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UNIVERSIDAD DE GRANADA
FACULTAD DE FARMACIA Departamento de Farmacia y Tecnologa Farmacutica
DISEO DE FORMAS FARMACUTICAS
LQUIDAS DE LIBERACIN MODIFICADA
PARA EL TRATAMIENTO DEL DOLOR
TESIS DOCTORAL
Gema Lpez Gins
Granada, Enero de 2008
Editor: Editorial de la Universidad de GranadaAutor: Gema Lpez GinsD.L.: Gr. 2841 - 2007ISBN: 978-84-338-4708-9
DRA. D M ADOLFINA RUIZ MARTNEZ, DRA. D
VISITACIN GALLARDO LARA y DRA. D M ENCARNACIN
MORALES HERNNDEZ, PROFESORAS DEL DEPARTAMENTO
DE FARMACIA Y TECNOLOGA FARMACUTICA DE LA
UNIVERSIDAD DE GRANADA:
CERTIFICAMOS:
Que el trabajo de investigacin que se presenta en la siguiente
Memoria, titulado Diseo de formas farmacuticas lquidas de
liberacin modificada para el tratamiento del dolor, ha sido
realizado bajo nuestra direccin por la Lda. D Gema Lpez Gins y
constituye su Tesis Doctoral.
Con esta fecha, autorizamos su presentacin ante la Comisin
de Doctorado de la Universidad de Granada.
Granada, a veintitrs de Noviembre de 2007.
Dra. M Adolfina Ruiz Martnez Dra. Visitacin Gallardo Lara
Dra. M Encarnacin Morales Hernndez
La Doctoranda
Gema Lpez Gins
Cuanto ms alto coloque el hombre su meta, tanto ms
crecer.
Johann Christoph Friedrich Schiller
A mi padre, farmacutico de
profesin, para que sienta como propios
cada uno de mis logros personales.
Esta Tesis Doctoral es el fruto, no slo de la dedicacin y el
trabajo de la doctoranda, sino tambin del esfuerzo y colaboracin de
numerosas personas. Aunque estas lneas no puedan compensar todo lo
que cada una de ellas ha aportado a esta etapa de mi vida, espero que al
menos sirvan para expresar mi ms sincero agradecimiento.
A mis directoras de tesis, Dra. D Adolfina Ruiz Martnez, Dra.
D Visitacin Gallardo Lara y Dra. D M Encarnacin Morales
Hernndez. No siempre se tiene la suerte de contar con tres personas de
tanta vala respaldando tu trabajo, razn por la que me siento muy
afortunada. A las Dras. Ruiz y Gallardo no slo tengo que agradecerles
sus buenos consejos y sus enriquecedoras aportaciones a cada prrafo de
esta memoria, sino ms an su clida acogida en el grupo de investigacin
y el haberme dado la oportunidad de disfrutar de un perodo de
aprendizaje que me ha hecho crecer como persona. A la Dra. Morales le
debo el haberme inculcado la minuciosidad y el afn por el buen hacer
diario. Con su dedicacin absoluta a pesar de sus muchas otras
ocupaciones, su cercana y cario, ha sido para m el estmulo necesario
para finalizar este trabajo.
A mis compaer@s del grupo de investigacin, doctorandos y
profesores, con los que tantas horas de laboratorio he compartido. No
puedo nombrarlos a todos ahora, pero s quiero que sepan que gracias a
ellos he aprendido a trabajar en equipo y he adquirido herramientas que
favorecern mi desempeo eficiente como profesional. .
A Marga, Amparo y Eva. Con ellas comenc este camino y sin su
presencia no hubiera sido capaz de terminarlo. Han sido para m
inyecciones de optimismo. Hemos compartido muchos buenos y malos
momentos que quedan en mi recuerdo y slo espero que nuestra amistad se
siga fortaleciendo con el paso de los aos.
A los miembros del Departamento de Fsica Aplicada de la
Facultad de Ciencias de Granada; Dres. D. ngel Delgado y D. Juan de
Dios Garca, as como a los doctorandos, por acercarme al hasta ese
momento desconocido mundo de la reologa.
Al Dr. D. Federico Lara Villoslada, miembro de Puleva Biotech,
por su amabilidad al colaborar con nosotros en los estudios de cesin en
monocapa con clulas intestinales, que son objeto de esta memoria,
agradecindole de modo particular su disponibilidad para revisar los
resultados y sus valiosas observaciones y correcciones.
No debo olvidarme de la persona que ha posibilitado la
continuidad de mi vida universitaria, D Concepcin Prez Garca, titular
de la Farmacia Perpetuo Socorro. Gracias a su complicidad he podido
compaginar trabajo y doctorado, siendo sin duda su colaboracin crucial
para la realizacin de esta memoria.
Cuando se lleva a cabo la Tesis Doctoral, normalmente se realiza
como actividad extralaboral y ello significa menos tiempo y dedicacin a
la familia. A ellos, a mis padres, quienes me infundieron la tica y el rigor
que guan mi transitar por la vida, les tengo que agradecer su apoyo
incondicional. Siempre a mi lado, respetando mis decisiones, a veces
difciles para ellos. Os llevo en mi corazn y si no fuera por vuestra
presencia no sera capaz de soportar dificultades y desencantos. A mi
hermana Fabi, eres un pilar en mi vida.
A mi familia de Tenerife, porque vuestro cario llega a la
pennsula a pesar de la distancia.
A Sergio, t conoces mis fortalezas, pero tambin mis debilidades,
y sin embargo te quedas conmigo. Gracias por tu paciencia, por tus
cuidados, parte de ti tambin queda plasmada en este trabajo.
Y finalmente, a todos aquellos que no hayis visto vuestro
nombre escrito en estas lneas, pero que sabis que de una u otra manera
habis estado presentes durante estos aos de mi vida.
INDICE
I. PARTE TERICA
INTRODUCCIN.....1
I. SUSPENSIONES FARMACUTICAS...............6
I.1. Componentes de una suspensin farmacutica..11
I.1.1. Agentes humectantes...13
I.1.2. Componentes que permiten el control de la estabilidad y de la
sedimentacin14
I.1.3. Factores que afectan las propiedades de flujo.20
I.1.4. Reguladores del pH.27
I.1.5. Otros componentes..28
II. VECTORIZACIN DE FRMACOS29
II.1. Empleo de polmeros en liberacin controlada.32
II.2. Microencapsulacin..35
III. ESTABILIDAD FSICA DE LAS SUSPENSIONES60
III.1. Sedimentacin.61
III.2. Reologa...65
III.2.1. Consideraciones generales68
III.2.2. Comportamiento reolgico de los materiales...69
III.2.2.a. Slidos elsticos69
III.2.2.b. Lquidos viscosos..70
INDICE
I.V. DOLOR.....91
I.V.1. Tipos de dolor.....91
I.V.1.1. Dolor agudo.....92
I.V.1.2. Dolor crnico...93
I.V.2. Abordaje teraputico del dolor con opioides......95
I.V.3. Mecanismo de accin de los opioides....99
I.V.4. Clasificacin de los opioides....102
I.V.5. Morfina.....107
I.V.5.1. Acciones farmacolgicas...107
I.V.5.2. Desarrollo de tolerancia.111
I.V.5.3. Caractersticas farmacocinticas112
I.V.5.4. Reacciones adversas e interacciones.116
I.V.6. Tramadol...117
I.V.7. Paracetamol...119
I.V.8. Combinacin tramadol/paracetamol.121
II. OBJETIVO Y PLAN DE TRABAJO.123
III. MATERIAL Y MTODOS..127
III.1. MATERIAL
III.1.1. Clorhidrato de morfina...127
III.1.2. Tramadol.129
III.1.3. Paracetamol131
III.1.4. Etilcelulosa.132
INDICE
III.1.5. Otros materiales utilizados.137
III.2. MTODOS EXPERIMENTALES
III.2.1. Estudio microfotogrfico143
III.2.2. Espectroscopia de infrarrojos.143
III.2.3. Anlisis calorimtrico.145
III.2.4. Ensayos de sedimentacin..145
III.2.5. Estudio del comportamiento reolgico...147
III.2.6. Medidas de pH148
III.2.7. Estudio de la cesin de frmaco.148
III.2.8. Estudios de citotoxicidad y cesin en una monocapa de clulas
intestinales...150
III.2.9. Mtodos analticos..153
I.V. RESULTADOS Y DISCUSIN.155
I.V.1. MTODO DE PREPARACIN Y CARACTERIZACIN
DE LAS MICROPARTCULAS
IV.1.1. Sntesis de pseudoltex y de pseudoltex con frmaco..155
I.V.1.2. Caracterizacin microfotogrfica de las micropartculas..159
I.V.1.3. Rendimiento de la encapsulacin......167
I.V.1.4. Espectrofotometra de infrarrojos..173
I.V.1.5. Anlisis calorimtrico178
I.V.2. DISEO Y ELABORACIN DE LA FRMULA
FINAL................................................................................................183
INDICE
I.V.3. ESTUDIO DE ESTABILIDAD DE LAS
FRMULAS..................................................................................188
I.V.3.1. Medidas de pH...189
I.V.3.2. Sedimentacin190
I.V.3.3. Caracterizacin reolgica..196
A. Viscosimetra..197
B. Oscilometra...206
C. Fluencia-Recuperacin...209
I.V.4. ESTUDIO DE CESIN DEL FRMACO..212
I.V.4.1. Seleccin de membrana.213
I.V.4.2. Estudio de cesin...216
I.V.4.3. Cintica de cesin..230
I.V.4.4. Parmetros modelo independientes: EF(%) y MDT..234
I.V.5. MECANISMO DE LIBERACIN DEL PRINCIPIO
ACTIVO DESDE LAS MICROPARTCULAS238
I.V.6. ESTUDIO DE CITOTOXICIDAD Y CESIN EN UNA
MONOCAPA DE CLULAS INTESTINALES241
V. CONCLUSIONES..................................................................249
BIBLIOGRAFA..257
APNDICES APNDICE I. Validacin del mtodo analtico....1
INDICE
APNDICE II..13
APNDICE II.1. Comparacin de los perfiles de liberacin de
clorhidrato de morfina y clorhidrato de tramadol desde las
micropartculas de etilcelulosa.
