VASCULITIS RELACIONADAS CON ANCA

El profesor se limitó a leer las diapositivas. Esta comisión son éstas mismas con algunos

comentarios hechos al respecto.

ANCA: Los ANCA son anticuerpos frente a proteínas de los gránulos citoplasmáticos de

neutrófilos y monocitos. Éstos son típicos de pacientes con:

- Granulomatosis de Wegener

- Poliangeitis microscópica

- Sd. de Churg-Strauss

- Glomerulonefritis necrosante pauciinmune: Pocos depósitos inmunes en los

glomérulos.

Existen 2 patrones con Inmunofluorescencia (IF):

a) c-ANCA: Patrón difuso citoplasmático. El sustrato es Proteinasa-3 (90%).

b) p-ANCA: Patrón perinuclear. El sustrato en este caso es mieloperoxidasa (90%).

El 90% de los pacientes con G. de Wegener tienen c-ANCA por lo que se deduce que es una

prueba muy específica.

Hay un 90% de pacientes p-ANCA asociados a mieloperoxidasa (+) que están en relación con

vasculitis. A este grupo pertenecen:

- Poliangeitis microscópica

- Sd. de Churg-Strauss

Por otro lado, hay una clase de enfermedades que no están ligadas a p-ANCA por

mieloperoxidasa (pueden estar ligados a otro tipo de elementos como elastasa, catepsina,

etc.). Algunos ejemplos de enfermedades p-ANCA no mieloperoxidasa son:

- Enfermedades inflamatorias intestinales (EII)

- Conectivopatías (del colágeno sobre todo)

- Fármacos (Antitiroideos)

- Infecciones (como Endocarditis)

• GRANULOMATOSIS DE WEGENER:

Es una vasculitis necrosante granulomatosa con predilección por el tracto respiratorio

superior, inferior, y el riñón. Se presenta en un rango amplio de edad, aunque la media de

edad se encuentra en torno a los 41 años. Es una enfermedad rara (prevalencia = 3/100.000) y

afecta por igual a ambos sexos.

CLÍNICA: El curso puede ser indolente o rápidamente progresivo (abrupto). La forma de

presentación más común es con un síndrome constitucional (astenia, pérdida de peso, etc.).

La fiebre se da en ¼ de los pacientes al inicio.

Existen formas limitadas al tracto respiratorio y sin afectación renal, que son cuadros más

benignos.

Manifestaciones del Tracto Respiratorio: Es la forma más frecuente de presentación, en

más del 70%. Suele cursar con:

- Otitis media serosa (es frecuente

que se acompañe de sobreinfección

supurativa)

- Pérdida auditiva (de conducción),

- Enfermedad nasal, inflamación

mucosa, obstrucción, úlceras,

costras, perforación del tabique,

epistaxis y deformidad en silla de

montar (por colapso del cartílago

nasal). Estas alteraciones son

características.

- El 50% tiene sinusitis al inicio. Es frecuente infección secundaria, especialmente

staphylococcus, y que no suelen curar.

- La enfermedad laringotraqueal produce ronquera, estridor, se acompaña de obstrucción de

la vía aérea (estenosis subglótica, especialmente frecuente en niños y adolescentes. Se

convierte en grave cuando es una estenosis cicatricial)

Manifestaciones pulmonares: Son también muy características, siendo uno de los rasgos

cardinales de la enfermedad. Ocurre en el 45% al inicio y en el 87% durante el curso de la

enfermedad. Es típico encontrar:

- Tos, hemoptisis y pleuritis

- Radiológicamente encontramos

infiltrados pulmonares fluctuantes y

nódulos bilaterales que en ocasiones

están cavitados.

- El TAC de tórax nos ayuda a descubrir

lesiones ocultas.

- Es más raro el derrame pleural, la

hemorragia pulmonar difusa (ésta es

más frecuente en poliangeitis microscópica) y las linfadenopatías.

Manifestaciones renales: Su presencia es la que define una enfermedad generalizada

(pulmón más riñón) vs. limitada (pulmón).

Se considera que la manifestación renal está patente cuando encontramos hallazgos

patológicos en biopsias renales o la presencia de sedimento urinario activo y una función

alterada.

Se producen en el 15% al inicio y en el 80% durante la evolución de la enfermedad. Si no

se tratase la supervivencia media ronda los 5 meses.

Otras manifestaciones:

- Oculares: queratitis, conjuntivitis, escleritis, uveítis, oclusión vascular retiniana,

pseudotumor retroorbitario con proptosis (muy característico) de localización

inespecífica.

- Cataratas: por el tratamiento con esteroides de la propia enfermedad.

