Dr. Roberto Rampoldi Médico Dermatólogo

• La esperanza de vida de las especies se encuentra genéticamente determinada. La división de cada uno de los componentes celulares tiene un número acotado para cada una de las mismas, lo que se ha denominado el índice Hiflick. Para el ser humano el límite de vida estaría alrededor de los 120 años para el hombre y 125 para las mujeres, siempre y cuando el individuo se desarrolle en un medio ambiente adecuado. La perfección estaría representada por una curva de esperanza de vida promedio igual a la esperanza máxima del índice Hiflick.(1)

Es importante resaltar la actividad protectora sobre el ADN de algunos compuestos, de los cuales el más estudiado es el resveratrol como sustancia activadora de las sirtuinas. Por consiguiente, el resveratrol ejerce una acción protectora del acortamiento de los telómeros, protegiendo a las células del envejecimiento y de otros procesos patológicos.

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Introducción Sirtuinas Existen múltiples teorías sobre el envejecimiento del ser humano. El envejecimiento es un fenóme- no multifactorial que afecta todos los niveles de organización biológica, desde las moléculas a los sistemas fisiológicos.(1)

Se han llegado a postular casi 200 teorías del envejecimiento; pondremos atención fundamental- mente a la teoría de los Radicales Libres (Especies Reactivas de Oxígeno, Nitrógeno y Carbonilo)(2, 3) y la teoría relacionada con el acortamiento de los telómeros. La longitud de los telómeros está determinada por la herencia genética, pero puede ser modificada por factores ambientales que causan stress oxidativo (exceso de especies reactivas, como el tabaquismo, obesidad, stress, radiación ultravioleta y otras). En el año 1935, Mc. Cay sometió ratones a una restricción calórica de un 40%, con esta medida logró prolongar la vida de dichos individuos en un 50%, y observó que los ratones estaban muy activos y saludables. La restricción del alimento trae aparejada una extensión del lapso de vida máximo de la especie. Todo esto permite llegar a una conclusión muy importante: los genes y algunos en forma muy directa, determinan cuanto vive un organismo, pero la función de estos genes en la célula puede ser modificada fuertemente por factores externos o ambientales, o sea que genes y ambiente, los dos en conjunto determinan cuanto vivimos.

El fenómeno de inducción de la longevidad por restricción de calorías, vale tanto para los seres humanos, organismos unicelulares, levadura de cerveza y para todos los seres vivos.(4, 5, 6, 7, 8)

En el año 1991, Leonard Guarente demostró en levaduras y moscas que una enzima llamada sir- tuina es necesaria para prolongar la vida mediante la restricción calórica. Desde hace tiempo sabemos que el ADN de todas las células o parte de él, puede estar en estado silente o expresarse activamente.(11) Por ejemplo, en una semilla el ADN está silencioso y al humedecerla se activan una serie de reacciones que provocan que los genes se expresen y la semilla germine. En las levaduras y en células animales hay un grupo de genes denominados SIRT (Reguladores de la Información de Silenciamiento) que silencian el ADN o parte de él. Las sirtuinas son enzimas que se sintetizan a partir de estos genes (SIRT). Se conocen actualmente 7 tipos de estos genes (SIRT1-SIRT7). Recientes y numerosos trabajos de investigación sostienen que las sirtuinas son reguladores universales del envejecimiento de todos los organismos vivos, actúan permitiendo que las células sobrevivan al daño, demorando su enveje- cimiento. Operan como guardianes de las células, protegiendo sus estructuras “supervivencia celu- lar” y previniendo enfermedades como: • cáncer,

UVATRON:

Contra el Envejecimiento Celular

El UVATRON: estimulante de las sirtuinas, enzimas protectoras del envejecimiento celular

Uvatron, sirtuinas y envejecimiento celular

• enfermedades neurodegenerativas, • obesidad-diabetes, • fotoenvejecimiento, • arterioesclerosis, • stress oxidativo y

*** El ciclo celular es un conjunto ordenado de eventos que conducen al crecimiento de la célula y la división en dos células hijas, el estado g1 quiere decir GAP 1 o intervalo 1 (síntesis de proteínas y ADN) y el estado S representa „Síntesis‰, estado en el que

ocurre la duplicación del ADN.(16, 41)

