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gabriela-rufino
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Variación en la estructura y número de cromosomas
Noviembre-2006
Células con número constante de cromosomas dependiendo de la especie….
2n= 46 en Homo sapiens
2n= 8 en Drosophila melanogaster
2n= 78 en perro
2n= 40 en ratón
2n=48 en Pan troglodytes (chimpanzé)
2n= 12 en Vicia faba
•Número cromosomas es constante en divisiones celulares sucesivas (mitosis).
•En meiosis, las divisiones dan la mitad de cromosomas (gametos)
•Si hay fallas en estos procesos, se producen aberraciones.
•Las fallas constituyen causas importantes de pérdidas reproductivas y problemas que incluyen el cáncer
Cromosoma 17
Condensación de ADN a cromosomas
ADN haploide mide 1.98 m y se empaqueta en el núcleo y cromosomas
Reparación
-Pretende integridad de la información genética:
Funcionamiento normal
Transmisión de caracteres
-Chequeo:
Replicación
Reparación del daño
Consecuencias del daño al DNA
LONG-TERM CONSEQUENCESLONG-TERM CONSEQUENCES
Ageing Cancer Disease
DNA REPAIR MECHANISMSDNA REPAIR MECHANISMS
SHORT-TERM CONSEQUENCESSHORT-TERM CONSEQUENCES
ABNORMAL GROWTH & METABOLISM
PHYSIOLOGICAL DYSFUNCTION
CELL DEATH
Decreased cellular proliferation
Defective signalling pathways
Impaired protein/ gene expression
Genomic instability
DNA DAMAGE
Las MUTACIONES pueden darse a nivel de:
- DNA (transiciones, transversiones), adiciones, deleciones
- proteínas:1) mutac sinónimas: Arg- Arg
2) mutac conservadas Lys (bás) – Arg (bás)
3) mutac no conserv Phe (hidrofóbico) – Ser (polar)
4) mutac sin sentido Gln – STOP
5) cambio ORF: AAG ACT CCT – AAG AGC-TCC-T..
AAG ACT CCT – AAA CTC CT…
Las variaciones entre los individuos son fuente de evolución.
Las mutaciones y las recombinaciones son responsables de estas variaciones.
Pero, también se dan como grandes cambios cromosómicos que se detectan a nivel
microscópico (megabases)
A este nivel se consideran mutaciones cromosómicas:
-cambios en el NUMERO de cromosomas o en sets completos de cromosomas
-cambios en la ESTRUCTURA del cromosoma
•Esto puede afectar el número de genes, posición de genes
•Correlación entre síndromes clínicos dismorfológicos y alteraciones cromosómicas
Constitución cromosómica en diploide con tres cromosomas (A,B,C) en el juego básico
Monoploides:
Plantas: Especies causan problemas si se quieren buscar mutaciones recesivas. Se pueden formar a partir de granos de polen que crecen en cultivo,generan monoploides que luego se duplican para producir diploides homocigotos.
Poliploides:
Muy comun en plantas, raro en animales. Correlación entre el número del set cromosómico y el tamaño del organismo
•Autopoliploides: ej autotetraploides de 2n a 4n (natural o via ej. Colchicina)
•Alopoliploides: híbrido de dos o más especies. Ej intento de híbrido fértil de Brassica y Raphanus, da especies que tienen valor nutritivo y comercial.
•Otros: trigo (Triticum aestivum) 6n=42. Origen: 2 sets de 3 genomas ancestrales. En meiosis aparean homólogos del mismo genoma ancestral
plátanos, sandías, papa, camote, maca, uvas tetraploides, etc
Aplicaciones en Agricultura
Alopolipolide: (formación de poliploides entre especies diferentes)
Alteraciones en el número: humano
-Variaciones en la ploidía: euploidía, múltiplo del número haploide
Ej n= 23 haploide
2n= 46 diploide
3n= 69 triploide
4n= 92 tetraploide
5n=115 pentaploide .......
