Variación genética en el genoma

Variación genética en el genoma

A G A G T T C T G C T C GA G G G T T A T G C G C G




Genoma humanovs

Genomas humanos

¿A quién representa el genoma humano?

G

C

Variación genética humana

Polimorfismo vs

mutación

Variación genética

Especiación

Aislamiento reproductor

Árbol de la vida

FrecuenciaAlélica

Tiempo

1

0

gen.4Nt 1

1/

Naturaleza de los SNPs:Teoría neutralista de la evolución molecular

El polimorfismo es un estado transitorio en el proceso de fijación de alelos

neutros

Motoo Kimura

Teoría neutralista de la evolución molecular

SNPs

Naturaleza y Clasificación

Single Nucleotide Polymorphism (SNP)

•Cambio de un nucleótido•Transversión-Transición | Indel

•Cambio dos o pocos nucleótidos o indels – >Simple Nucleotide Polymorhism

•SNP codificante•Sinónimo •No sinónimo o remplazamiento

•SNP no codificante

Variación heredable del genoma humano

SNPs

A G A G T T C T G C T C G

A G G G T T A T G C G C G



Single Nucleotide Polymorphism

SNPs

Variación heredable del genoma humano



SNPs

Variación fenotípica


Fenotipo = Genética + Ambiente

Representatividad

SNPs Base genética de la individualidad humana



90% de las diferencias en DNA son uno o pocos nucleótidos

En promedio dos personar difieren en 3 millones de nucleótidos

SNPsSingle Nucleotide Polymorphism

Base genética de la individualidad humana



Representatividad

Información disponible

Se han posicionado en el GH más de 11 millones de SNP

~50% de las diferencias en DNA son debidas a uno o pocos nucleótidos

En promedio dos personas difieren en 3 millones de nucleótidos

Interés

Contribución de los genes a enfermedades comunes como el cáncer, la diabetis o la enfermedad mental

Significado de la variabilidad genética humana

SNPsSingle Nucleotide Polymorphism


Niveles de descripción de la variación genética en el genoma

SNPs BRCA2

Individual 1 acgtagcatcgtatgcgttagacgggggggtagcaccagtacagIndividual 2 acgtagcatcgtatgcgttagacgggggggtagcaccagtacagIndividual 3 acgtagcatcgtatgcgttagacgggggggtagcaccagtacagIndividual 4 acgtagcatcgtttgcgttagacgggggggtagcaccagtacagIndividual 5 acgtagcatcgtttgcgttagacgggggggtagcaccagtacagIndividual 6 acgtagcatcgtttgcgttagacggcatggcaccggcagtacagIndividual 7 acgtagcatcgtttgcgttagacggcatggcaccggcagtacagIndividual 8 acgtagcatcgtttgcgttagacggcatggcaccggcagtacagIndividual 9 acgtagcatcgtttgcgttagacggcatggcaccggcagtacag

one-dimensional: SNP

multi-dimensional: Haplotype

SNPs

HLA

Distribución heterocigosidad Cromosoma 6 (2001 Nature 409: 928-941)

Estructura multidimensional de la variabilidad genética en el genoma humano


A G G G T T C T G C G C GA G G G T T A T G C G C G

A G A G T T C T G C T C GA G A G T T C T G C T C GA G A G T T C T G C T C GA G A G T T C T G C T C GA G A G T T C T G C T C G

A G G G T T A T G C G C GA G G G T T A T G C G C GA G G G T T A T G C G C GA G G G T T A T G C G C GA G G G T T A T G C G C G

SNPs

Desequilibrio de ligamiento (D’ Lewontin)

B1 B2 Total

A1 p11 = p1q1 + D p12 = p1q2 - D p1

A2 p21 = p2q1 - D p22 = p2q2 + D p2

Total q1 q2 1

D’ = D / Dmax

SNPs

DAB = pAB - pApB

rAB = D2/ (pA(1-pA) pB(1-pB))

SNPs

Desequilibrio de ligamiento

B1 B2 Total

A1 9 1 10

A2 2 4 6

Total 11 5 16

D = 0,5625 – 0,625 x 0,6875 = 0,1328

p1^ = n1. /2n = 10 / 16 = 0,625

q1= n.1 /2n = 11 / 16 = 0,6875^

Recombinación y Desequilibrio de

ligamiento

Estructura multidimensional de la variabilidad genética en el genoma humano

SNPs

DAB (t + 1) = (1 – c) DAB (t )

Desequilibrio de ligamiento

Distribución del DL a lo largo del gen de la lipasa lipotroteína humana (LPL). 66 SNPs en apr. 10 kb de 142 cromosomas

Bloques de ligamiento o Tag SNPs

SNPs

Estructura multidimensional de los Haplotipos

The empirical space:

Data desideratum

SNPs

Human genetic diversity database

SNP1 SNP2 SNP3

Secuenceindividual 1

Secuence individual 2

...