***

Figura 1. Nucleosoma cleosoma que son susceptibles de ser modificadas covalentemente, pudiendo sufrir acetilación. Estas modificaciones pueden ser heredadas e influ- yen en la expresión génica, cambian la arquitectura local de la cromatina y podrían también reclutar otras proteínas que reconozcan modificaciones específicas de las histonas, según la hipótesis llamada el "código de las histonas". Existe, como vimos anteriormente una correlación entre la acetilación de histonas y aumento de la transcripción, cuanto más acetilada se encuentre la histona, más disponible estará la hebra de ADN a la maquinaria de transcripción. La enzima his- tona desacetilasa -sirtuina- actúa como represora de la transcripción (desacetilando) a través de interacciones con otras proteínas, lo que lleva a la remodelación de la cromatina. Las histonas son esenciales para la arquitectura y el funcionamiento del material genético.(8, 17, 43)

• envejecimiento. . Las sirtuinas actúan también modulando la acción del gen p53. Este gen se denomina “el guardián del genoma”, se encuentra en el brazo corto del cromosoma 17 y resulta esencial para inducir la respuesta de la célula ante el daño del ADN. Dentro de las funciones del gen p53 se destacan: • activación de proteínas de reparación del ADN

cuando reconoce su daño o mutación, • supresor tumoral, por lo tanto inicia la apopto-

sis si el daño del ADN es irreparable evitando así la proliferación de las células que contienen ADN anormal,

• detiene el ciclo celular en el punto de control, G1/S si reconoce daño del ADN para evitar su replicación.

El camino hacia la apoptosis o la sobrevida de la célula, está regulado por un complejo mecanismo de activación o inhibición de las sirtuinas, las cuales actúan a través de la modulación de la acción del gen p53. Múltiples estudios comprueban el papel del resveratrol en estos mecanismos.

Mecanismo de acción de las sirtuinas Como dijimos anteriormente, el ADN celular o parte de él puede estar “silencioso” o expresar)se activamente. Los genes SIRT sintetizan las sirtui-

nas que son reguladoras de la información de ese “silenciamiento”. Las sirtuinas producen una desacetilación de las histonas. Estas son pequeñas proteínas básicas, están presentes en el núcleo rodeando el ADN para ejercer su función de “empaquetamiento”, alrededor de las cuales el ADN da vueltas forman- do “carretes” o “bobinas”, creando así estructuras llamadas nucleosomas. Estas cadenas de nucleosomas forman la cromatina, subestructura del cromosoma (Ver figuras 1 y 2). Cuando el ADN esta fuertemente unido a las histo- nas, los genes de esta zona no pueden transcribir, ya que no pueden ser accedidos por la maquinaria de transcripción celular, pero cuando esta unión se abre, sí quedan accesibles, por un mecanismo de acetilación- desacetilación (Teoría de David Allis). Las histonas son de dos tipos: H1 (o H5) y las histonas nucleosómicas, estas últimas son más pequeñas (102 a 135 aminoácidos) y forman los nucleosomas al enrollar ADN sobre un grupo de

ellas. En el núcleo de la célula hay un gran número de histonas (alrededor de 60 millones de cada tipo). Estas pueden ser modificadas tras la traducción, lo que cambia sus propiedades de unión al ADN y a proteínas nucleares. Las histonas H3 y H4 tienen largas colas N-terminales hacia el exterior del nu-

El proceso de acetilación-desacetilación La nicotinamida-adenina-dinucleótido (abre- viado NAD+, y también llamada difosfopiridina nucleótido o Coenzima I), es una coenzima que se encuentra en todas las células vivas. En el me- tabolismo, el NAD+ participa en las reacciones

tion of resveratrol alone or in combination with restriction and logevity regulation. Mech

¿qué son y para qué sirven? Conceptos con- Dermatológicas, Resúmenes de las XVII

progression in human HL-60 leukemia cells. Esquema 1. Proceso de acetilación-desacetilación M. Denu. Small molecule regulation of Sir2

