Diapositivas 2, 3 y 4.

HIPERURICEMIA1-Menor excreción: Afectando al aclaramiento renal de ácido úrico, es decir, a su filtrado por parte de los riñones desde el plasma sanguíneo para su posterior eliminación a través de la orina. Es importante indicar que la excreción de ácido úrico se realiza en tres cuartas partes por los riñones y solo una cuarta parte por secreciones biliares, pancreáticas y gastrointestinales.

Insuficiencia renal:Dicha insuficiencia puede ser inducida por un defecto genético o cualquier otra causa, externa provocando así un fallo en el filtrado glomerular y su posterior atrofiamiento, lo cual disminuye el aclaramiento renal y el acúmulo de ácido úrico. Este acúmulo de ácido úrico puede empeorar la insuficiencia renal produciendo nefropatía aguda por precipitación de cristalesintratubulares de ácido úrico.

Ingestión de fármacos:

-Salicilatos: Ya sea al ácido acetilsalicílico u otro derivado, a pesar de usarse a modo analgésico y antiinflamatorio, a nivel renal no son muy beneficiosos en grandes cantidades puesto que causan retención de sodio y agua y disminución aguda de la función renal, además, su consumo crónico produce nefrotoxidad en forma de necrosis papilar y nefritis intersticial, dando lugar a fallo renal e hiperuricemias entre otras cosas.

-Diuréticos tiazídicos: Usados para evitar problemas cardiovasculares por hipertensión, actúan en el túbulo contorneado distal renal, impidiendo la reabsorción de sodio y cloro. Producen hiperuricemia ya que reducen el aclaramiento renal de ácido úrico porque compiten por su mismo transportador.

-Furosemida: Diurético, aumenta las concentraciones de sodio y producir fallo renal.

Deshidratación:Al haber una insuficiencia de ingesta de líquidos no se puede producir un filtrado excesivo en los riñones, dando lugar al acúmulo de ácido úrico entre otras cosas.

Cetoacidosis diabética, acidosis láctica u otras acidemias orgánicas: El hecho de que se produzcan estos factores induce a la acumulación de ácidos orgánicos como el lactato y el acetoacetato que compiten directamente con el ácido úrico por la secreción tubular, dando lugar a hiperuricemia.

2-Y/o mayor producción de ácido úrico.

A. Mayor catabolismo de purinas:

-Elevado recambio de ADN y gran destrucción celular: La degradación acelerada de nucleótidos de purina también puede causar hiperuricemia. En este caso esta degradación va asociada a cambios celulares rápidos, a proliferación celular (recambio de ADN) o muerte de las células, debido a un elevado catabolismo de moléculas de ADN. Estas alteraciones se deben principalmente en estados de pacientes con tumores severos donde la proliferación celular está muy descontrolada.

También es cierto que se puede producir hiperuricemia si se realiza un ejercicio físico excesivo pues la concentración de moléculas de ATP se verá muy reducida y abundarán las moléculas de AMP que pueden ser degradas por la vía metabólica común de las purinas.

-La ingesta de alcohol: El consumo excesivo y agudo de alcohol es perjudicial ya que este puede ser convertido en ácido láctico, que reduce la excreción renal de ácido úrico inhibiendo competitivamente su secreción por el túbulo proximal. El consumo crónico de alcohol incrementa la producción de purinas y de ácido úrico, acelerando la degradación de ATP a AMP, un precursor de ácido úrico. Además el alcohol deshidrata, dificultando así la excreción de ácido úrico.

-Exceso de purinas en la dieta: Este aumento puede provenir de fuentes exógenas, como de la dieta. Una dieta rica en alimentos con un gran contenido de ácidos nucleicos y, por tanto, de purinas, como el hígado, el timo, el páncreas, contribuye a aumentar la concentración.