APNDICE II.2. Comparacin de los perfiles de liberacin de
clorhidrato de morfina y clorhidrato de tramadol desde las frmulas con
los distintos viscosizantes
APNDICE III. Ajuste de cinticas de cesin de las frmulas y
determinacin de MDT Y EF(%)..23
PARTE TERICA 1
INTRODUCCIN
Uno de los objetivos bsicos que el tratamiento del dolor
crnico debe conseguir es disminuir la limitacin de la actividad que
ste ocasiona y as favorecer la reincorporacin laboral y social (Casals
y Samper, 2004). El dolor crnico es una experiencia agotadora unida a
un sufrimiento psicolgico con sntomas de ansiedad y depresin que
condicionan y aumentan la percepcin dolorosa. Adems no es un
problema aislado. Es una de las causas de incapacidad ms frecuentes y
una de las afecciones ms comunes por las que el paciente solicita
consejo y ayuda a los profesionales sanitarios. Se ha llegado a afirmar
que casi un tercio de la poblacin de los pases industrializados sufre
dolor crnico, siendo la mayor parte de los enfermos que lo padecen
personas de edad avanzada. La especial importancia y prevalencia de
este problema en la vejez se debe a que se asocia a enfermedades
crnicas, que se agravan con la edad. Entre un 50-80% de la poblacin
mayor de 65 aos presenta dolor asociado con trastornos del sueo,
disminucin y/o prdida de las funciones fsicas y sociales e
incremento de los gastos derivados de la utilizacin de los servicios de
salud (Franco y Seoane de Lucas, 2001).
Gema Lpez Gins
PARTE TERICA 2
Otro grupo de poblacin que se somete frecuentemente a
procedimientos dolorosos sin la analgesia adecuada son los nios, sobre
todo los que requieren cuidados intensivos y son sometidos de forma
repetida a intervenciones invasivas. Tradicionalmente, se pensaba que
la incapacidad de los nios para verbalizar sus sentimientos y expresar
su dolor era sinnimo de incapacidad para experimentarlo y recordarlo.
En la actualidad, sin embargo, existen datos suficientes para afirmar
que el nio, desde su nacimiento, es capaz de percibir el dolor (Vidal y
col., 2005).
Como vemos, el dolor crnico constituye un tema central en las
ciencias de la salud contemporneas ya que no slo produce
sufrimiento, sino tambin un importante coste econmico y social. Es
por esto que es de gran importancia disponer de alternativas que
permitan controlar el dolor con los mnimos riesgos, incrementando a
su vez la capacidad funcional. Como la resolucin completa del dolor
es improbable, es importante alcanzar un nivel aceptable de analgesia
que tolere el paciente e incremente su calidad de vida.
Segn la escalera teraputica elaborada por la OMS en 1990 los
opiceos son una indicacin clara para el tratamiento del dolor crnico
de intensidad moderada a severa de cualquier etiologa, donde la
morfina es el frmaco prototipo y el ms representativo. Asimismo,
Gema Lpez Gins
PARTE TERICA 3
pese a sus beneficios, no podemos olvidarnos de su efectos adversos
(naseas, vmitos, somnolencia y confusin, miosis, retencin urinaria,
estreimiento, depresin respiratoria, tolerancia y dependencia),
consecuencia directa de su propia accin farmacolgica. Es por esto
que en la actualidad surge el inters por los opiceos dbiles, existiendo
numerosas revisiones y estudios en la literatura en los que se describen
respuestas favorables al empleo de los mismos. El tramadol es un
analgsico que se sita, por su potencia analgsica, en el segundo
escaln. Tiene un doble mecanismo de accin, opioide y no opioide, lo
que le permite combinar en un solo frmaco los efectos analgsicos de
los opioides con los de los inhibidores de la recaptacin neuronal de
noradrenalina y serotonina (Casals y Samper, 2004). Comparado con
la morfina, muestra menos potencia analgsica pero tambin menos
efectos secundarios, siendo una de sus ventajas su baja adiccin y
tolerancia, por lo que lo consideramos un medicamento de eleccin en
el tratamiento del dolor crnico.
Habitualmente, el tratamiento se realiza mediante monoterapia,
pero en muchos casos la combinacin de frmacos que actan por
distintas vas facilita el tratamiento y el cumplimiento del mismo, sobre
todo en pacientes ancianos, en cuadros de dolor crnico, de
tratamientos de larga duracin o en pacientes que toman diversas
Gema Lpez Gins
PARTE TERICA 4
medicaciones para otras enfermedades. As, podemos encontrar
numerosos trabajos en los que se argumenta que la combinacin de
bajas dosis de opioides que no seran efectivas en s mismas, con un
analgsico no opiceo consigue un compuesto analgsico eficaz y
seguro y desmonta antiguas creencias de que las combinaciones no
tenan efecto aditivo o ste era superado por un incremento en los
efectos secundarios (Schnitzer, 2003; Mcquay y col., 2003; Eun Young
L. y col., 2006).
Cuando usamos tramadol, una nueva perspectiva se ha abierto
en su combinacin con AINEs, especialmente paracetamol, ya que se
ha demostrado que tanto en el dolor agudo como en el crnico la
combinacin tramadol/paracetamol tiene propiedades sinrgicas,
aumentando la eficacia analgsica sin aumentar los efectos secundarios.
De hecho, la combinacin de tramadol ms paracetamol oral es ms
efectiva que cuando estos compuestos en dosis equivalentes se
administran solos (Edwars y col, 2002). Aunque en el pasado las
combinaciones de AINEs con opioides fueron controvertidas en base a
cuestionar la eficacia de la combinacin, el incremento de la toxicidad
o de los costes, los ltimos estudios y la prctica clnica ilustran que la
combinacin tramadol/paracetamol es claramente superior a sus
administraciones individuales, que se prolonga la duracin de accin y
Gema Lpez Gins
PARTE TERICA 5
que en lugar de incrementarse los efectos secundarios producidos por
dosis plenas de stos frmacos, stos disminuyen ( Bennett, RM. y col.,
2003).
Por otra parte, la va de administracin oral ha sido,
tradicionalmente, la ms empleada para el manejo de los distintos
procesos dolorosos, sobre todo con aquellos opioides caracterizados por
unos niveles aceptables de absorcin intestinal, pues existe una serie de
factores (comodidad, posibilidad de autoadministracin, mayor grado
de independencia del paciente, etc.) que favorecen esta eleccin (Diaz y
col. 2004).
Actualmente, los sistemas de liberacin controlada se presentan
como los ms apropiados en el tratamiento del dolor crnico, ya que
aseguran niveles plasmticos constantes, sin picos ni acumulacin de
frmaco (Casals y Samper, 2004). Su diseo y elaboracin suelen ir
asociados al empleo de materiales polimricos como vehculos
transportadores del principio activo. En este trabajo, partimos de una
suspensin coloidal desarrollada por nuestro grupo de investigacin
(Morales y col., 2004), siendo el vehculo transportador del principio
activo un pseudoltex de etilcelulosa, de manera que el frmaco queda
microencapsulado por las partculas polimricas que forman el
pseudoltex. Esta suspensin constituye la base de una forma
Gema Lpez Gins
PARTE TERICA 6
farmacutica lquida de liberacin prolongada para va oral, lo que
supone una gran ventaja para pacientes con dificultad en la deglucin o
en la digestin, como los nios o ancianos.
Como queda comprobado en trabajos previos (Morales y col.,
2004), las partculas del pseudoltex son capaces de microencapsular
morfina. Nuestro objetivo es comprobar si otros frmacos indicados en
el tratamiento del dolor crnico, como es el caso del tramadol o la
combinacin tramadol/paracetamol, son igualmente susceptibles de ser
microencapsulados, de manera que podamos compararlos entre s. As,
en ambos casos, una vez conseguida una adecuada microencapsulacin
del frmaco, nuestro objetivo ser disear una forma farmacutica final
estable, duradera en el tiempo y de adecuadas caractersticas
organolpticas.
I.- SUSPENSIONES FARMACUTICAS
Se pueden dar muchas razones para justificar la necesidad o el
inters por seleccionar una suspensin como forma de dosificacin de
frmacos. As, parece interesante comenzar esta memoria haciendo una
breve descripcin del sistema que va a constituir la base de nuestro
trabajo.
Gema Lpez Gins
PARTE TERICA 7
Una suspensin puede definirse como una dispersin de slido
en lquido, en la que el tamao de partcula (o su valor medio) exceda
en general a las dimensiones coloidales que normalmente (Hunter,
1993) se fijan entre 1 nm y 1 m. Por tanto, toda suspensin est
formada por dos partes: fase externa que se denomina fase dispersante
o fase continua y por la fase interna, tambin llamada fase dispersa o
discontinua. La fase externa es lquida o semislida y la interna est
constituda por las partculas insolubles en el medio utilizado.
Cuando la fase interna est formada por uno o ms
componentes tiles desde un punto de vista farmacutico y/o
farmacolgicamente activos, reciben el nombre de suspensiones
farmacuticas y deben reunir una serie de requisitos en su preparacin
que no son de obligado cumplimiento para otros sistemas coloidales:
No deben contener ningn componente txico o peligroso.
Deben ser estables o fcilmente redispersables despus de un
perodo ms o menos largo de almacenamiento.
Es importante que sean qumicamente estables, puesto que el
principio activo no puede ser alterado por el medio dispersante, la luz,
el transporte, etc.
Deben presentar, en algunos casos, buen sabor, color e incluso
olor agradable.
Gema Lpez Gins
PARTE TERICA 8
Durante su manipulacin y almacenamiento tienen que estar
preservadas del posible desarrollo de virus, bacterias o cualquier agente
infeccioso.
Muchos autores consideran tres tipos de suspensiones
farmacuticas (Swarbrick y Boylan, 1996; Nash, 1988; Rhodes, 1979):
de administracin oral o simplemente suspensiones orales, de
aplicacin externa (suspensiones tpicas) e inyectables o parenterales.
Las caractersticas ms significativas de las suspensiones
aparecen descritas en la Tabla 1:
Tabla 1. Caractersticas principales de suspensiones farmacuticas
Tipo de suspensin
Concentracin de slidos (%)
Tamao de partcula (g)
Medio de Otras suspensin propiedades
Oral 2,5-5 1 Agua, Debe ser viscosizantes, fcilmente edulcorantes, redispersable. conservantes
Tpica
20
1
Arcillas, polmeros, emulsiones O/A o A/O,
Comportamiento reolgico normalmente no newtoniano.
conservantes.
