VIH Infeccin por el VIH y desarrollo de la enfermedadInfeccin primaria.La infeccin primaria con VIH es seguida por la diseminacin rpida del virus por todo el cuerpo y la induccin subsecuente de respuesta inmune que parcialmente controla la replicacin viral. Dependiendo de la va de exposicin, los mecanismos de infeccin inicial pueden variar, aunque no hay ninguna diferencia obvia en las manifestaciones de la enfermedad en individuos infectados por va sangunea frente a la va mucosal.En los estudios con macacos expuestos intravaginalmente al SIV, las DCs de la mucosa vaginal son las primeras clulas en infectarse con SIV (detectable 2 das despus de la infeccin). El modelo de aparicin y propagacin del SIV mostr como las DCs emigran de los tejidos perifricos a los rganos linfoides va vasos linfticos aferentes. Las DCs pueden retener virus infecciosos en su superficie durante un largo periodo de tiempo y son transportados a las regiones paracorticales de los ganglios linfticos, infectando las clulas T CD4+ que se activan a travs de su interaccin con las DCs.El establecimiento de la infeccin depende de la expresin del receptor de quimiocinas en las clulas CD4+. CCR5 es la diana inicial durante la historia natural de la transmisin del HIV, independientemente de la va de infeccin. En esta fase inicial, el virus se propaga y replica rpidamente por todo el organismo. Despus de 2 semanas de infeccin, ya se ha establecido el reservorio de clulas T CD4+ infectadas por el HIV. La clula diana para esta expansin explosiva es el linfocito de memoria CD4+CCR5+, infrecuente en sangre perifrica pero muy abundante en mucosas. Por el contrario, los linfocitos de memoria CD4+CXCR4+ so abundantes en sangre perifrica y rganos linfoides.Las clulas CD4+CCR5+ son clulas activadas que expresan HLA-DR y CD69, prerrequisito para que el HIV infecte las clulas y se replique. El tracto gastrointestinal es el principal rgano linfoide del cuerpo, con el 60% de los linfocitos del organismo. Adems, en caso de infeccin puede secuestrar y aumentar el nmero de clulas T. Por ltimo, la gran mayora de estas clulas son CCR5+, principal diana para la infeccin por virus R5. As la infeccin de estas clulas durante la infeccin primaria va a tener un gran impacto en el sistema inmune, provocando una rpida y masiva deplecin de clulas T CD4+ en mucosas. El nmero de clulas T CD4+ y ms especficamente CD4+CCR5+ se va a ver reducido en gran nmero, aunque no se refleje en el nmero de clulas T CD4+ en sangre perifrica.Respuesta inmune y disminucin de la replicacin viral.Se han descrito respuestas inmune potentes contra el VIH poco despus la infeccin primaria que se relacionan con la disminucin de la replicacin viral. Estas respuestas son de anticuerpos antiVIH-especfica, citotoxicidad mediada por clulas VIH-especficas, y respuesta de citocinas.La respuesta inmune primaria a VIH se caracteriza por: Ttulos altos de anticuerpos VIH-especficos que se observan desde el pico de viremia inicial, pero no incluye cantidades detectables de anticuerpos neutralizantes. Los anticuerpos iniciales producidos despus de la infeccin primaria actan a travs de la lisis del complemento, ADCC, eliminacin de virus por receptores de complemento atrapados en la red de FDC de los centros germinales, o en el sistema retculo endotelial (SER). Los anticuerpos neutralizantes aparecen durante la transicin de la fase aguda a la crnica, la fase clnicamente latente de la enfermedad por VIH. Los anticuerpos neutralizantes descubiertos en individuos VIH-infectados reaccionan fuertemente con aislados virales de laboratorio linfocitotrpicos (cepas X4) pero no con virus autlogos o aislados monocitotrpicos (cepas R5 Respuestas inmunes mediadas por clulas VIH-especficas en el momento del sndrome viral agudo y pueden ponerse en correlacin con cada de la viremia plasmtica. Durante infeccin primaria, la frecuencia de precursor de CTLs VIH-especfica puede ser tan alta como una clula por cada 100; las CTLs reconocen principalmente protenas de VIH estructurales. El anlisis molecular ha demostrado que los clones de CTLs CD8+ VIH-especficas se expanden durante la infeccin primaria del VIH, para disminuir despus de su expansin inicial. Tambin se ha detectado actividad no citoltica de las clulas T CD8+.Infeccin crnica persistente.VIH es un Lentivirus que produce infecciones crnicas persistentes con desarrollo de consecuencias patolgicas en las fases ms tardas de enfermedad (aproximadamente 10 aos antes de que el paciente se vuelva clnicamente sintomtico).Durante la infeccin aguda por VIH, CTLs VIH-especficas activadas y precursores de CTL se liberan a la sangre perifrica, donde la replicacin viral activa es muy pequea, pero no en los tejido linfoides, el sitio predominante de replicacin y expansin viral. Esta separacin de respuestas de CTL en compartimentos anatmicos distintos es un mecanismo adicional del VIH para evadir el control del sistema inmune.La infeccin de VIH puede causar lisis celular o establecer una poblacin de clulas con infeccin latente: Clulas T CD4+: la poblacin de clulas T CD4+ con el provirus integrado de forma latente es baja (1/50.000 en las fases ms tardas de la enfermedad); sin embargo, con la reestimulacin de estas clulas, puede haber produccin de viriones. Sistema monocito/macrfago. Los viriones unidos a anticuerpos que pueden permanecer infecciosos aun despus de unirse a las FDC. En ciertos tejidos del cuerpo (ej., microglia de SNC), pueden encontrarse nmeros altos de clulas VIH-infectadas. Estas clulas no son lisadas durante la infeccin aguda, convirtindose en depsitos virales que estn involucrados en la patognesis de la enfermedad por VIH como la demencia del SIDA y otros sndromes del neurolgicos.As, a pesar de la generacin de respuestas inmunes potentes que llevan a la disminucin de la replicacin viral despus de infeccin primaria, el VIH en la mayora de los casos establece un estado de infeccin crnica caracterizado por variables grados de replicacin activa del virus y persistencia de depsitos de clulas