B.Aumento en la síntesis de novo de purinas:

-Aumento de la actividad de fosforribosil pirofosfato (PRPP) sintetasa: La PRPP es un sustrato que interviene esencialmente en la síntesis de todos los nucleótidos y es importante en la regulación de la síntesis de novo de los nucleótidos purínicos y pirimidínicos. Esta enzima forma PRPP a partir de la ribosa-5-fosfato y ATP. El PRPP es el primer producto intermedio de la síntesis de novo de los nucleótidos purínicos que conduce a la formación de inosina monofosfato (IMP). La hiperactividad de la enzima causa un aumento de la formación de PRPP. Dado que la PRPP amidotransferasa, la primera enzima de la síntesis de novo, no se satura fisiológicamente por el PRPP, la síntesis de los nucleótidos purínicos aumenta y, con ella, la formación de ácido úrico. La hiperactividad de la PRPP sintetasa es uno de los pocos trastornos hereditarios en los que existe un aumento de la actividad enzimática.

-Deficiencia en:

* Hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa (HGPRT): El síndrome de Lesch-Nyhan se debe al déficit de la enzima hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HPRT), que cataliza la conversión de hipoxantina a inosina monofosfato (IMP) y de guanina a guanina monofosfato (GMP) en presencia de fosforribosilpirofosfato. (esto se explica en profundidad en otra diapositiva así que aquí no hace falta profundizar).

* Glucosa 6 fosfatasa: La falta de esta enzima es muy grave ya que es la que da lugar al último paso para la síntesis de glucosa, provocando hipoglucemia, da lugar a la enfermedad de Von Gierke. Se incrementa considerablemente los niveles de ácido láctico en sangre como intento de la rotura del glucógeno a glucosa. El aumento de ácido láctico produce hiperuricemia ya que como se mencionó antes, estos ácidos compiten con el ácido úrico por su secreción tubular en los riñones.

GOTA (diapositivas 5,6 y 7)

La gota es una enfermedad metabólica producida por la acumulación de cristales de urato monosódico (sal derivada del ácido úrico) en distintas partes del cuerpo.El factor fundamental que causa la gota es la hiperuricemia.

El ácido úrico es uno de los productos de desecho del organismo procedente de la degradación de las purinas. En condiciones normales, el ácido úrico se disuelve en la sangre y al llegar a los riñones se elimina

a través de la orina, pero cuando se produce una cantidad mayor que la que pueden filtrar y eliminar los riñones, se acumula formando cristales de urato monosódico.

La presencia de dichos cristales con forma de aguja en los espacios interarticulares, provoca la inflamación de algunas articulaciones (lo que se denomina artritis, de hecho la gota se incluye dentro de un tipo de artritis); esta inflamación suele atacar las terminaciones nerviosas de las articulaciones y produce un intenso dolor. Pregunta: Por lo general afecta a la articulación del dedo gordo del pie (la inflamación que se produce se denomina "podagra"). Esto se debe a que el ácido úrico se acumula sobre todo en las zonas más frías del cuerpo que son las más distantes del corazón.

Los cristales también pueden acumularse en los riñones (se depositan en los túbulos hepáticos) y formar cálculos renales alterando el funcionamiento de los riñones. La acumulación de cristales en los riñones se ve favorecida por la reducción del flujo de orina y por un pH urinario bajo.

Pregunta: La gota se ha relacionado durante mucho tiempo con la ‘buena vida’ debido precisamente a los factores asociados a su aparición (escaso ejercicio físico, comidas ricas en grasa y alcohol). Se consideraba una enfermedad que padecían reyes y nobles por le buena vida que llevaban.

La degradación de las purinas de los ácidos nucleicos (tanto de la dieta como del propio organismo) produce ácido úrico. Este compuesto en la sangre se encuentra como urato, pues a pH fisiológico se encuentra predominantemente en esta forma que es más soluble, mientras que en la orina (a pH ácido) se encuentra como ácido úrico.

Si hay exceso de ácido úrico, éste se acumula en la sangre principalmente como urato el cual precipita como urato monosódico (sal de cristales en forma de aguja que se acumulan provocando la gota).

DETERMINACIÓN DEL URATO

Métodos enzimáticos. La enzima uricasa aislada de tejidos de mamíferos degrada el ácido úrico en presencia del oxígeno del aire, en alantoina y peróxido de hidrogeno. Las restantes reacciones analíticas parten del peróxido de hidrogeno formado. En el método de Kageyama, el peróxido de hidrogeno oxida, en presencia de catalasa, al metanol a formaldehido, el cual reacciona con la acetilcolina en presencia de iones amonio, dando un cromógeno amarillo, cuyo máximo de absorción se sitúa a 410nm.