19. P. Iacopini, M. Baldi, P. Storchi, L. Sebastiani. 272:4607-4616. Dermatológicas y Estéticas. resveratrol in red grape: Content, in vitro an-

Food Composition and Analysis 2008;21:589- A therapeutic role for sirtuins in diseases of pasado, presente y futuro. Actualizaciones Te-

Dermatológicas y Estéticas. 13. Mikhail V. Blagosklonny. An anti-aging drug den, Edmund Maser, Hasso Seibert. Inhibition

Toxicology in Vitro 2008; 22:1377-1381. 12(5/6):218-224. 5. Leonard Guarente. Mitochondria-A Nexus for

2008; 132(2):171-176. Waldir M. Moraes, Jr., Rosivaldo Borges. A resveratrol. European Journal of Medicinal

Javier Gutierrez-Cuesta and Antoni Camins.

Kahn, PhD, Elad Ziv, MD,Alezander P. Reiner, 3:61-69.

Cawthon, MD, PhD, Wen-Chi Hsueh, PhD, 22. Madhwa H.G. Raj, Zakaria Y. Abd Elmageed, Xiaoran Qin, Yuanxing Zhang, Jianwen Liu. Human Longevity. Azam, Patricia Braley, Prakash N. Rao, Ismail

fietary phyto-antioxidants on survival and pro-

tasis potential enhancement by restricting

zlan, Moran Rathaus, reuven Gil, Haim Y. carcinoma cells. Biomedicine & Pharmacothe- Oncology 2008; 110:432-438. by nutrient avalability. The Mina & Everard

and Johan Auwerx. Sirtuin Functions in Helth gence: Sirtuins in Aging and Neurodegenera- University, Ramat-Gan 52900, Israel, June

21(8):1745-1755. 8. Bjoern Schwer and Eric Verdin. Conserved 24. Bor Luen Tang, Christelle En Lin Chua. SIRT1

Bibliografía

1. Prof. Dr. Migeul Angel Allevato y Dr. John 9. Haigis F, Quecedo E, Gimeno E.Antioxidantes ponse to DNA damage-Facts and hypotheses. Gaviria. Envejecimiento. Actualizaciones orales. Piel 2007;22(2):95-9. DNA Repair 2005; 4:1306-1313. Terapéuticas Dermatológicas y Estéticas 2008; 31:154-161. 10. Sinclair DA Toward a unified theory of caloric 18. Oxana Komina, Józefa Wesierska-Gadek. Ac-

2. Dr. John Gaviria Calderón. Los antioxidantes Ageign Dev 2005; 126(9):987-1002. rosconvitine, a CDK inhibitor, on cell cycle

temporáneos. Actualizaciones Terapéuticas 11. Olivera Grubisha, Brian C. Smith and John Biochemical Pharmacology XXX 2008:1-9.

Jornadas de Actualizaciones Terapéuticas protein deacetylases. FEBS Journal 2005; Catechin, epicatechin, quercetin, rutin and

3. Dr. John Gaviria. Teoría del envejecimiento: 12. C.H. Westphal, M.A. Dipp and L. Guarente. tioxidant activity and interactions. Journal of

rapéuticas Dermatológicas, Resúmenes de las aging? TRENDS in Biochemical Sciences 598. XVII Jornadas deActualizaciones Terapéuticas Vol. 32 Nº 12. 20. Milena Rüweler, Anika Anker, Michael Gül-

4. Alan R. Hipkiss. Biological aspects of ageing. today: from senescence- promoting genes to of peroxide-induced radical generation by

Psychiatry 2007; 12:476-478. anti-aging pill. Drug Discovery Today 2007; plant polyphenols in C6 astroglioma cells.

Aging, Calorie Restriction, and Sirtuins? Cell 14. Mercè Pallàs, Esther Verdaguer, Marta Tajes, 21. Auriekson N. Queiroz, Bruno A.Q. Gomez,

6. Warren S. Browner, MD, MPH, Arnold J. Recent Patents on CNS Drug Discovery 2008; theoretical antioxidant pharmacophore por

PhD, Junko Oshima, MD PhD, Richard M. 15. Hongzhong Wu, XinLiang, Yishi Fang, Chemistry XXX 2008:1-6.