Poliploidía es cuando el número de cromosomas es múltiplo exacto del número haploide. Ej: 92,XXYYGeneralmente producida por falla división de gametos, o fertilización de un óvulo por dos espermatozoides.Fetos triploides son abortados (ej: 69,XXY)
Triploidía
69;XXY
Anomalías numéricas
-Se llama aneuploidía cuando el número de cromosomas no es múltiplo exacto del número haploide. Variación en sólo uno o algunos cromosomas
• Ej: 47,XX,+21 ó 45,X ó 47,XXY
• Habitualmente por no disyunción de cromátides hermanas o retraso (lagging) de un cromosoma al polo opuesto de la célula en anafase
• Puede originarse en la meiosis (resultados diferentes si se produce en meiosis I ó meiosis II) ó mitosis
Meiosis I
Meiosis II
46 46
24 22 23 23
No separacion meiosis I
2424 22 22
No separacion meiosis II
24 22 23 23
Por efecto de no disyunción materna, el huevo tiene 24 cromosomas y el espermatozoide 23, lo que hace un cigoto con 47 cromosomas
Formación de gametos aneuploides por no disyunción en la primera o segunda división meióticas
Tufan y col., 2005Aneuploidía
Algunas aneuploidías viables de cromosomas autosómicos……
…más de 75 enfermedades debidas a alteraciones en los autosomas.
Algunas trisomías para cromosomas enteros, otras para brazos (p ó q), otras en mosaico.
Monosomías 4p (W-H), 5p(cri du chat),7p, 8q,9p entre otros
Trisomías 1q,2q,3q,4p,4q,5p, 8p, 9p
Tetrasomías 9p, 18p, 12p
Tipo y número de células aneuploides resultantes dependen del momento en el que suceda la no separación….
Monosomías de autosomas = no viables
Trisomía 16= abortos espontáneos
Trisomía 21- Síndrome de DownLejeune y col (1959) inician citogenética médica con el hallazgo de 47 cromosomas en estos afectados
Incidencia 1/800 en nacidos vivos, variabilidad depende de edad materna. En madres <20 años: 1/2000; madres >40 años 1/40
Desorden que resulta en retardo mental, facies característica (epicanto), hipotonía, edema cuello, problemas cardiacos, estatura pequeña, microcefalia, pliegue palmar transverso, hipotonía muscular.
Resulta por trisomía libre (en 95% casos derivado materno), translocación (4.8% casos) o mosaicismo (2.7% casos)
t(14;21) es la t más común, de novo (50% casos padres con cariotipo normal). En 50% madre con 45 cromosomas, t (14;21)
t(21;22) la siguiente más común.
A veces mosaicismo. No disyunción en embrión
APP: Prot Precurs. b-Amyloid (Alzheimer familiar)
SOD Sulfoxide Dismutasa extra numeraria en ratones: >> Oxidación, envejecimiento prematuro
IFNRA1,2,3: Interferon receptor A MX: mixovirus resistence Minibrain,SM (single-minded): genes
asociados con problemas de desarrollo cerebro y performance intelectual (drosofila, ratón)
AML1: acute myeloid leukemia oncogene
CRYA1: crystallin a 1, mutaciones producen cataratas
ETS2:v-ets avian erythroblastosis virus oncogene homolog 2: ratones mutantes, problemas desarrollo craneal
COL: familia de colágenos
21p
APP BACE2SOD1, IFNRA1,2,3MinibrainSMAML1CRYA1ERGETS2MX1,MX2COL18A1, 6A1, 6A2
21q22
cen
Genes relevantes a SD en cromosoma 21
Síndrome de Down: Cuando hay un padre portador de una trob que involucra el cr 21
Trisomía 13 (Síndrome de Patau)
Fca= 1/10,000. Tasa de abortos espontáneos es alta (1%)
Depende de edad materna
Bajo peso al nacer, labio hendido, fisura palatina, microftalmia, hexadactilia, muerte temprana. Criptorquídea, útero bicorne.
Malformaciones cerebrales, cardiacas (com. Interventricular) en 80% casos, urinarias (50%).