con infeccin latente.Enfermedad avanzada por VIH.Aspectos clnicos.La progresin de la enfermedad por VIH es asociada con el descenso de clulas T CD4+ que ocasiona un aumento del riesgo de desarrollo de infecciones oportunistas por organismos ubicuos con virulencia limitada (por ejemplo, Pneumocystis carinii y Mycobacterium avium) que se convierten en patgenos peligrosos. Los sndromes indicativo de inmunidad mediada por clulas deprimida en la infeccin por VIH son: Candidiasis orofarngea y vulvovaginal recurrentes. Angiomatosis bacilar (normalmente debido a la infeccin por Bartonella henselae). Herpes zoster multidermatomal recurrente. Listeriosis. Infecciones por Rhodococcus equi. Enfermedad inflamatoria pelviana. Leucoplaquia orales asociadas con el virus de Epstein-Barr (EBV). Displasia cervical (asociado con la infeccin por papillomavirus humana) Sntomas constitucionales como fiebre inexplicada o diarrea que duran ms de 1 mes. Prpura trombocitopnica idioptica.Las condiciones ms severas indicativo de inmunidad mediada por clulas deprimida debido a la infeccin por VIH que definen los criterios de SIDA de la CDC son:Infecciones fnginas: candidiasis esofgica o pulmonar; el criptococcosis extrapulmonar, histoplasmosis, o coccidioidomicosis; y Pneumocystis carinii pulmonar o extrapulmonar.Las infecciones virales: citomegalovirus que produce retinitis, esofagitis, pulmona, mielitis, pancreatitis, o adrenalitis; virus herpes simplex que produce bronquitis, pulmona, esofagitis, o las lceras de piel crnicas.Infecciones bacterianas: la tuberculosis pulmonar o extrapulmonar debido a cualquier micobacteria; pulmona bacteriana recurrente; septicemia recurrente por Salmonella.Infecciones de protozoos: sndromes gastrointestinales debido a la infeccin por Cryptosporidium o Isospora, y encefalitis por toxoplasmaNeoplasia: cncer cervical invasivo; linfoma de Burkitt, linfoma inmunoblastico, o el linfoma primario de CNS; y sarcoma de Kaposi) Encefalopata VIH-relacionado Leucoencefalopata multifocal progresiva debido a la reactivacin de virus JCLas enfermedades VIH-asociadas indicativas de deterioro severo de la inmunidad mediada por clulas pero que no se incluyen en la definicin de SIDA actual son: Microsporidiasis crnica. Infeccin gastrointestinal por Cyclospora cayetanensis. Infeccin diseminada por Penicillium marneffei. Infeccin cerebral o diseminada por Trypanosoma cruzi. Leishmaniasis visceral crnica. Carcinoma anal. Linfoma de Hodgkin.La candidiasis oral y tuberculosis tienden a ocurrir con clula T CD4+ entre 250 y 500 cel/ml. Con menos de 200 cel/ml hay Cryptosporidiosis, pulmona por Pneumocystis carinii, infeccin diseminada por Mycobacterium avium, cryptococcosis, y toxoplasmosis son indicativas de inmunodeficiencia ms severa. Al final, con menos de 50 cel/ml aparece la retinitis por citomegalovirus (CMV).Aspectos inmunolgicos.La inmunodeficiencia es bastante profunda en la fase tarda de la enfermedad (respuesta anticuerpo VIH-especfico y CTLs disminuyen) lo que permite la alta replicacin viral continuada. La prdida de competencia inmune durante la progresin de la enfermedad por VIH puede ser medida por la prdida secuencial de respuesta proliferativa in vitro de las PBMC frente a antgenos de recuerdo, aloantgenos, y finalmente, a mitgenos. Tambin se han observado defectos en la formacin de colonia de clula T, reaccin en cultivos mixtos linfocitarios, expresin de receptores IL-2, y produccin de IL-2.La expresin de las protenas virales gp120, Nef, y Vpu pueden interferir con la expresin de CD4 en las clulas T CD4+, puede daar la capacidad de las clulas T CD4+ infectadas para interaccionar con el MHC-II apropiado.La infeccin preferencial por el VIH de clulas de memoria CD4+CD45RO+ o la susceptibilidad preferencial de estas clulas a los efectos citopticos de infeccin por VIH puede explicar la prdida de respuesta de memoria en parte a antgenos solubles y el aumento del riesgo de infecciones oportunistas.La protena gp120 circulante puede dar seales inmunolgicos aberrantes y expresin alterada de molculas co-estimuladoras en las clulas T CD4+ no infectadas, convirtiendo a estas clulas en anrgicas.Se han encontrado delecciones frecuentes en el conjunto de clulas T CD4+ de los pacientes en fase avanzada de la enfermedad por VIH, particularmente cuando el nmero de clulas T CD4+ es menor de 200 clulas/ml. La perdida inducida por el VIH en el repertorio de TCR puede ser permanente o puede tardar una cantidad sustancial de tiempo para regenerarse.Ruptura de la arquitectura del tejido linfoide (la involucin folicular, hipervascularizacin, y fibrosis son algunos de los cambios patolgicos evidentes en los ganglios linfticos de los pacientes con enfermedad avanzada por VIH). La prdida de FDCs resultado de la involucin folicular origina una incapacidad de montar respuestas inmunes contra nuevos antgenos y mantener la respuesta de memoria; perdindose la respuesta a la replicacin del VIH y aumentando la susceptibilidad a las infecciones oportunistas.Aspectos virolgicos.El aumento de la viremia plasmtica que ocurre durante la progresin de enfermedad por VIH es el resultado de: La prdida de la capacidad de atrapamiento del VIH en los ganglios linfticos (debido a la involucin de la red de FDC) El deterioro de la respuesta inmune VIH-especfica. Aumento de la capacidad citoptica y de reproducirse en un rango ms ancho de clula del VIH.La emergencia de cepas VIH IS ocurre en casi el 50% de los individuos con un nmero de clulas T CD4+ menor de 50 clulas/ml y anuncia la prdida acelerada de clulas T CD4+. La transicin de NIS a IS se ha correlacionado con un cambio de coreceptor usado por el VIH.Papel del fenotipo biolgico del VIH en la reconstitucin del sistema inmuneotro factor a tener en cuenta en la infeccin por el VIH es el tropismo celular de la cepa viral en cuestin. Durante la infeccin primaria, se detectan habitualmente aislados virales no inductores de sincitios (NSI) o que utilizan como mecanismo de entrada el correceptor CCR5 (R5), dado que el sistema