Ús de rHuEPO en el Malalt Hematològic i la Medicina

Transfusional.

Xavier Ortín FontHematologia. Hospital de TortosaVerge De La Cinta1 de Febrer de 2005

INTRODUCCIÓ

Història de l’rHuEPO Sagnat de conills (finals segle XIX) Producció a nivell renal (intersticial/tubular)

Fetge lloc secundari de producció Purificació EPO humana clonació gen (anys 60)

Cromosoma 7

Transferència a cèl.lues ovàriques hàmster Novel erytropoiesis stimulating protein (NESP)

Darbopoetina Continous Erythropoiesis Receptor Activador (CERA)

Tractament estàndard de l’anèmia en IRC Ús satisfactori en anèmia 2ª neoplàsia

AVANTATGESEn Sdr limfoproliferatius:

Augmenta [Hb]Disminueix requeriments

transfusionalsMillora qualitat de vida

AVANTATGESEn Sdr limfoproliferatius:

Augmenta [Hb]Disminueix requeriments

transfusionalsMillora qualitat de vida

DESAVANTATGESCost

Eficaç en sol 60% malaltsMàxim benefici a les

6-8 setmanesMenor resposta en SMD

DESAVANTATGESCost

Eficaç en sol 60% malaltsMàxim benefici a les

6-8 setmanesMenor resposta en SMD

Anèmia per malaltia crònica Quimioteràpia Invasió tumoral de la medul.la Hemòlisi Sagnat Alteració en la producció endògena d’EPO Disminució resposta medul.lar a l’EPO

Causes de l’anèmia en neoplàsies hematològiques

QT (cisplatí, dosis altes, VP-16, 5-FU) Nivells basals baixos Hb*.Transfusions prèvies Performance status >1*

Recompte limfòcits <700/mL* Disminució Hb en el 1er mes de tractament Tipus tumor (MH, LNH, Ovari, Pulmó, LA) Presència de metàstasis QT de llarga durada

Factors predictius desenvolupament d’anèmia a neoplàsies*Risk Index Score (Haematologica vol 87 (11):november 2002)

MECANISME D’ACCIÓ

Regulació eritropoesi

Diferents citoquines a diferents nivells G-CSF, IL-6, IL-1, IL-3, IL-4, IL-9, SCF, IGF-1

EPO actúa a nivells avançats d’eritropoesi Maduració normoblastes a reticulòcits i eritròcits

Sinergisme amb d’altres en nivells anteriors

Estimula l’hemoglobinogènesi Actuació a nivell d’apoptosi

Disminució rang de mort en progenitors hematopoètics

Regulació eritropoesi

Unió a receptor de membrana Regula proliferació, diferenciació i supervivència

Reducció de les etapes maduratives de l’eritropoesi

Oxygen-dependent regulation of the hipoxia-inducible factor (HIF) Controla expressió gen EPO

Regulació de l’expressió del gen de l‘EPO per l’hipoxia

UTILITAT CLÍNICA

Impacte correcció de l’anèmia amb rHuEPO Anèmia, factor pronòstic advers

Hipoxia tumoral Menys quimio-radiosensibilitat Estimulació angiogènesi Creació RLO Augment de la resistència a l’apoptosi

Impacte negatiu QOL rHuEPO

Segura, millora nivells Hb i disminueix transfusions Inducció de regressió tumoral

rHuEPO en Sdr. Limfoproliferatives Nivells d’Epo subòptims en el 75% casos

Mieloma múltiple 50% Hb< 10.5g/dL al diagnòstic

Limfomes 40% en limfomes (70% amb el tractament)

LLC Factor pronòstic

Resposta (augment Hb > 2g/dL) 58% - 78% casos Efectes a les 2-4 setmanes Stop tractament si Hb augmenta <1g/dL Hb en 8 setmanes

rHuEPO en Sdr. Mielodisplàsiques i TMO

Sdr Mielodisplàsiques Index resposta 20%. Temps resposta 8 setmanes Més probabilitat de resposta

