VALIDACION DE PROCESOS EN LA INDUSTRIA FARMACEUTICA

R.D.CH. 1

Q.F. Rómulo Durán Ch.

ANTECEDENTES

La necesidad de mejora de la calidad y la productividad como condición para competir en los actuales mercados globalizados a llevado a

R.D.CH. 2

los actuales mercados globalizados a llevado a las empresas de todo el mundo a emprender acciones tendientes a combatir sus problemas y sus deficiencias, sin embargo en muchas de ellas

los resultados no han sido satisfactorios.

VALIDACION

Es el establecimiento de una evidencia documentada que suministra un alto grado de seguridad , de que un proceso específico

R.D.CH. 3

seguridad , de que un proceso específico elaborará en forma permanente un producto que cumple unas características y especificaciones de calidad predeterminadas.

CALIFICACIÓN CALIBRACIÓN

Asegura que UN EQUIPO funcione de acuerdo a lo

esperado, cumpliendo con las especificaciones establecidas

Asegura que UN INSTRUMENTO

funcione de acuerdo a lo esperado,

cumpliendo con las especificaciones establecidas

R.D.CH. 4

VALIDACIÓN

Asegura que UN PROCESO se

realiza de acuerdo a lo esperado, cumpliendo con

las especificaciones establecidas

• Aplica a Procesos / Sistemas

• Alto grado de Seguridad

• Reproducibilidad.

• Documentado

CARACTERÍSTICAS

Requisitos Regulatorios

21 CFR 211.110(a) – “Tales procedimientos de control se deben establecer para monitorear la producción y validar el desempeño de aquellos procesos de fabricación que puedan ser responsables de causar

R.D.CH. 5

fabricación que puedan ser responsables de causar variabilidad en las características del material en-proceso y el producto farmacéutico.” CFR : Código de Regulaciones Federales

Requisitos Regulatorios

� 21 CFR 211.113(b) – “Se establecerán y seguirán procedimientos escritos apropiados, diseñados para prevenir la contaminación microbiológica de productos farmacéuticos que pretendan ser estériles.

R.D.CH. 6

productos farmacéuticos que pretendan ser estériles. Tales procedimientos incluirán la validación de cualquier proceso de esterilización.”

BENEFICIOS DE LA VALIDACION

� REGULACIONES GUBERNAMENTALES� Son parte esencial de las BPM

R.D.CH. 7

� ASEGURAMIENTO DE LA CALIDAD� Sin procesos validados y bajo control es muy difícil obtener productos de calidad

BENEFICIOS DE LA VALIDACION

� OPTIMIZACION DE PROCESOS

� Optimización del tamaño de lote� Permite reducir los análisis .

R.D.CH. 8

� Permite reducir los análisis .� Incrementa la Productividad.� Mejores límites de especificación� Reducción de costos energéticos� Disminución de tiempo sin uso del equipo� Rapidez y seguridad de las pruebas analíticas

BENEFICIOS DE LA VALIDACION

� REDUCCION DE COSTOS� Costos por fallas externas:

� Reclamos y devoluciones

� Costos por fallas internas

R.D.CH. 9

� Costos por fallas internas� Rechazos � Reprocesos� Retrabajos� Reanálisis� Desperdicios

CALIBRACION

Comparación de un estándar demedida o instrumento de exactitudconocida con otro estándar o

R.D.CH. 10

conocida con otro estándar oinstrumento para detectar reportaro eliminar por ajuste cualquiervariación en la exactitud delinstrumento que está siendocomparado

CALIFICACION

Ejecución de pruebas paradeterminar si un componente de un

R.D.CH. 11

determinar si un componente de unproceso de fabricación posee losatributos requeridos para obtener unproducto con una calidaddeterminada

FASES DE LA CALIFICACION

El equipo elegido CUMPLE el diseño requerido. LISTO PARA INSTALAR

El equipo SE HA INSTALADOcorrectamente. LISTO PARA PONERLO A FUNCIONAR

DQ DOCUMENTO

IQ MATERIAL

R.D.CH. 12

PONERLO A FUNCIONAR

El equipo FUNCIONA en condiciones estándares de base. LISTO PARA PRODUCIR.

OQCONDICIÓN FUNCIONAL

El equipo FUNCIONA en condiciones particulares (propias de nuestro proceso).

PRODUCIR.

PQ PROCESO

TIPOS DE CALIFICACION

� Calificación de Diseño (D.Q.)� Calificación de Instalación (I.Q.)

R.D.CH. 13

� Calificación de Operación (O.Q.)� Calificación de Desempeño (P.Q.)

CALIFICACION DE DISEÑO

� Estudio preliminar para ver que algosea factible.� ¿Cuáles son nuestrosrequerimientos?

R.D.CH. 14

requerimientos?� U.R.S. (Especificación de requerimientosdel usuario)

� Cuales serán las característicasdel equipo?