- Cutáneas: Úlceras, púrpura palpable, nódulos subcutáneos.

- Cardíacas (6-12%): Son raras, pero la pericarditis/miocarditis es la manifestación más

frecuente entre éstas. Más raras aún son la vasculitis coronaria y la miocarditis.

- Musculoesqueléticas: Artralgias, mialgias, artritis (30%) con diferentes patrones no

erosivos ni deformantes.

- Neurológicas: Mononeuritis múltiple (característico) y menos frecuente polineuropatía

simétrica distal

- Gastrointestinales: Dolor abdominal, diarrea, sangrado, colecistitis, pancreatitis,

perforación intestinal, ascitis, etc.

En pacientes con vasculitis, los síntomas gastrointestinales son una emergencia médica,

especialmente si éstos toman esteroides (enmascaramiento de síntomas).

Resumiendo: las más alteraciones más características son en oído, senos paranasales, tracto

respiratorio y pulmón.

LABORATORIO: En la analítica encontramos alteraciones inespecíficas. Entre ellas:

- Leucocitosis - ANCA (+) en 90% (40% si remisión) -Es lo más importante-

- Anemia normo-normo - Especificidad dx PR3-ANCA ante cuadro muy sugestivo, es suficiente para el diagnóstico. - Trombocitosis

- Elevación de VSG (velocidad de sedimentación globular)

PATOLOGÍA: Podemos observar diversas características en la anatomía patológica de la

enfermedad:

a) En la biopsia: Vasculitis, necrosis e inflamación granulomatosa en la mitad de los casos.

En combinación aparecen en menos de un 15% de los casos. Aún así, esta prueba no

ser definitiva en el diagnóstico.

b) Especialmente difícil es observar cambios específicos en biopsias de cabeza y cuello

(zona laríngea).

c) El diagnóstico pulmonar obliga frecuentemente a biopsias abiertas (90%), a

broncoscopia diagnóstica en menos de un 10%, o el LBA, – Lavado broncoalveolar →

que sirve para descartar otras causas, pero no es suficiente para el diagnóstico

definitivo: Hacer biopsia abierta también.

d) La broncoscopia puede descartar otros procesos.

e) Biopsia renal: Suele observarse una GN segmentaria y focal. La vasculitis de arterias de

mediano calibre y cambios granulomatosos son poco frecuentes (En general GN

necrosante o vasculitis sin hallazgos específicos)

TRATAMIENTO:

1. Determinar la actividad de la enfermedad con especial atención a las complicaciones

secundarias al tratamiento:

IMPORTANTE: Una infección, como complicación, puede simular una reactivación de

la enfermedad

Tratamiento estándar:

La ciclofosfamida en bolos iv (cada 15 días o cada mes, siendo menos tóxico en éste último),

Inmunoglobulinas IV, anti-TNF (en fase de ensayo) y plasmaféresis.

El metrotexato puede ser útil para mantener la remisión y evitar la toxicidad.

Prednisona 1mg/kg/día + Ciclofosfamida 2mg/kg/día ± Bolos de metilprednisona

(valoración por el médico)

• POLIANGEÍTIS MICROSCÓPICA:

Descrita por primera vez por Davson en 1948.

Se define como un subgrupo de la Poliangeítis, caracterizada por una Glomerulonefritis (GN)

necrosante y segmentaria. Es algo más frecuente en varones y su inicio suele coincidir con la 4ª

o 5ª década de la vida.

Su inicio puede ser abrupto, caracterizado por un síndrome pulmorrenal y hemorragia

pulmonar. Sin embargo también hay formas de inicio más insidiosas, donde debutan con

síndrome constitucional, púrpura, afectación renal leve y hemoptisis intermitente.

Se caracteriza esta enfermedad por una marcada tendencia a la recidiva.

Manifestaciones renales (enfermedad renal): Está presente en casi el 100% de los casos.

La glomérulonefritis necrosante es similar a la que se produce en la enfermedad de

Wegener, con algunas particularidades especiales:

- Necrosis segmentaria

- Formación de semilunas (proliferación extracapilar)

- Escasos depósitos inmunes.

La enfermedad renal tiene un curso variable, acabando en diálisis aproximadamente el

25-45% de los casos.

Manifestaciones pulmonares (enfermedad pulmonar): Aparece en más del 50% de los

casos.

Se caracteriza por una hemorragia pulmonar difusa, causando un cuadro bastante

aparatoso con disnea, hipoxia, anemia con/sin hemoptisis, e infiltrados alveolares parcheados

o difusos (sin que haya ICC ni neumonía).

De forma alternativa se pueden presentar con un patrón intersticial tras hemorragia

recurrente (fibrosis del pulmón).