inmune del individuo es capaz de controlar el crecimiento de las cepas inductoras de sincitios (SI) que utilizan como correceptor de entrada en la clula CXCR4 (X4) [1-3].En la evolucin natural de la infeccin, las cepas virales que aparecen en estadios ms avanzados de la enfermedad, cuando hay una cada importante de linfocitos T CD4+, son las cepas SI/X4 [3, 4]. As, el paso de aislados NSI/R5 a SI/X4 durante el seguimiento se asocia con una cada de linfocitos T CD4+ [5, 6], lo que sugiere que estas variantes SI/X4 pueden estar directa o indirectamente implicados en los mecanismos desencadenantes de la deplecin de los linfocitos T, relacionndose con cargas virales ms altas y progresin ms rpida a sida [7]. Sin embargo, esta concordancia ha cambiado con los nuevos tratamientos antirretrovirales, de tal forma que los individuos VIH+ sintomticos, incluso que han estado en categora clnica C o sida tienen una alta proporcin de aislados virales con fenotipo NSI/R5, menos agresivo o citoptico.Adems, los individuos VIH+ en estados avanzados de la enfermedad, con cepas virales SI/X4, cuando responden a la terapia antirretroviral se observa la emergencia o un cambio en el fenotipo de la poblacin viral predominante de SI/X4 a NSI/R5, especialmente en aquellos individuos que logran una recuperacin del sistema inmune y una supresin de la carga viral [8]. Aunque en el caso de la TARGA se observa una variacin de ambas variantes virales SI/X4 y NSI/R5, podra suceder que las cepas virales SI/X4 estn mas afectadas o sean el blanco ms fcil para la terapia antirretroviral que las cepas NSI/R5.Los timocitos expresan en su superficie el receptor de quimiocinas CXCR4, este les hace vulnerables a los aislados virales SI/X4 [9]. Este hecho, puede explicar la marcada disminucin de los valores de linfocitos T CD4+ en los individuos VIH+ despus de la aparicin de cepas mas citopticas o SI/X4, reflejando la importancia del papel del timo en el mantenimiento de los valores adecuados de linfocitos T CD4+. Adems, apoyara la hiptesis segn la cual las cepas SI/X4 seran causantes de una mayor disfuncin tmica [10]. De hecho, la cantidad de timocitos infectados y la carga viral son mayores en individuos VIH+ que tienen aislados virales SI/X4. Las diferencias entre las infecciones por cepas X4 o R5 son menos marcadas en adultos que en nios. Esto puede explicarse si se asume que la produccin tmica de clulas T en adultos no es el mayor factor determinante de la cantidad de linfocitos T, o bien por el menor nmero de timocitos infectados ya que debido a la involucin tmica fisiolgica del adulto el nmero de timocitos infectados ser menor.Una pregunta clave es si el cambio del fenotipo viral tras la terapia antirretroviral es el responsable de la recuperacin o reconstitucin del sistema inmune o si por el contrario es la recuperacin o reconstitucin del sistema la que hace que se produzca el cambio en el fenotipo de los aislados virales. La razn para que tras el tratamiento antirretroviral se produzca una recuperacin preferente de los aislados virales SI/X4 y cambio en la utilizacin del correceptor no estn claros, aunque existen varios mecanismos posibles. As, hay una relacin entre virus, clulas diana del hospedador y factores microambientales (citocinas, quimiocinas) [11].Despus de una respuesta inmunolgica a la terapia antirretroviral, una recuperacin o reconstitucin del sistema inmune puede ayudar a suprimir las cepas SI/X4. En general, se observa que el cambio del fenotipo de los aislados virales SI/X4 a NSI/R5 va seguido por un incremento en el nmero de linfocitos T CD4+ y TRECs, y un marcado descenso de los valores plasmticos de IL-7, de la activacin del sistema inmune. As, el cambio y restriccin de los aislados virales puede conducir al descenso de la destruccin de timocitos, permitiendo la reconstitucin de progenitores tempranos que finalmente serian liberados a sangre perifrica.En conclusin, podemos afirmar que el sistema inmune tiene la capacidad potencial de controlar la infeccin por el VIH, activando mecanismos homeostticos encargados de restaurar las clulas perdidas y las respuestas inmunes apropiadas para luchar contra el virus en sangre y dentro de las clulas. A la luz de la literatura publicada hasta el momento, an no hay respuestas definitivas pero se perfilan nuevas vas prometedoras para mejorar la calidad de vida y la supervivencia de nuestros pacientes. Un mejor conocimiento de los mecanismos virales y de la respuesta inmune implicados en la patogenia de la infeccin darn paso a nuevos enfoques teraputicos en torno a las terapias inmunoestimuladoras, permitiendo un control eficaz de la infeccin. Esto evitara la evolucin clnica de la enfermedad o convertira a la infeccin por el VIH en una enfermedad crnica asintomtica.Mecanismos de eliminacin de clulas T CD4+A) Mecanismos directos.Infeccin directa.Las observaciones de la infeccin por VIH de las clulas T CD4+ in vivo e in vitro causando efectos citopticos indican que la infeccin directa de las clulas T CD4+ es la responsable de su deplecin in vivo. Los principales mecanismos son: Acumulacin de DNA viral en el citoplasma, Niveles altos de ARN viral y ARN aberrantes en el citoplasma posiblemente interfieren con el procesamiento normal del ARN celular. La concentracin de la protenagp120 intracelular durante el proceso de ensamblaje del virin puede interferir con las molculas CD4 intracelulares, pudiendo inducir la muerte celular. El mecanismo de muerte celular de la interaccin gp120-CD4 puede ser por autofusin de membranas celulares. La integridad de las membranas celulares tambin pueden estar comprometidas con el brote de viriones y aumento de la concentracin de cationes monovalentes intracelulares inducido por el VIH.Citotoxicidad.Las clulas VIH-infectadas tambin pueden ser eliminadas como consecuencia de la respuesta inmune citotxica viral-especfica (linfocitos T, ADCC, y NK) que ocurre antes de que la clula sucumba a la infeccin viral.B) Mecanismos indirectos.Desregulacin del sistema inmune.Los efectos