Embed Size (px)
DESCRIPTION
virbac LA manual
Citation preview
Contenido
Propiedades de la ivermectina Estructura 2Calidad 3Espectro 4
Modo de acción de la ivermectina 4La eficacia y el espectro de actividad de la invermectina 5
Formulación de Larga Acción Función del vehículo de Larga Acción 10
El efecto de Larga Acción 11Una inyección fácil 13
Farmacocinética 15Parámetros farmacocinéticos relacionados principalmente con la fórmula 16Parámetros farmacocinéticos relacionados principalmente con la molécula 18
Pruebas de eficacia en ganado bovino Resultados de pruebas de campo en parásitos internos 22
Pruebas de eficacia 22Pruebas de persistencia 23 Concentración de ivermectina en los tejidos y su eficacia 25
Resultados de pruebas de campo sobre parásitos externos 27Pruebas de eficacia 27Pruebas de persistencia 29Concentración de ivermectina en piel y su eficacia contra parásitos externos 31
Pruebas de ganancia de peso en bovinos Incremento de la producción 34
Prueba brasileña 35Prueba Sudafricana 37
Pruebas de eficacia en ovinos Resultados de pruebas de eficacia en parásitos internos 40Resultados de pruebas de eficacia en parásitos externos 41
Pruebas en ganancia de peso ovinos
Pruebas de seguridad Seguridad para el animal 46Seguridad de VIRBAMEC L.A. en ovejas 49Ecotoxicidad 50Residuos 51
Bibliografía y referencia
1
9
21
33
39
45
43
53
1
2
Structure
32
La ivermectina es un miembro de la familia de las avermectinas, la cual, a su vez, es miembro de las lactonas macrocíclicas que incluyen:
• Milbemicinas: nemadectina, moxidectina.• Avermectinas: doramectina, abamectina,
ivermectina, eprinomectina.
Las avermectinas se producen por una mezcla de ocho componentes distintos de la fermentación del Streptomyces avermitilis.
A estos componentes naturales se les representa de la siguiente manera: A1a, A1b, A2a, A2b, B1a, B1b, B2a, y B2b.
La ivermectina se obtiene por la deshidrogenación de los Cis 22-23, cadena doble de Avermectina B1, la cual da a la ivermectina la misma información de cadena de la serie B2, es por lo tanto, un tipo de híbrido entre B1 y B2, posee los mismos niveles de seguridad de B2 y la eficacia de la B1.
Estructura
HOOCH3
H3COO
OCH3
H3CO O
4n
O
O
O
O
HOH
O
H
H
13
87
1
2
5
19
17
22
25
HOH
1n
4n
1n5n
12
H3C
CH3
23
6
CH3
CH3
HR26
CH3
Figura 1
Molécula de laivermectina.
2
Structure
33
Calidad
La ivermectina de Virbamec LA, ha pasado las estrictas pruebas aplicadas por Virbac para su uso como materia prima en el desarrollo
del producto. Esta materia prima también ha sido aprobada por la FDA y la farmacopea europea.
Aprobaciones diversas, incluyendo la de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.U.U. (FDA por sus siglas en inglés) y de la farma-copea europea
Virbamec LA se produce en una planta fabricante de soluciones inyectables que
cumple con los criterios de las Buenas Prácticas de Fabricación.
Envase aprobado por las Buenas Prácticas de Fabricación (GMP, por sus siglas en inglés)
Las ivermectinas se obtienen después de una purificación e hidrogenación de las avermectinas producidas por fermentación del hongo Streptomyces avermitilis.
En función del grado de purificación y de la calidad relativa de los dos compuestos H2B1a y H2B1b, el grado de eficacia y de seguridad de la ivermectina puede variar.
Altos estándares de calidad
La ivermectina de Virbamec L.A. cumple con los últimos estándares de farmacopea:H2B1a > 90%
95% < H2B1a+H2B1b < 100%
����� �����
��� ����� ����� ����� ����� ���
������� �� ����������� �� �� �����������
������������ �����������
������������
������������ � � ����������� ������������ ��� ��� ��� ��� ��� ��� ���
������������ � �������������
������������
������������ �� �������� ��
4
Structure
54
Espectro
Se considera que la ivermectina actúa como un agonista del ácido gamma-aminobutírico (GABA, por sus siglas en inglés) y/o por estimulación de la liberación presináptica de GABA, y está encadenada a receptores postsinápticos (ver figuras 2 y 3) lo cual resulta en la parálisis de los nematodos y artrópodos que los lleva a la muerte.
La ivermectina posee una alta afinidad por un canal cloruro ligado al glutamato y dirigido específicamente a nematodos y distinto de los canales cloruros sensibles al GABA. Se cree que el influjo de cloruros causa la parálisis y la muerte que se observa en los nematodos. La ivermectina no es activa contra trematodos y cestodos, ya que estos no poseen un sistema GABA.