Trisomía libre (80% casos); mosaicos ó t rob en 20%
Hallazgo citogenético en 1960
Supervivencia: 2-20 meses
Trisomía 13- fenotipo
47,XX,+13
Trisomía 18 (Síndrome de Edwards)
Fca= 1/6000-8000 RN, edad materna, 4 mujeres:1 hombre
Bajo peso al nacer (crec. prenatal deficiente, micrognatia, microcefalia, pab auriculares implantación baja, cabalgamiento dedos,
malformaciones cardiacas (com intraauricular, intraventricular en 95% casos),hernia diafragma, malformaciones gatrointestinales, renales. Retraso mental severo
Expectativa de vida: 2-20 meses (50% mortalidad 1er mes- 10% vivos al año)
Trisomía libre=80% casos; t=10% casos; 10%=mosaico
Trisomía 18-fenotipo
Algunas aneuploidías viables de cromosomas sexuales……
En 1959, Ford, Jacobs y col., encuentran anomalías cromosómicas en pacientes con transtornos del desarrollo sexual
Anomalías cromosomas sexuales: viablesFca =1/400
mosaicismo es también común
45,X (Síndrome de Turner)
Resulta de la ausencia total o parcial de un segundo cromosoma sexual
Características: talla baja, déficit cognitivo, disgenesia gonadal, infertilidad, displasia pabellones auriculares, micrognatia, cuello alado (higroma coli), implantación baja cabello, problemas cardiovasculares (aorta), cubitus valgus, alteraciones renales.
Incidencia: 1/2000-3000 recién nacidas.
Frecuencia de concepciones 45,X es mucho mayor y es muy común en abortos espontáneos del primer trimestre (99% de 45,X son abortados espontáneamente (??)
Cariotipo: 45,X/46,XY 1.5/10,000 cuadro muy variable. Fenotipo femenino con signos de virilización.
A- muestra ángulo de brazos B- implantación baja del cabello
Cariotipos relacionados con Síndrome de Turner
Numé-
ricas
Estruc-
turales
-Monosomía del X (60% casos) 45,X
-Mosaicos (24% de los casos) 45,X/46,XX
45,X/47,XXX
45,X/46,XY (4% casos)
45,X/46,XX/47,XXX
Alteraciones estructurales isocromosoma Xq: 46,X,i(Xq)
-pérdida Xp deleción: 46,X,del(Xp)
-pérdida Xq deleción: 46,X,del(Xq)
trans. X/A
trans. X/X
anillo X: 46,X,r(X)
-deleción Yp 46,X del (Yp)
-isocromosoma Y 46,X,i(Yq)
Cariotipo parcial, bandas G que muestra:
a- der (X) t(X;X)(p11.3;q21.3)
b- r (X)(p11.3q21.3)
47,XXY (Síndrome de Klinefelter)
Descrito en 1942 por Klinefelter y col.
Varones con ginecomastia, testículos pequeños, azoospermia, vello púbico y facial escaso. Testosterona disminuída, longitud pene disminuído, distribución ginecoide de la grasa corporal. Problemas de aprendizaje/sociales, retraso en desarrollo del lenguaje.
Disgenesia de túbulos seminíferos.
Anomalía cromosomas sexuales más común en humanos.
Fca = 1/500 recién nacidos
Fenotipo Klinefelter
Genitalia externa poco desarrollada
Dx en células interfásicas via FISH
Cariotipos asociados a Síndrome de Klinefelter
47,XXY 80%
Mosaicos (10-15%)
46,XY/47,XXY 6%
45,X/46,XY/47,XXY
46,XY/48,XXYY
Variantes (5-10%)
48,XXYY
49,XXXXY
49,XXXYY
Síndrome de Klinefelter: 49,XXXXY
Alteraciones en la estructura
•Precedida por rotura de cromosomas en una o más porciones.
•Si hay fractura, los extremos son inestables y pegajosos.
•Normalmente, los mecanismos de reparación son muy efectivos, pero existe posibilidad de re-unión incorrecta.
•Si las células se exponen a agentes mutágenos (físicos o químicos), estas posibilidades se incrementan.
•También hay enfermedades recesivas autosómicas donde hay errores en mecanismos de reparación que predisponen a cáncer. Ej. Anemia Fanconi, S. Bloom, Xeroderma pigmentosum
Hay varios tipos de alteraciones en la estructura de los cromosomas:
Translocación,
Deleción,
Inversión pericéntrica ó paracéntrica
Duplicación,
Isocromosoma,
Fragmento céntrico o acéntrico
Tipos de anomalías….