indirectos de la infeccin por VIH son la disminucin de la proliferacin y diferenciacin de las clulas T CD4+, disregulacin y disminucin de la produccin de IL-2 y otras citocinas, disminucin de la expresin del receptor de IL-2.Formacin de sincitios.La protena viral gp120 se inserta en la membrana de clula infectadas por el VIH durante el ensamblaje de los viriones, pudiendo interaccionar con otras glicoprotenas de membrana (CD4, correceptores) de otras clulas del entorno circundante, provocando la formacin de sincitios celulares. Otras molculas implicadas en formacin de sincitios son LFA-1, CD7, y HLA-I.Autoinmunidad.Los fenmenos autoinmunes pueden ocurrir como resultado delmimetismomolecularde las protenas virales y por la descarga anormal de antgenos nucleares de clulas en apoptosis. Hay regiones muy homlogas entre los dominios C-terminal de glicopreotenas VIH-1 de la envuelta y los dominios N-trminal de alelos HLA-DR y DQ.Superantgenos.Los superantgenos pueden ligar la cadena Vb del TCR y una molcula de MHC-II, estimulando las clulas T de una familia Vb particular. Las consecuencias del estmulo por el superantgeno pueden ser expansiones, delecciones, y deterioro funcional. Algunos superantgenos son staphylococcus, mycoplasma, toxoplasma, y el virus del tumor mamario de ratn.Fenmenos del espectador inocentes.La respuesta inmune frente a un determinante antignico especfico del VIH que se sita en la superficie de una clula infectada puede contribuir a la eliminacin de las clulas T CD4+ por un mecanismo inmune humoral y/o celular.Apoptosis.Se desconoce si la apoptosis inducida por el VIH juega un papel importante in vivo en la deplecin de las clulas T CD4+.La infeccin aguda de las clulas T con VIH in vitro induce apoptosis, y se demostr que las clulas T de pacientes VIH-infectados sufren ms apoptosis in vitro que clulas T normales, particularmente despus de la activacin. El entrecruzamiento de CD4 seguido por la unin del TCR es suficiente para inducir apoptosis y sugiere que las clulas T CD4+ no infectadas podran eliminarse al encontrar antgenos como gp120 que provoquen entrecruzamiento de CD4.La protena viral Tat tambin puede conducir a la apoptosis, posiblemente por descenso de CD95 ligando o reforzando la activacin de kinasas dependientes de ciclinas.La frecuencia de apoptosis de clulas T CD4+ y CD8+ as como de clulas B son significativamente ms altas en tejido linfoide de individuos VIH-infectados que en controles no infectados.Se ha relacionado la intensidad de apoptosis con el grado de activacin inmune y se observa predominantemente en clulas no infectadas.Aunque algunos datos apoyan una correlacin positiva entre la fase de enfermedad por VIH y la susceptibilidad de las clulas T de sangre perifrica a la apoptosis, otro estudio no encontr tal correlacin.C) La dinmica de la deplecin y activacin.Los virus R5 infectan a las clulas T CD4+CCR5+ de memoria que se encuentran en las mucosas, provocando una deplecin de clulas T CD4+ que no se refleja en sangre perifrica. Esto sugiere que la destruccin de clulas T CD4+ es bifsica. Primero se destruyen rpidamente las clulas T CD4+CCR5+ existentes en mucosas y posteriormente una lenta destruccin de clulas T CD4+ durante la fase crnica de la infeccin por un mecanismo en el que puede estar implicado una menor produccin de clulas nuevas y la muerte inducida por activacin de estas clulas.Durante la infeccin primaria por HIV, tambin pueden morir clulas por el hecho de activarse y diferenciarse a clulas de memoria que posteriormente van a morir por apoptosis. Esto se ve reflejado en un incremento inicial de clulas que expresan Ki67 (marcador de proliferacin), el cual se mantiene en el tiempo. Sin embargo, durante la infeccin por CMV, primero aumenta y posteriormente disminuye debido a la destruccin de las clulas de memoria o por control de de la infeccin al final de la infeccin primaria.El VIHl virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es un Lentivirus de la familia Retroviridae que se caracterizan por infectar a las clulas de forma latente y ser capaces de producir efectos citopticos a corto plazo, induciendo enfermedades degenerativas crnicas mortales en sus huspedes. En el hombre, se han aislado los subtipos VIH-1 y VIH-2, siendo el VIH-1 el ms extendido y la causa del mayor nmero de afectados de sndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) [1].La partcula viral del VIH es de aproximadamente 100 nm de dimetro, se compone de una envoltura lipdica y una nucleocpsida de forma cnica, en cuyo interior se encuentra el material gentico y las enzimas necesarias para el ciclo viral [2].La envoltura est formada por una bicapa fosfolipdica. Asociada a la bicapa hay dos glicoprotenas (gp) virales: gp120, protena trimrica que sobresale hacia el exterior y permanece unida no covalntemente a la protena gp41 que se encuentra anclada a la bicapa lipdica por una regin transmembrana. En la parte interna de la membrana se encuentra la protena p17 (Figura 1).La protena de la cpsida p24 es el componente principal del ncleo, que recubre la nucleocpsida. sta contiene dos copias del genoma viral que estn recubiertas por la protena p9, una molcula de RNA transferente que acta como cebador en la iniciacin de las sntesis del DNA viral, la transcriptasa inversa, la proteasa y la protena p6 [3].El RNA viral tiene una longitud de 9.2 Kilobases y comprende las secuencias repetidas situadas en los extremos del genoma (Long Terminal Repeat LTR) y varios genes: a) reguladores (tat, rev, ref, vif, vpr y vpu) y b) para protenas estructurales (gag, pol y env) (Figura 2).Ciclode infeccin.El ciclo biolgico del VIH se inicia con su entrada en la clula diana mediante la interaccin entre la gp120 y la molcula CD4 presente las clulas T colaboradores y en clulas de estirpe mononuclear-fagoctica, lo que determina el tropismo viral por estos tipos celulares [4, 5]. Adems se requiere la interaccin del VIH con algn receptor de quimiocinas que actuara tambin como correceptor del VIH, siendo los ms conocidos