TRATAMIENTO

En el s.XX, un tratamiento utilizado para el reumatismo y la gota era la piperazina (se comercializaba con el nombre de ‘Piperazina Midy’), la cual disuelve el ácido úrico; no obstante, esta acción en vivo es más que dudosa y actualmente el tratamiento de gota se basa en otros fármacos.

Diapositivas 8 y 9:

Dieta pobre en ácidos nucleicos (hígado o los productos glandulares). Se recomienda evitar en la medida de lo posible los alimentos ricos en purinas como animales de caza, algunos pescados, vísceras así como alimentos ricos en grasas. De igual manera se puede echar mano de alimentos con bajas purinas como son las nueces, lácteos bajos en grasa (leche, queso y yogur), huevo, vegetales, arroz, pasta etc.

También recomendable el beber de 8 a 16 vasos de líquido preferentemente agua para aumentar la actividad renal y así eliminar más desechos.

Y como fármaco podemos usar Alopurinol, que es un inhibidor de la xantina oxidasa.

Los nucleótidos púricos son degradados primero a hipoxantina y después a xantina como productos intermedios, para oxidarse finalmente a ácido úrico por la acción de la enzima xantina oxidasa que cataliza el paso de la hipoxantina a xantina y de la xantina al ácido úrico. Estas reacciones se producen en el hígado.

El alopurinol actúa uniéndose fuertemente al sitio activo de la xantina oxidasa para formar oxipurinol (aloxantina) que será posteriormente excretado por la orina.

¿Todas las hiperglucemias se producen por alteraciones congénitas?

Como ya hemos visto, las hiperuricemias primarias pueden ser causadas por el aumento de la síntesis de ácido úrico o la disminución de la eliminación renal. Entre las causas más frecuentes de la hiperuricemia primaria están no solo a las alteraciones génicas que manifiestan alteraciones enzimáticas del metabolismo de las purinas sino que también puede estar causada por una disminución de la secreción tubular del ácido úrico.

Las hiperuricemias secundarias hemos visto que se dan por un aumento en la síntesis del ácido úrico provocado por factores exógenos o enfermedades. Al igual que las primarias, pueden ser debidas a un aumento de la producción de ácido úrico o un déficit de la excreción renal. Entre las causas podemos ver: un aumento de la degradación de ATP, cuyo aumento en el catabolismo causa también un aumento en síntesis de AMP. El AMP puede degradarse por la ruta de los nucleótidos purínicos, de manera que si tenemos mucho AMP se acelerará la producción de ácido úrico.

1-déficit de glucosa 6p deshidrogenasa

2- hipoxia hística

3- ingesta alcohólica

Aumento del recambio de los ácidos nucleicos por:

1- discrasias sanguíneas, tumores sólidos y psoriasis.

Y como última causa esta la ingesta excesiva de purinas. (Ya se han mencionado los alimentos ricos en purinas) Sin embargo, hay que recordar que la vía de aporte de ácido úrico más importante es la de la síntesis de purinas o purinosíntesis.

Los uratos ya hemos dicho que son las formas en las que se degrada el ácido úrico en el plasma. Así mismo, los uratos son potentes antioxidantes con acción similar a la del escorbato que elimina especies reactivas del oxígeno. Esto es debido a la capacidad reductora de los uratos que pueden reducir los aniones peróxido, radicales hidroxilo y el oxígeno atómico a la vez que éstos se oxidan. De esta manera evitamos mutaciones causadas por la interacción de estos grupos con el ADN, previniendo así el cáncer.