Modo de acción de la ivermectina
4
Nematodos Cestodos Trematodos
Acetil colina Estimulación Inhibidor Inhibidor
GABA Inhibidor – –
Glutamato Inhibidor Estimulación Desconocido
Mensaje excitador Mensaje inhibidor
Mensaje excitador Mensaje inhibidorNeuronaexcitadora Neurona
inhibidor
Acetil colina
Parálisis fláccido
Célula del músculo neuronal
Neuronaexcitadora Vesículas
sinápticas
Neurona inhibidora
GABA
Mensaje completo
Célula del músculo neuronal
Acetil colina
Aumenta la ligadura de GABA en los receptores
Estimula la liberación de GABA
GABA
Tabla 1
Los neurotransmisores principales en parásitos y su función.
Figura 2
Representación esquemática de la transmisión de impulsos nerviosos en nematodos y artrópodos.
Figura 2a
Representación esquemática
del mecanismo de acción de la
ivermectina
4
Structure
55
La eficacia y el espectro de actividad de la ivermectinaEl espectro de la actividad en GANADO BOVINO
Parásitos Adultos LarvasDictyocaulus viviparus
Ostertagia ostertagi
O.ostertagi larva hypobiotica
Ostertagia lyrata
Haemonchus placei
Trichostrongylus colubriformis
Trichostrongylus axei
Cooperia spp.
Bunostomum phlebotomum
Nematodirus spp.
Strongyloides papillosus
Oesophagostomum radiatum
Trichuris spp.
Thelazia spp.
Toxocora vitulorum
Parafilaria bovicola
Mecistocirrus digitatus
Especie Tratamiento y control
Piojos: Linognathus vituli
Haematopinus eurysternus
Solenopotes capillatus
Damalinia bovis
Ácaros: Psoroptes communis var.bovis
Sarcoptes scabiei var.bovis
Chorioptes bovis
Garrapatas: Boophilus spp.
Moscas: Hypoderma bovis
Hypoderma lineatum
Chrysomyia bezziana
Cochliomyia bezziana *
Haematobia irritans
Stomoxys calcitrans
Tabla 2a
El espectro de actividad de la ivermectina contra los parásitos internos en ganado bovino.
Tabla 2b
El espectro de actividad de la ivermectina contra parásitos externos en ganado bovino.
*Estudios de campo confirmaron el alto grado de eficacia de VIRBAMEC L.A.
6
Structure
76
El espectro de la actividad en OVEJAS
Parásitos Adultos Larvas
Dictyocaulus filaria
Haemonchus contortus
Haemonchus placei
Teladorsagia circumcincta
Ostertagia trifurcata
Trichostrongylus axei
Trichostrongylus colubriformis
Trichostrongylus vitrinus
Nematodirus battus
Nematodirus spathinger
Nematodirus filicollis
Cooperia curticei
Strongyloides papillosus
Gaïgera pachyscelis
Chabertia ovina
Oesophagostomum columbianum
Oesophagostomum venulosum
Trichuris ovis
Especie Tratamiento y control
Psoroptes ovis
Sarcoptes scabiei
Psorergates ovis
Psorergates scabiei
Przhevalskiana silenus
Linognathus pedali
Linognathus ovillus
Linognathus africanus
Melophagus ovinus
Oestrus ovis
Tabla 3
El espectro de actividad de la ivermectina contra parásitos internos en ovejas.
Tabla 3a
El espectro de actividad de la ivermectina contra parásitos externos en ovejas.
6
Structure
77
El espectro de actividad en CERDOS
Parásitos Inmaduros Adultos
Ascaris suum
Strongyloides ransomi
Oesophagostomum spp.
Metastrongylus spp.
Trichuris suis
Hyostrongylus rubidus
Stephanurus dentatus
Parásitos Tratamiento y control
Haematopinus suis
Sarcoptes scabiei var. suis
Tabla 4
El espectro de actividad contra parásitos internos en cerdos.
Parásitos Inmaduros Adultos
Ascaris suum
Strongyloides ransomi
Oesophagostomum spp.
Metastrongylus spp.
Trichuris suis
Hyostrongylus rubidus
Stephanurus dentatus
Parásitos Tratamiento y control
Haematopinus suis
Sarcoptes scabiei var. suis
Tabla 4a
Espectro de actividad contra parásitos externos en cerdos.
Nota: Todos los ensayos realizados con VIRBAMEC LA en cerdos están presentados en un documento técnico específico pídalo a su representante Virbac.
88
8 9
10
Structure
1110
VIRBAMEC L.A. es una solución inyectable de ivermectina al 1%, que se administra por vía subcutánea o intramuscular en bovinos1, ovinos28 y cerdos15.
Cada 100 ml de VIRBAMEC L.A. contienen:
Ivermectina........................................1 gVehículo de larga acción cbp.........100 ml
El excipiente utilizado en el VIRBAMEC L.A. es un solvente no acuoso, un líquido químicamente estable, incoloro, inodoro y ligeramente viscoso.
Su baja viscosidad hace que VIRBAMEC L.A. sea más fácil de inyectar que cualquier otro endectocida de larga acción.
La función del vehículo de Larga Acción
10
Structure
1111
Se diseñó una prueba para determinar y comparar la cinética del plasma in vivo entre dos productos: el producto de prueba, VIRBAMEC L.A., y el producto de referencia (una solución endectocida inyectable tradicional).
