R. Seguridad Biológica en laboratorio de Reproducción

Asistida. Aula de Formación en Embriología Clínica. Nº 4. Albolote

(Granada): Gráficas Fernando; 2003.

Castilla JA, Hernández J, Cabello Y, Lafuente A, Pajuelo N, Marqueta J y cols.

Assisted Reproductive Technology Register of the Spanish Fertility Society.

Defining poor and optimum performance in an IVF programme. Hum Reprod

2008;23:85-90.

Castilla JA, Hernández E, Cabello Y, Navarro JL, Hernández J, Gómez JL y cols.

Assisted reproductive technologies in public and private clinics. Reprod

Biomed Online 2009;19:872-878.

Chambers GM, Sullivan EA, Ishihara O, Chapman MG, Adamson GD. The

economic impact of assited reproductive technology: a review of a select

developed countries. Fertil Steril 2009;91:2281-94.

Clarke JF, van Rumste MM, Farquhar CM, Johnson NP, Mol BW, Herbison P.

Measuring outcomes in fertility trials: can we rely on clinical pregnancy rates?

Fertil Steril 2010;94:1647-1651.

Clavero A, Gonzalvo MC, Castilla JA. Aula de Formación en Embriología Clínica nº

7. Reflexiones sobre evaluación de donantes de gametos y embriones.

Albolote (Granada): Gráficas Fernando; 2007.

College of Physicians “Reproductive Medicine” and Belgian Register for Assisted

Procreation (2001)Verslag 1998-1999.

Cooper TG, Keck C, Oberdieck U, Nieschlag E. Effects of multiple ejaculations

after extended periods of sexual abstinence on total, motile and normal sperm

numbers, as well as accessory gland secretions, from healthy normal and

oligozoospermic men. Hum Reprod 1993;8:1251-8.

Bibliografía 124


Correa-Pérez JR, Fernández-Pelegrina R, Aslanis P, Zavos PM. Clinical

management of men producing ejaculates characterized by high levels of

dead sperm and altered seminal plasma factors consistent with epididymal

necrospermia. Fertil Steril 2004;81:1148-50.

Craft I, Flyckt S, Heeley G, Layland S, Thornill A, Kelada E. Will removal of

anonymity influence the recruitment of egg donors? A survey of past donors

and recipients. Reprod Biomed Online 2005;10:325-9.

de Jonge C, LaFromboise M, Bosmans E, Ombelet W, Cox A, Nijs M. Influence of

the abstinence period on human sperm quality. Fertil Steril 2004;82:57-65.

de Mouzon J, Goossens V, Bhattacharya S, Castilla JA, Ferraretti AP, Korsak V y

cols. Assisted reproductive technology in Europe, 2006: results generated

from European registers by ESHRE. Hum Reprod 2010;25:1851-1862.

Dixon S, Faghih Nasiri F, Ledger W, Lenton E, Duenas A, Sutcliffe P y cols. Cost-

effectiveness analysis of different embryo transfer strategies in England.

BJOG 2008;115:758–766.

Dowling-Lacey D, Jones E, Mayer J, Bocca S, Stadtmauer L, Oehninger S. Elective

transfer of two embryos: reduction of multiple gestations while maintaining

high pregnancy rates. J Assist Reprod Genet 2007; 24:11-15.

Doyle P. The outcome of multiple pregnancy. Hum Reprod 1996;11:118-120.

Edwards RG, Brody SA. Principles and practice of assisted human reproduction.

Philadelphia (USA): W.B. Saunders Company Published; 1995.

Ellis NJ, Saboda K, O´Connor J, Nasca PC, Staner EJ, Boyle C. A prospective

study of early pregnancy loss. Hum Reprod 1996;11:406-12.

Bibliografía 125


ESHRE Campus Report. Prevention of twin pregnancies after FIV/ICSI by single

embryo transfer. Hum Reprod 2001;16:790-800.

ESHRE Capri Workshop Group. Intrauterine insemination. Hum Reprod Update.

2009;15:265-77.

Franssen MT, Korevaar JC, Van der Veen F, Boer K, Leschot NJ, Goddijn M.

Management of recurrent miscarriage: evaluating the impact of a guideline.

Hum Reprod 2007;22:1298-1303.

Galán A, Campos P, Blanco C, Salinas R, Pérez S, Cobo A. Inseminación de los

ovocitos. En: Remohí J. Manual práctico de reproducción humana. 2ª ed.

Madrid: McGraw-Hill/ Interamericana de España, 2004.p.358-61.

Germond M, Wirthner D, Senn A. Core data for assisted reproductive technology

registers: results of a consensus meeting. Reprod Biomed Online

2008;17:834-840.

Gerris J. The near elimination of triplets in IVF. Reprod Biomed Online 2007;15:40-

44.