En la anatomía patológica lo más característico es una capilaritis pulmonar (lesión de

pequeños capilares).

Otras manifestaciones:

- Artralgia

- Fiebre

- Púrpura palpable

- Neuropatía periférica (poco frecuente)

DIAGNÓSTICO: Sobre todo un alto índice de sospecha ante un cuadro sistémico de estas

características. Consideraciones:

� Rasgos de vasculitis sistémica: fiebre inexplicable, afectación multiorgánica

inexplicable, especialmente renal y pulmonar, y púrpura palpable.

� p-ANCA (+) para mieloperoxidasa (MPO) en 60-85%.

� El diagnóstico definitivo es por histología, encontrando una capilaritis pulmonar

(biopsia pulmonar), GN necrosante pauciinmune (biopsia renal) y una vasculitis

leucocitoclástica en la piel.

TRATAMIENTO: En presencia de enfermedad renal o pulmonar grave la terapia combinada

con altas dosis de esteroides (prednisona) y ciclofosfamida es lo más indicado.

En enfermedad renal avanzada no hay suficientes datos acerca de la utilidad de la

plasmaféresis.

Hay comunicaciones (echadle un vistazo a la fabulosa asignatura de Documentación si no os

acordáis) acerca de la utilidad de las Inmunoglobulinas i.v. en algunos pacientes.

En cualquier caso, a pesar del tratamiento, existe un alto riesgo de recidiva.

• SÍNDROME DE CHURG-STRAUSS:

Lo describieron por primera vez Churg y Strauss (1951).

Se caracteriza por una vasculitis necrosante, una infiltración eosinofílica (La eosinofilia es la

característica más importante) y la aparición de granulomas extravasculares.

Otro autor, Lanham, propuso un diagnóstico basado en 3 criterios:

1. Asma

2. Eosinofilia > 1500/mm3

3. Vasculitis sistémica (en 2 o más órganos)

Este síndrome se asocia con fenómenos alérgicos y trastornos atópicos (atopia).

La relación con un análisis de p-ANCA (para mieloperoxidasa) es más débil que en otras

enfermedades.

Manifestaciones clínicas:

a) Pródromos: Dominados por rasgos alérgicos, asma y rinitis alérgica (de 3-7 años)

seguida de una infiltración tisular por eosinófilos (neumonía y gastroenteritis

eosinofília). Después de esto:

b) Estadio vasculítico: depende de la distribución de los órganos diana.

c) Más tarde la enfermedad alérgica vuelve a dominar el cuadro.

La afectación pulmonar se caracteriza por la aparición de infiltrados pulmonares, derrame

pleural eosinofílico y hemorragia pulmonar difusa.

La afectación del Sistema Nervioso ocurre en el 60%, siendo lo más frecuente una

mononeuritis múltiple; menos frecuente es encontrar una neuropatía craneal.

En lo relativo a la afectación renal, decir que es menos frecuente que en otras vasculitis. Se

observa una GN necrosante pauciinmune con semilunas. Puede haber también afectación del

tracto urinario inferior.

Otras manifestaciones: cutáneas, cardíacas, artiuclares y musculares, oculares y digestivas,

etc., siendo similares a las de otras vasculitis.

LABORATORIO Y ANATOMÍA PATOLÓGICA:

En cuanto a la anatomía patológica destaca una vasculitis necrotizante, con infiltración

eosinófila en los vasos y la formación de granulomas extravasculares.

Los datos de laboratorio más importantes son la eosinofilia (elevada) y un p-ANCA de MPO

(mieloperoxidasa) positivo en el 70% de los casos (estudio de series cortas).

PRONÓSTICO Y TRATAMIENTO: La evolución depende de la gravedad de la enfermedad.

Hay sin embargo factores que marcan un mal pronóstico:

1. Azotemia (urea elevada)

2. Proteinuria

3. Afectación del tracto gastrointestinal

4. Miocardiopatías

5. Afectación del SNC.

El tratamiento estándar en la enfermedad limitada es la administración de prednisona

(glucocorticoides) a dosis altas. Si hay un mal pronóstico, por los factores anteriores,

asociaremos ciclofosfamida.

VASCULITIS CUTÁNEA DE PEQUEÑOS VASOS

DEFINICIONES:

El hallazgo clínico primario más característico es la púrpura palpable: Hace relieve, no cede a

vitropresión, suele escocer y doler.

Suele haber una afectación de pequeños vasos: arteriolas, capilares y vénulas (postcapilares).

Hay una vasculitis leucocitoclástica (cariorrexis – fragmentación de la cromatina y distribución

por el citoplasma - de polimorfonucleares).