Parenteral 0,5-5 0,5-1 Disolventes, Baja viscosidad conservantes, para evitar la tampones. obstruccin de
la jeringa; vehculo estril.
Gema Lpez Gins
PARTE TERICA 9
Todos estos sistemas presentan numerosas ventajas como
formas de dosificacin, que justifican la necesidad o el inters por
seleccionarlos como formas de eleccin para algunos compuestos
teraputicos.
Lo ms importante concierne a que existen sustancias activas
que son insolubles en agua o soluciones acuosas a la concentracin
necesaria. En este caso tenemos por ejemplo la hidrocortisona,
neomicina (Morefield y col. 1987) para aplicacin oftlmica; en otros
casos, el principio activo es soluble pero para ser administrado por va
oral presenta caractersticas organolpticas desagradables. Por ejemplo,
el cloranfenicol tiene sabor amargo; pero si se administra en forma de
base es insoluble, desapareciendo el sabor amargo; en este caso es ms
razonable administrarlo en forma de suspensin (Ansel y Popovich,
1990; Offner y col. 1988). En otras ocasiones son tiles las
suspensiones lquidas cuando es necesario administrar medicamentos
por va oral a pacientes, en concreto nios y ancianos, en los que las
frmulas slidas plantean dificultades de deglucin y hacen
problemticos los ajustes de dosis que con frecuencia requieren (Collet,
1990; American Medical Association, 1983). Por otro lado las
suspensiones son recomendables cuando incluyen determinados
principios activos que son qumicamente inestables cuando estn en
Gema Lpez Gins
PARTE TERICA 10
forma soluble (pueden fcilmente hidrolizarse: este es el caso, por
ejemplo de las sales de oxitetraciclina clcica (Ansel y Popovich, 1990).
En los ltimos aos, se ha venido desarrollando un importante
campo de aplicacin de estas suspensiones, el de los sistemas de
liberacin controlada y/o sostenida, debido a:
El efecto teraputico es mantenido sin fluctuaciones, durante
largos perodos de tiempo.
Disminuye la probabilidad de que un paciente se olvide del
tratamiento.
La velocidad de liberacin de principio activo puede ser
controlada a travs de las caractersticas del vehculo.
Existen muchos mtodos para la obtencin de formulaciones de
liberacin controlada como son: adsorcin de principios activos en
partculas polimricas (Goodman y Banker, 1970; Rhodes y col., 1970;
Chukwu y col,, 1992), principios activos recubiertos por una pelcula de
polmero (FMC Corporation. Aquacoat 1980; Bodmeier y Paeratakul,
1990; Steuernagel, 1989). Se puede lograr un control del principio
activo cambiando el espesor de la pelcula (dispersin y/o adsorcin de
principios activos en suspensiones de partculas coloidales (Ruiz y col.,
1994; Vera y col., 1997).
Gema Lpez Gins
PARTE TERICA 11
I. 1.- COMPONENTES DE UNA SUSPENSIN
FARMACUTICA
En la poca actual, la industria farmacutica exige a las
suspensiones determinadas condiciones que deben cumplir para
asegurar una estabilidad teraputica y farmacotcnica, una
disponibilidad biolgica controlada y una presentacin aceptable, que
hagan a la suspensin atractiva al paciente. Esto implica no considerar
solamente los aspectos fisicoqumicos de los principios activos que
configuran su actividad teraputica, sino tambin los dems
componentes integrantes de la frmula incluyendo los modificadores de
pH, isotonizantes, antioxidantes, secuestrantes, humectantes,
modificadores del sabor, color, olor, etc. (Nash, 1996; Reynolds, 1989;
Zatz, 1985).
Hasta conseguir una formulacin definitiva, las suspensiones
farmacuticas presentan una gran complejidad en su elaboracin y se
tienen enormes problemas para escoger los aditivos correctos. Por otra
parte, tambin se debe prestar especial atencin a la hora de seleccionar
los conservantes adecuados, para evitar el crecimiento bacteriano,
descomposicin u oxidacin del principio activo sin alterar ninguna
caracterstica importante del sistema.
Gema Lpez Gins
PARTE TERICA 12
No obstante, en la preparacin de las suspensiones orales deben
de considerarse en particular el principio activo insoluble y el vehculo.
Dentro de las caractersticas que se tendrn en cuenta en el principio
activo insoluble estn:
Concentracin y densidad del polvo.
Facilidad de humectacin (liofobia o liofilia).
Dimensin y distribucin del tamao de las partculas.
Grado de floculacin. Caractersticas elctricas de las
partculas.
Formas cristalinas. Modificacin de los cristales.
Caracteres organolpticos.
Condiciones requeridas para su estabilidad, incluyendo
incompatibilidades con otros componentes de la suspensin.
Con respecto al vehculo utilizado, lo ms comn es que sea
agua destilada o desionizada, o una disolucin hidroglcrica o
hidroxigliceroalcohlica, (siempre con alto contenido acuoso). Son
muy escasas las suspensiones con vehculos no acuosos (Guyon y col.,
1992) y se usan, principalmente, para uso tpico.
Dependiendo de la va de administracin, y tambin de los
requerimientos fisicoqumicos de la suspensin, en unos casos u otros
la composicin final de la suspensin diferir, pero generalmente los
Gema Lpez Gins
PARTE TERICA 13
componentes usados en las suspensiones farmacuticas incluirn
adems del vehculo acuoso y del principio activo: agentes
humectantes, componentes que permiten el control de la estabilidad y
de la sedimentacin, reguladores de pH, saborizantes, etc.
I. 1. 1. - Agentes humectantes
La humectacin de las partculas consiste en reemplazar el aire
en contacto con la superficie del slido, por un lquido. La humectacin
es muy importante porque muchos frmacos son hidrofbicos y,
cuando se dispersan en agua, tienden a moverse hacia la superficie de la
preparacin separndose ambas fases. Por esta razn, se debe disminuir
la energa libre superficial para reducir el ngulo de contacto del agua
con ellos.
Con estos fines son muy usados los tensioactivos (Rieger, 1988;
Lerk y col., 1976; Liao y Zatz, 1980); su concentracin en el sistema
debe ser bien evaluada, ya que poca cantidad de los mismos no
consigue los fines deseados y, un exceso, puede permitir la formacin
de espumas y caractersticas organolpticas desagradables. Adems,
puede incrementar la posibilidad de formacin de caking, puesto que
las partculas recubiertas de agente humectante se resisten a formar
agregados, llegando incluso a formar un sedimento denso y compacto.
Como regla general, el balance hidrfilo-lipfilo (HLB) de
Gema Lpez Gins
PARTE TERICA 14
tensioactivos no inicos usado para ayudar a la humectacin de las
partculas debe estar entre 7 y 10.
Como ejemplos tpicos de tensioactivos aadidos a
suspensiones farmacuticas tenemos el laurilsulfatosdico (LSNa),
bromuro de cetriltrimetil amonio (FTBA), Tweens, Spans,Tambin
se suelen usar polmeros hidrfilos, glicerina, propilenglicol y etanol
(Higuchi y col., 1989).
I. 1. 2.- Componentes que permiten el control de la
estabilidad y de la sedimentacin
Como todos los sistemas dispersos, las suspensiones son
termodinmicamente inestables, ya que las partculas slidas de la fase
interna tienden a agregarse y sedimentar; llegndose, finalmente, a la
separacin de las fases, visible por la aparicin de un sedimento en el
fondo del envase. Obviamente, este fenmeno no es deseable, puesto
que se prefiere una suspensin de aspecto uniforme. As pues, la
determinacin de una buena estabilidad y sedimentacin es una de las
principales tareas a la hora de su formulacin .
Cuando las partculas en suspensin forman agregados sueltos,
de estructura abierta, se dice que la suspensin est floculada; si por el
contrario, las partculas permanecen separadas, la suspensin se dice
que est defloculada (Faul, 1993). En la tabla 2, se resumen las
Gema Lpez Gins
PARTE TERICA 15
diferencias entre las partculas defloculadas y las floculadas. Las
primeras forman un sedimento compacto y difcil de redispersar; este
proceso se llama cementacin. Por el contrario, las partculas floculadas
forman un sedimento voluminoso de fcil redispersin.
PROPIEDAD FLOCULADAS DEFLOCULADAS
Velocidad de sedimentacin
Sobrenadante
Sedimento
Redispersin
Rpida Lenta
Claro Turbio
Voluminoso Compacto
Fcil Difcil
Tabla 2. Propiedades de las partculas floculadas y defloculadas
(Zatz, 1988)
En farmacia, se procura obtener suspensiones floculadas porque
se homogeneizan con mayor facilidad y ofrecen ms fiabilidad en su
dosificacin. As pues, existen numerosos compuestos que nos
permiten un mejor control de la estabilidad y de la sedimentacin de las
partculas, entre las que cabe mencionar la accin de los agentes
defloculantes y floculantes:
Agentes defloculantes y dispersantes:A)
Las partculas del slido en suspensin tienen caractersticas
elctricas superficiales que dificultan o impiden su dispersin
Gema Lpez Gins
PARTE TERICA 16
homognea en la fase lquida o que provocan sedimentos compactos
que no se redispersan por agitacin. Los agentes defloculantes van a
favorecer la rotura de estos agregados y flculos.
Los agentes defloculantes presentan un mecanismo de accin
variable; algunos de ellos, como las sales orgnicas del cido sulfnico,
actan impartiendo una carga elctrica en la superficie de las partculas
o incrementando la carga elctrica de las mismas, sin alterar la tensin
interfsica slido-lquido. Sin embargo, la mayora son txicos para uso
interno, excepto las lecitinas y sus derivados (Nash, 1988).
En otros casos, el control del grado de dispersin se realiza por
un mecanismo independiente de la carga elctrica, recubriendo las
partculas con polmeros no inicos cuyas cadenas se hidratan en
contacto con el medio acuoso. Este proceso se llama estabilizacin
entlpica, porque la repulsin entre las partculas se basa en cambios
desfavorables de la entalpa del sistema (Florence y Attwood, 1988). De
esta forma actan los copolmeros de alcohol polivinlico-acetato de
polivinilo, que actan como dispersantes en suspensiones de hidrxido
de aluminio.