� Que especificaciones quiero?� Que proveedores seleccionaremos?

CALIFICACION DE INSTALACION

Verificación documentada de que todos losaspectos importantes de la instalación esténde conformidad con las especificaciones del

R.D.CH. 15

de conformidad con las especificaciones deldiseño y con las normas reglamentarias.Utilizar formatos de Calificación

CALIFICACION DE INSTALACION

La documentación incluye:� Descripción del equipo y su

capacidad de trabajo

R.D.CH. 16

capacidad de trabajo� Especificaciones del equipo� Documentación del proveedor� Sistemas de Apoyo Critico� Planos eléctricos

CALIFICACION DE INSTALACION

� Información de mantenimiento� Lista de POES aplicables� Lubricantes

R.D.CH. 17

� Lubricantes� Mantenimiento preventivo� Lista de repuestos� Diseño de tuberías� Verificación de instalación

N° Verificación de Instalación de Horno de Esterilización C NC Firma Observaciones

1 El equipo esta operativo?

2 Esta construido de Acero inoxidable?

3 Es eficazmente aislado?

4 La resistencia de calentamiento es una aleación cromo-níquel?

5 Presenta un ventilador radial?

6 Presenta dos puertas, una en el área del lavado y otra en el área estéril?

7 Las puertas esta eficazmente aisladas?

8 Las puertas no se abren al mismo tiempo?

9 Las paredes llevan soportes para la colocación de los estantes de rejilla?

10 Temperatura máxima 300 °C

11 Presenta un filtro HEPA diámetro de poro 0,3 Um?

18

11 Presenta un filtro HEPA diámetro de poro 0,3 Um?

12 Eficiencia del filtro HEPA 99,99 %

13 Tensión 220 V

14 Potencia de la fuente de electricidad es 14 Kw

15 Tiene un sistema de salida del aire, terminado el proceso de esterilización o secado

16 Cuenta con un sistema de luces que indica el funcionamiento?

17 Presenta Registrador de Temperatura?

18 Esta Calibrado?

19Cuenta con cronometro o Timer para programar el tiempo de

trabajo?

20 Esta calibrado?

21 Al terminar el proceso se apaga automáticamente?

CALIFICACION DE OPERACIÓN

Verificación documentada deque los sistemas y/osubsistemas funcionan de la

R.D.CH. 19

subsistemas funcionan de laforma esperada y son capacesde operar en los rangosoperativos anticipados. Ejm:Velocidad del Agitador.

CALIFICACION DE OPERACIÓN

CRITERIOS:

� Toda evaluación debe tener procedimientos escritos.� Los instrumentos deben estar calibrados

R.D.CH. 20

Los instrumentos deben estar calibrados� Debe haber SOP o POE o instructivos para cada operación.� Las secuencias automáticas deben operar repetidamente.� Es probar en vacio

Ejm: Colocar termocuplas con el autoclave sin carga

Tiempo Termocuplas colocadas en el Autoclave Temp

1 2 3 4 5 6 Promedio

minuto (ºC) (ºC) (ºC) (ºC) (ºC) (ºC) (°C)

0 252,2 251,9 250,9 250,9 250,6 251,3 251,30

10 251,3 251,6 250,5 249,4 251,2 251,1 250,85

20 252,3 252,3 251,0 249,8 253,9 251,1 251,73

30 252,2 252,3 251,2 250,2 253,8 253,1 252,13

40 252,2 252,0 251,2 250,6 253,3 250,7 251,67

50 252,6 251,4 251,3 250,4 253,2 250,5 251,57

60 253,3 251,3 250,6 251,3 253,2 250,6 251,72

70 252,2 252,2 251,3 252,2 253,1 250,5 251,92

R.D.CH. 21

80 251,7 252,2 252,7 249,5 253,0 250,6 251,62

90 251,2 251,7 251,3 249,8 251,5 251,1 251,10

100 251,6 251,6 251,3 250,1 253,4 251,4 251,57

110 252,6 251,2 251,3 250,2 253,5 251,6 251,73

120 252,2 252,1 251,3 250,3 253,7 251,7 251,88

130 253,3 253,3 251,3 250,4 253,9 251,8 252,33

140 251,2 251,2 250,0 249,4 251,5 250,2 250,58

Promedio 252,07 251,86 251,21 250,38 252,75 251,09 251,56

Temp Máx 253,30 252,30 252,70 252,20 253,90 253,10 252,13

Temp Mín 251,20 251,30 250,50 249,40 250,60 250,50 250,85

Diferencia 2,10 1,00 2,20 2,80 3,30 2,60 1,28

Desv Stan 0,602 0,364 0,572 0,836 1,110 0,742 0,362

CALIFICACION DE LA PERFOMANCE o DESEMPEÑO

Deberá demostrar que cadasistema y pieza de equiporealizara la función para la que

R.D.CH. 22

realizara la función para la queesta destinada como se desea;resultando en componentes,materiales, productos yresultados conforme a lasespecificaciones de calidad.