Materiales y métodos
Se utilizaron 12 terneros de l año sanos, raza Bos-taurus (Hereford) (6 machos y 6 hembras) de entre 12 y 16 meses y con un peso promedio aproximado de 350 kg.El producto probado, VIRBAMEC L.A., y el de referencia, fueron administrados vía subcutánea a una dosis de 1 ml/50 kg.Se dividió a los animales en dos grupos:Grupos Producto Administración
1 VIRBAMEC LA
2 Ivermectina tradicional de referencia
Parámetros
Se tomaron muestras de sangre por duplicado, de la vena yugular en las siguientes ocasiones: antes del tratamiento (T0), luego a las 3, 6, 12, 24 y 36 horas y los días 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 38, 48 y 60 después del tratamiento.
Las concentraciones plasmáticas fueron determinadas por HPLC (Ver figura 3 y 4).
RESULTADOS
Luego de una inyección subcutánea de VIRBAMEC L.A. en ganado bovino, a 200 µg/kg de peso, la ivermectina alcanzó un pico de concentración en plasma (Cp) de 48.9 ng/ml dentro de un tiempo máximo (Tmax) de 64 horas.
La vida media biológica de esta formulación inyectable de acción prolongada es 11 días más larga que la de un producto con ivermectina inyectable tradicional (8.3 días) y que la vida media intrínseca por inyección IV de ivermectina (2.8 días).
Las concentraciones de plasma se describen en figura 4. Estas curvas muestran que VIRBAMEC L.A. se libera a una velocidad más lenta que la solución inyectable del endectocida tradicional, de referencia. Esta liberación más lenta resulta en una mayor concentración plasmática por un período más largo, que la del endectocida tradicional de referencia.
El efecto de Larga Acción
Prueba de farmacocinética en el plasmaComparación de VIRBAMEC L.A. y el producto de acción corta de referencia29
0
Con
cent
raci
ón p
lam
átic
a de
Inve
rmec
trin
a (n
g/m
l) 60
0
Tiempo (en horas)1600
Ivermectina tradicional de referencia*
VIRBAMEC LA
200 400 600 800 1000 1200 1400
50
40
30
20
10
Figura 3
Concentración plasmática de VIRBAMEC L.A. vs. concentración de la ivermectina tradicional de referencia, a la misma dosis de 200 µg/kg.
12
Structure
1312
16 días después de la inyección, los niveles plasmáticos fueron dos veces más altos con VIRBAMEC L.A., 3 veces más altos en el día 24 y más de 6 veces en el día 36.
1Rel
ació
n (V
IRB
AM
EC L
.A.
Vs. I
verm
ectin
a tr
adic
iona
l) 7
0
Días después de la inyección
6
5
4
3
2
1
1,5 2 3 4 5 6 8 10 12 16 24 36 48 60
Figura 4
Relación de la concentración plasmática de ivermectina entre VIRBAMEC L.A. y una ivermectina tradicional de referencia después de una inyección única de 1 ml/50 kg.
12
Structure
1313
0 2,75 29,57 36,20 46,06
5 3,12 19,53 25,46 36,27
10 3,12 14,93 20,14 27,73
15 2,89 11,88 16,02 24,51
20 2,84 9,16 12,39 21,97
25 2,91 7,69 10,00 17,17
30 2,91 6,60 8,62 15,78
35 2,73 5,77 7,83 13,88
40 2,83 5,32 6,95 13,16
En condiciones de campo, los veterinarios o ganaderos tratan a sus animales día con día, y pasan la mayor parte del tiempo en áreas exteriores. Durante el invierno, en lugares con climas templados, las temperaturas externas pueden ir de bajo cero a 25 ºC, mientras que en verano, las temperaturas pueden exceder los 35 ºC.
Estas variaciones en las temperaturas tienen un impacto negativo sobre los medicamentos que se administran, particularmente en las soluciones inyectables, ya que la viscosidad de un producto está relacionada con la temperatura.
Debe tomarse en cuenta la facilidad con la que se puede aplicar la inyección, particularmente en los casos en que los médicos veterinarios o ganaderos tratan grupos grandes de animales o animales difíciles.
El objetivo del presente estudio comparativo16
fue medir el tiempo requerido para vaciar una solución de una jeringa a diferentes temperaturas.
Las condiciones ambientales del experimento fueron diseñadas para simular las condiciones de campo naturales, particularmente las temperaturas de 0 a 40 ºC. Se evaluaron tres productos, incluyendo VIRBAMEC L.A., contra una solución salina.
Jeringas y agujas
Se utilizaron jeringas de plástico desechables
de 10 ml, con agujas hipodérmicas de acero inoxidable con sección cónica, con dispositivo de seguridad Luer 6% y 19 G. Tamaño 11/2 (1.1 x 40 mm).
Otros dispositivosUn cronómetro de 1/100 segundos para medir con precisión el tiempo de vaciado de la jeringa. Se aplicó una masa de 2,500 g de peso al émbolo de la jeringa para lograr resistencia de tracción.Baño María a 0 ºC.
Los parámetros registrados y la validación del proceso
Se registró el tiempo de vaciado de la jeringa. La resistencia de tracción aplicada al émbolo de la jeringa se mantuvo con una masa de 2.5 kg para cada producto probado. Se repitieron las medidas en 5 ejemplos de cada producto, a cada temperatura.