Steven R. Cummings, MD. The Genetics of Resveratrol inhibits hypoxia-induced metas- Jing Zhou, RL Gaur, Lan Nguyen, Ghazala A

7. Yariv Kanfi, Victoria Peshti, Yosi M. Go- hypoxia-induced factor-1α expression in colon M. Fathi, Allal Ouhit. Synergistic action of

Cohen. Regulation of SIRT1 protein levels rapy 2008; 62:613-621. liferation of ovarian cancer cells. Gynecologic

Goodman Faculty of Life Sciences, Bar Ilan 16. Hiroyasu Yamamoto, Kristina Schoonjans 23. Li Gan and Lennart Mucke. Paths of Conver-

2008;2417:2423. and Disease. Molecular Endocrinology 2007; tion. Neuron 2008; 58:10-14.

Metabolic Regulatory Functions of Sirtuins. 17. Marcin Kruszewski, Irena Szumiel.Sirtuins and neuronal diseases. Molecular Aspects of Cell Metabolism 2008; 7:104-112. (hystone deacetylases III) in the cellular res- Medicine 2008; 29:187-200.

Núcleo de 8 moléculas de histonas

Uvatron, sirtuinas y envejecimiento celular

redox (óxido-reducción), llevando los electrones de una reacción a otra. La coenzima, por tanto, se encuentra en dos formas en las células: NAD+ y NADH. (Ver Esquema 1) El NAD+, que es un agente oxidante, acepta elec- trones de otras moléculas y pasa a ser reducido, formándose NADH, que puede ser utilizado enton- ces como agente reductor para donar electrones. Estas reacciones de transferencia de electrones son la principal función del NAD+. Sin embargo, también es utilizado en otros procesos celulares, en especial como sustrato de las enzimas que añaden o eliminan grupos químicos de las proteínas en modificaciones post-traduccionales. La actividad de las sirtuinas depende del NAD+. El equilibrio entre las formas oxidada y reducida del NAD se llama proporción NAD+/NADH, es un componente importante de lo que se denomina el estado redox de la célula, una medida que refleja tanto las actividades metabólicas como la salud de las células. En los telómeros es donde las histonas están más acetiladas, o sea más vulnerables, por lo que la acción de las sirtuinas que son enzimas desacetila- doras, le confieren una protección a los telómeros. El acortamiento del telómero es cada vez mayor a

cuales el más estudiado relacionado con este tema (9, 10) es el Uvatron.

Los polifenoles son un grupo de sustancias quí- micas encontradas en plantas que se caracterizan por presentar más de un grupo fenol por molécula. Varias investigaciones indican que los polifenoles pueden tener capacidad antioxidante con poten- ciales beneficios para la salud, pudiendo reducir el riesgo de contraer enfermedades neurodegene- rativas, cardiovasculares y cáncer.

El Uvatron es un fitoquímico del grupo de los polifenoles (flavonoides y catequinas), una fitoa- lexina, está presente en las uvas y en productos derivados como vino, mosto, también frutos secos, oliva, Poligonum cuspidatum, frutos del bosque y en otros alimentos como las ostras, el maní y las nueces. Se encuentra en más de 70 especies vegetales y se sintetiza en repuesta a situaciones de stress (radiación ultravioleta, infecciones fúngicas). El Uvatron posee propiedades antioxidantes y anticancerígenas. Por tanto, es de esperar que los alimentos y bebidas que contienen esta sustancia se consideren como saludables o recomendables para la salud.

Figura 3.

un ejemplo de este tipo de moléculas, como se mencionó anteriormente. Figura 2.

medida que se envejece, por lo que su protección juega un papel fundamental en la longevidad (Ver Figura 3). Existen además moléculas capaces de actuar como activadoras de las sirtuinas, siendo el Uvatron.

El Uvatron En el 2003, David Sinclair descubrió que las sirtuinas pueden ser activadas no solo por la dieta hipocalórica, sino también por compuestos natu- rales llamados polifenoles (flavonoides), de los