CALIFICACION DE LA PERFOMANCE

Incluye:Los pasos críticos de los tres procesos deben ser observados en

R.D.CH. 23

procesos deben ser observados en tres ensayos a escala de producción. Los parámetros críticos deben medirse y documentarse. Se realiza con producto o placebo.

CALIFICACION DE LA PERFOMANCE O DESEMPEÑO

� Plan de monitoreo de parámetrosoperacionales.

R.D.CH. 24

� Plan de muestreo ( tamaño, cantidad,lugar de muestreo )

� Plan de análisis ( pruebas físicas químicasy microbiológicas )

DIAGRAMA DE FLUJO DEACTIVIDADES

R.D.CH. 25

TIPOS DE VALIDACION

� VALIDACION PROSPECTIVA

VALIDACION CONCURRENTE

R.D.CH. 26

� VALIDACION CONCURRENTE

� VALIDACION RETROSPECTIVA

VALIDACION PROSPECTIVA

Establecimiento de evidenciadocumentada para demostrar que unproceso cumplirá con su propósito ,

R.D.CH. 27

proceso cumplirá con su propósito ,basado en información obtenidaantes de la implementación delmismo.

VALIDACION PROSPECTIVA

� Se hace antes de que el procesoentre a formar parte de lafabricación comercial

R.D.CH. 28

fabricación comercial� Se realiza en conjunto con eldesarrollo de nuevos productos yprocesos.

VALIDACION CONCURRENTE

Establecimiento de evidenciadocumentada para demostrar que unproceso cumple con su propósito ,

R.D.CH. 29

proceso cumple con su propósito ,basados en información obtenidadurante la implementación delmismo.

VALIDACION CONCURRENTE� Monitoreo en proceso de las variables

críticas que demuestren que el proceso esta bajo control.

� Tomar datos sobre la marcha del proceso en

R.D.CH. 30

� Tomar datos sobre la marcha del proceso en estado productivo.

� Debe cumplir con todas las consideraciones de los otros sistemas de validación.

VALIDACION RETROSPECTIVA

Establecimiento de evidencia documentada para demostrar

R.D.CH. 31

documentada para demostrar que un proceso cumple con su propósito , basados en la revisión y análisis de la información histórica del mismo.

VALIDACION RETROSPECTIVA

� Para Productos que ya se encuentran en elmercado y cuyo proceso de manufactura seconsidera estable.

R.D.CH. 32

considera estable.� Cuando por las características del producto,

económicamente no se justifica hacer unavalidación prospectiva.

� Consideraciones iguales a la prospectiva.

Método de Validación� Que tipo de Validación aplicaré � Cual es la Estrategia de la Validación:

� Ej.: Aplicar validación prospectiva a 3 lotes comerciales consecutivos de 100 kilos. Se determinará la homogeneidad de la mezcla y la reproducibilidad de

R.D.CH. 33

la homogeneidad de la mezcla y la reproducibilidad de la Fabricacion.

� Homogeneidad de la mezcla : � Fabricacion: En la mezcla final 1er lote 21 muestras en tres niveles (inicio, medio y final) de 7 muestras de cada nivel para los tiempos Ej.: 20 y 30 min.

� Si es concurrente solo un tiempo.� Envasado: Tomar 7 muestras en total

MATRIZ DE VALIDACION

TIPO NUEVOS PROCESOS TRANSF. DE PRODUCTOS PRODUCTOS EXISTENTES

PROSPECTIVA LO MEJOR LO MEJORNO ES EN REALIDAD

PROSPECTIVA

PUEDE SER ADECUADA SI EL

R.D.CH. 34

CONCURRENTENO ES SÓLIDA NO

HAY HISTORIA

PUEDE SER ADECUADA SI EL PROCESO NO HA CAMBIADO DE

LA PLANTA ORIGINAL Y SE DEMUESTRA CONTROL DE

PROCESO

ACEPTABLE SI EXISTE UNA HISTORIA DE PRODUCCION SATISFACTORIA

RETROSPECTIVA NO HAY HISTORIANO ES ADECUADA NO HAY HISTORIA

EN PLANTANO ES SÓLIDA

Método de Validación

� Reproducibilidad� Fabricación:

� Evaluar 3 lotes para lo cual se analiza 5 muestras en 3 niveles 2 inicio, 2 medio y 1 final

R.D.CH. 35

niveles 2 inicio, 2 medio y 1 final

� Envasado:� 7 muestras en total

� Toma de muestra� Método de Muestreo� Programa de muestreo

Criterios de Aceptación� Es necesario fabricar 3 lotes consecutivos del producto

que cumplan los criterios de aceptación de cada uno de los controles para que el proceso se considere validado. Si alguno de los tres lotes no es conforme se evalúa la razón de la no conformidad.