CCR5 y CXCR4 [6].La unin de CD4 a gp120 provocara cambios conformacionales en la envuelta viral que permitiran la exposicin del dominio de interaccin de la gp120 con los receptores de quimiocinas CCR5 o CXCR4. La interaccin con estos correceptores provocara nuevos cambios conformacionales que expondran el dominio N-terminal de la gp41, conduciendo a la fusin de membranas e internalizacin de la nucleocpsida viral y la desencapsidacin del genoma viral [3] (Figura 3). Despus de que la nucleocpsida penetra en la clula se produce la retrotranscripcin de una de las hebras de RNA viral a DNA bicatenario. Este proceso lo lleva a cabo la enzima transcriptasa inversa [7], que es transportada en el propio virin. El DNA proviral es transportado al ncleo celular en un proceso en el que participan las protenas virales p17 y Vpr [8], adems de otros factores celulares que forman la maquinaria de importacin al ncleo. Posteriormente el DNA proviral nuclear es integrado en el genoma por medio de la integrasa viral, aunque tambin se ha demostrado la presencia de DNA proviral no integrado que es susceptible de integracin si la clula es activada [9].El DNA proviral integrado puede seguir un comportamiento variable: permanecer latente, replicarse de forma controlada o experimentar una replicacin masiva. La replicacin viral es un proceso sometido a una regulacin compleja y depende tanto de factores virales como celulares [10]. De esta manera, en clulas T CD4+ en reposo el genoma viral es retrotranscrito de forma incompleta, y no se produce la finalizacin de la retrotranscripcin y la integracin a menos que la clula sea activada [11], constituyendo un reservorio de DNA proviral no integrado susceptible de integracin y replicacin cuando la clula sea activada.La replicacin del VIH se inicia con la sntesis del RNA mensajero a partir del DNA proviral integrado. Esta activacin transcripcional depende de factores celulares que interaccionan con las secuencias reguladoras localizadas en el LTR viral [12]. El mRNA se sintetiza en forma de un nico transcrito que es transportado al citosol y procesado en transcritos de distintos tamaos, que utilizando la maquinaria celular dan lugar a la formacin de las protenas virales en un proceso en el que es necesaria la accin de la protena viral rev [13].El VIH utiliza el procesamiento alternativo de su transcrito de RNA completo para generar los diferentes RNA mensajeros que se requieren para la expresin de sus diferentes protenas. Una vez procesadas las protenas virales son modificadas despus de la transduccin antes del ensamblaje en lo que constituira las partculas virales maduras [14]. La proteasa viral desempea un papel central en este procesamiento al cortar proteolticamente el precursor proteico p55 en las protenas de la nucleocpsida p24, p17, p9 y p6. El ciclo infectivo termina con la salida de nuevos viriones por gemacin [3].Dinmica viralMediante el anlisis de la carga viral (CV) y la aplicacin de modelos matemticos, se ha demostrado que en un sujeto infectado se producen diariamente del orden de 109 a 1010 partculas virales [15, 16]. Esto supone que la vida media de un virin es de 0,3 das y la de un linfocito infectado en el que el VIH replica activamente de 1,2 das. Globalmente se ha calculado que cada clula infectada produce entre 104 y 105 partculas virales (la mayora defectivas). Estas cifras indican que el VIH tiene una cintica de replicacin muy agresiva, y superior a la de otros lentivirus.Durante la infeccin primaria un gran nmero de clulas son infectadas por el VIH alcanzndose una CV de 107 partculas/ml o superior, para disminuir cuando se desarrolla inmunidad virus especfica. La estimacin de la vida media de la fuente secundaria de viremia permite una estimacin mnima del tiempo necesario para la eliminacin del VIH con un rgimen teraputico capaz de inhibir la replicacin del VIH completamente; tal estimacin es de 2.3 a 3.1 aos [17].Estudios recientes han encontrado una poblacin de clulas T CD4 de memoria en reposo con una infeccin latente que tienen una vida media de 43 meses [17, 18], que sumado a la evidencia de replicacin viral persistente en individuos tratados con TARGA con valores de viremia plasmtica por debajo de los lmites de deteccin indican que las estimaciones de la duracin de la TARGA requerida para la erradicacin del VIH eran algo prematuras [17, 19].Diversidad dela secuencia viral.Los mecanismos responsables de la diversidad de la secuencia del VIH son [20]: La alta tasa de error de la RT viral al pasar de RNA a DNA viral. La rpida dinmica de replicacin del VIH debido al gran nmero de generaciones virales que se suceden en un individuo infectado. Los factores del hospedador tambin pueden ejercer presin selectiva en la evolucin de diversidad viral por medio de la respuesta celular y humoral.El grado en el que las presiones selectivas manejan la evolucin de la diversidad de la secuencia del VIH puede ser evaluado por el anlisis de las mutaciones sinnimas. Si la diversificacin viral se maneja por los esfuerzos por escapar de la respuesta inmune del hospedador o la presin de los frmacos antivirales, cualquier ventaja selectiva conseguida por un virus con una mutacin particular tendr un impacto fuerte en la generacin siguiente de virus como un cambio en el correceptor utilizado [21, 22].Clulas diana del VIH.Las clulas T CD4+ y las clulas del linaje monoctico son los blancos principales del VIH, pero tambin infecta in vitro a una amplia gama de clulas primarias y lneas celulares que pueden o no expresar CD4 o correceptores del VIH [5, 23].El tropismo viral viene determinado por la regin variable (V3 loop) de la gp120 que tambin es determinante para el correceptor utilizado [24]. El tropismo celular del VIH se describe por la habilidad de los aislados virales para crecer in vitro en macrfagos (monocitotrpicos), clulas T (linfocitotrpicos) o en ambos tipos celulares [25]. (Tabla 1).Caractersticas biolgicas del VIH-1Tropismo CelularClulas a las que infectaCinticaReplicacinCitopatogenicidad

