5.-AGOSTO 31 : USO DE LOS NUEVOS ANTIBIÓTICOS EN BACTERIAS MULTIRRESISTENTES: Ertapenem Doripenen Tigeciclina Daptomicina Dalbavancina Telavancina

Oritavancina Linezolid Ceftobiprole Ceftaroline Iclaprim, fosfomicina, polimixina, colistina ETC

Ertapenem

o IV, IMo Indicaciones

1. NAC, ITU complicado (Pielonefritis) IM, IV 1 g/dia. duracion 10-14 dias. Tx parenteral por 3 dias cambiar despues a Oral. Carbapenems inc. Ertapenem es preferico para Enterobacter spp y Burkholderia pseudomallei Considera agentes alternativos para anaerobios en neumonia por aspiracion

2. Infeccion intraabdominal: IM o IV 5-14 dias. 3. Infeciones pelvicas IM, IV 1g / dia 3-10 dias4. Profilaxis de sitio qx posterior a qx colorectal: IV, 1g como dosis unica 1 hr preoperacion5. Infecciones de piel ( pie diabetico c/ osteomielitis) IM, IV 1 g. Dia por 7-14 dias. En pie diabetico duracion hasta 4 semanas6. Sepsis relacionado a cateter: IV 1 g por dia.

Son agentes preferidos en BLEE Escherichia coli, Klebsiella, Enterobacter y Serratia7. Infecciones de piel y tejidos blandos: IV, 1 g / dia. En combinacion con agente efectivo MRSA ( Vancomicina, Linezolid o Daptomicina) para tx

empirico de infecciones polimicrobianas.

Pediatrico : IV hasta 14 dias , IM hasta 7 dias

Infantes > 3 meses y niños

1. Neumonia adquirida en comindad, Infecciones tracto (pielonefritis) IM, IV 15mg/kg 2 x dia (maximo 1 g/dia) Duracion : 10-14 dias. 2. Infeccion intra abdominal: IM, IV 15 mg/kg 2 x dia. max 1 g por 5-14 dias3. Infecciones pelvicas: =, duracion 3 a 10 dias4. Infeccion piel: - por 7-14 dias5. Infecciones piel y tejidos blandos: IV, 15 mg/kg c/12 horas en combinacion con MRSA (vancomicina, linezolid, daptomicina) para terapia

empirica de infecciones polimicrobianas.

Uso: Infecciones moderadas a sevras

Infecciones pelvicas agudas: postparto enometriosis, aborto septico, infecciones ginecolocicas postqx: Streptococcus agalactiae, E. Coli, B. Fragilis, Peptostreptococcus, Prevotella bivia

NAC: Streptococcus pneumoniae (Susceptible a penicilina) bacteremia Haemophilus influenzae ( B-lactamasa Negativo) o Moraxella catarrhalis

Infecciones intraabdominales complicadas: E. Coli, clostridium, eubacterium lentum, B. Fragilis, ovatus,

Infecciones piel : SAMS, S. Agalactiae, Strepto pyogenes, E. Coli, Klesiella pneumoniae, P. Mirabilis, B. Fragilis. Peptostrepto, P bivia,

Carbapenems: Ertapenem, Doripenem

Espectro: CocosGram + y Bacilos Gram – aerobios y anaerobios

( penetracion eficiente a traves de membrana externa, afinidad PBPS, estabilidad ante B-lactamsaas: BLEE y AmpCs

Mecanismo de accion:

a traviesan membrana externa a traves de proteinas OMP para alcanzar espacio periplasmico. La mas significante es OprD en Pseudomonas aeruginosa

Union preferente a PBP 1a, 1b, 2, y 4 y menor medida a PBP3 (Aminopenicilinas y Cefalosporinas)

Resistencia

Produccion de B-lactamasa que hidroliza carbapenems Disminucion en permeabilidad por falla expresion de proteinas de membrana externa Bombas de eflujo Produccion de diana de baja afinidad

o Carbapenems son hidrolizados por B-lactamasas de Clase B Metalobetalactamasas , enzimas dependientes de zinco Especies intrinsecamente resistentes: Stenotrophomnas maltophilia y Elizabethkingia meningoseptica o B-lactamasa clase A KPC: klebsiella pneumoniae

o B-lactamasas clase D OXAs: Acinetobacter baumanni, K. Pneumoniae o Ausencia proteina porina OprD es resposnable de la resistncia a carbapenems en P seruginosa + produccion AmpC B-lactamasa. En enterobacter se asocia

disminucion de expresion OmpK35 y PmpK36 para K. Neumoniae y PmpC y OmpF: Enterobacter o Meropenem y Doripenem (pero no Imipenem) son sutratos del sistema eflujo MexA-MexB-OprM en P. Aeruginosa Resistencia a meropenem y