González F, González AL, Martínez M, Fontes J, Martínez FL, Moliní JL y cols.

Esterilidad General I. En: Matorras R, Hernandez J. Estudio y tratamiento de

la pareja estéril: Recomendaciones de la Sociedad Española de Fertilidad,

con la colaboración de la Asociación Española para el Estudio de la Biología

de la Reproducción, de la Asociación Española de Andrología y de la

Sociedad Española de Contracepción. Madrid: Adalia; 2007.p.3-72.

González NL. Toxoplasmosis. Documento de Consenso de la SEGO. Madrid:

Meditex; 2001.

Bibliografía 126


Grimshaw J, Eccles M, Thomas R, MacLennan G, Ramsay C, Fraser C y cols.

Toward evidence-based quality improvement. Evidence (and its limitations) of

the effectiveness of guideline dissemination and implementation strategies

1966–1998. J Gen Intern Med 2006;21:14–20.

Grupo de Interés de Centros de Reproducción Humana Asistida del Sistema

Nacional de Salud GICRHA 2002. Criterios para la utilización de los recursos

del Sistema Nacional de Salud Español en técnicas de reproducción humana

asistida. Rev Iber Fer 2002;19:5-31.

Gunby J, Bisonette F, Librech C, Cowan L. Assisted reproductive technologies in

Canada: 2005 results from the Canadian Assisted Reproductive Technologies

Register. Fertil Steril 2009;91:1721-1730.

Haan G, Bernardus RE, Hollanders JM, Leerentveld RA, Prak FM, Naaktgeboren

N. Results of IVF from a prospective multicentre study. Hum Reprod

1991;6:805-810.

Henne MB, Bundorf MK. The effects of competition on assisted reproductive

technology outcomes. Fertil Steril 2010;93:1820-30.

Hernández J, Cabello Y, Gómez JL, Marqueta J, Coroleu B, Castilla JA. Registro

FIV-IAC/IAD de la Sociedad Española de Fertilidad 2006. Rev Iberoam Fertil

2009; 26:2:1-52.

Higueras T. Incidencia e implicaciones en la salud de la gestación múltiple en

España. Complicaciones en gestaciones monocoriales. Rev Iber Fert

2005;22:313-314.

Honig SC, Lipshultz LI, Jarrow. Significant medical pathology uncovered by

comprehensive male infertility evaluation. Fertil Steril 1994;62:1028-34.

Bibliografía 127


Højgaard A, Ottosen LDM, Kesmodel U, Ingerslev HJ. Patient attitudes towards

twin pregnancies and single embryo transfer-a questionnarie study. Hum

Reprod 2007;22:2673-2678.

Jacobson TZ, Barlow DH, Koninckx PR, Olive D, Farquhar C. Laparoscopic surgery

for subfertility associated with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev.

2002;(4):CD001398.

James AN, Hennessy S, Reggio B, Wiemer K, Larsen F, Cohen J. The limited

importance of pronuclear scoring of human zygotes. Hum Reprod

2006;21:1599-1604.

Jarrow J, Sigman M. Office evaluation of the subfertile male. J Urol 1994;152:2017-

9.

Karlström PO, Bergh C. Reducing the number of embryos transferred in Sweden-

impact on delivery and multiple rates. Hum Reprod 2007;22:2202-07.

Klonoff-Cohen H, Chu E, Natarajan L, Sieber W. A prospective study of stress

among women undergoing in vitro fertilization or gamete intrafallopian

transfer. Fertil Steril 2001;76:675-686.

Kvist U, Björndahl L. ESHRE Monographs: Manual on Basic Semen Analylis.

Oxford (UK): Oxford University Press; 2002.

Land JA, Gijsen AP, Evers JL, Bruggeman CA. Chlamydia tracomatis in subfertile

women undergoing uterine instrumentation. Screen or treat? Hum Reprod

2002;17:525-7.

Bibliografía 128


Ledger W, Anumba D, Marlow N, Thomas C, Wilson E. The costs to the NHS of

multiple births after IVF treatment in the UK. BJOG 2006;113: 21-25.

Lintsen A, Braat D, Habbema J, Kremer J, Eijkemans M. Can differences in IVF

success rates between centres be explained by patient characteristics and

sample size?. Hum Reprod 2010;25:110-117.

Magyar DM, Boyers SP, Marshall JR, Abraham GE. Regular menstrual cycles and

premenstrual molimina as indicators of ovulation. Obstet Gynecol.

1979;53:411-14.

Marqueta J, Cabello Y, Hernandez J, Coroleu B, Simón C, Pérez-Milán F, Arnott I,

Blanes R, Monzó A, Matorras R. Registro FIV-ICSI de la Sociedad Española

de Fertilidad. Año 2002. Rev Iberoam Fertil 2006;23:87-248.