Síndrome de Lesch-Nyhan

Es una enfermedad poco frecuente del metabolismo de las purinas ligada al cromosoma X causada por una deficiencia en hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HGPRT), enzima presente en todas las células del organismo, pero su concentración más alta está en el cerebro (ganglios basales), por ello no se pueden reciclar las purinas y los pacientes tienen niveles anormalmente altos de ácido úrico, debido a que no se puede metabolizar la hipoxantina y la guanina a IMP y a GMP respectivamente. Estos niveles altos de ácido úrico se acumulan en la orina en forma de cristales y también se depositan en las articulaciones, provocando una artritis similar a la gota.

Los pacientes con este síndrome no suelen sobrevivir más allá de la 3ª década de vida por el compromiso renal y respiratorio. La duración media de la vida puede ser normal en caso de un déficit parcial de la enzima.

Síntomas: retraso mental severo debido a alteraciones funcionales en la falta de ramificación de las dendritas, mala coordinación, son tremendamente hostiles, tienen tendencias compulsivas autodestructivas (se muerden a ellos mismos), anemia megaloblástica (falta de glóbulos rojos) e hiperuricemia.

Diagnóstico: se debe sospechar en varones con retraso en el desarrollo durante el 1º año de vida que presenten alteraciones neurológicas, cognitivas y conductuales características. La presencia de distonía junto con la automutilación de la boca y los dedos son indicativos de esta enfermedad. También se puede determinar la actividad de la enzima mediante una correlación entre la actividad enzimática y el fenotipo del paciente.

Tratamiento: se centra en la prevención de la insuficiencia renal mediante farmacoterapia de la hiperuricemia con aumento de la ingesta de líquidos, alcális y alopurinol. El tratamiento con alopurinol se debe controlar porque la excreción urinaria de oxipurinas es sensible al alopurinol, produciendo un aumento de la concentración de xantina, la cual es muy insoluble y puede causar xantinuria. También se usan benzodiazepinas para controlar los síntomas motores y el comportamiento.

DIAPOSITIVA 12

Tanto el GTP como el AMP son nucleótidos que constan de una base nitrogenada que, al perder el grupo fosfato se convierten en nucleosidos (el GTP en guanosina y el ATP en adenosina) y por la acción de una nucleosidasa son hidrolizados a ribosa y su correspondiente base nitrogenada (Guanosina a guanina y adenosina a hipoxantina, aunque existe un paso previo de desaminacion de la adenosina para dar inosina y que esta catalizado por la adenosina desaminasa, cuya alteración será la causante de la alteración que explicaremos a continuación). Ambas bases nitrogenadas darán lugar a la xantina, que a su vez da lugar al ácido úrico por la acción de la xantina oxidasa, que está relacionada con la enfermedad de la gota, como ya mencionamos anteriormente.

Por otra parte, en el caso del musculo, en la degradación de AMP la desaminacion se lleva a cabo por la mioadenilato desaminasa, pasando a IMP y posteriormente por defosforilacion a inosina.

DIAPOSITIVA 13

Cuando la enzima Adenosina desaminasa (ADA), que cataliza la reacción de paso de la adenosina a la inosina se ve alterada, se produce una acumulación de adenosina y desoxiadenosina, ya que la vía de paso de la adenosina a la inosina no puede darse. Se produce entonces una patología llamada SCID: deficiencia inmunitaria combinada grave o enfermedad del niño burbuja.

Esta patología se debe a un defecto génico: una mutación en el cromosoma 20, que provoca deficiencias en ADA. Esta deficiencia provoca graves deficiencias inmunológicas, sobre todo en los linfocitos, siendo los pacientes que las sufren más propensos a infecciones, y no pueden sobrevivir por mas de 2 años a no ser que se encuentren en una atmosfera completamente estéril, es por ello que a esta enfermedad se la conoce también como la enfermedad del niño burbuja.

En esta patología los linfocitos son los que se ven especialmente afectados porque la falta de esta enzima provoca una acumulación de dATP (desoxiATP), que es toxica ya que inhibe la ribonucleotido reductasa, impidiendo la formación de los otros dNTPs e inhibiendo la síntesis de ADN especialmente en los linfocitos T y B, por lo que se produce una inmunodeficiencia. (Lo explicaremos de forma más detallada en la siguiente diapositiva)

En cuanto a los tratamientos, existen principalmente tres:

Trasplante de medula ósea, es el más usado y más efectivo, y consiste en la transfusión de células sanas de la medula ósea a una persona después de haber eliminado su propia medula ósea enferma, ayudando a mejorar el sistema inmune del niño enfermo

Se usa ADA unida a polietilenglicol (se une a PEG para aumentar su vida media)

Terapia génica, aunque todavía se encuentra en etapas experimentales

DIAPOSITIVA 14

La deficiencia de ADA conduce a la acumulación de adenosina, ya que esta no puede ser trasformada a inosina.