Doripenemo 60% de Staphylococcus aureus son resistentes a oxacilinia y por extension a carbapenems y 90% E. Faecium son resistntes a Ampicilina y x etension a

Carbapanems por baja afinidad PBPso Enterobacterias resistentes Carbapenems Mecanismo : NDM-1 y KPC ambas B-lactamasas

Espectro

o Todos tienen actividad vs Cocos G +: Streptoccocus pneumoniae MIN < 0.03 microgramos.mL MSSA son susceptibles a carbapenems pero y Staphy Coagulasa (-) son inhibidos por concentraciones < 0.5 . MRSA son altamente resistentes a ertapenem, mero y doripenem.

o Niun carbapenem es activo frente a E. Faeciumo N. Gonorrhoeae suspectible a ertapenem o Doripenem es carbapenem mas activo frente P. Aeruginosa incluyendo AmpC B-lactamasa. Ertapenem no tiene accion. o Activo frente anaerobios obligados, anaerobios G_: bacteroies fragils, clostridium con excepcion C. Difficile, fusobacterium, prevotella.

Farmacologia

o IV por pobre absrocion oralo 30 a 60 min infusion con 500 mg, concentracion pico 25 microgramos/mL o V1/2 plasmatica: 1 hr para imipenem, meropenem y doripenem y 4 hrs ertapenemo Vida larga de ertapenem es por union extensa a proteinas > 90% comparado con imipenem : 20%, mero 2% y dori 8% y permite 1 dosis al dia. o Imipenem administra c/ 6 hrs. Doripenem Meropenem / 8 hrso Eliminacion renal y requieren ajuste en disfuncion renal pero no en disfuncion hepatica

Reacciones adversas:

o Carbapenems son bien toelradoso Mas comunes: nausea, vomito, diarrea, rash maculopapular, cefalea, flebitis: 1-3% o Todos se han asociado a convulsiones por estructura similar a GABA y antagonismo en receptor. Aumenta: falla renal y comorbilidades

neruologicas , > comun: Imipenem

Usos

o Bacteriemiao Neumonia adquirida hospitalo Infecciones intra abdominaleso ITU complicadaso Infecciones hueso y tejidos blandoso Infecciones ginecologicas y obstetricas o Meropenem aporvada FDA Meningitis bacteriana no imipenem porconvulsciones. o Resistentes a Enterobacterias productoras BLEE y AmpC pero no KPCo Limitada actividad frente a P. Aeruginosa o Imipenem mas activo frente Gram _ que merp y doripenem o Mero y dori > efectivos G- que imipenemo Mecanismo de P aeruginosa a imipenem ( downregulation OprD) Meropenem y Doripenem( susbtrato MexAB-OPRM bomba de eflujo) o Doripenem es el mas activo vs Pseudomonas aeruginosa in vitroo Imipenem Creatinina > 50 mL/min : 250 a 500 mg / 6 hrs o 1 g c/ 8 hrs IVo Dosis pediatrica: 15-25 mg/kg c/ 6 hrs o Infecciones severas hasta 6g/dia en dosis pediatrica : 10,20, 40 mg/kg dosis maxima indicada para meningitis c/8 hrso Ertapenem difiere de otros carbapenems en 1. Vida ½ ermite dosis 1 x dia y 2. Pobre actividad vs P. Aeruginosa y A. Baumannii. Buena actividad en

infecciones polimicrobianas. Activa en Enterobacterias productoras BLEE y AmpC.