Puede ser una enfermedad primaria o formar parte de otra vasculitis sistémica (más grave) o

asociarse a una enfermedad inflamatoria del tejido conectivo (EITC), infecciones sistémicas

(VHB – virus de la hepatitis B -, endocarditis) o neoplasias hematológicas-linfomas.

CLASIFICACIÓN DE LAS VASCULITIS PRIMARIAS:

• De pequeños vasos

• Angeítis leocitoclástica cutánea (vasculitis por hipersensibilidad – se relaciona con

fármacos)

• Púrpura de Schönlein – Henoch

• Crioglobulinemia

• Enfermedad del suero

• Otras poco frecuentes:

- Eritema elevatum diutinum

- Vasculitis urticarial hipocomplementémica.

Para la valoración de una vasculitis cutánea debemos preguntarnos:

a) ¿Hay evidencia de vasculitis sistémica?

b) ¿Hay evidencia de otro proceso reumatológico: lupus, etc.?

c) ¿Hay evidencia de otro proceso sistémico, infeccioso o neoplásico?

d) ¿Puede estar implicado algún fármaco recientemente instaurado: antibióticos?

e) ¿Hay datos específicos: infección VHC/crioglubulinemia; lesiones urticariales e

hipocomplementemia; o dolor abdominal y afectación renal?

EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA: Sirve para documentar la vasculitis.

� Biopsia de piel

� Hemograma, Bioquímica, Orina, Coagulación, Rx tórax

� FR, ANA, VSG/PCR

� C3 y C4 (pueden estar aumentados)

� ANCA

� Proteinograma

� Crioglobulinas (sacad con aguja caliente)

� VHB, VHC Y VIH (marcadores)

• CASO CLÍNICO:

Mujer de 24 años, que acude al Servicio de Urgencias por erupción de elementos petequiales

muy pruriginosos en miembros inferiores de 3 días de evolución. Antecedentes: extirpación de

ojo izquierdo al año de edad por tumoración maligna. Sin otros antecedentes de interés. No

sigue ningún tratamiento de carácter crónico.

A la exploración se aprecia buen estado general, ACR y abdomen normales, afebril, sin

adenopatías periféricas, normotensa.

La lesión es un rash eritematoso, papuloso, petequial (que no palidece a la vitropresión),

distribuido por ambas piernas y con edema perimaleolar. Se toma biopsia de piel y se solicitan

las pruebas correspondientes. Se inicia al mismo tiempo un tratamiento con metilprednisolona

a 8 mg/dl y se aconseja reposo.

Los resultados iniciales son un Hemograma normal, con VSG=33 y una PCR de 21,6. Además,

en la bioquímica hay ALT = 986 (n<35), AST= 688 (n<30) y una GGT = 458 (n<24). 1

N= normal

El resto de pruebas son negativas. Orina negativo, Coagulación normal, FR (-), ANA (-), Rx sin

alteraciones.

El proteinograma muestra un aumento policlonal de Inmunoglobulinas

La biopsia se informa: Extravasación hemática con infiltrado inflamatorio crónico perivascular y

más leve en la pared de los vasos (compatible con vasculitis).

1 [AST = GTO ; ALT = GPT ] -> Transaminasas.

La paciente es revisada 12 días más tarde en Consultas Externas de Reumatología y estaba

asintomática por lo que se le informa que debe abandonar el tratamiento con esteroides en 2

semanas.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL:

1) VASCULITIS POR HIPERSENSIBILIDAD:

Ocurre tras estímulo antigénico (reacción de tipo III), aunque con frecuencia no se

identifica el Ag (fármacos, vacunas, etc.). Se manifiesta 7-21 días post-exposición.

Aparecen púrpuras palpables en áreas declives, junto a lesiones pruriginosas y/o

dolorosas. También hay edema y tumefacción de tobillos, artralgias y, en ocasiones, síntomas

constitucionales. Las lesiones se suelen localizar en piel y articulaciones de forma concreta.

El diagnóstico se establece tras comprobar los siguientes elementos:

- Púrpura

- Agente desencadenante

- Excluir otras causas y vasculitis leucocitoclástica en biopsia.

Tratamiento: Glucocorticoides, antiH1, dapsona, colchicina. En general son agentes que

ayudan a controlar la inflamación de los vasos.

En nuestro caso clínico, con elevación marcada de ALT y AST, se precisa ser aclarada antes de

diagnosticar una vasculitis por hipersensibilidad.

2) PÚRPURA DE SCHÖNLEIN-HENOCH (PSH)

Cuadro típico de niños entre menores de 5 años (el 50%). También en adultos, pero de forma

más grave. Caracterizado por la aparición de un rash, artralgias, dolor abdominal y enfermedad

renal.