(0 ºC, 5ºC, 10 ºC, 15 ºC, 20 ºC, 25 ºC, 30 ºC, 35 ºC y 40 ºC).
Con la medición del tiempo en las 5 muestras a 0 ºC y 40 ºC el proceso ha sido validado al comparar la solución de control y el más viscoso de los tres productos.
Una inyección fácil
Tabla 5
Comparación del tiempo requerido para vaciar una jeringa de 10 ml.
14
Structure
1514
0
Tiem
po e
n se
gund
os
48
05 10 15 20 25 30 35 40
4440363228242016
84
Control
VIRBAMEC LA
Ivermectina tradicional de referencia
Doramectina
15 25 35
Pres
ion
Kg
a ap
licar
en
el e
mnb
olo
0
1
2
3
4
5
6
Temperatura
Doramectina
VIRBAMEC® LA
0
Tim
e in
sec
onds
48
0
Temperature (°C)5 10 15 20 25 30 35 40
444036322824201612
84
Control (serum)
VIRBAMEC® LA
Ivermectin a
Doramectin b
15 25 35
Pres
sure
(kg
to a
pply
to th
e pl
unge
r)
0
1
2
3
4
5
6
Temperatures
Doramectina
VIRBAMEC L.A.
Figura 6
Comparación de viscosidad entre VIRBAMEC L.A.y DORAMECTINA
Figura 5
Cambios en la viscosidad con relación a la temperatura (Tiempo necesario para vaciar la jeringa).
Conclusión
El diseño de la prueba permitió la comparación de los cambios en la viscosidad a diferentes temperaturas a través de un método indirecto (tiempo para expeler 10 ml de una jeringa determinada) y mostró diferencias significativas entre los productos probados.
El tiempo medio registrado para la solución de control fue relativamente corto y constante, incluso a diferentes temperaturas. Otros productos mostraron una disminución del tiempo medio cuando la temperatura aumentó.
VIRBAMEC L.A. mostró el tiempo medio más corto para vaciar la jeringa en todas las temperaturas.
14
Structure
1515
Se han publicado infinidad de trabajos sobre perfiles farmacocinéticos entre endectocidas. Los parámetros farmacocinéticos permiten la comparación del comportamiento en los tejidos, de ingredientes activos distintos, cuando se aplican en una formulación dada.
El efecto “Larga Acción” puede ser explicado por parámetros distintos ligados a la molécula misma, a la formulación o ambas.
Cada endectocida tiene su propia estructura química, lo cual resulta en propiedades físicas distintas, tales como una difusión muy amplia en el cuerpo y niveles sostenidos en sangre. Una vez en la sangre, el ingrediente activo debe abandonar el plasma para alcanzar los tejidos
blanco; la distribución a partir de la sangre se relaciona con las propiedades químicas y físicas del ingrediente activo mismo. Los patrones de distribución de la sangre a los tejidos son independientes de la formulación misma. Por otro lado, ha sido claramente demostrado que el vehículo juega un papel significativo en algunos parámetros farmacocinéticos clave, particularmente en aquéllos observados en la sangre. Una vez inyectadas, las moléculas se separan del excipiente para ingresar al torrente sanguíneo. La formulación juega un papel significativo en la tasa de liberación del ingrediente activo del excipiente, y su cinética en la sangre. Por lo tanto las moléculas y su excipiente ejercen influencia en los resultados de campo esperados.
Farmacocinética
Como se compara la farmacocinética de VIRBAMEC L.A. con la de otros endectocidas
16
Structure
1716
Cualquier ingrediente activo debe administrarse en una preparación formulada. Al utilizar diversas rutas de administración, el ingrediente activo puede dirigirse a algunas partes del cuerpo (por ejemplo al cuello, la espalda, la boca). El ingrediente activo será “absorbido” de este sitio, para ser incorporado en los fluidos corporales, particularmente la sangre, la cual lo transporta a través del cuerpo.
En esta primera etapa la formulación juega un papel muy importante. Se ha demostrado que los vehículos tienen un gran impacto en los parámetros relacionados con la presencia del medicamento en la sangre.
La mayoría de parámetros farmacocinéticos se calculan con datos del plasma, y por lo tanto están asociados con la presencia del ingrediente activo en la sangre, después de su absorción del sitio en que se administró. La formulación ejerce una gran influencia sobre estos parámetros.
Los parámetros
El AUC (Área bajo la curva, AUC por sus siglas en inglés).
El AUC representa la cantidad total de medicamento observado en la sangre. Se trata de un cálculo matemático basado en el perfil del plasma. Entre más alto sea el AUC, habrá mayor cantidad de medicamento en la sangre para uso terapéutico.
La T 1/2 ß (Vida media)La T 1/2 ß representa el tiempo requerido para la eliminación de la mitad de la dosis administrada. Entre mayor sea el T 1/2 ß, mayor será el tiempo que el ingrediente activo permanezca en el torrente sanguíneo.
El MRT (Tiempo medio de residencia)El MRT es una medida estadística de la presencia promedio del medicamento en el cuerpo. Entre más alto sea el MRT, más permanecerá el medicamento en el organismo.