LIPOPEPTIDO Daptomicina

o Invade pared celular de Gram + en manera dep de calcio. Se une a membrana a nivel de division septu. La union produce distorcion se la arquitectura de la membrana que resulta en morfologia alterada Alteracion irrebersible de la estructura y fisiologia perdida de iones como K Muerte celular

o Staphylococcos y Enterococos Resistencia por alteracion en motencial de membrana

Actividad

o Organismos con disminucion en susceptibilidad a glicopepetidoso Bactericida: stafilococo, neumococo, E. Faecalis, E. Faecium, MRSA, VISA, VRE

Resistencia

S. Aureus, cambios fenotipicos: menor fuidez, carga positiva aumentada, resistencia a depolorarizacion y/o permeabilizacion, menor cantidad fosfatidil glicerol,

o Resistencia gen mprF codifica sintetasa lisil – fosfatidilglicerol—carga + membrana—aumenta LPGo Dlt—maquinaria enzimatica necesaria para d-anailizacion de acido teicocico—aumenta carga celularo rpoB y rpoC: codificasubunidad RNA polimerasao pgsA y cls enzimas en metolismo de fosfolipidos o resistencia es mas frecuente en Enterococos

Farmacocinetica

o v ½ 7.3 a 9.6 hrso vol distribucion pqeueno: 92-117 mL/kg : pricipal a plasma y liquido intersticialo afinidad a proteinas plasmaticas; 90-93% o excrecion renal o actividad abolida por interaccoin con surfactante pulmonar no S. Pneumoniaeo efecto post antibiotico: 5 hrs vs S. Aureus y 10.8 vs s. Pneumoniaeo Administracion: IV diluido en NaCl 1 x dia infusion: 30 min o inyeccion 2 mino Dosis 4-6 mg.kg/dia para S. Aureus bacteremia y endocarditis derechao I

Reacciones adversas

o Toxicidad muscular , relacionaba con frecuencia que dosis diaria, nemonia aguda eosinofilica,

Usos clinicos

o Infecciones piel y tejidos blandos con falla o intolerancia a glicopeptidos, MRSA con alta MIC de vancomiicinao Bacterimia y Endocarditis S. Aureuso No alcanza niveles altos en huesoo Infecciones enterococos:

LIPOGLICOPEPTIDOS : Telavancina

Neumonia asociado a ventilador—causado por MRSA cuando otros tx no son suitable. Bactericida por cadaena lipofilica que prolonga vida media Potencia: cocos G+ que glicopeptidos MA: union a precursores peptidoglicano en pared celular. Dosis: IV 10 mg/kg x dia infusion 1 hr Funcin renal es factor mas impostante que afeta aclaramiento- se requiere ajustar dosis en disfuncion. A 7.5 mg/kg/ dia y 10 mg/kg cada 48 hrs con

aclaramiento 30-50 mL/min y 10-30ml/min Telvanancin EPA > 4 hrs que el de vancomicina: 1.2 hrs

Reacciones adversas

Precacuion en med con intervalo QT, falla cardiaca descompensada, e hipertrofia vent severa Nausea, vomito, temblor elevacion creatinitna Nausea vomito u disfuncion renal Clase C en embarazo

Usos clinicos:

Infecciones piel y teidos blandos: por gram + Neumonia por MRSA

Dalbavancina

Deriva de teicoplanina vida media 8.5 dias dosis por semana Actividad: stafilococo, streptococo, VSE NO actividad VRE VanA cepa y si en VanB ABSSSI por Gram+ incluyendo MRSA

Fosfomicina

IV, Oral: usado en tx de cistitis NO complicada MA: bloquea sintesis de pared inhibiendo sitensis de peptidoglicanos. Requiere transporte a la pared mediante 2 sistemas de transporte: glicerolfosfato y

hexosa fosfato. Espectro amplio: Gram + y Gram -.

Staphy, enterococo, Haemophilus, bacterias gram – entericas. Excelente actividad vs E. Coli incluyendo 95.5% de BLEEs. Acinetobacter es usualmente resistente, Moraxella y Bacteroides 3 genes de resistencia: fosA en P. Aeruginosa, FosB en S. Aureus y fosX en Listeria monocytogenes rompen anillo oxirano de la molecula de fosfomicina Farmacologia: mejor absorcion antes de comida, 58% absorbe y excreta en orina. Despues de dosis VO 3g—niveles sericos: 22- 32 microgramos/mL en 4 hrs Dosis: 3 g en agua antes de comida. Nunca como polvo. Administra 1 dosis en sistitis no complicada, repite 3 dias para ITU complicadas

Indicaciones

Cistitis aguda no complicada: 3g 91% cura, compara con nitrofurantoina 93%, TMP-SMX 93% y floquoruinolonas 90% en cistitis. Actua en Enteorbacterias KPC y BLEEs. En dosis de 3 g c/48 a 72 hrs. NO se indica en pielonefritis.