LinfocitotrpicasCMSP,Clulas T PurificadosRpidaInductor Sincitios(CXCR4)

MonocitotrpicasMacrfagos primariosLentaNo Inductor Sincitios(CCR5)

LinfomonocitotrpicoLneas celulares (CEM, MT-2, Jurkat, U-937,..)AltaBaja

La protena receptora de quimiocinas CXCR4, junto con CD4, se requiere para la fusin de virus linfocitotrpicos (Figura 4). El ligando natural para CXCR4 es el SDF-1 [26, 27]. El receptor de quimiocinas CCR-5 tiene como ligandos naturales a MIP-1a, MIP-1b y RANTES [28] y acta de correceptor para virus monocitotrpico [29, 30]. Tambin se han identificado a CCR1, CCR2b y CCR3 como potenciales correceptores de virus monocitotrpicosEn el anlisis del tropismo del VIH durante la progresin de la enfermedad se han encontrado virus monocitotrpicos NSI /CCR-5 (NSI/R5) en la fase temprana y con la progresin de la misma, el espectro de la utilizacin de correceptores del VIH se ampli incluyendo CCR2b y CCR3, y finalmente virus linfocitotrpicos SI/CXCR4 (SI/X4) [31, 32].Se han identificado individuos expuestos no infectados homocigotos para una deleccin de 32 pb en el gen CCR5 (CCR5-D32) que impide la expresin de dicho correceptor [33, 34]. Aunque la heterocigosis para CCR5-D32 no es protectora frente a la infeccin por el VIH, protege contra la progresin de la enfermedad y es frecuente encontrar individuos heterocigotos para CCR5-D32 entre los individuos no progresores a largo plazo [34, 35].Respuesta inmune frente al VIHLinfocitos T citotxicos. Se ha encontrado una frecuencia extremadamente alta de CTLs VIH-especficos y precursores de CTL (1% de las clulas T de sangres perifricas) en individuos VIH asintomticos. La supresin de replicacin viral en individuos VIH-infectados est correlacionada con la emergencia de una respuesta CTL VIH-especfica y descenso de viremia despus de infeccin aguda. El descenso de la actividad CTL VIH-especfica se correlaciona con progresin de la enfermedad, y la respuesta de CTL VIH-especficas vigorosas con progresin lenta de la enfermedad por VIH. En pacientes con enfermedad VIH avanzada, hay ausencia de CTLs VIH-especficas de los nodos linfticos.Estos datos defienden el papel de las CTL en la inmunopatognesis de la enfermedad por VIH, aunque las respuestas CTL pueden estar involucradas en la patognesis de algunos de los sndromes inflamatorios relacionados con el VIH.La prdida de actividad CTL VIH-especfica en pacientes con enfermedad avanzada es debido a varios mecanismos:a) Las protenas virales Tat, Nef, y Vpu pueden producir una disminucin de la expresin celular de molculas MHC-I que son necesarias para el reconocimiento de las clulas infectadas por las CTL.b) La protena viral Tat reduce el procesamiento de los antgenos del VIH.c) Las protenas virales Nef, y Vpu inhiben la apoptosis en la clula diana.d) Muerte por apoptosis de las CTLs inducida por las clulas diana.e) La acumulacin selectiva de CTLs VIH-especficas CD8+HLA-DR+ en las que falta el receptor de IL-2 y son defectivas en su capacidad de amplificar clones especficos.f) La habilidad del VIH para escapar de la respuesta CTL por mutacin viral o por agotamiento de clones de CTL debido a la concentracin alta de antgenos.g) Destruccin de clulas T CD4+ VIH-especficas, necesarias para el desarrollo de una respuesta inmune adecuada.Factores supresores solubles de linfocitos T CD8+.Una variedad de factores solubles con actividad antiviral es elaborada a travs de clulas T CD8+: El factor antiviral de clulas T CD8+ (CAF) es un factor no citoltico que acta de una manera no MHC restringida, e inhibe la replicacin viral a nivel transcripcional del LTR viral. La actividad del CAF disminuye con la progresin de la enfermedad por VIH, pero permanece fuerte en LTNP. La combinacin de RANTES, MIP-1a, y MIP-1b (los ligandos naturales de CCR5) actan a nivel de la entrada del VIH en la clula. Se han obtenido datos contradictorias con respecto a la relacin entre los niveles de estas quimiocinas y la progresin de la enfermedad por VIH. La IL-16 tiene actividad antiviral.Respuesta de las clulas T CD4+.Las protenas del VIH contienen eptopos que pueden ser presentados va MHC-II a las clulas T CD4+, dando como resultado la secrecin de IL-2 y la proliferacin celular. Es probable que la IL-2 producida durante esta respuesta aumente la actividad CTL VIH-especfica; sin