a b c g h i
abc defdef ghi
abc fed ghi
uvwxyz
abcdef xyz uvw ghi
Si orden alfabético de genes en un cromosoma: abcdefghi
--deleción: parte del cromosoma es removido
--duplicación: parte del cromosoma es duplicado
--inversión: parte del cromosoma es re-insertado en orden inverso--anillo: terminaciones de cromosomas se unen formando esta estructura--traslocación: partes de 2 cromosomas no homólogos se unen: un cromosoma normal es abcdefghi y otro uvwxyz
abcdefghi
Principales tipos de aberraciones cromosómicas-Savage
Productos meióticos después de entrecruzamiento en caso de inversión pericéntrica
Gametos formados cuando hay entrecruzamiento en cromosomas con inversión paracéntrica
Inversiones
• Una inv paracéntrica que se entrecruza con un crom normal da crom acéntricos y dicéntricos.
• Ace se pierde (div cel suc) y el dic se rompe (halado a extremos opuestos). Letales
Inv. pericéntrica que hace crossing over con un cromosoma normal: ambos crom. duplicados para algunos genes y del para otros. Gametos aneuploides no sobreviven.
En cualquier caso de inv : resultados letales cuando se entrecruzan con crom. normales
La progenie que sobrevive es la que no tiene crossing over.
trob: fusión de dos cromosomas, rearreglo balanceado. No ganancia ni pérdida neta de material genético (fenotipo normal).
Riesgo de desbalance en progenie o aborto espontáneo aumentados
45,XY,der(13;14)(q10;q10)
cen del mismo lado del arreglo van al mismo polo
Produce gametos aneuploides: cada gameto tiene un cromosoma normal y uno traslocado, algunos genes serán duplicados y otros son deletados
Segregación alterna y adyacente ocurren con la misma frecuencia.
Tipos de segregación de translocaciones: adyacente
Los cen de lados opuestos del arreglo van al mismo polo en anafase.
Resulta en gametos euploides: la mitad de ellos con cromosomas normales y la otra con gametos con traslocación
Segregación alterna
Intercambio simétrico entre cromosomas homólogos
Síndromes de Genes Contiguos
Desórdenes clínicamente reconocidos causados por deleciones y duplicaciones.
Fenotipo complejo, alteración de la dosis génica normal.
Segmento cromosómico involucrado ~ 3Mb.
Se deben a un desbalance de la dosis génica normal.
Diagnóstico:
Cariotipo de alta resolución
Citogenética molecular
Algunos síndromes por microdeleciones-FISH
Síndrome Región Cromosómica Sonda-Gen
Wolf-Hirchhorn 4p16.3 región crítica W-H
Williams 7q11.23 elastina
Prader-Willi/Angelman 15q11-q13 región crítica PW/AS
Smith-Magenis 17p11.2 región crítica S-M
Miller-Dieker 17p13.3 lisencefalia
DiGeorge/VCF 22q11.2 reg crítica DG/VCFS
Kallman Xp22.3 KAL
Deficiencia sulfatasa esteroide Xp22.3 esteroide sulfatasa
Síndrome de Di George deleción 22q11.2
Variabilidad clínica.
Se conoce como CATCH (defectos cardíacos, facies anormal, defectos sistema inmune (hipoplasia timo), paladar hendido, hipocalcemia) retardo mental moderado.
Detectable citogenéticamente, comparte región con síndrome velocardio-facial.
Frecuencia: 1/3,000-4,000 RN
En 15% parejas con hijo afectado, uno de los padres tb tiene la deleción (50% riesgo recurrencia). En ausencia de deleción parental recurrencia es rara.
Ecografía anormal (anomalía cardiaca) muestra 3/26 casos de del sin historia familiar positiva.
Deteccion del 22q11 por FISH
Alteraciones encontradas en algunos tipos de cáncer….
Cromosoma Filadelfia t(9;22). Se observa en 90% de pacientes con LMC (leucemia mieloide crónica)
Gen: ABL (9q34)
Gen: BCR (22q11) Genes involucrados
Fusion 5’bcr con mayoria c-abl
Gaps indican quiebras. A. Dos cromosomas pueden resultar en t rcp que son viables y pueden llevar a rearreglos que predisponen a neoplasia. Restitución lleva a mutaciones puntuales.
B. Unico cromosoma con dos quiebras.
Aberraciones cromosómicas simples
trcp dic + ace
rest. inv pericént
r + ace
Incidencia de mutaciones en humanos