Resultados de estudios comparativos
La formulación de VIRBAMEC L.A. debe tener un impacto en los parámetros clave y mostrar parámetros significativamente diferentes en comparación con la ivermectina tradicional de referencia.
En la fase de desarrollo, se realizaron diferentes estudios en VIRBAMEC L.A. para obtener datos farmacocinéticos comparativos contra una ivermectina tradicional de referencia.
Puesto que no hay pruebas disponibles que comparen todos los endectocidas de acción prolongada incluyendo VIRBAMEC L.A. en un protocolo, no es posible comparar los valores obtenidos de las diferentes fuentes.
Existen publicaciones de resultados obtenidos contra otros productos de larga acción, sometidos a pruebas similares, contra la misma ivermectina tradicional de referencia.
Sin embargo, ya que todos los estudios disponibles utilizaron la misma ivermectina tradicional de referencia, es interesante comparar las relaciones observadas por los endectocidas de Larga Acción y la ivermectina tradicional de referencia.
La tabla 6 presenta esas relaciones obtenidas de diferentes fuentes por los tres parámetros sanguíneos relevantes en los cuales la formulación juega un papel significativo.
Parámetros farmacocinéticos relacionados principalmente con la formulación
Parámetros VIRBAMEC LA Moxidectina Doramectinafarmacocinéticos (3) (17) (17) (19) (20)
AUC (total) 1.09 0.47 1.37 1.42 1.46
MRT 1.94 1.99 1.24 1.31 1.52
T 2.30 1.40 0.90 1.49 1.85
Tabla 6
La relación de algunos parámetros farmacocinéticos en comparación con la ivermectina tradicional de referencia, a la misma dosis de 0.2 mg/kg de peso.
16
Structure
1717
AUC La doramectina muestra una relación alta comparada con la ivermectina tradicional de referencia. Esto es un indicativo de la extensa presencia de la molécula en la sangre.
La moxidectina tiene una relación más baja, lo cual indica su rápida eliminación de la sangre. Esta molécula se absorbe rápidamente en la grasa, de la cual se libera en forma progresiva a otros tejidos blanco. Esto significa que el efecto residual será influenciado principalmente por las condiciones generales del cuerpo. En animales con reservas grasas limitadas, el efecto residual será menor. La función de la grasa como “reserva endectocida” es válida para todas las lactonas macrocíclicas, las cuales son altamente lipofílicas, pero es especialmente cierto en el caso de este endectocida.
VIRBAMEC L.A. presenta una situación intermedia: una mayor presencia en la sangre, que la moxidectina lo cual sirve de “reserva”, pero una mejor liberación desde la sangre, en comparación con la doramectina. Su duración en el cuerpo es afectada en mucho menor grado por la condición grasa que en el caso de la moxidectina.
MRTLos tres endectocidas de acción prolongada tienen un tiempo medio de residencia significativamente más largo que el de la ivermectina tradicional de referencia. VIRBAMEC L.A. y la moxidectina presentan los índices más altos.
T 1/2 ßTodos los endectocidas presentan una vida media más larga, de 1.5 a 2.30 mayor que la ivermectina tradicional de referencia. VIRBAMEC L.A. presenta la relación más alta, pero se precisan otros estudios para dar un significado a esta diferencia.
Conclusión sobre los parámetros relacionados con la formulación
Estas comparaciones prueban que la formulación de VIRBAMEC L.A. aumenta la presencia de ivermectina en la sangre, en comparación con la ivermectina tradicional de referencia (AUC), y aumenta la concentración residual en el cuerpo (MRT, T1/2 ß)
TEJIDO
TEJIDO
TEJIDO
SANGRE
SANGRE
SANGRE
GRASA
GRASA
GRASA
Moxidectina
Doramectina
VIRBAMEC LA
18
Structure
1918
Es obvio que el fármaco debe alcanzar los tejidos blanco en los que se localizan los parásitos. Después de su administración, cualquier medicamento debe:
1º) Distribuirse a través del cuerpo por medio de la sangre
2º) Liberarse a partir de la sangre
3º) Difundirse a los tejidos blanco a fin de ejercer un efecto sistémico.
La concentración de tejido depende de la capacidad del medicamento para penetrar al endotelio capilar y propagarse a través de las membranas celulares. Las características lipofílicas del fármaco, juegan un papel muy importante en este propósito.
Puesto que los endectocidas son moléculas de amplio espectro, ejercen su actividad en una amplia gama de parásitos, lo cual ocurre en muy diversas zonas dentro del cuerpo del parásito, como en el estómago e intestinos delgado y grueso, en el caso de los nematodos; y en su piel , en el caso de ectoparásitos como las garrapatas, los ácaros o los piojos.
Los parámetros
El Vd (volumen de distribución)El Vd representa el volumen de medicamento disponible en el cuerpo vía el plasma. Entre más alto sea el Vd, mayor será la cantidad de medicamento que puede abandonar el depósito sanguíneo para alcanzar los tejidos blanco.
AUC en tejidos/AUC en sangreMide el índice entre la cantidad de medicamento presente en un tejido dado, y la cantidad de
medicamento presente en el plasma.