No anèmia sideroblàstica No transfusió depenents Nivells Epo < 200 U/L

Sinèrgia combinació rHuEPO i G-CS TMO

Nivells Epo subòptims en al.loTMo. No en TASP

Factors influenciants en el fracàs terapèutic a rHuEPO

Dèficit ferro Inflamació / Infecció Cirurgia Sagnat / Hemòlisi Dèficit fòlic/B12

Infiltració medul.lar massiva

Dany stem cell Fibrosi medul.lar QT intensiva

Predictors de la resposta a rHuEPO

60% pacients responen a rHuEPO increments >2g/dL; mitjana 4 setmanes

Dèficit ferro major factor limitant de l’eficàcia

Predictors de resposta

> 95% respostes: sEPO< 100IU/l Increment d’Hb > 0,5 mg/dL en 2 setmanes

>93% fracassos terapèutics: Falta d’algun dels anteriors

Predictors de la resposta a rHuEPO Altres models predictius

Nivells ferritina >400 ng/mL desprès de 2 setmanes rHuEPO

Escassa resposta (valor predictiu 80%)

Reconte reticulocitari Signe més precoç de resposta (detectable als 3 dies) 91% respostes si > 40000/uL i increment d’Hb>0,5 g/dL

a les 2 setmanes rHuEPO

Dèficit d’EPO relatiu al grau d’anèmia rati EPO observada/esperable < 0,9: bona resposta

Efectes adversos rHuEPO Dolor, eritema lloc d’injecció Febre (rar) HTA (en IRC; rar en hematopatologies) Creixement cèl.lules neoplàsiques (?)

Sol si expressió de receptor per rHuEPO Treballs en contra

Ac anti-eritropoetina Aplasia RBC pura secundària

Suplements amb ferro

Necessitat per estimulació de l’eritropoesi No recomanat de forma rutinària

Requeriments de Fe per les cèl.lules tumorals

Recomanat en Dèficits absoluts (ferritina <40-100 ug/L) Dèficits funcionals(IST< 20%, RBC Hipocroms>10%)

Dosi aconsellada: 200mg de ferro elemental /dia

RECOMANACIONS D’ÚS

Recomanacions ASCO/ASH Anèmia per QT < 10 g/dL

CH segons necessitats

150 U/Kg (40000 U/setmanals D única) 3cops/setmana Avaluar a les 4 setmanes

Si no resposta (increment 1 g/dL en l’Hb): 300 U/Kg 3x setmana, 4-8 setmanes més

Si hi ha resposta, seguir igual

Anèmia per QT < 12 g/dL CH segons necessitats Wait and see fins < 10 g/dL rHuEPO

Recomanacions ASCO/ASH Reavaluar novament en les 4 setmanes posteriors Si no resposta

No allargar tractament (més de 6-8 setmanes) Descartar progressió tumoral o dèficit de Fe

Si s’assoleix Hb >12 g/dL Continuar rHuEPO a dosi que mantingui nivells Hb

Reduïr un 25% la dosi inicial Suspendre rHuEPO

Reiniciar si Hb <10 g/dL

Monitoritzar periòdicament Fe, IST, ferritina

Recomanacions ASCO/ASH

Evidènicia l’ús rHuEPO en SMD de baix risc

No evidència en MM, LNH o LLC sense QT

En MM, LNH o LLC iniciar tto QT per reduïr càrrega tumoral abans d’iniciar rHuEPO Si no increments d’Hb valorar

rHuEPO

DARBOPOETINA

Darbopoetina Proteïna estimulant de l’eritropoesi

mecanisme similar a rHuEPO t1/2 allargada x 3 respecte rHuEPO

Estructura primària diferent Substitució de 5 a.a

Major continguts de carbohidrats Major pes molecular

Increment dels residus de l’àcid siàlic

Darbopoetina Eficàcia correcció i manteniment nivells Hb

Increment Hb > 2 g/dL respecte la basal Absència transfusió RBC 4 setmanes prèvies

Darbopoetina setmanal (2.25 ug/kg) Majors increments d’Hb a les 12 setmanes

Respecte placebo o rHuEPO 150 IU/ kg 3 x setmana Millor QoL Rangs resposta 53-84% (63% rHuEPO) Disminució requeriments transfusionals

Major durada de remissions malaltia?

