Universidad Nacional de San LuisFacultad de Química Bioquímica y Farmacia

Departamento: Bioquímica y Cs. BiológicasÁrea: Química Biológica

Química Biológica Patológica 2011

Hiperbilirrubinemia Indirecta de Origen Genético:

“Informe de un Caso de Síndrome de Crigler-Najjar de

tipo II”

Ferreyra AlbertoGaitano Robertino

Transporte Hepatocelular de Bilirrubina

• La bilirrubina unida a albúmina en la sangre sinusoidal pasa a través de las células endoteliales fenestradas para alcanzar la superficie del hepatocito.

• Entra en la célula mediante procesos de difusión facilitada y simple. • Dentro de la célula se une a glutatión-S-transferasas y es conjugada

por la UDP- glucuronosiltransferasa de bilirrubina (UGT1A1) a monoglucurónidos y diglucurónidos, que son transportados activamente a través de la membrana canalicular hacia la bilis.

ALB: albúmina.UCB: bilirrubina no conjugada.UGT1A1: UDP- GT.BMG: monoglucurónido de BBGST: glutatión-S-transferasa.BDG: diglucurónido de BB.BT: transportador de BB.

El síndrome de Crigler-Najjar se debe a una un déficit total (Tipo I) o parcial (Tipo II) de la enzima Uridindifosfato-glucuronil transferasa (UDP-GT).

UDP-GT

2 UDP- glucurónico

Conjugación de la Bilirrubina

2UDPBilirrubina indirectaLiposoluble

Bilirrubina conjugadaHidrosoluble

• Es un trastorno hereditario poco frecuente, 170 casos registrados.• Se transmite de forma autosómica recesiva.

Estudio Genealógico

• El gen que codifica la UDP-GT es el UGT1A1 en el cromosoma 2q37

• Se han descripto 50 mutaciones: puntuales, deleciones e inserciones.

•Adolescente de 16 años.

Cuadro clínico:

• Marcada ictericia desde el nacimiento.

• Epilepsia.

•Hiperbilirrubinema no conjugada persistentemente aumentada

•GPT, GOT, FAL y GGT dentro de los parámetros normales.

•Hematocrito, Hemoglobina y frotis de sangre periférica normales.

•Biopsia hepática normal.

Caso Clínico

Total: 0,3 a 1,0 mg/100 ml

Directa: 0,1 a 0,3 mg/100 ml

Indirecta: menor de 1,0 mg/ml

Valores normales de

Bilirrubina !!!

• Desarrollo neuro-cognitivo intelectual y motriz aparentemente normal hasta los 10 años (edad hasta la que concurrió a la escuela).

• La paciente es internada en unidad de cuidados intensivos ya que presenta un cuadro con las siguientes características:

• Hipotonía generalizada.•Somnolencia.•Estrabismo.•Hipoacusia.•Convulsiones tónico-clónicas generalizadas (estatus epiléptico).•Leve aumento del tamaño de los ventrículos laterales (RMN).•Bradilalia.•Cuadriparecia.•Ataxia.•Hipotrofia muscular.•Sordera.

Caso Clínico

Se administro Tiopental Sódico para inducir coma terapéutico, en ese momento presentaba:

Bilirrubina total 23.4 mg/dlBilirrubina indirecta 23.1 mg/dl

Posteriormente se administro Fenobarbital y la paciente retorno su estado de conciencia:

Bilirrubina total 12.6 mg/dlBilirrubina indirecta 11.3 mg/dl

Dato Interesante

La hiperbilirrubinemia con predominio de la bilirrubina indirecta, puede deberse a diversas etiologías:

Cuadros hemolíticos congénitos o adquiridos.

Posthepatitis.

Reacciones alérgicas a fármacos.

Alteraciones enzimáticas hepáticas (síndrome de Gilbert, Crigler-Najjar I y II).

Causas de Hiperbilirrubinemia

Rara vez el aumento de bilirrubina excede los 4 mg/dl cuando se trata de hemólisis

Diagnostico Diferencial

En el Crigler-Najjar Tipo I la bilis duodenal prácticamente carece de conjugados bilirrubínicos.

En el Crigler-Najjar Tipo II existen conjugados monoglucurónidos y algunos diglucurónidos

En el síndrome de Gilbert el pigmento predominante es diglucurónido

Aspecto histológico

Crigler-Najjar II: al ME se detecta lesiones hepatocelulares, hipertrofia e hiperplasia del retículo endoplásmico liso, prominencia del Ap. de Golgi y modificaciones focales de la superficie de la membrana celular.

Diagnostico Diferencial

Hígado con abundante pigmento biliar pardo granular en hepatocitos

La principal complicación asociada a un aumento de bilirrubina indirecta es el Kernicterus:

Complicación

ictericia nuclear o encefalopatía neonatal bilirrubínica que es una complicación neurológica grave. Se debe a la acción directa de la bilirrubina indirecta libre sobre el sistema nervioso central, inhibiendo varios procesos bioquímicos muy importantes, como la fosforilación oxidativa de las mitocondrias y la síntesis proteica.

Fototerapia intensiva diaria.

Uso de Fenobarbital.

Plasmaféresis, en caso de elevación abrupta de bilirrubina indirecta.

Empleo de fibratos .

Transplante hepática.

Terapia Génica.

Es una patología manejable mediante tratamiento medico pueden evitarse complicaciones a tiempo si se llega aun diagnostico temprano evitando la encefalopatía bilirrubinémica.

Tratamiento

Se han determinado 2 grupos:

1) Transplante de hepatocitos genéticamente modificados ex-vivos.

2) Basada en transferencia de genes in-vivo mediante vectores de Adenovirus recombinantes y Virus del Simio 40 aún no implementados en forma general.

Terapia Génica

Muchas Gracias!!!