{{LA SIGUIENTE EXPLICACION SE APOYA EN LAS FOTOS DE LA DIAPOSITIVA}}

Además, en los linfocitos encontramos unas concentraciones muy altas de enzimas nucleosido quinasas, que lo que hacen es fosforilar los nucleosidos para formar sus correspondientes nucleótidos: así, en los linfocitos, al acumularse la adenosina (ya sea en forma de adenosina o de desoxiadenosina), las adenosina quinasas transforman este exceso en dATP, haciendo que aumente la concentración de este.

Al acumularse el dATP, la ribonucleotido reductasa se inhibe alostericamente (ya que lo que hace la ribonucleotido reductasa es reducir los nucleótidos a su forma desoxi).

La acumulación de dATP además también impide la formación del resto de los dNTPs, y da una síntesis inadecuada de ADN afectando a los linfocitos.

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La acumulación de adenosina provoca a su vez una acumulación de S-Adenosilhomocisteina, ya que la enzima S-adenosilhomocistena hidrolasa se regula alostericamente y, al acumularse la adenosina no cataliza mas el paso de la S-Adensilhomocisteina a adenosina y homocisteina.

Al acumularse la S-adenosilhomocisteina no pueden darse las metilaciones producidas por SAM, lo que impedirá la síntesis de adrenalina, creatina, fosfatidilcolina ni la metilación del ADN (si no hay metilación del ADN puede darse cáncer)

Por otra parte, y volviendo a las fotos de la diapositiva, al acumularse adenosina también puede darse un acumulo de AMPc.

Deficiencia de adenosina desaminasa (ADA).

La adenosina desaminasa participa en la degradación de bases púricas, catalizando el paso de adenosina o desoxiadenosina a inosina o desoxiinosina por desaminación de las primeras. Su deficiencia produce SCID (Severe Combined Immune Deficiency), deficiencia inmunitaria combinada grave o enfermedad del niño burbuja. Esta es una enfermedad hereditaria recesiva autosómica que produce la acumulación de adenosina y desoxiATP, cuyos metabolitos tienen efectos tóxicos sobre los linfocitos, produciendo una inmunodeficiencia grave. El exceso en la concentración de dATP inhibe la ribonucleótido reductasa (RR), produce un desequilibrio en los niveles de dNTPs (desoxinucleótidos trifosfato) y propicia rupturas en el ADN de las células B. La RR cataliza la reducción de los ribonucleótidos ADP, GDP, CDP y UDP a su correspondiente dNTP, con la finalidad de mantener las reservas necesarias para soportar la replicación del ADN. Por lo tanto, el desequilibrio en los niveles de dNTPs inhibe la síntesis y reparación del ADN en las células T. Se puede tratar mediante un trasplante de médula ósea, mediante ADA unida a polietilenglicol (un vector que permite introducir la ADA), o mediante terapia génica sustituyendo el gen responsable de la síntesis de ADA.

El exceso en la concentración de dATP también disminuye la concentración de ATP, aumentando la concentración de AMP, e inhibe la S-adenosilhomocisteína hidrolasa, lo que produce la acumulación de S-adenosilhomocisteína e impide la síntesis de S-adenosilmetionina (SAM) que actúa como cofactor en las reacciones de metilación. El aumento de adenosina también aumenta la concentración de AMPc.

Para determinar la actividad de la ADA se mide la absorbancia del alfa-cetoglutarato a 340 nm. El alfa-cetoglutarato reacciona con el grupo amino procedente de la acción de la ADA para dar glutamato. Por tanto, la disminución de la absorbancia será proporcional a la actividad de la ADA.