B) Agentes floculantes:
La floculacin, como hemos dicho, es un proceso que permite a
las partculas sedimentar formando flculos voluminosos, esponjosos y
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PARTE TERICA 17
fciles de redispersar, propiedad de gran inters en las suspensiones
farmacuticas. Se pueden definir como aquellas sustancias que son
capaces de modificar el potencial zeta (), haciendo ms fcilmente
redispersable el sedimento obtenido.
Uno de los mtodos para conseguir una floculacin controlada
consiste en la adicin de electrolitos o tensioactivos de carga opuesta a
las partculas del principio activo, ya que la repulsin disminuye y el
potencial zeta se reduce suficientemente, de tal forma que las fuerzas de
Van Der Walls atraen a las partculas y se produce la floculacin, una
agregacin dbil y reversible. De la concentracin de iones presentes
depende entonces el grado de floculacin que adquieran las partculas
suspendidas.
En las suspensiones floculadas, las partculas al permanecer
unidas entre s forman una especie de retculo donde el lquido rodea a
cada partcula y a la vez es ocluido por la red de partculas
interconectadas.
Una de las posibles vas de lograr este comportamiento de
floculacin es usando sales inorgnicas en solucin. Generalmente,
cambiando su concentracin, ser modificado el potencial zeta, as
como el espesor de la doble capa. Como consecuencia, la energa
potencial de interaccin entre las partculas puede cambiar de un
Gema Lpez Gins
PARTE TERICA 18
sistema esencialmente estable al de una suspensin rpidamente
coagulada.
Sin embargo, sta no es la mejor va para controlar la
estabilidad. Las cantidades de sales necesarias pueden ser muy altas si
la carga de la superficie de la partcula es moderada, y pueden aparecer
otros efectos indeseables cuando se usan polielectrolitos. Se han
realizado ensayos recientes observando el efecto que producen los
electrolitos inorgnicos en la estabilidad de las suspensiones
farmacuticas cuando se utilizan soluciones de sales monovalentes
como NaCl, KCl, etc. La floculacin es mejor con iones de mayor
carga, como pueden ser sales de calcio o aluminio (Delgado y col.,
1990; Gallardo y col. 1994). Igualmente se han hecho algunos ensayos
para controlar la estabilidad de las suspensiones farmacuticas por
medio de electrolitos ms complejos, como aminocidos (Gallardo y
col., 1996).
Actualmente, se usan mucho los polmeros para controlar la
estabilidad. Pueden interaccionar con las partculas dispersas, dando
lugar a la formacin de complejos polmero-partcula. Como es sabido,
dependiendo de las propiedades de las cadenas de los polmeros y de su
concentracin en solucin, la estabilidad polimrica puede ser usada
para la estabilizacin de la suspensin, impidiendo el contacto
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PARTE TERICA 19
partcula-partcula, o controlando la formacin de agregados (Hunter,
1993; Nash, 1988; Gosgrove, 1987).
Existe una amplia gama de polmeros sintticos para usarlos
como controladores de la estabilidad. Los Carbopoles (Goodrich, 1981)
son los que se usan ms frecuentemente. Son polmeros de cido
poliacrlico mezclados con alil sacarosa. Se presentan como un polvo
blanco, insoluble en agua y sus dispersiones en medio acuoso se llevan
a cabo a pH cido (pH 2 cuando la concentracin de Carbopol 934 es
0,2% P/V), debido a su contenido en grupos de cido carboxlico. Si el
pH vara hasta la neutralidad, la disociacin de estos grupos aumenta la
repulsin electroesttica entre las partes aninicas de las cadenas
polimricas, dando lugar a molculas extendidas, rgidas y a estructuras
de gel transparente en el medio de dispersin. Estos sistemas son muy
sensibles a los cambios de pH y a los de concentracin electroltica; de
ah, que el neutralizante base debe ser bien escogido para permitir la
formacin de sales que son solubles en el disolvente usado. Muchos
sistemas pueden ser estabilizados o floculados usando Carbopol
(Delgado, 1990; Berney y Deasy, 1979; Ruiz y col., 1987), pero
debemos tomar algunas precauciones, principalmente en lo
concerniente a las posibles interacciones entre el principio activo y el
polmero. Por ejemplo, principios activos catinicos como son los
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PARTE TERICA 20
clorhidratos de prometazina o difenhidramina precipitan cuando se
ponen en contacto con el Carbopol cargado negativamente (Boyland y
col., 1983).
Otro agente floculante es el anhdrido silcico coloidal, que tiene
la particular ventaja de formar geles tambin en soluciones apolares, de
ah que se use para estabilizar suspensiones farmacuticas no-acuosas.
La Slice es un ejemplo de la gran variedad de sustancias que
pueden ser denominadas protectores coloidales (Swarbrik y Boyland,
1996) y la lista tambin incluye derivados celulsicos, arcillas, resinas
naturales o polmeros. Estos coloides son adsorbidos en la superficie de
las partculas insolubles aumentando el poder de hidratacin de la capa
formada alrededor de ellos (Hiestand, 1972). En funcin de su
concentracin pueden ser utilizados como protectores (1%).
I. 1. 3.- Factores que afectan a las propiedades de flujo
En las condiciones experimentales ms elementales, la
viscosidad de una suspensin depende de la concentracin, forma y
siempre del potencial zeta de las partculas (Macosko, 1994; Delgado y
col., 1987; Zurita y col., 1994).
Si bien la viscosidad de una suspensin est dada de una manera
directa por la proporcin en que se encuentra la fase dispersada con
Gema Lpez Gins
PARTE TERICA 21
relacin al volumen total, son pocas las frmulas que no incluyen algn
agente que aumente la viscosidad del medio. Con estas modificaciones
se reducen los movimientos de las partculas y la frecuencia de
colisiones entre ellas, con lo cual tambin disminuye la posibilidad de
formar agregados que sedimentaran ms rpidamente dando lugar a
depsitos difciles de redispersar. Pero la viscosidad de una suspensin
no puede aumentarse todo lo que se quiera puesto que podra dejar de
ser utilizable, desde un punto de vista prctico, al impedirse el flujo
natural del medicamento desde su envase. Esto obliga a adecuar las
condiciones reolgicas del vehculo a las caractersticas del principio
activo.
En consecuencia, los agentes modificadores de la viscosidad
utilizados en la preparacin de suspensiones orales deben reunir
algunos requisitos generales, entre los que pueden mencionarse:
Ser solubles en agua, o hincharse en su presencia, es decir
poseer propiedades fuertemente hidroflicas, formando muclagos en
medio acuoso.
Las propiedades reolgicas que imparten a la suspensin no
deben cambiar significativamente durante la vida de la formulacin.
Deben ser compatibles con el resto de componentes de la
frmula.
Gema Lpez Gins
PARTE TERICA 22
No poseer por s mismos actividad teraputica, txica ni
irritante.
Teniendo presentes las condiciones citadas, existe una gran
cantidad de productos que se utilizan con esta finalidad y a los que el
farmacutico puede recurrir para resolver los problemas que, en
algunos casos, pueden surgir en la formulacin de suspensiones. La
eleccin del agente espesante adecuado exige un estudio exhaustivo de
la naturaleza del principio activo y de las condiciones requeridas en el
producto terminado.
Todos ellos actan incrementando la viscosidad, se adsorben
sobre la superficie de las partculas dificultando la sedimentacin y el
crecimiento cristalino. Estos compuestos no slo aumentan la
viscosidad, sino que son capaces de retardar la sedimentacin, de ah
que se deba seleccionar el ms apropiado a la concentracin ms
adecuada. Habr que tener en cuenta la compatibilidad qumica con el
frmaco, pH del medio, reproducibilidad de resultados, bajo costo,etc.
Los agentes ms comnmente utilizados pueden incluirse en los
siguientes grupos:
A) Derivados celulsicos:
Se obtienen a partir de la -celulosa por modificacin qumica del
grupo hidroxilo de la molcula. Tales modificaciones le dan
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PARTE TERICA 23
caractersticas de viscosizantes bien definidas y propiedades fsicas y
qumicas estables. Su precio es relativamente bajo por lo que han
desplazado a otros productos naturales, como las gomas.
Todos los geles obtenidos de la celulosa poseen dos propiedades
en comn y que es necesario recordar para una correcta elaboracin de
una suspensin (Zatz, 1985):
Pueden aceptar electrolitos a concentraciones moderadamente
bajas sin alterar significativamente su estabilidad (la celulosa
microcristalina es una excepcin, ya que puede flocular en
presencia de pequeas cantidades de sales).
Pueden contaminarse fcilmente por microorganismos, dando
lugar a prdidas de viscosidad por despolimerizacin, cambios de
color, o descomposicin qumica. De ah que se necesiten usar
componentes que inhiban el crecimiento de microorganismos.
Los derivados semisintticos de la celulosa, metil-,etil-
,propilcelulosa, pueden proporcionar distintos grados de viscosidad y
su comportamiento reolgico es tpicamente pseudoplstico, adems de
ser compatibles con la mayora de los principios activos. Uno de los
ms usados es la carboximetilcelulosa, aunque existe una gran variedad
de derivados de la celulosa comercializados: Avicel RC 591,
Aquateric, Aquacoat, etc.
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PARTE TERICA 24
B) Arcillas:
Son sustancias capaces de hincharse en presencia de agua y
formar muclagos o geles dotados de propiedades tixotrpicas. Esta
capacidad de absorber agua, aumentar su volumen y formar geles
espesos tixotrpicos, se debe a la estructura cristalina que poseen,
igualmente responsable de la gran sensibilidad que presentan estas
sustancias frente a los electrolitos.
Su dispersin en agua requiere una elevada agitacin y son ms
estables a pH alcalino, mientras que el alcohol y los electrolitos
reducen su viscosidad.
Los ms utilizados son la bentonita, hectorita, atapulgita, silicato
de aluminio y magnesio, caoln y dixidos de silicio. Se emplean solos
o junto a otros agentes espesantes a concentraciones en torno al 1%,
originando suspensiones con buenas caractersticas organolpticas.
C) Gomas:
Las gomas naturales son tambin usadas frecuentemente como
coloides protectores (a bajas concentraciones,
PARTE TERICA 25
agar, alginatos, goma guar o goma xntica, tanto en el mbito
farmacutico como en el alimentario (Nash, 1988; Dickinson, 1992).