Darbopoetina Generalment ben tolerada

No descrit formació d’Ac

Dolor lloc injeccióDolor lloc injecció

ArtralgiesArtralgies

Edema10% Edema10% FebreFebre

Rash cutani3%Rash cutani3%Trombosis 4,1%Trombosis 4,1%

TEP0%TEP0%

1,3%1,3%

7%7%

13%13%

21%21%2%2%

7%7%

5,6%5,6%

Darbopoetina

Dosi inicial Via d’administració Freqüència

2.25 ug/Kg

S.c

Setmanal

Dosi i administració

Ajust de dosi

Increment d’Hb < 1g/dL desprès de 4 setmanes

Nivells Hb > 14g/dL

Augment dosi 4,5ug/Kg

Aturar fins Hb< 13 g/dL, llavors reiniciar amb reducció 50% dosi

CERA

Continous Erythropoiesis Receptor Activador

CERA rHuEPO pegilada t1/2: 100-150 h

x6 rHuEPO. x3 Darbopoetina Administració cada 3-4 setmanes

Velocitat de dissociació al receptor d’EPO 6 vegades major. Interaccions repetides. Major efecte

60% respostes 64 malalts MM Resposta en 2 dosis (6 setmanes) 3,5-6,5 ug/kg/cada 3 setmanes

Ús de rHuEPO en el Banc de Sang

Malalts quirúrgics Requeriments transfusionals depenen de:

Pèrdues derivades de la intervenció Estat basal (massa total d’hematies circulants)

Increment cost de transfusions per increment de seguretat transfusional

Utilitat de l’Epo Als 7 dies d’ús producció equivalent a 1 CH Màxim benefici amb Hb basals entre 10 i 13g/dL

Aprovada en malalts quirúrgics per a reduïr les transfusions al.logèniques en 1997

Protocol utilització prequirúrgic Indicat l’ús en cirurgia ortopèdica electiva:

Programada Previsible pèrdues de sang significatives

(900-1800 mL) Anèmies susceptibles de presentar resposta

Anèmies cròniques Nivells baixos Epo endògena Anèmies secundàries (neoplàsia, infeccions,

reumàtiques, inflamatòries cròniques) Discutible en dèficit de ferro, fòlic i B12

Execepte si es requereix correcció ràpida pre-cirurgia

Dosificació Pauta setmanal

Si es disposa de 3 setmanes de marge mínim 600 U/kg dies –21, -14, -7 i 0 pre-cirurgia

(40.000U/setmana) Pauta diària

Si es disposa de menys de 3 setmanes 300U/Kg/dia, dies –10 a +4 40.000 U/48h, dies –10 a +2

Ús en predonacions autòlogues Beneficis de transfusió autòloga en cirurgia Objectius Epo

Augment Hb basal pre i periquirúrgica Reducció nombre transfusions al.logèniques

Major seguretat transfusional Increment del rendiment de la transfusió Augment recolecció unitats d’autotransfusió Facilitar pre-donació en anèmies moderades

Característiques dels malalts Cirurgia programada, previsió de pèrdues

importants i inclosos en autotransfusió Nivells Hb < 13g/dL Metabolisme ferro i altres normals Programa d’autotransfusó amb Hb normal

a l’inici però en caiguda per sota de 11g/dL

Dosificació Pauta habitual

600 UI/kg/dia 2 cops per setmana (última dia 0) D total 3.600/kg (6vials de

40.000UI si 60-80Kg) Stop si Hb >15g/dL

Pauta parcial Malalt no tto a l’inici del

programa, però anemitzats pel mateix

Pauta anterior amb un mínim de 3 injeccions

Límit 10 dies pre-cirurgia D total 1.800-2.400 UI/kg

Pauta a dosis baixes En HTA, problemes SCV 150-300 UI/kg/dia durant 2-5 setmanes STOP si TAS > 170mm o TAD > 95mm

Altres usos eritropoetina

Altres usos eritropoetina Anèmia ferropènica greu

Intolerància al ferro Dificultats admo oral o IM

Sagnats persisitents de dificil abordatge Prejudicis religiosos a la transfusió Malalts UCI HIV+ amb eritropoesis deficient