embargo, la IL-2 tambin puede reforzar indirectamente la replicacin del VIH induciendo secrecin de citocinas proinflamatorias.B) Respuesta humoralAnticuerpos anti-p24.Los anticuerpos anti-p24 se desarrollan dentro de las primeras semanas de infeccin por VIH y puede jugar un papel en la cada de la viremia plasmtica asociada a la infeccin primaria. La prdida de anticuerpos anti-p24 se ha asociado con la progresin de la enfermedad por VIH.Anticuerpos neutralizantes.Los anticuerpos que neutralizan infectividad del VIH in vitro son un mecanismo importante responsable del control parcial de la replicacin viral in vivo.Los anticuerpos neutralizantes pueden ser: Tipo especfico (es decir, especfico para un aislado viral) como los anticuerpos neutralizantes que reconocen la regin V3-loop de la gp120 viral pueden prevenir el cambio conformacional de la gp120 necesario para la entrada de VIH o para la fusin clula-clula. Grupo especfico (es decir, especfico para un rango ancho de aislados virales) que reconocen eptopos de la protena gp41, eptopos alrededor del sitio de ensamblaje de CD4 a gp120 o eptopos de hidrato de carbono. Algunos anticuerpos neutralizantes interfieren en la interaccin entre el VIH y CCR-5 e inhiben la entrada celular de virus monocitotrpico.Estos anticuerpos neutralizantes frente al VIH son un impedimento potente para la replicacin viral; pero este ciclo de neutralizacin es seguido de escape. Varios estudios sugieren que la presencia de anticuerpos neutralizantes con especificidad ancha se correlaciona con un pronstico ms favorable.Anticuerpos que median en la ADCC.Algunos anticuerpos anti-VIH se unen al receptor Fc de la IgG en la superficie de las clulas NK CD16+ y monocitos y las sensibilizan para mediar la ADCC contra las clulas VIH-infectadas o VIH-cubiertas. La mayora de estos anticuerpos se dirigen contra las protenas gp120 o gp41 del VIH, se desarrollan poco despus de la infeccin primaria y son perceptibles a lo largo del curso de enfermedad por VIH, con una pequea disminucin del titulo durante la fase de SIDA.Ciclo viral y agentes antiviralesLos progresos en el conocimiento de la patognesis de la enfermedad por el VIH combinado con el desarrollo de agentes antirretrovirales potentes, ha incrementado el nmero de opciones de tratamientos antirretrovirales. Por otra parte, el conocimiento de la capacidad del virus de producir viriones nuevos continuamente en el tejido linfoide a lo largo del curso de infeccin por el VIH, incluso durante la fase clnicamente latente [1], y la alta tasa de replicacin viral [2, 3] ha favorecido la utilizacin de regmenes de terapias antirretrovirales combinadas en las fases iniciales de la infeccin. Al instaurar la terapia antirretroviral el objetivo es suprimir completamente la carga viral para evitar la aparicin de cepas mutantes resistentes. [4]. Se han mostrado cadas de la carga viral en sangre perifrica y en tejido linfoide procedentes de individuos que fueron tratados con terapias combinadas que incluan inhibidores de la proteasa (IP) [5, 6].Existen seis grandes grupos de antirretrovirales que comprenden 29 productos comerciales aprobados por la FDA de Estados Unidos de Amrica para el tratamiento de la infeccin por VIH. (Tabla 1).Tabla 1.Tipos de terapias antirretrovirales segn su modo de accin aprobados por la FDA de Estados Unidos de Amrica para el tratamiento de la infeccin por VIH.Inhibidores de RTInhibidores de proteasaInhibidores de fusinInhibidores de integrasaCo-formulaciones

INRTINNRTINtRTIPIFII

Zidovudina (Retrovir, ZDV, AZT)Nevirapina (Viramune, NVP),Tenofovir (TNF). Viread.Saquinavir (Invirase, SQV)Enfuvirtida (Fuzeon o T-20)Raltegravir (Isentress, RGV)AZT/3TC

Didanosina (ddI, Videx, Videx EC)Delavirdina (Rescriptor, DLV),Adefovir (PMPA). Preveon Hepsera.Indinavir (Crixivan, IDV)Maraviroc (Selzentry o Celsentri, MVC)LPV/RTV

Estavudina (Zerit, d4T)Efavirenz (Sustiva o Stocrin, EFV)Ritonavir (Norvir, RTV)AZT/3TC/Efavirenz

Lamivudina (Epivir, 3TC)Etravirina (Intelence, ETV).Nelfinavir (Viracept, NFV)3TC/ABC

Abacavir (Ziagen, ABC)Amprenavir (Agenerase, APV)TDF/FTC

Tenofovir (Viread, TDF)Lopinavir/ritonavir (Kaletra, LPV/RTV)TDF/FTC/EFV

Zalcitavina (ddC). HividAtazanavir (Reyataz, ATZ)3TC/ABC/EFV

Emtricitabina (FTC). EmtrivaFosamprenavir (Lexiva o Telzir, FPV)