Las molculas de estos polisacridos, en solucin acuosa, se
presentan como estructuras individuales de aproximadamente 1 m de
longitud y estabilizadas por repulsin electrosttica entre los
trisacridos cargados negativamente. Cuando se aplica la suficiente
fuerza de deformacin el gel se rompe, disminuyendo la viscosidad y el
comportamiento elstico.
Son muy susceptibles a la contaminacin microbiana, lo que se
traduce en un cambio de las propiedades organolpticas a corto plazo.
Este grave inconveniente es el responsable de que estn siendo
desplazados por los derivados celulsicos o polimricos. Se ha
comprobado que la Goma Xntica presenta menos inconvenientes
tecnolgicos, por ejemplo, es ms resistente a las bacterias, es soluble
tanto en agua caliente como fra y la viscosidad que proporciona a las
suspensiones es independiente del pH y de la temperatura (Zatz y col.,
1988).
D) Polmeros:
La corriente actual se inclina por reemplazar los productos
naturales (como gomas o arcillas) por polmeros y no slo por sus
numerosas ventajas tecnolgicas, sino tambin por su bajo coste
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PARTE TERICA 26
econmico. La mayora son de naturaleza hidroflica y, en general,
muestran cierta tendencia a formar agregados cuando se dispersan en
agua. Por esto, se hace necesario incorporarlos a la solucin despacio y
bajo agitacin constante, obteniendo una suspensin homognea y
opalescente.
Los polmeros que se utilizan con ms frecuencia son:
Carbopol (cidos poliacrlicos) fabricados por BF Goodrich
(Goodrich, 1981) bajo la denominacin de Carbopol 907, 934, 934P,
940, 941, 1342, Las dispersiones cidas de Carbopol deben ser
neutralizadas para generar alrededor de las cadenas polimricas grupos
carboxilo cargados negativamente. En soluciones neutras son
pseudoplsticos, lo que hace que se utilicen en la elaboracin de cremas
y lociones, que pueden aplicarse sobre la piel con esfuerzo de
deformacin.
Polivinilpirrolidona (PVP). Son solubles en agua fra y en
muchos disolventes orgnicos, sin presentar altas viscosidades. Suelen
emplearse como coloides protectores.
Polivinilalcohol (PVA). Es soluble en agua caliente y en
mezclas hidroalcohlicas. Al igual que el anterior, se utiliza como
coloide protector debido a que puede formar complejos con el principio
activo disperso. Mediante la formacin de puentes entre las cadenas
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PARTE TERICA 27
lineales por acetilacin, por ejemplo, por adicin de glutaraldehdo,
pueden obtenerse hidrogeles transparentes (Doelker, 1985). A menudo,
existe el riesgo de que restos de la reaccin permanezcan en el sistema,
con los posibles efectos txicos. Estos inconvenientes desaparecen
cuando se usan mtodos fsicos en vez de qumicos o fisico-qumicos,
como la radiacin . Sin embargo, tanto un mtodo como otro resulta
bastante complicado, por lo que raramente se usan para controlar las
propiedades de flujo de las suspensiones.
Polietilenglicoles (PEG 200, 300, 400,). Pueden ser usados a
pH cidos y a diferentes concentraciones. Estos polmeros tambin se
emplean como plastificantes o lubrificantes.
I. 1. 4.- Reguladores del pH
Lo ideal sera que una suspensin farmacutica fuese estable en
un amplio rango de pH, pero la realidad es otra. Por razones de
estabilidad muchos principios activos requieren un pH determinado que
es necesario establecer y mantener. En consecuencia, los diferentes
componentes de la suspensin deben ser seleccionados sin perder de
vista el pH ptimo.
Podemos recurrir a tampones para fijar el pH, siempre y cuando
ste no sea potencialmente txico o bien altere la estabilidad fsica o
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PARTE TERICA 28
qumica del resto de los componentes de la suspensin, especialmente
si son cationes polivalentes (calcio o aluminio), como es el caso de los
citratos o fosfatos tan frecuentemente utilizados. ste es el motivo por
el que se recomienda hacer un estudio electrofortico y de estabilidad
preliminar, con la intencin de evitar efectos indeseables.
I. 1. 5.- Otros componentes
Hay una serie de aditivos de uso habitual en suspensiones
farmacuticas que puede ser necesarios aadir antes de que est lista
para su administracin al paciente: colorantes, saborizantes,
conservantes, antiespumantes, etc. Es usual que cada pas tenga una
lista de productos aprobados para su uso como colorantes o correctores
del sabor, considerando que deben ser atxicos y qumicamente inertes
(De la Luz Reyes-Vega y col., 1996).
A menudo, los ms importante son los conservantes, que se
adicionan para prevenir el crecimiento de agentes microbianos en la
suspensin. Los conservantes son necesarios muchas veces como
componentes de la suspensin, ya que algunos compuestos como los
saborizantes constituyen un excelente medio de cultivo para el
crecimiento de microorganismos. Otra fuente de contaminacin es el
uso de productos naturales (como gomas y arcillas) para controlar la
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PARTE TERICA 29
estabilidad de la suspensin. Hay una gran variedad de conservantes
aceptados para inhibir el crecimiento bacteriano en administracin de
suspensiones orales, como los parabenes, alcoholes, glicerina,
propilenglicol, benzoatos y sorbatos. Son usados generalmente en
concentraciones alrededor del 0,1-0,5%.
II.- VECTORIZACIN DE FRMACOS
De forma general podemos sealar que, un principio activo
contenido en una forma farmacutica convencional se distribuye a
travs del organismo dependiendo de sus caractersticas fisicoqumicas.
As, una concentracin suficiente en el rgano deseado, puede requerir
altas dosis, con la posible aparicin de efectos no deseados (Puisieux,
1985; Banerjee y Robinson, 1991). De hecho, desde un punto de vista
histrico, el desarrollo de nuevos mtodos de dosificacin ha ido
encaminado a mejorar la efectividad de los frmacos y a evitar, en la
medida de lo posible, los efectos adversos.
Por estas razones, se han ido desarrollando en los ltimos aos
sistemas de liberacin de frmaco, donde el principio activo suele ir
asociado a otros compuestos o es administrado con la ayuda de
dispositivos o procesos, de tal forma que la velocidad de liberacin, el
lugar donde debe ser administrado o ambos puedan ser controlados
Gema Lpez Gins
PARTE TERICA 30
(Robinson y Manger, 1991; Goldman, 1982). Idealmente, un sistema de
liberacin controlada de frmacos debe ser capaz de suministrar
selectivamente el frmaco al rgano o tejido requerido.
Las ventajas de estos sistemas y sus aplicaciones han sido
ampliamente estudiadas en los ltimos aos (Storm y Grommelin,
1997):
Protege al principio activo, evitando su inactivacin debido a
factores qumicos, enzimticos o inmunolgicos desde su
administracin al lugar de accin (Ruz y col., 2000).
Mayor aceptacin por el paciente, puesto que son necesarias
menos dosis.
Incrementa la especificidad de accin, con lo que se evita el
transporte de sustancias activas a tejidos no-administrables. Se
consigue una mayor seguridad y concentraciones eficaces y constantes
de frmaco en el lugar de accin.
Reduce la aparicin de metabolitos txicos.
Disminuyen los efectos indeseables en el tracto
gastrointestinal.
Por otra parte, pueden mencionarse algunas desventajas, aunque
de escasa relevancia frente a las ventajas que ofrecen estos sistemas:
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PARTE TERICA 31
Posible toxicidad o biocompatibilidad insuficiente entre el
frmaco y el vehculo (Rihova, 1996).
Dolor cuando el dispositivo es colocado en el organismo o
durante la presencia del mismo.
Elevado coste de algunos sistemas.
Existen muchos sistemas de liberacin de frmacos. Hemos
establecido una sencilla clasificacin de acuerdo con el mecanismo a
travs del cual la liberacin del frmaco es controlada (Vila-Jato y col.,
1971; Abukhallaf y Soliman, 1996; Narasimhan y Peppas, 1997):
1.- La liberacin tiene lugar a travs de un proceso de difusin
pasiva. En estos grupos encontramos sistemas reservorio (en los que
una membrana controla el proceso) y sistemas matriciales.
2.- El proceso se debe a la reaccin qumica que se produce
entre el transportador del frmaco y la solucin externa (en la
interfase), de tal forma que se produce una bioerosin del polmero o
bien las uniones covalentes del principio activo y el transportador se
rompen.
3.- La solucin externa penetra en el vector (normalmente,
polimrico) y disuelve el frmaco. Entonces, ste puede salir al medio
externo a travs de orificios laser-drilled.
Gema Lpez Gins
PARTE TERICA 32
4.- Sistemas en los que la liberacin del frmaco est modulada
por un factor externo, como un campo elctrico o magntico.
II. 1.- Empleo de polmeros en liberacin controlada
En la actualidad, tanto el diseo como la elaboracin de
medicamentos de accin controlada y/o sostenida suelen ir asociados al
empleo de materiales polimricos como excipientes, aunque no son los
nicos.
Los polmeros naturales y sintticos (biodegradables o no) han
sido propuestos y examinados como sistemas de liberacin de frmacos
(Coavreur, 1985; Vanderhoff y El-Aasser, 1989; Lamas y col., 1998).
Fue Speiser (Speiser y Rirenbach, 1977) el primero que prepar
cpsulas esfricas hechas de material polimrico capaces de vehiculizar
un principio activo. El mtodo se bas en la polimerizacin micelar de
monmeros tales como acrilamina o metil-metacrilato. Desde estos
primeros ensayos, han crecido casi exponencialmente el nmero de
monmeros usados en este campo, as como las rutas de polimerizacin
empleadas.
La poliacrilamida o polimetilmetacrilato tiene el inconveniente
importante de no ser biodegradable. Su estabilidad en fludos
biolgicos no solamente retrasa la liberacin del principio activo, puede
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PARTE TERICA 33
tambin inducir la acumulacin de material txico, particularmente a
nivel heptico. De ah, que se han realizado esfuerzos importantes para
el descubrimiento de polmeros biodegradables, el
polialquilcianocrilato ha sido usado durante muchos aos en ciruga
como adhesivo de tejidos y hemosttico. El polmero puede ser
preparado de forma rpida y fcil por polimerizacin aninica, y
adems, dependiendo de la longitud de la cadena alquil (de uno a siete
tomos de carbono), es diferente la velocidad de degradacin, esto
permite el diseo de sistemas con varias velocidades de liberacin.