Efectos adversos: diarrea, vaginitis, nausea y cefalea, neutitis optica y perdida audicion. Seguro en embarazo, categoria B.

z* La fosfomicina muestra una excelente actividad bactericida contra cocos Gram positivos, tales como MSSA, Streptococcus pneumoniae, resistente a la meticilina S. aureus (MRSA), y especies de Enterococcus, incluso en la vancomicina cepas resistentes. La fosfomicina también muestra muy buena actividad contra muchas bacterias Gram-negativas, tales como E. coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, especies de Enterobacter, Citrobacter spp, Serratia marcescens, Neisseria meningitidis, Shigella spp y Salmonella typhi, que generalmente son inhibidas en concentraciones de fosfomicina? 64 mg / ml. Por el contrario, Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter baumannii suelen ser resistentes a la fosfomicina

Polimixina

Decapeptido cationico, destruye membrana bacterial con mecanismo detegente interactuando con fosfolipidos de membtana e incrementando su permeabilidad celular

usoIV, topica Colistin: sulfato topico y oral como solistemato IM e IV. MA: penetran membrana externa de bacteria, interactuan electrostaticamente con fosfolipidos en las membranas y disrupten las membranas via

desplazamiento competitivo de cationes divalentes Resistencia: asocia con modificaicon de LPC como agregacion de etanolamina o aminoaribinosa que disminuye carga de LPS, inhibiendo interaccion inicial

entre polimixina y LPS. En A. Baumannii se ha reportado perdida completa de LPS como mecanismo de resistencia. Espectro: Bacilos G- excepto Proteus (altamente resistentes) Pobre actividad: providencia, serratia, moraxella, helicobacter, campylobacter, vibrio,

brucella, aeromonas, morganella y edwardsiella. Gram+, Cocos G- y Anaerobios son Resistentes Farmacocinetica: No se absorben VO. 1 millon IU= 80 mg de colistemat. 1 MIU= 30 mg de Colistin base activity CBA. Sugiere: se use en combinacion con otra droga sinergica, y evitar dar intervalos prolongados entre dosis Toxicidad: Nefrotoxicidad, neurotoxicidad (apnea, debilidad muscular)

Uso clinico

Polimixina B—doloros IM Meningitis Gram - : intratecal 5 a 10 mg/dia en 3 dias iniciales. Inhalacion de colistemato na: fibrosis quistica: MDR p. Aeruginosa Neumonia asociado a ventilador, P. Aeruginosa

Ceftaroline

Cefalosporina 5ta generacion Metabolito activo actividad smiliar a cetriaxona peor mejor actividad a Gram + Mayor afinidad a PBP2a in SAMR, asi como SAVI. Actividad a S. Pneumoniae que es intermedio o resistente a penicilina o ceftriaxona. MA: une a PBP 1-3. Alta afinidadPBP2a modificada en MRSA y PBP2x en S. Pneumoniae. NO es activo frente a enterococo o Enterobacterias BLEE, o AmpC, Pseudomonas a. Acinetobacter baumanni o Bacteroides fragilis. Aplicación: IV, 600 mg c/12 hrs

- NAC: 600 mg c/12 hrs de 5 a 7 dias IV (S. Pneumoniae, S. Aureus SAMS) Haemophilus influenzae, K. Pnuemoniae, E. coli- Piel , complicada: 600 mg c/12 hrs por 5-14 dias ( Geam + y Gram -: S. Aureus, SAMR y SAMS) S. Pyogenes, S. Agalactiae, E. Coli, K. Pneumoniae, K.

Oxytoca) Excrecion: Orina 88% y heces 6%. Pico: 1 hrs, vida ½: 2.7 hrs

Reacciones adversas: >10% hematologico, Coombs + 2-10%: CV: flebitis, SNC: cefalea e insomnua, Dermatologico: prurito y skin rash, Endocrino: hipokalemia, GI: diarrea, nausea, constipacion, vomito

Hepatico: aumento transaminasas. <2%: Agranulocitosis anemia, diarrea asoc Clostridium difficile, eosonofilia, fiebre, hepatitis, hiperlicemia, hiperkalemia, hipersens, neutropenia, palpitaciones, trombocitpenia