Los parámetros farmacocinéticos calculados con base en los niveles de sangre pueden también calcularse en el tejido blanco (piel en ectoparásitos, tracto gastrointestinal en gusanos intestinales, etc.)
A un Vd más alto, mayor confiabilidad en la predicción de concentración en tejido y de la concentración en plasma.
Resultados de pruebas comparativas
Volumen en distribuciónLa siguiente tabla proporciona una comparación del volumen de distribución de las diferentes moléculas. Muestra que mientras la moxidectina puede abandonar la sangre y en particular alcanzar las capas de grasa, la doramectina tiene una habilidad limitada para abandonar la sangre, debido a su baja eliminación plasmática17
Estos resultados han sido confirmados en ganado bovino y en cerdos, en los cuales el volumen de distribución de la ivermectina es 1.4 veces más alta que el Vd de doramectina 2 17.
Por otra parte, se confirma que la ivermectina posee un excelente equilibrio entre la presencia en la sangre y la eliminación del plasma.
AUC en tejido/AUC en sangreLa siguiente tabla presenta la relación del AUC en tejido con el AUC en plasma. Existe una correlación muy fuerte entre el perfil de concentración de plasma y el obtenido en los tejidos mucosos gastrointestinales (entre 0.88 y 0.99).
Parámetros farmacocinéticos relacionados principalmente con la molécula
Parámetros Ivermectina Moxidectina Doramectina
Vd (l/kg) 3.35 13.60 2.92
Tejido Ivermectina DoramectinaTejido Tejido
Mucosa abomasal 2.44 1.36
Mucosa intestinal 1.63 0.72
Pulmones 1.67 1.47
Piel 0.45 0.20
Tabla 7
Volumen de distribución
18
Structure
1919
Con base en estos datos y en las concentraciones en el plasma de VIRBAMEC L.A. pueden predecirse las siguientes concentraciones en los tejidos blanco.
La formulación de VIRBAMEC L.A. mejora las propiedades de difusión de la ivermectina
y puede predecirse que la cantidad presente en los tejidos blanco será mayor que los niveles obtenidos en el caso de la doramectina.
Días después de la inyección
24 36 48 60
Plasma 8.9 4.4 2.1 1.2
Mucosa abomasal 21.7 10.7 5.1 2.9
Mucosa intestinal 14.5 7.2 3.4 2.0
Pulmones 14.9 7.3 3.5 2.0
Piel 4.0 2.0 0.9 0.5
Mucosa abomasal 0.3 3.4
Mucosa intestinal 0.5 5.1
Pulmones 0.2 0.9
Piel 0.2 3.5
Tejido DORAMECTINA VIRBAMEC L.A.
Tabla 8
Concentraciones de tejido pronosticadas (ng/ml) con base en la concentración del plasma después de una inyección única de VIRBAMEC L.A. a 1 ml/5018.
Tabla 9
Concentración mínima de ivermectina en tejido (ng/ml) el día 48 posterior a la inyección de VIRBAMEC L.A. a dosis de1 ml/50 kg comparada con los datos publicación sobre la concentración en tejido de la doramectina 18.
2020
Nota
La ivermectina misma tiene propiedades químicas interesantes en comparación con otras lactonas macrocíclicas.
Tiene buena distribución dentro del cuerpo, ya que se elimina más fácilmente de la sangre en comparación con la doramectina.
Sin embargo, no depende totalmente de la condición de la grasa corporal, como la moxidectina.
El factor limitante del efecto residual de la ivermectina es la formulación. Las formulaciones tradicionales de acción corta tienen un efecto residual limitado.
El excipiente de VIRBAMEC L.A. realza la presencia del fármaco en la sangre y así permite a la ivermectina, mediante su biodisponibilidad intrínseca, expresar sus propiedades.
Las cantidades residuales que se observan en la administración de VIRBAMEC L.A., se deben al excipiente de acción prolongada, combinado con las propiedades de difusión intrínsecas de la ivermectina misma.
Como se ha observado, los datos farmacocinéticos prueban que:
El efecto residual de VIRBAMEC L.A. es más largo que el de una formulación de acción corta que contenga el mismo ingrediente activo.
El efecto residual de VIRBAMEC L.A. es mayor que el de la doramectina, ya que la difusión del ingrediente activo a partir de la sangre es menos efectivo que la ivermectina.
El VIRBAMEC L.A. tiene un efecto residual equivalente o más largo que el de la moxidectina, en los casos en que existe buena grasa corporal. Esto se relaciona con la buena difusión de esta molécula a partir de la sangre y con la función del depósito de grasa del “Sistema de Liberación Lenta”. la cual puede reducirse bajo condiciones de campo normales, particularmente en primavera. Además, el efecto residual también se demuestra en ectoparásitos, lo que no sucede en el caso de la moxidectina.
El siguiente capítulo describe los resultados de las pruebas de campo que apoyan estas afirmaciones:
Haemonchus placei 14 49 21 35
Ostertagia ostertagi 21 49 21 35
Oesophagostomum radiatum 21 49 21 49
Cooperia spp. 14 7 14 28
Boophilus spp. 35 35
Nombre Ivermectina Moxidectina Doramectina VIRBAMEC L.A. tradicional de
referencia Tabla 10
Comparación de datos de actividad residual en ganado de Sudáfrica (días).
