Vía mTOR en adenomas de

hipófisis. Estudio de 60 casos.

Sonia Cigüenza Sancho

M. Niveiro, C. Egoavil, A. Culiáñez, E. Rivero, G. Peiró, FI. Aranda

Servicio de Patología. Hospital General Universitario de Alicante

Introducción

• Adenomas de hipófisis (AH)

– 15-20% tumores intracraneales

– 16% población general

• Comportamiento benigno

• Algunos localmente agresivos (invasión estructuras)

• Los mecanismos que intervienen en la génesis de esta

neoplasia son poco conocidos

• Recientemente se ha descrito una sobreexpresión y sobreactivación de Akt en AH no funcionantes, así como un incremento en la actividad de mTOR en adenomas de tipo GH

• La vía de señalización PI3K/Akt/mTOR está implicada en funciones de crecimiento y proliferación celular y se activa a través de factores de crecimiento (IGF1R, EGFR, etc.)

Su desregulación está relacionada en la génesis de múltiples tipos de tumores: mama, endometrio, linfomas, melanomas, glioblastomas...

Endocr Pathol.2013 Mar;24(1):11-9. doi: 10.1007/s12022-012-9230-y.mTOR is frequently active in GH-secreting pituitary

adenomas without influencing their morphopathological features.Sajjad EA, Zieliński G, Maksymowicz M, Hutnik Ł, Bednarczuk T,

Włodarski P

PI3K/Akt/mTOR and Raf/MEK/ERK signaling pathways perturbations in non-functioning pituitary adenomas.Rubinfeld H, Shimon

I.Endocrine. 2012 Oct;42(2):285-91. Epub 2012 May 3. Review.

• mTOR (mammalian target of rapamycin) es una proteína catalítica

con funciones de proteín-kinasa, asociada a la vía PI3K/Akt

• Fue descubierta a principios de los años 90

• Implicada en el crecimiento celular modulando procesos de

síntesis proteica, biogénesis de ribosomas y autofagia

• Se une a otras proteínas y forma dos complejos:

– mTORC1, cuyo principal efector es la proteína S6K1 (ribosomal S6 kinasa 1)

– mTORC2, un efector importante de AKT (fosforilación/activación)

IRS1

PI3K

PIP2 PIP3 PIP2

PTEN

mTORC2

mTOR/rictor/

mLST8

mTORC1

mTOR/raptor/

mLST8

Rheb

Síntesis proteínas

Crecimiento celular

cMyc & CyD1

p21 & p27

ERK1/2

S6K1 4EBP1 Proliferación

TSC1/2

Bad (p)

(-) Apoptosis

Supervivencia

PDK1

TKRs

Akt

Thr308

Ser473

(citoplasma)

(citopl+nucl)

Rapamicina

• La rapamicina es un macrólido con

efecto antifúngico e inmunosupresor

• Efectos antineoplásicos

- inhibe la función de mTOR

- inhibición fosforilación pS6K1 y Akt

• Bloquea funciones de proliferación, supervivencia y/o

angiogénesis y promueve apoptosis

• Estudio del estado de la vía mTOR en una serie de

adenomas hipofisarios.

• 60 AH tipificados clínica y morfológicamente:

– 42 gonadotropos (LH, FSH)

– 9 somatotropos (GH)

– 4 corticotropos (ACTH)

– 4 prolactinomas (PRL)

– 1 tirotropo (TSH)

Objetivo

Material y métodos

• Estudio IHQ con anticuerpos frente a mTOR, Akt, P-Akt

y pS6K1 (punto de corte en el 5%) en secciones de tejido

obtenidas de dos micromatrices de tejido

• Asociación de los resultados con el subtipo hormonal y

factores de agresividad

– el tipo de crecimiento (extensión extraselar)

– actividad proliferativa con Ki-67 (punto de corte 3%).

Características clínico-patológicas

• 60 pacientes: 32 hombres y 28 mujeres

– edad media ~52 años (23-78 años)

– 73% silentes y el 57% con extensión extraselar

• 18% (11 casos) con actividad proliferativa >3%.

mTOR

Akt

Akt fosforilado

pS6K1

mTOR (c) mTOR (n) Akt P-Akt pS6K1

% positivo 60 55 94 12 30

GH 7/9 (78) 7/9 (78) 7/8 (86) 3/9 (33) 7/9 (78)

LH, FSH 26/38 (68) 32/38 (84) 35/36 (97) 2/45 (6) 4/36 (11)

ACTH 2/4 (50) 2/4 (50) 4/4 (100) 1/4 (25) 2/4 (50)

TT 1/1 (100) 1/1 (100) 1/1 (100) - 1/1 (100)

PRL 2/4 (50) 2/4 (50) 3/4 (75) 0/4 (0) 2/4 (50)

p n.s. n.s. n.s. 0,1 0,01

Resultados

NO se observó asociación con la extensión extraselar ni con la

actividad proliferativa (Ki-67).

Conclusiones

• La vía PI3K/Akt/mTOR está activada en un porcentaje

significativo de adenomas hipofisarios, preferentemente

somatotropos.

• Esta alteración no parece asociarse a parámetros de

proliferación (Ki-67) ni progresión (extensión extraselar).

• La identificación de casos con alteración en la vía mTOR

abre la posibilidad de utilizar nuevas herramientas

terapéuticas.

S. Patología del HGUA

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