Marqueta J, Cabello Y, Pajuelo N, Castilla JA, Hernández J, Coroleu B. Registro

FIV-ICSI de la Sociedad Española de Fertilidad. Año 2003. Rev Iberoam

Fertil 2007 a;24:213-224.

Marqueta J, Castilla JA, Hernández J, Cabello Y, Pajuelo N, Coroleu B. Registro

FIV/ICSI de la Sociedad Española de Fertilidad. Año 2004. Rev Iberoam

Fertil 2007b;24:1-38.

Marqueta J, Hernández J, Cabello Y, Gómez JL, Coroleu B, Castilla JA. Registro

FIV/ICSI de la Sociedad Española de Fertilidad. Año 2005. Rev Iberoam

Fertil 2008; 25:1-46.

Marshall EC, Spiegelhalter DJ. Reliability of league tables of in vitro fertilisation

clinics: retrospective analysis of live birth rates. Br Med J 1998;316:1701-

1704.

Bibliografía 129


Matorras R, Hernández J. Estudio y tratamiento de la pareja estéril:

Recomendaciones de la Sociedad Española de Fertilidad, con la

colaboración de la Asociación Española para el Estudio de la Biología de la

Reproducción, de la Asociación Española de Andrología y de la Sociedad

Española de Contracepción. Madrid: Adalia; 2007.

Miller VL, Ransom SB, Shalhoub A, Sokol RJ, Evans MI. Multifetal pregnancy

reduction: Perinatal and fiscal outcomes. Am J Obstet Gynecol

2000;182:1575-1580.

Mosher WD, Pratt WF. Fecundity and infertility in the United States: incidence and

trends. Fertil Steril 1991;56:192-3.

Navarro JL, Martínez L, Castilla JA, Hernández E. Coste de las técnicas de

reproducción asistida en un hospital público. Gac Sanit 2006;20:1-10.

Nicolás M, Ballesteros A, Landeras J, Fernández L, Villaquirán AM, Mollá M y cols.

Inseminación Artificial. En: José Remohí. Manual práctico de reproducción

humana. 2ª ed. Madrid: McGraw-Hill/ Interamericana de España, 2004.p.142-

156.

Nieschlag E, Behre HM. Andrology: Male Reproductive Health and Dysfunction.

Heidelberg: Springer; 1997.

Nyboe Andersen A, Goosens V, Bhattacharya S, Ferraretti M, Kupka MS, de

Mouzon J y cols. Assisted reproductive technology and intrauterine

inseminations in Europe, 2005: results generated from European registers by

ESHRE. Hum Reprod 2009;1:1-21.

Nyboe Andersen A, Goosens V, Ferraretti AP, Bhattacharya S, Felberbaum R, de

Mouzon J, y cols. Assisted reproductive technology in Europe, 2004: results

Bibliografía 130


generated from European registers by ESHRE. Hum Reprod 2008;23:756-

771.

Nyboe Andersen A, Goosens V, Gianaroli L, Felberbaum R, de Mouzon J , Nygren

KJ. Assisted reproductive technology in Europe, 2003. Results generated

from European registers by ESHRE. Hum Reprod 2007; 22:1513-1525.

Nyboe Andersen A, Gianaroli L, Felberbaum R, de Mouzon J , Nygren KJ.

Assisted reproductive technology in Europe, 2002. Results generated from

European registers by ESHRE. Hum Reprod 2006;21:1680-1697.

Nygren K. Setting up an ART national register. Textbook of Assisted Reproductive

Techniques: Laboratory and Clinical Perspectives. 2nd edn, 2004. DK

Gardner, A Weissman, C Holwes and Z Shoham. Martin Dunitz Press,

London.

Nygren K, Adamson D, Zegers-Hochschild F, de Mouzon J. Cross-border fertility

care-International Committee Monitoring Assisted Reproductive Technologies

global survey: 2006 data and estimates. Fertil Steril 2010; 94:e4-e10.

Ombelet W, De Sutter P, Van der Elst J , Martens G. Multiple gestation and

infertility treatment: registration, reflection and reaction-the belgian project.

Hum Reprod Update 2005;11:3-14.

Opsalhl MS, Miller B, Klein TA. The predictive value of hysterosalpingography for

tubal and peritoneal infertility factors. Fertil Steril 1993;60:444-8.

Pennings G, de Wert G, Shenfield F, Cohen J, Tarlatzis B, Devroy P. Eshre task

force on ethics and law 15: cross-border reproductive care. Hum Reprod

2008;23:2182-2184.

Bibliografía 131


Pennings G. Legal harmonization and reproductive tourism in Europe. Hum Reprod

2004;19:2689-2694.

Pouly JL. Transparence des résultats en Assistance médicale à la procréation: oui,

mais. Gynecol Obstet Fertil 2006;34:432-433.