Unnica cefalosporina aprobada para FDA con actividad contra hetero-resistentes a la vancomicina S. Aureus intermedioa hVISA. Y VRSA Puede ser inductor de AmpC por lo que debe de evitarse contra Gram- inducibles para AmpC Blactamasas

Tigeciclina

o Aprovado en 2005o Infecciones de piel complicadas asi como infecciones intrabadominales , en 2009 NACo Bacteriostatico por union reversible a ribosoma ( con afinidad 5x que tetraciclinas)o Amplio espectro: aerobio y anaerobioso Increased risk of death!!o Derivado de minococlina siminar a tetraciclinas MA: inhube sintesis proteinas uniendose a subunidad ribosomal 30S, bloqueando aminoacil transferasa

al sitio A. o IV, mala absorciono Dosis: 100 mg seguido 50 mg c/12 hrs. Infusion IV administrado 30-60 min. Duracion 5 a 14 dias. Y NAC 7-14. o Vida 1/3: 37 a 67 horaso Volumen distribucion 7-10 L/kg distribucion extensa a tejidoso NO en infecciones urinarias por pobre recuperacion del farmacoo Patron dependiente de tiempo y exhibe EPA considerableo Excrecion: biliar, 32 % en orina

Actividad antmicrobiana:

o Aerobia y anaerobios. o Gram +: Staphy, enterococcus y streptococcus. SAMR y SAMS. S. Epidermidis resistente a eritromicina, VRE, activo vs VanA, VanB y vanC. Listeria

monocytogenes, penicilina susceptible, MENOS activo que B-lactamicos. o Gram-: Enterobacterias excepto Proteus y Providencia asi como Morganella. Acinetobacter, no buena en Pseudomonas. o Anerobios: gram+ y gram -. B grafilis: menos activo que imipenem, o piperacilina/tazobactam vs B.gragilis. no bueno contra C. Difficile. o Atipicos: C. Pneumoniae, trachomatis, pneumoniae, M. Homninis.

Usos clinicos:

o Infeciones de piel y tejidos blandos complicado, infecciones abdominales complicadas y NAC.

Resistencia: intrinseca observada en P. Mirabulis y Morganella morganni es reconocimiento dedroga y upregulation por bombas de eflujo: AcrAB y MexAB-OprM: multidrogo resistente .

o P. Aeruginosa es resistente intrinsecamente como resultaod de bomba de eflujo: MexXY.o En S. Aureus: sobreexpresion de MepA, bomba de eflujo- menor actividad

Efectos adversos

o GI: nausea, vomito. Hepatottoxicidad y pancreatitis, otros: infeccion, cefalea, anemia, astenia, flebitis, mareo, rash, neumonia, formacion de abscesoo Aumento en mortalidad: Muertes fue por emporamiento de infeccion, complicaciones o comorbilidades.

Oxazolidinediona: Linezolid

MA: union a 50S en interface con 30S, previene formacion de complejo de iniciacion 70S. Actividad: SAMS, SAMR, CoNS, VSE, VRE, Strepto neumoniae resistentea penicilina. G+: Corynebacterium, Listeria, Bacillus, Micrococcus, Erysipelothrix,

Leuconostoc, , Rhodocccus, Actinomyces. Neissera y Haemophilus. No actividad vs otros G-. Mycoplasma pneumoniae y Ureaplasma son resistentes a lineolid. Myciplasma hominis es S VO e IV Eliminacion en orina: 85% V1/2: 5.5 hrs Dosis: 600 mg IV o Oral c/ 12 hrs infecciones severas o 400 mg c/12 hrs no co complicado.

Resistencia: Mutaciones en 23S RNA dominio V , mutacion puntual G2576T. Modificacion L3 y L4 en Staphy, neumoniae, Clostridium. Fen cfr (Cloranfeniol, florfenicol resistance) Linezolid resistant S. Aureus y S. Epidermidis.

EA: GI: diarrea, nauea, comito. Cefalea, HTA. Insomnica, constipacion, rash. Mielosupresion reversible. Trombocitopenia, apslacia y panctiopenia. Neuropatias : perifericas con disestesias en manos, pobremente reversible. Neuropatia optica.Acidosis lactica. ( otros raros pero reportados: sx leucoencefalopatia, convulsiones, descoloracion lengua y diente, lengua black hairy, hipoglicemia)