20 21
22
Structure
2322
De acuerdo la eficacia de la ivermectina, VIRBAMEC L.A. tiene un espectro de actividad amplio. La siguiente tabla presenta resultados
de algunos estudios de eficacia llevados a cabo con el producto.
Resultados de pruebas de campo en parásitos internos
Pruebas de eficacia
Ubicación Brasil Brasil Argentina
Modo de infestación Natural6 Artificial10 Artificial11
Día de inyección vs.infestación -14 -14
Ubicación Sudafrica
Modo de infestación Artificial12
Día de inyección vs.infestación 21días
Haemonchus placei 100.0 % 92.7 % 100.0 %Trichostrongylus axei 100.0 % 100.0 %Cooperia punctata 99.3 % 95.7 % 100.0 %Oesophagostomum radiatum 100.0 % 98.7 %Trichuris discolor 95.0 %Ostertagia ostertagi 100.0 %
Haemonchus contortus 100.0 %Teladorsagia circumcincta 99.9 %Trichostrongylus colubriformis 99.0 %Nematodirus spathiger 94.5 %Gaigeria pachyscelis 100.0 %
Tabla 11
Resultados de estudio de eficacia
22
Structure
2323
Grupo 1
Grupo 2
Grupo 3
Grupo 4
Grupo 5
Grupo 6
Grupo 7
NecropsiaDel D23 al D30
Infestación
ControlD-0
D-14
D-21
D-28
D-35
D-42
D-49
Parásito % eficacia/infestación días postratamiento
14 21 28 35 42 49
Oesophagostomum radiatum 99.9 100.0 100.0 100.0 100.0 98.7
Haemonchus placei 92.7 99.1 79.0 95.8 85.8 45.8
Grupo 1
Grupo 2
Grupo 3
Grupo 4
Grupo 5
Grupo 6
Grupo 7
NecropsiaDel D23 al D30
Infestación
ControlD-0
D-14
D-21
D-28
D-35
D-42
D-49
Parásito % eficacia/infestación días postratamiento
14 21 28 35 42 49
Oesophagostomum radiatum 99.9 100.0 100.0 100.0 100.0 98.7
Haemonchus placei 92.7 99.1 79.0 95.8 85.8 45.8
Tabla 12
Eficacia persistente de VIRBAMEC L.A. en parásitos internos
ObjetivoPara investigar el período de eficacia de persistencia de VIRBAMEC L.A. en el tratamiento de ganado bovino infestado artificialmente con nematodos gastrointestinales comunes, se determinó la eficacia del producto de prueba, al comparar las poblaciones de parásitos en grupos de animales tratados y no tratados. El segundo objetivo de este estudio era investigar clínicamente y comparar la tolerancia del producto.
Material y métodosSe incluyeron en el estudio 42 bovinos infestados en forma artificial en el día 0, con nemátodos patogénicos comunes y se distribuyeron en 7 grupos:
Diseño experimental
Diseño ExperimentalLos bovinos fueron tratados los día 48, 42, 35, 28, 21 y 14, con VIRBAMEC L.A. vía inyección subcutánea. A cada animal ubicado en los grupos del 1 al 6 se le aplicó la dosis del medicamento con la formulación en base a la masa corporal individual a la dosis recomendada.
Los animales de cada grupo se inspeccionaron clínicamente durante 21 días después del tratamiento, a fin de evaluar la tolerancia.
Los bovinos de todos los grupos fueron sacrificados de 23 a 30 días después de la infestación (seis animales por día durante una semana) y se condujeron conteos totales de parásitos.
La eficacia del tratamiento fue determinada al comparar poblaciones de parásitos en cada grupo de animales tratados y no tratados.
Se contó cada categoría de huevecillos, se verificó cuidadosamente la identidad de cada animal y se examinaron los órganos (contenidos abomasales, intestino delgado, intestino grueso y lumen bronquial) para realizar conteos de parásitos.
Resultados
Eficacia persistente: la eficacia supero el 90% en el caso de Oesophagostomum radiatum durante 49 días y con Haemonchus placei durante 36 días.
ToleranciaNo se observó ninguna reacción adversa al tratamiento y no se observaron signos de comportamiento anormal o toxicidad en ninguno de los animales tratados con VIRBAMEC L.A.
Pruebas de persistencia
Prueba BrasileñaActividad antihelmíntica persistente de VIRBAMEC LA10
������ �� ������� ����� ��� �� ����������� ��� ���������� ���
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
���
���
���
���
���
���
�������
24
Structure
24
Objetivo
Investigar la duración de la eficacia de VIRBAMEC L.A., con una inoculación oral mezcla de Haemonchus placei y Trichostrongylus axei a 14,21,28,35 y 42 días después del tratamiento.
Material y métodos
Se asignaron 30 terneros libres de nematodos a 6 grupos distintos (n=5) un grupo control se mantuvo sin tratamiento mientras los demás fueron tratados con VIRBAMEC L.A. (inyección subcutánea 1ml/50kg) los días D-42, D-35, D-28, D-21, y D-14, antes de la infestación oral el día 0. Los animales fueron sacrificados el día 22 para un conteo directo de nematodos presentes a la necropsia.