Prieto B. Implicaciones económicas del parto múltiple. Rev Iber Fertil 2005; 22:331-

338.

Ragni G, Allegra A, Anserini P, Causio F, Ferraretti AP, Greco E y cols. The 2004

Italian legislation regulating assisted reproduction technology: a multicentre

survey on the results of IVF cycles. Hum Reprod 2005;20:2224-2228.

Rantala ML. Causes and outcome of infertility in previously unexamined couples.

Acta Obstet Cynecol Scand. 1988;67:429-32.

Rebar R, DeCherney A. Assisted reproductive technology in the United States. N

Engl J Med 2004;350:1603-1604.

Remohi J, Romero JL, Pellicer A, Simón C y Navarro J. Manual práctico de

reproducción humana. 2ª ed. Madrid: McGraw-Hill/ Interamericana de

España, 2004.

Ricciarelli E. Marco de actitud ante las gestaciones múltiples: Legislaciones y

recomendaciones. Rev Iber Fertil 2007;24:405-410.

Rowe PJ, Comhaire FH, Hargreave TB, Mahmoud AMA. WHO manual for the

standarized investigation, diagnosis and management of the infertile male.

Cambridge (UK): University Press; 2000.

Bibliografía 132


Sellés E, Mollá M, Nicolás M, Santa A, Gómez E, Garda AL y cols. Capacitación

Espermática. En: José Remohí. Manual práctico de reproducción humana. 2ª

ed. Madrid: McGraw-Hill/ Interamericana de España, 2004.p.283-7.

Shah K, Sivapalan G, Gibbons N, Tempest H, Griffin DK. The genetic basis of

infertility. Reproduction 2003;126:12-25.

Shenfield F, de Mouzon J, Penninges G, Ferraretti AP, Nyboe Andersen A, de Wert

G y cols. Cross border reproductive care in six european countries. Hum

Reprod 2010;25:1361-1368.

Simon C, Pellicer A. Encuentro de expertos sobre gestaciones múltiples. Rev Iber

Fert 2005;22:309-310.

Smeenk JMJ, Verhaak CM, Eugster A, van Minnen A, Zielhuis GA, Braat DDM.

The effect of anxiety and depression on the outcome of in vitro fertilization.

Hum Reprod 2001;16:1420-3.

Steinbock B. Payment for egg donation and surrogacy. Mt Sinai J Med

2004;71:255-65.

Stromberg B, Dalhlquist G, Ericsson A, Finnstrom O, Koster M, Sttjernqvist K.

Neurological sequelae in children born after in vitro fertilization: a population-

based study. Lancet 2002;359:461-465.

Templeton A, Morris JK. Reducing the risk of multiple births by transfer of two

embryos after in vitro fertilization. N Eng J Med 1998; 339:573-577.

Tur R, Coroleu B, Torelló MJ, Boada M, Veiga A, Barri PN. Prevention of multiple

pregnancy following IVF in Spain. Reprod Biomed Online 2006;13:856-863.

Bibliografía 133


Tur R, Coroleu B, Torelló MJ, Boada M, Veiga A, Barri PN. Prevención del

embarazo múltiple en fecundación in vitro en España. Rev Iber Fertil 2005;

22:315-322.

Vanrell JA, Balasch J, Cívico S. Esterilidad de origen desconocido: incidencia y

resultados de la fecundación in vitro. Prog Obst Gin 1993;36:128-32.

Vidal F, Arán B, Fernández E, Giménez C, Martín JC, Rubio C y cols. Diagnóstico

Genético preimplantacional. En Matorras R, Hernandez J editors. Estudio y

tratamiento de la pareja estéril: Recomendaciones de la Sociedad Española

de Fertilidad, con la colaboración de la Asociación Española para el Estudio

de la Biología de la Reproducción, de la Asociación Española de Andrología

y de la Sociedad Española de Contracepción. Madrid: Adalia; 2007.p.329-

346.

Weidner W, Colpi GM, Hargreave TB, Papp GK Pomerol JM, Ghosh C. EAU

Working Group on Male Infertility. EAU guidelines on male infertility. Eur Urol

2002;42:313-22.

WHO, World Health Organization. Laboratory Manual for the Examination of

Human Semen and Semen-Cervical Mucus Interaction. 5th Ed. Cambridge

(UK): Cambridge University Press; 2010.

Wimalasundera RC, Trew G, Fisk NM. Reducing the incidence of twins and triplets.

Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2003;17:309-29.

Zegers-Hochschild F, Adamson GD, de Mouzon J, Ishihara O, Mansour R, Nygren

K, Sullivan E, Van der Poel S. The International Committee for Monitoring

Assisted Reproductive Technology (ICMART) and the World Health

Organization (WHO) revised glossary on ART terminology, 2009. Hum

Reprod 2009;24:2683-2687.

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