R.D.CH. 36

razón de la no conformidad.Ej:

� Apariencia de la mezcla � Objetivo� Procedimiento� Criterio de Aceptación

� Es conforme si….

PLAN DE TRABAJO� Elaboración del Documento

� Protocolo de Validación: � Objetivo� AlcanceDescripción del proceso

R.D.CH. 37

� Descripción del proceso� Método de fabricacion

� Método de envasado

� Pruebas de Validación� Coordinación del equipo para ejecución del protocolo� Ejecución del protocolo� Recopilar registros de control durante el proceso

PLAN DE TRABAJO

� Análisis de los Resultados y Dictamen� Análisis Estadístico :

Para la evaluación del dosaje del primer lote se empleara la homogeneidad de varianza

R.D.CH. 38

se empleara la homogeneidad de varianza en un mismo lote y para el análisis entre lotes 1,2,3 se empleará el análisis de varianza ANOVA

� Elaboración del Reporte : Interpretar resultados.

� Dictamen

ELEMENTOS DEL PROCESO

� MATERIA PRIMA� MATERIAL DE ENVASE

EQUIPOS E INSTRUMENTOS

R.D.CH. 39

� EQUIPOS E INSTRUMENTOS� PERSONAL� AMBIENTE� SISTEMAS DE APOYO CRITICO� DOCUMENTACION TECNICA

ELEMENTOS DEL PROCESO

� MATERIA PRIMA.-� ProveedoresMATERIAL DE ENVASE.-

R.D.CH. 40

� MATERIAL DE ENVASE.-� Proveedores

� EQUIPOS E INSTRUMENTOS.-� Calificados : Tabla de datos con la descripción marca, modelo, código, capacidad

� Calibrados

ELEMENTOS DEL PROCESO

� PERSONAL.-

� Calificado, Programa de Capacitación� Cuadro: Nombre, experiencia y actividad

R.D.CH. 41

� Cuadro: Nombre, experiencia y actividad

� AMBIENTE.- Operativa y No operativas� Clasificación� Controles Físicos: RAH, Flujo de Aire, P. Diferenc.� Microbiológicos: Ambiente, personal (hisopados).

ELEMENTOS DEL PROCESO� SISTEMAS DE APOYO CRITICO: Elementos que

participan en el desarrollo del proceso� Agua Purificada� H.V.A.C. � Vapor.

R.D.CH. 42

� Vapor. � Aire comprimido,� Gases : Nitrógeno

� DOCUMENTACION TECNICA:� Procedimientos Operativos Estándar� Instructivos de Trabajo � Guías de Fabricacion y Envasado

Variables:

Son los datos que son resultados de una medición y reportan un resultado cuantitativo

R.D.CH. 43

� Dosaje de Principio Activo.� Volumen promedio de dosificación� Peso promedio de tabletas� Dureza.

Atributos

� Se consideran los datos cualitativos que como resultado tienen dos valores: Conforme /No conforme, Pasa /No pasa

R.D.CH. 44

conforme, Pasa /No pasa

� Aspecto de la tableta� Apariencia del polvo� Hermeticidad de sachets

Buenas Prácticas de Validación

� Programa de mantenimiento preventivo para los componentes y cualquier sistemaControl de Cambios

R.D.CH. 45

� Control de Cambios� Monitoreo� Programas de calibración

� Cambio en componentes críticos.

� Cambios o sustituciones de piezas críticas del equipo o de materiales de envasado.

Control de cambiosControl de cambiosControl de cambiosControl de cambios

R.D.CH. 46

materiales de envasado.

� Cambios en la planta o instalaciones.

� Aumento o disminución de tamaños de lote.

� Si varios lotes secuenciales no cumplen especificaciones.

REVALIDACION

Es la repetición de un proceso de validación ouna parte del mismo. Esto no significa que el

R.D.CH. 47

una parte del mismo. Esto no significa que elprograma original debe ser repetido.

REVALIDACION

� Cambio de uno de los componentes críticos de la formulación.

� Cambio o reemplazo de una pieza critica en un sistema o equipo.

R.D.CH. 48

equipo.� Cambio en instalaciones .� Cambio en el tamaño del lote de fabricación.� Unidades producidas fuera de especificaciones en lotes

consecutivos.

R.D.CH. 49

Tipos de Documentación

� Plan Maestro de Validación (PMV)

� Protocolos de Validación (PV)

R.D.CH. 50

� Protocolos de Validación (PV)

� Reporte de Validación (RV)

� Expediente de Validaciòn (EV)

La salud esta en nuestras manos.

GRACIAS

R.D.CH. 51