El dolor abdominal se produce por una vasculitis intestinal, con lesiones de la mucosa, HDA

(Hemorragia digestiva alta) con sangre en heces (+). Hay riesgo de invaginación.

Lo más característico, sin duda, es el depósito de IgA en la piel y el riñón con ICC

(inmunocomplejos circulantes??) de IgA.

El 30-70% de los casos cursa con hematuria y proteinuria, por una proliferación mesangial focal

con formación de semilunas.

La afectación suele ser de carácter leve.

Se recomienda biopsia renal si:

- Proteinuria pronunciada

- Sedimento activo persistente

- Hematuria prolongada

- Alteración de la función

El tratamiento se da con dosis altas de esteroides y valorando la necesidad de administrar

azatioprina (en casos de enfermedad renal)

En el caso práctico, no hay afectación renal ni abdominal, ni tampoco depósito de IgA en la

piel. Tampoco hay dolor articular.

3) CRIOGLOBULINEMIA MIXTA:

Se trata de inmunoglobulinas que precipitan con el frío y se disuelven de nuevo con el

recalentamiento. Tipos de crioglobulinemia:

• Tipo I monoclonal (Mieloma Múltiple)

• Tipo II (Crioglobulina mixta, Ig policlonal y FR monoclonal): En VHB y C

• Tipo III (Crioglobulina mixta policlonal: ambos componentes – FR e Ig – son

policlonales): En EITC, VHC y neoplasias hematológicas.

El cuadro clínico está limitado a piel y articulaciones, aunque otras veces es más grave y puede

llegar a una afectación sistémica. Es característico la vasculitis leococitoclástica, artralgias y

artritis, linfadenopatías, hepatoesplenomegalia, hipcomplementemia, neuropatías periféricas y

enfermedad renal (GN proliferativa).

Diagnóstico: Observamos una vasculitis cutánea con síntomas sistémicos, especialmente en

presencia de hipocomplementemia y si la función renal está alterada (lo cual es muy

característico).

Tratamiento: Si la enfermedad es leve/moderada trataremos la infección viral (VHC) con INF-α

con o sin ribavirina. Si la enfermedad es grave el tratamiento se centra en suprimir la actividad

vasculítica. Esto se hace con corticoides y CTX.

De todos modos, lo más lógico es actuar frente al agente vírico causal.

En nuestro caso clínico recibimos una analítica que informa de hipocomplementemia: C3=0,38

(n>0,9) y un C4=0,02 (n>0,1). De este modo podemos concluir que tiene una vasculitis cutánea,

afectación hepática e hipocomplementemia, pero el análisis de crioglobulinas fue negativo.

INICIAR TRATAMIENTO MÁS AGRESIVO.

4) VASCULITIS URTICARIAL HIPOCOMPLEMENTÉMICA: es un cuadro bastante raro.

La urticaria puede predominar entre las lesiones de la vasculitis cutánea.

Los rasgos clínicos más característicos son: Habones que duran 3-4 días (en vez de 24 horas),

mialgias, poliartralgias, mal estado general, fiebre, leucocitosis, elevación de la VSG. En

resumen, reina un cuadro con urticaria, artritis y mal estado general.

Hay también una leucocitoclasia e hipocomplementemia (puede ser normal el análisis en

algunos casos).

Hay que hacer un diagnóstico diferencial con LES.

El tratamiento como en hipersensibilidad (esteroides). OH cloroquina.

No corresponde con nuestro caso clínico.

5) ERITEMA ELEVATUM DIUTINUM: Es una forma rara de vasculitis de pequeños vasos.

Aparecen lesiones purpúricas o pápulas amarillentas formando placas en superficies

extensoras (rodillas). Artralgia aparece en el 20-40%.

Se trata con dapsona… y en este caso tampoco corresponde con nuestro caso clínico.

FINALMENTE:

En nuestro caso se hizo un análisis de virus.

• HBsAg (+)

• Ac-Anti-Core VHB (+)

• AgE-VHB (+)

• Ac-antiAgE VHB (-)

• VIH (-)

SE CONCRETÓ EL DIAGNÓSTICO EN: VASCULITIS CUTÁNEA ASOCIADA A INFECCIÓN AGUDA

POR VHB.

Se consultó con el Servicio de Medicina Digestiva y se consensuó recomendar reposo y

observación. Dos meses más tarde estaba asintomática, con ALT=74 y AST=70, un HBsAg (-), y

un Ac-anti-HBc (+).

A Miriam Ruiz: Muchas gracias!

DaViD..