...

A/A

A/C

G/C

C/C

G/T

T/T

Disequilibriumamong SNPs

Estimation of frequencies

5q31 Región asociada a enfermedad de Crohn

Análisis estructura haplotípica 500 kb de 103 SNPs comunes (>5%)

Bloque 1

76% GGACAACC

18% AATTCGGG

Bloque 1

76% GGACAACTC

15% AATTCGGTG

3% AATTCGGCG

Tag SNP

5q31

•65-85 % del genoma humano puede estar organizado en bloques

•Unos pocos SNPs en un organismo marcan un haplotipo.

•Con sólo estudiar 300000-600000 tag SNPs de los 10 millones de SNPs basta para identificar eficientemente los haplotipos del genoma humano.

Análisis estructura haplotípica 500 kb de 103 SNPs comunes (>5%)

Estructura de la variación genética

5q31

Tamaño medio de los bloques

•Africanos: 11 kb•Caucásico: 22 kb•Asiáticos: 22 kb

•51% bloques 3 continentes•72% bloques 2 continentes•28% bloque 1 continente (90% África)

Estudio de 929 bloques haplotípicos de África, Asia y

Europa

•Dos partes de genoma humano

•Recombinación•No recombinación

•Cada genoma individual es un mosaico de bloques haplotípicos, que explica un 30% de la variabilidad total

•El individuo, más que las poblaciones, deber ser el foco de los estudios de variación genética

Linkage Disequilibrium

Linkage blocks

Recombination Hotspot

Associated SitesTagSNPs

International HapMap Project (http://www.hapmap.org)



1. 270 muestras de DNA diferentes

grupos étnicosAfricano (YRI)Asiático (CHO y JPT)Europeo (CEU)

2. >1.000.000 SNPs espaciados 5 kb y comunes (Minor Freq Allele, MFA > 0,05)

3. Estructura haplotípica

El catálogo haplotipos para cada bloque constituye -> el mapa haplotípico del genoma humano

SNPs

Fase I

1. 270 muestras de DNA diferentes

grupos étnicosAfricano (YRI)Asiático (CHO y JPT)Europeo (CEU)

2. >3.100.000 SNPs 3. Estructura haplotípica

El catálogo haplotipos para cada bloque constituye -> el mapa haplotípico del genoma humano

El proyecto HapMap: catálogo de la variación haplotípica humana

Fase II


1. Disponer datos genotípicos diferentes grupos

étnicos

2. Selección TagSNPs estudio asociación -> Potencial para Whole Genome Association studies

3. Evaluación significación estadística e interpretación resultados

4. Estudio de los alelos menos comunes

5. Estudio variación estructural

6. Farmacogenómica

Aplicaciones biomédicas



http://www.hapmap.org/index.html.en

Bases de datos de variación genética

Online Mendelian Inheritance in Man

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=OMIM

Catalog of human genetic and genomic disorders

International HapMap Project

http://www.hapmap.org

Personalized Genomes: J. Watson’s genome

http://jimwatsonsequence.cshl.edu/cgi-perl/gbrowse/jwsequence/

Entrez dbSNP http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/

Database of Genotype and Phenotype

http://view.ncbi.nlm.nih.gov/dbgap

MamPol

DPDB

http://mampol.uab.cat

http://dpdb.uab.cat

Human Genome Variation Database

http://hgvbase.cgb.ki.se/



http://www.hapmap.org/

Estudios de asociación: efectos fenotípicos de los SNPs

Human genetic & phenotypic diversity database

SNP1 SNP2 SNP3

Secuenceindividual 1

Secuence individual 2

...

...

A/A

A/C

G/C

C/C

G/T

T/T

...

Disease 1

Healthy

Phenotype

Estimation phenotypic effect

Association studies: Phenotpyic effect of SNPs

Genotype

...

Trait i

x2

x1

Cervical

Cancer

BioBanks: Studies of cohorts at a great scale

•deCODE (Islandia)•Estonia•Germany•Canada•Japan•China

USA

Variabilitat genètica, CNV

Grandes regiones del genoma presentan diferentes nº de copias y éstas son polimórficas entre individuos. Dos individuos pueden diferir en 6Mb o más debido a CNVs

CNVsCopy Number Variations

Documents

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