Desde el principio de los aos setenta (Doelker, 1985) ha sido
de gran inters el uso de polmeros de cido lctico. Los copolmeros
de cido lctico/gliclico, son los ms prometedores transportadores de
frmacos que existen porque son biodegradables en el organismo. Son
degradados en forma de monmeros por desesterificacin hidroltica y,
finalmente, dispersados en el organismo.
Ms tarde, se investigaron con gran inters gran nmero de
polmeros dispersos (Vanderhoff y El-Aasser, 1989) llamados
pseudoltex. Como es sabido, un ltex (o ltex verdadero) est hecho
por polimerizacin de un monmero, normalmente emulsionado en un
medio acuoso en presencia (en algunos casos, no siempre) de un
tensioactivo aninico o catinico. En el caso de los pseudoltex, la ruta
Gema Lpez Gins
PARTE TERICA 34
de preparacin comienza por disolver un polmero ya existente, como
la etilcelulosa, en un disolvente conveniente y emulsificar los
monmeros en agua usando un emulgente, por ejemplo laurilsulfato
sdico.
Para uso farmacutico, se prefieren pseudoltex a base de
celulosa, ya que han sido aprobados para uso interno. Dos de los ms
usados son el Aquacoat y el Aquateric (ambos registrados por FMC
Corp., USA), de gran utilidad en formas farmacuticas de liberacin
controlada.
Estos polmeros poseen las caractersticas de un ltex verdadero
en cuanto a estabilidad coloidal, uniformidad en el tamao de partcula,
propiedades filmgenas, etc. Adems, presentan la ventaja de estar
libres de monmeros residuales debido a que se obtienen a partir de
polmeros ya formados, por eso pueden utilizarse en el organismo sin
riesgo de toxicidad (Banker y Rhodes, 1990; Croswell y Becker, 1974).
Las dispersiones acuosas de etilcelulosa se caracterizan por
tener un elevado contenido en slidos, baja viscosidad, un aspecto
blanquecino y lechoso con el olor tpico de la etilcelulosa. Es
importante destacar la principal aplicacin farmacutica de estas
dispersiones: la formacin de pelculas. Estas pelculas se originan
cuando se evapora el disolvente, debido a un aumento en la viscosidad
Gema Lpez Gins
PARTE TERICA 35
y a una mayor proximidad entre las cadenas de polmero, que se alinean
formando la pelcula cohesiva.
Mencionaremos, finalmente, el considerable nmero de
trabajos dirigidos al uso de polmeros naturales como la albmina,
casena o gelatina (Couvreur, 1985). Las partculas de albmina han
sido ensayadas satisfactoriamente como vehculos de frmacos
(Kramer, 1974; Dilova y Shishkova, 1993). Tambin han dado
resultados prometedores microesferas de gelatina (Esposito y col.,
1996) en liberacin controlada, por ejemplo, en la hormona del
crecimiento (Disilvio y col., 1994) o quimioterapia de tumores slidos
(Narajani y Rao, 1996).
II. 2.- Microencapsulacin
La microencapsulacin de medicamentos, desde el punto de
vista tecnolgico, podra definirse como el proceso de recubrimiento de
medicamentos, bajo la forma de molculas, partculas slidas o
glbulos lquidos, con materiales de distinta naturaleza, para dar lugar a
partculas de tamao micromtrico. El producto resultante de este
proceso tecnolgico recibe la denominacin de micropartculas,
microcpsulas o microesferas, sistemas que se diferencian en su
morfologa y estructura interna, si bien todos ellos presentan como
Gema Lpez Gins
PARTE TERICA 36
caracterstica comn su tamao de partcula, el cual es siempre inferior
a 1mm. Cuando las partculas poseen un tamao inferior a 1m, el
producto resultante del proceso de microencapsulacin recibe la
denominacin de nanoesferas o nanopartculas.
Un hecho destacable del proceso de microencapsulacin radica
en que su aplicacin no se limita nicamente al campo de los
medicamentos o sustancias biolgicas, sino que se extiende a campos
tan diversos como la agricultura, la cosmtica y la alimentacin. De
hecho, el origen de la microencapsulacin data del ao 1931, en el que
se public un trabajo que describa la formacin de microcpsulas de
gelatina segn un procedimiento que ya en aquel momento recibi la
denominacin de coacervacin. Esta tcnica fue objeto de mltiples
variaciones durante los aos 40 y su aplicacin ms importante fue
dirigida a la encapsulacin de colorantes para la elaboracin del papel
de calco. Dicho papel consista, en aquel entonces, en una fina pelcula
de microcpsulas adherida a una hoja de papel, de tal modo que la
presin ejercida por el bolgrafo sobre el papel provocaba la fractura de
las microcpsulas y la consiguiente liberacin del marcador, dejando
patente la impresin en la hoja de copia. Aos ms tarde, la
microencapsulacin encontr aplicaciones interesantes en el campo de
la alimentacin, por ejemplo para la encapsulacin de aromas,
Gema Lpez Gins
PARTE TERICA 37
vitaminas, etc., y de la agricultura, especialmente para la encapsulacin
de pesticidas y fertilizantes.
La idea de microencapsular medicamentos no surgi hasta
mediados de la dcada de los aos 50, cuando una compaa
farmacutica (Smith Kline y French) introdujo esta tecnologa con la
finalidad de conseguir una liberacin sostenida o prolongada de los
frmacos. Precisamente con esta intencin y la de prevenir la irritacin
gstrica fue microencapsulada la aspirina, la cual aparece citada en la
bibliografa como uno de los primeros medicamentos
microencapsulados. A pesar de la aplicacin tarda de la
microencapsulacin al campo de los medicamentos, lo cierto es que su
difusin fue muy rpida, llegando a ser en un corto perodo de tiempo
una tecnologa ampliamente extendida en la industria farmacutica. El
inters actual que suscita la microencapsulacin en el campo
farmacutico se refleja claramente en el basto nmero de libros
monogrficos que abordan esta temtica (Benitas, 1996; Deasey, 1984;
Donbrow, 1992; Kondo, 1979; Nixon, 1976).
El producto resultante de la microencapsulacin ha recibido
diferentes denominaciones que atienden a su morfologa y estructura
interna, existiendo como factor comn el tamao micromtrico. Las
microesferas se diferencian de las micropartculas por la forma esfrica
Gema Lpez Gins
PARTE TERICA 38
de las primeras. Adems, las microesferas y micropartculas pueden
presentar una estructura de tipo capsular o matricial. En el primer caso,
el principio activo se encuentra incluido en una especie de reservorio,
que puede ser de naturaleza lquida o slida, el cual se haya envuelto
por una fina pelcula del material de recubrimiento. En el segundo caso,
el principio activo se encuentra altamente disperso, bajo la forma de
diminutas partculas o de molculas, en el material de recubrimiento.
Figura 1. Estructuras tpicas de microcpsulas y microesferas.
Multinuclear irre
Mononuclear esfrica
Multinuclear esfrica gular
Multinuclear irregular agrupada
Microcpsulas enca
Microcpsulas de doble psuladas pared
Cubierta Ncleo
Microcpsula
Cubierta Principio activo
Matriz
Microesfera
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PARTE TERICA 39
Dependiendo del mtodo de microencapsulacin que se emplee,
se obtendrn microcpsulas con una u otra estructura (Figura 1),
aunque el tipo ms comnmente obtenido son esferas con un slo
ncleo.
Tanto las micropartculas como las microcpsulas pueden
constituir por s mismas una forma farmacutica o bien pueden ser
acondicionadas en una forma farmacutica secundaria. De este modo,
las micropartculas pueden administrarse bajo la forma de suspensin o
includas en una cpsula o en un comprimido, estando la forma
farmacutica final condicionada por la va de administracin. La
mayora de las microcpsulas presentes hoy da en el mercado estn
destinadas a administracin oral; no obstante, existe un nmero en
previsible crecimiento de microcpsulas administrables por va
parenteral.
Hay muchas razones que justifican la microencapsulacin de
frmacos:
Asegurar una proteccin del principio activo frente a los
agentes atmosfricos que comportaran su degradacin. Es el caso de
las vitaminas A y K, que son sensibles a la luz.
Enmascarar caractersticas organolpticas desagradables de
ciertos principios activos como tetraciclinas, cistena, ampicilina La
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PARTE TERICA 40
microencapsulacin permite tambin modificar los caracteres
organolpticos de principios activos.
Reducir el efecto directo irritante causado por algunos
medicamentos en la mucosa gstrica; se ha visto que preparaciones de
liberacin controlada de cido acetilsaliclico reducen
significativamente el dao gstrico en comparacin con formulaciones
convencionales.
Modificar el estado fsico, la microencapsulacin permite
transformar lquidos o gases en slidos, de granulometra controlada, lo
que facilita su manipulacin, almacenamiento y transporte.
Modificar la solubilidad de un frmaco. Por ejemplo, un
principio activo soluble en medio acuoso puede transformarse en
insoluble, o viceversa.
Modificar la densidad de un principio activo para evitar su
sedimentacin en una suspensin.
Proteger principios activos incompatibles entre s.
Prevenir la evaporacin de productos voltiles, tales como
esencias y aromas.
Conseguir una liberacin sostenida o controlada del principio
activo a partir de la forma farmacutica. Esta es, en la actualidad, la
aplicacin ms frecuente de la microencapsulacin. As, en las ltimas
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PARTE TERICA 41
dcadas se han llevado a cabo enormes progresos tanto en el desarrollo
de nuevas tecnologas como en el de sus aplicaciones, hecho que
demuestra el increble nmero de patentes al respecto (Kowalski y col.,
1984; Vogel y col., 1988; Okubo y Yoshimura, 1996; Tada y col., 1991;
Goto y col., 1990).
Como observamos en la Figura 2, con las formas de
dosificacin convencionales las concentraciones de frmaco
experimentan una serie de fluctuaciones, aunque tienden a un plateau,
debido a la acumulacin exponencial que se produce cuando se
administran dosis repetidamente a intervalos de tiempo. Con las formas
que portan el principio activo microencapsulado, se pretende alcanzar
antes el estado estable (gracias a que una porcin de la dosis va en
forma de liberacin no sostenida) y evitar las oscilaciones del perfil
plasmtico alcanzando el plateau rpidamente y mantenindolo durante
ms tiempo. De esta forma, se conseguira una reduccin en el nmero
de dosis y, en consecuencia, de los efectos no deseados.