Entecabir (INN). Baraclude.Tipranavir (Aptivus, TPV)

Apricitabina (ATC). aprob 2011)Darunavir (Prezista, DRV)

a) Los tres primeros grupos son inhibidores de la retrotranscriptasa viral (RT). Fueron los primeros frmacos que se desarrollaron para el tratamiento de la infeccin por el VIH. La mayora de los inhibidores de la RT (INRT) son anlogos de nuclesidos que actan como terminadores de cadena durante la sntesis del ADN viral en virtud de su estructura (falta 3-OH necesario para alargamiento de la cadena de ADN). Un segundo grupo son los inhibidores de la RT no anlogos de nuclesidos que actan de manera similar y tambin se utilizan en la clnica. Las desventajas de los inhibidores de la RT son los efectos secundarios, como mltiples trastornos neurolgicos y hematolgicos, la rapidez con la que aparecen variantes virales resistentes (cuasiespecies), la aparicin de resistencias cruzadas y la falta de efecto en las clulas ya infectadas por el VIH que no necesitan el paso de la RT para completar el ciclo biolgico del virus [7-9] (Figura 1) Existe un tercer tipo de inhibidores de RT, los Inhibidores anlogos de nucletidos de la retrotranscriptasa (INtRT) El modo de accin del INRT e INtRT es esencialmente el mismo, son anlogos de los deoxinucletidos necesarios para sintetizar el ADN viral y que compiten con los deoxinucletidos naturales para su inclusin en la cadena de ADN viral en crecimiento.b) El cuarto grupo son los inhibidores de la proteasa viral o IPs. Su mecanismo de accin est basado en el bloqueo de la accin de la enzima proteasa del VIH (Figura 1) que esta formada por 2 monmeros estructuralmente idnticos que se ensamblan para formar la regin cataltica inhibida por estos frmacos [10]. Se unen a la poliprotena precursora de Gag entre las posiciones de las protenas p24 y p17, componentes del virin y necesarias para la capacidad de infeccin del virus [11]. Los inhibidores de la proteasa se han convertido rpidamente en drogas de eleccin para el tratamiento de la infeccin por el VIH en combinacin con inhibidores de RT [12, 13], ya que la combinacin de agentes que pueden inhibir la infeccin de novo de las clulas (inhibidores de la RT) con agentes que producen viriones defectivos no infectivos en clulas ya infectadas por el VIH (inhibidores de la proteasa) producen una actividad antiviral potente.Los inhibidores de la proteasa (IP) fueron introducidos en 1996, lo que supuso un punto de inflexin en la historia natural de la enfermedad [14]. La llamativa reduccin en la mobi-mortalidad asociada a la infeccin VIH desde esa fecha est en relacin con la utilizacin generalizada de combinaciones de, al menos, 3 frmacos con accin sinrgica frente al VIH en pautas conocidas como terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA).c) Una quinta familia de antirretrovirales disponible hoy en da son los inhibidores de la fusin viral que impiden la entrada del virus en la clula (Figura 1). Dos medicamentos de este tipo han sido ya aprobados por la FDA: Enfuvirtida (Fuzeon o T-20) y Maraviroc (Selzentry o Celsentri, MVC). El mecanismo del primero de ellos se basa en que su secuencia es similar a la del dominio HR2 de la gp41, e interacciona en su lugar con el dominio HR1, impidiendo as el acercamiento de las membranas celular y viral previo a la fusin [15]. El MVC bloquea la entrada del virus en la clula a travs del bloqueo de los correceptores CCR5 o CXCR4 [16].d) El tipo ms nuevo de TAR es el inhibidor de la integrasa viral (Figura 1). que previene la integracin del ADN viral (provirus) en el ADN de la clula hospedadora. El primer ART de este tipo es Raltegravir (Isentress, RGV, RAL).La terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA), es decir, la combinacin de al menos tres frmacos antirretrovirales (ARV) con actividad contra el VIH, es uno de los avances mdicos ms importantes en los ltimos 12 aos. Los diferentes abordajes teraputicos existentes se basan en los parmetros clnicos y de laboratorio, sin embargo, an no existen criterios ideales para el inicio de la TAR. El mejor momento para iniciar la TAR es cuando el sistema inmune an no ha sufrido un dao irreversible y tampoco han aparecido cepas virales agresivas.Actualmente no es posible erradicar el VIH-1 con los tratamientos antirretrovirales actuales. Esto se debe fundamentalmente al establecimiento temprano, durante la infeccin aguda por el VIH-1, de un reservorio de linfocitos CD4+ latentes infectados que poseen una vida y persisten an con supresin prolongada de la viremia plasmtica. De manera que los objetivos que deben perseguirse al iniciar la TARGA son los siguientes:1. Virolgicas: supresin de la carga viral con niveles indetectables en sangre (< 50 copias/mL).2. Inmunolgicas: restaurar y/o preservar la funcin inmune de linfocitos CD4+.3. Clnicas: mejorar la calidad de vida, disminuir las infecciones oportunistas y lograr la reincorporacin del sujeto al entorno laboral, social y familiar.4. Epidemiolgicas: reducir la mortalidad y morbilidad relacionada al VIH.5. Econmicas: Reducir el costo de atencin de las infecciones oportunistas, los gastos de hospitalizacin y el cuidado de los pacientes.Como se ha comentado anteriormente, la TARGA consiste en combinaciones de 3 frmacos de, al menos, 2 familias diferentes. Las combinaciones ms recomendadas son [17]:a) 2 INRT Y 1 INNRT (primera opcin),b) 2 INRT Y 1 IP reforzado (segunda opcin).Se inicia tomando en cuenta el estadio clnico del paciente, el nmero de clulas CD4+ y los valores de CV plasmtica.