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PARTE TERICA 42
Rango txico
Con
cent
raci
ones
pla
smt
icas
Rango terapetico A
Rango subteraB putico
0 4 8 12 Tiempo (horas)
Figura 2. Concentraciones plasmticas frente a tiempo para un
producto microencapsulado de liberacin controlada (A) y una forma
farmacutica convencional (B) tras repetidas dosis orales.
Muchos principios activos son metabolizados durante la
absorcin gastrointestinal o debido a un efecto de primer paso. En este
sentido, la vida media es muy importante ya que si es corta el paciente
requiere dosis ms frecuentes para mantener un nivel teraputico
adecuado. Esto supondra administrar cantidades muy elevadas de
frmaco en formas de dosificacin convencionales, con la consiguiente
aparicin de efectos adversos. Estos dos inconvenientes se podran
solventar mediante formas de liberacin sostenida. Este punto es de
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PARTE TERICA 43
inters para nosotros puesto que la morfina experimenta un fenmeno
de primer paso a nivel heptico y, adems, presenta una vida media
corta (aproximadamente 4 horas).
Propiedades de los componentes de las microcpsulas
Ncleo
El ncleo de las microcpsulas puede estar constituido por una
fase lquida o por una fase slida.
Ncleos lquidos
Los ncleos lquidos pueden estar compuestos de una sustancia
polar o apolar que corresponde al principio activo o que acta de
vehculo para disolver o suspender el frmaco. Las propiedades de
estos lquidos influirn en la liberacin del principio activo y
condicionarn la eleccin del material de la cubierta y del proceso de
microencapsulacin a seguir.
En general, el tamao de las micropartculas resultantes vendr
determinado, en este caso, por los factores tecnolgicos del proceso
utilizado.
Ncleos slidos
Los ncleos slidos se emplean ms frecuentemente que los
lquidos. Para poderlos microencapsular se deben conocer
perfectamente caractersticas tales como tamao, forma y densidad del
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PARTE TERICA 44
principio activo, factores que determinarn el proceso a emplear de
microencapsulacin.
Cubierta
La variedad de materiales que pueden emplearse en
microencapsulacin se va ampliando gradualmente en la medida que
surgen nuevos biomateriales y se perfilan nuevas aplicaciones de la
microencapsulacin. De un modo general, los materiales capaces de
constituirse en micropartculas se clasifican en tres categoras: grasas,
protenas y polmeros.
Grasas
La cera de carnauba, el alcohol estearlico, el cido esterico y
los gelucires son grasas que funden a una determinada temperatura y
son erosionables por accin de las lipasas que existen a nivel gstrico.
Protenas
La gelatina fue el primer material utilizado en
microencapsulacin y sigue siendo, en la actualidad, un material con un
importante potencial. La albmina es otro ejemplo de protena que se
aplica en microencapsulacin.
Polmeros
Debido a su gran versatilidad, sta es la familia de materiales
ms utilizada en microencapsulacin. Dentro de esta gran familia
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PARTE TERICA 45
podemos distinguir entre polmeros naturales, semisintticos y
sintticos. Los polmeros naturales son principalmente de naturaleza
polisacardica, de origen animal y vegetal; destacan el alginato, el
dextrano, la goma arbiga (goma acacia) y el quitosano. Los polmeros
semisintticos engloban los derivados celulsicos, de los cuales existen
una amplia variedad en el mercado con diferentes caractersticas de
solubilidad; la etilcelulosa y el acetobutirato de celulosa, por ejemplo,
son polmeros insolubles, mientras que el acetoftalato de celulosa
presenta una solubilidad dependiente del pH, ofreciendo de este modo
amplias posibilidades para controlar la liberacin del material
encapsulado. Por ltimo, los polisteres son polmeros de carcter
biodegradable, lo que permite su administracin por una va parenteral.
Dentro de ellos los ms conocidos son la poliepsiloncaprolactona, el
poli (cido lctico), y los copolmeros del cido lctico y del cido
gliclico. Estos polmeros son hidrfobos, mientras que sus productos
de degradacin, el cido lctico y el cido gliclico son hidrfilos y
fcilmente eliminables del organismo por filtracin glomerular.
La eleccin del polmero se debe realizar teniendo en cuenta su
toxicidad as como su solubilidad segn la va de administracin y el
lugar de absorcin del principio activo. Los polmeros utilizados para
microencapsular deben cumplir requisitos tales como permitir la
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PARTE TERICA 46
formacin de una buena pelcula cohesiva, ser qumicamente
compatible y no reaccionar con el material que forma el ncleo (Faul,
1993).
La tcnica de microencapsulacin empleada depender de las
caractersticas del ncleo y del polmero que forme parte de la cubierta.
Disolventes
La seleccin del disolvente est determinada no slo por
consideraciones de solubilidad del polmero y del principio activo sino
tambin por consideraciones de seguridad, aspectos econmicos y de
toxicidad.
Plastificantes
Se entiende por plastificante una sustancia que cuando se
adiciona al polmero modifica sus fuerzas de interaccin y mejora la
formacin de la pelcula aumentando su resistencia mecnica y
hacindola ms flexible.
Entre las molculas ms empleadas como plastificantes cabe
citar los derivados gliclicos (propilenglicol), steres de cidos
grasos (monoestearato de butilo, aceite de ricino) o derivados del cido
ftlico (dibutilftalato).
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PARTE TERICA 47
Tensioactivos
Se aaden a las sustancias de la cubierta para ayudar a
humedecer y difundir la solucin de recubrimiento, solubilizar algunos
de sus componentes o modificar la permeabilidad del recubrimiento.
Otras sustancias
Tambin se emplean otras sustancias tales como:
- Agentes formadores de canales, que aumentan la
permeabilidad de pelculas hidrfobas.
- Agentes impermeabilizantes, para disminuir la permeabilidad
de las cubiertas.
- Agentes reticulantes, que disminuyen la movilidad del
polmero y, en consecuencia, la difusin en su seno.
Mtodos de microencapsulacin:
Existen varios mtodos adecuados para preparar microesferas y
se escoge uno u otro en funcin de factores como la naturaleza del
material que las constituye, el principio activo que queramos
encapsular, la carga requerida o el modo en que debe liberarse. No
podemos olvidar que, para que un sistema de este tipo sea til desde un
punto de vista teraputico, tiene que ser capaz de vehiculizar una carga
suficiente hasta su lugar de accin y, entonces, liberarla de acuerdo con
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PARTE TERICA 48
el perfil establecido. En este sentido, algunos frmacos pueden ser
incorporados con xito durante el proceso de sntesis, lo que,
normalmente, se traduce en una carga ms elevada y en una cesin ms
lenta (Juni y Nakano, 1987).
Actualmente, el nmero de mtodos de microencapsulacin
patentados asciende a varios centenares y es previsible que siga
aumentando. Sin embargo, la mayora de los mtodos que hoy se
desarrollan a nivel industrial pueden agruparse en las categoras que se
presentan en la tabla 3.
MTODO MEDICAMENTO TAMAO DE PARTCULA
Coacervacin (separacin de fases)
Slido-lquido 1-1000 m
Polimerizacin interfacial
Slido-lquido 1-1000 m
Extraccin y evaporacin disolvente
Slido-lquido 0,1-1000 m
Atomizacin y atomizacin-congelacin
Slido-lquido 1-1000 m
Suspensin en aire
Slido 50-5000 m
Gelificacin inica Slido >1000 m
Tabla 3. Mtodo de microencapsulacin.
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PARTE TERICA 49
Coacervacin o separacin de fases
Bajo la denominacin de coacervacin o separacin de
fases se agrupa una serie de tcnicas de microencapsulacin que se
basan en la induccin por algn procedimiento a la desolvatacin del
polmero que, a continuacin, se deposita en forma de gotculas de
coacervado alrededor del medicamento que se va a encapsular. Se
obtienen dos fases lquidas, una rica (coacervado) y otra pobre en
coloides (sobrenadante). La coacervacin es una etapa intermedia entre
disolucin y precipitado; es decir, conlleva una desolvatacin parcial en
contraposicin a la desolvatacin exhaustiva asociada al proceso de
precipitacin. Cualquier factor que induzca la desolvatacin del
polmero producir el fenmeno de coacervacin. Entre los
procedimientos inductores de la coacervacin se puede destacar un
cambio en la temperatura, una modificacin del pH y la adicin de un
no solvente, una sal o un polmero incompatible.
El proceso de microencapsulacin por coacervacin consta de
las siguientes etapas:
- Dispersin mediante agitacin adecuada del compuesto que se
va a encapsular (lquido o partculas slidas) en una solucin del
polmero/s formador/es de cubierta.
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PARTE TERICA 50
- Induccin de la coacervacin por alguno de los procedimientos
sealados. Se observa que el sistema sufre una opalescencia y, al
microscopio ptico, las gotculas de coacervado presentan una
apariencia semejante a la de una emulsin.
- Deposicin (adsorcin) de las gotculas de coacervado
alrededor de los ncleos que va a encapsular. El sobrenadante, en
principio turbio, se va clarificando a medida que transcurre el proceso
de coacervacin. La deposicin continuada de la cubierta es promovida
por una reduccin de la energa libre interfacial del sistema, debido a
una disminucin del rea superficial durante la coalescencia de las
gotculas lquidas polimricas.
- Coalescencia de las gotculas de coacervado para formar una
cubierta continua alrededor de los ncleos.
- Endurecimiento de la cubierta de coacervado, sometiendo al
sistema a un enfriamiento y aadiendo (de manera opcional) un agente
reticulante. Finalmente, las microcpsulas (estructura de tipo
reservorio) obtenidas son aisladas por centrifugacin o filtracin.
Existen diferentes tipos de coacervacin, que quedan reflejados
en la tabla 4:
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PARTE TERICA 51
EN FASE ACUOSA EN FASE ORGNICA - Simple - Inducida por un cambio de temperatura. - Compleja - Inducida por la adicin de un
no solvente. - Inducida por la adicin de un polmero incompatible.
Tabla 4. Tipos de coacervacin.
Polimerizacin interfacial
Este proceso se produce en el seno de una emulsin en cuya
interfaz se desarrolla un proceso de polimerizacin, lo que da lugar a la
formacin de las microcpsulas. Este mtodo es muy utilizado en otros
mbitos; sin embargo, en el campo de los medicamentos o materiales
biolgicos, su inters ha sido muy escaso.
Extraccin evaporacin del disolvente
Puesto que este es el mtodo empleado en el presente trabajo
para la obtencin de las micropartculas de etilcelulosa, resulta
interesante detenernos en l para explicarlo de una forma ms
minuciosa.
Esta denominacin incluye todos los procesos en los que tiene
lugar la eliminacin del solvente en el que est disuelto el polmero, ya
sea por evaporacin o por extraccin de ste. En todos los casos
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PARTE TERICA 52
previamente tiene que formarse una emulsin. Dependiendo de la
naturaleza de la fase continua de la emulsin que se forme se
clasificarn en evaporacin/extraccin del solvente en fase acuosa o en
fase oleosa.
a) En fase acuosa:
Mtodo de la emulsin o/a: En este mtodo la fase orgnica
que contiene el polmero y el principio activo se emulsifica en una fase
acuosa que contiene un tensioactivo. Posteriormente, las gotas
orgnicas emulsificadas que contienen el polmero y el principio activo
son endurecidas como microesferas por eliminacin del solvente
orgnico. En la figura 3 aparece representado el esquema de
preparacin de este mtodo:
Polmero + Solvente + Principio Activo Fase interna (orgnica)
Agua + Agente emulsificante Fase externa (acuosa)
Agitacin controlada
Emulsin o/a
Extraccin/evaporacin del solvente
Suspensin de microesferas
Lavado, filtracin o centrifugacin
Microesferas
Figura 3. Mtodo de la emulsin o/a
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PARTE TERICA 53
Ventajas del mtodo o/a:
Es ampliamente usado en la encapsulacin de principios activos
liposolubles, debido a que se logra una eficiente incorporacin
de los mismos.
Amplio rango de tamaos (desde grandes hasta pequeos)
esencialmente controlados por la velocidad y las condiciones de
agitacin.
Las microesferas tendrn propiedades superficiales hidroflicas,
lo que permite su redispersin sin agregacin.
Desventajas del mtodo o/a:
La incorporacin de principios activos solubles en agua es muy
baja debido a la reparticin del principio activo en la fase
acuosa externa de la emulsin.
Mtodo de la emulsin agua en aceite en agua (a/o/a):
Tambin se conoce como mtodo de la emulsin mltipe. Es una
modificacin del mtodo o/a. Se utiliza para encapsular principios
activos solubles en agua y se ha probado que es muy eficiente para
encapsular este tipo de sustancia. En este mtodo el principio activo se
disuelve en agua (fase acuosa) y el polmero se disuelve en un solvente
orgnico (fase orgnica). Ambas fases se mezclan obtenindose la
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PARTE TERICA 54
emulsin a/o, la que se adiciona lentamente sobre un medio acuoso que
contiene un emulsificante como el alcohol polivinlico. Luego el
solvente orgnico es eliminado y se obtienen las microesferas.
b) En fase oleosa:
Mtodo de la emulsin o/o: Este mtodo es otra modificacin
de la emulsin o/a y la fase continua estar formada por un lquido
orgnico como un aceite mineral y se forma la emulsin o/o. Se usa
para encapsular eficazmente principios activos solubles en agua.
En la figura 4 aparece representado este mtodo:
Polmero + Solvente + Principio Activo Fase interna (orgnica)
Aceite + Agente emulsificante Fase externa (oleosa)
Agitacin controlada
Emulsin o/o
Extraccin/evaporacin del solvente
Suspensin de microesferas
Lavado, filtracin o centrifugacin
Microesferas
Figura 4. Mtodo de la emulsin o/o.
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PARTE TERICA 55
Desventajas del mtodo o/o:
Se hace difcil la obtencin de microesferas pequeas (menores
de 50 m).
Las microsferas tienden a agregarse cuando se redispersan en
vehculos acuosos debido a la naturaleza hidrfoba de su
superficie y la ausencia de un estabilizador hidroflico.
c) Otros mtodos de multifase. Ms recientemente se han estudiado
los siguientes:
Emulsin a/o/a/o.
Emulsin a/o/o.
Emulsin a/o/o/o.
Existen varios trabajos que hablan de inclusin de antagonistas
opiceos en partculas polimricas de cido polilctico (Woodland y
col., 1973; Yolles y col., 1975; Schwope y col., 1975; Schwope y col.,
1976). Estas investigaciones demuestran que estas partculas pueden
vehiculizar una gran cantidad de frmaco para despus liberarlo
lentamente de acuerdo con una cintica de orden cero y con una
duracin de accin de entre 20 y 70 das, dependiendo de la
formulacin usada. Efectivamente, Thies (Thies, 1976) y Mason y
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PARTE TERICA 56
colaboradores, (Mason y col., 1976) llevaron a cabo, adems de
estudios de liberacin in vitro, ensayos in vivo en los que se vio que
microcpsulas de un tamao menor a 300 m presentaban una carga de
principio activo entre 50-75% y eran capaces de mantener el efecto
antagonista durante 14 das.
Por otro lado, Gurny y colaboradores (Grurni y col., 1991),
utilizaron como polmero la etilcelulosa para encapsular clorhidrato de
noreleagnine. Para ello, incorporaron el frmaco en solucin acuosa al
ltex y bajo agitacin contnua aadieron metanol para que se formase
un cogulo. El sobrenadante fue retirado y los cogulos desecados a
37C durante 24 horas. Con esto se consigui un dispositivo que se
implant en el cerebro de ratas, obtenindose un notable descenso en la
velocidad de liberacin in vitro.
En 1970, Khanna y colaboradores (Khanna y col., 1970)
aportaron la primera aplicacin de la suspensin-polimerizacin en la
produccin de formas farmacuticas de liberacin sostenida en las que
el frmaco fue embutido durante la polimerizacin. Desde entonces, se
ha ido evolucionando en este campo y, en la actualidad, este proceso
est bien establecido (Couvreur, 1988; Couvreur y col., 1995;
Crommelin y col., 1995; Douglas y col., 1997). De acuerdo con este
proceso, la fase polimrica es emulsionada en la acuosa, que contiene
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PARTE TERICA 57
emulgente o tensioactivo, dando lugar a una emulsin de fase externa
acuosa. Las molculas de emulgente forman micelas en cuyo interior
hidrofbico se aloja gran parte del monmero disponible, causando el
hinchamiento de las mismas. Los radicales iniciadores generados en el
medio acuoso, en nuestro caso por calentamiento, difunden hasta estas
micelas y tiene lugar la polimerizacin. A medida que estos
monmeros son consumidos, se ven reemplazados por los remanentes
que entran en las micelas como gotas emulsionadas. El resultado de
este proceso es la dispersin coloidal conocida como ltex.
Atomizacin y atomizacin-congelacin
Estos dos mtodos de microencapsulacin, que transcurren en
una etapa nica, presentan la ventaja de su extraordinaria rapidez y
sencillez, lo que los convierte en muy tiles para la produccin
industrial de micropartculas.
Atomizacin
El principio activo se disuelve o dispersa en una solucin del
polmero en un disolvente adecuado y la mezcla se pulveriza en una
cmara en cuyo interior circula aire caliente (150-200 C) capaz de
suministrar la temperatura de vaporizacin necesaria para eliminar el
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PARTE TERICA 58
disolvente del material de la cubierta, con lo que se obtiene el producto
microencapsulado.
Atomizacin-congelacin
Este procedimiento se diferencia del anterior en que, en lugar de
atomizar el material formador de la cubierta disuelto, ste es sometido a
un proceso de fusin, pulverizndose a continuacin (a una temperatura
suficientemente elevada) la masa fundida en una cmara en la que
circula una corriente de aire fro (20 C) o un gas previamente enfriado.
El principio activo va incorporado en la masa fundida, disuelto o
dispersado en la misma. Los materiales utilizados para formar la
cubierta son productos de bajo punto de fusin entre los que destacan
las ceras, las grasas y los cidos grasos. Es una tcnica muy adecuada
para la encapsulacin de compuestos termolbiles.
Atomizacin y atomizacin-congelacin
Se trata de un procedimiento de microencapsulacin fsico o
mecnico que se limita nicamente al recubrimiento de partculas
slidas de frmaco con un material determinado, lo que da lugar a
estructuras tipo reservorio. El proceso transcurre en unos aparatos
denominados aparatos de recubrimiento en lecho fluido, de los cuales
el ms difundido es el sistema Wurster.
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PARTE TERICA 59
Gelificacin inica
En esta tcnica la formacin de la cubierta de las
micropartculas tiene lugar por una reaccin de gelificacin inica entre
un polisacrido y un in de carga opuesta.
Generalmente se recurre a la gelificacin del alginato sdico
(polianin) con cloruro clcico (catin). El mtodo consiste en
suspender el compuesto que se va a encapsular en una solucin acuosa
de alginato sdico, adicionando la mezcla, mediante goteo, sobre una
solucin acuosa de Cl2Ca que se encuentra sometida a una velocidad de
agitacin adecuada. Al entrar la gota de alginato sdico en contacto con
Ca2+, se produce la gelificacin instantnea de la misma, obtenindose
una membrana o cubierta de alginato clcico que es insoluble en agua
pero permeable. La reaccin que tiene lugar es:
2Na-Alginato + Ca 2+ + Ca-Alginato + 2Na
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PARTE TERICA 60
III.- ESTABILIDAD FSICA DE LAS SUSPENSIONES.-
La naturaleza de la interfase entre las partculas de polmero y la
fase acuosa determina propiedades tan importantes como la
estabilizacin/inestabilizacin, reologa y el movimiento de partculas
en un campo elctrico. No obstante, debemos distinguir:
rea de interfase entre el medio acuoso y el aire que, aun
siendo pequea, controla importantes propiedades, tales como la
formacin de espuma y la humectacin durante la formulacin y
aplicacin, al igual que la estabilidad de los ltex.
El rea de interfase entre la fase acuosa y las partculas de
polmero es mayor debido al pequeo tamao de las partculas y
la proporcionalidad inversa del rea superficial especfica.
El estado de las dispersiones coloidales se c