Diseño experimental
ResultadosLos resultados se muestran en la figura 7, no se observan efectos clínicos como resultado de la infestación o efectos secundarios debido a los diferentes tratamientos. La eficacia de VIRBAMEC L.A. fue superior al 90% contra Haemonchus placei y Trichostrongylus axei a los 35 días.
Prueba ArgentinaEvaluación de la duración de la eficacia de VIRBAMEC L.A. contra infestaciones de nematodos de forma experimental en terneros11
14 21 28 35 42días de tratamiento
Haemonchus placei
Trichostrongylus axei
Figura 7
Eficacia y persistencia residual de VIRBAMEC L.A.
NecropsiaD22
Infestación
ControlD-0
D-14
D-21
D-28
D-35
D-42
24
Structure
2525
21
100
028 35 42
Días después de la inyección
Ostertagia ostertagi
Haemonchus placei
Trichonstrongylus spp
80
60
40
20
24
Con
cent
raci
ón (
ng/m
l)
24
036 48 60
Tiempo (días después de la inyección)
22201816141210
8642
% d
e ef
icac
ia
Haemonchus placei y Ostgertagia ostertagi se localizan en el estómago. Por lo tanto, la concentración residual en estos tejidos puede utilizarse para explicar el efecto residual en el parásito. La concentración en la mucosa estomacal puede predecirse a partir de los datos farmacocinéticos de VIRBAMEC L.A. y la relación plasma/tejido anteriormente presentada.18
Como puede observarse en la siguiente gráfica la concentración estimada en la mucosa estomacal es mayor que 10 ng/ml el día 36 y
aún 5 ng/ml el día 48 después de la inyección.
In-vitro se ha comprobado que un nivel de 0.87 ng/ml paraliza la faringe del Haemonchus contortus, pero se requieren niveles superiores para obtener un efecto inhibitorio en la motilidad larvaria.
Con niveles esperados superiores a 11 ng/ml el día 36, las cantidades residuales en el estómago deben, por lo menos, ser suficientes para inhibir la motilidad larvaria y justificar los datos presumibles de control residual.
La figura 9 proporciona el efecto residual obtenido en los estudios realizados tanto en Sudáfrica como en otros países.
Estómago (Abomaso)
Figura 8
Concentración pronosticada de ivermectina en mucosa abomasal después de aplicar la inyección de VIRBAMEC L.A. a 1 ml/50 kg15
Figura 9
Eficacia residual de VIRBAMEC L.A. contra nematodos gástricosPersistencia de la eficacia
Concentración de ivermectina en los tejidos y su eficacia
26
Structure
2726
Cooperia spp. y Oesophagostomum radiatum, se localizan en los intestinos.
La estrecha correlación que existe entre la concentración plasmática y la concentración de la mucosa intestinal (0.88< r <0.99)18 permite pronosticar la concentración de ivermectina en el intestino después de la inyección de VIRBAMEC L.A. a partir de su perfil farmacocinético plasmático (figura 10).
La eficacia de VIRBAMEC L.A. es excelente hasta el día 28 para Cooperia spp. y hasta el día 49 para Oesophagostomum radiatum eso se debe probablemente a la concentración de ivermectina en la mucosa intestinal alcanzada después de la administración de VIRBAMEC L.A.
Intestinos
24
16
036 48 60
Tiempo (días después de la inyección)
14
12
10
8
6
4
2
210
Días después del tratamiento28 35 42 49
100
80
60
40
20
Cooperia spp
Oesophagostomum radiatum
% d
e ef
icac
iaC
once
ntra
ción
(ng
/ml)
Figura 10
Concentración pronosticada de ivermectina en mucosa intestinal [de acuerdo con la referencia (18)], después de la inyección de VIRBAMEC L.A. a 1 ml/50 kg
Figura 11
Eficacia residual de VIRBAMEC L.A. en lombrices intestina-les11,21
26
Structure
27
Se realizaron pruebas de eficacia en Brasil sobre algunos parásitos externos importantes.
Ubicación Brasil Brasil Brasil
Modo de infestación Natural Natural Natural
Boophilus microplus8 99.7 %
Cochlyomia hominivorax 7 100 %
Dermatobia hominis 9 100 %
Tabla 13
Estudios de eficacia en parásitos externos
27
Resultados de pruebas de campo sobre parásitos externos
Pruebas brasileñas
Pruebas de eficacia
28
Structure
2928
Persistencia de la eficacia de los endectocidas contra una infestación natural de dermatobia9
La mosca del tórsalo es un problema critico para los animales expuestos naturalmente en pastoreo.
Métodos
100 bovinos infestados naturalmente con un mínimo de 5 nódulos fueron seleccionados para este estudio, que fue realizado en Brasil (SP), de Febrero a Mayo.
Los animales fueron repartidos en 4 grupos de 25 animales
Grupo1: ControlGrupo2: VIRBAMEC L.A. Grupo3: DoramectinaGrupo4: Ivermectina tradicional de referencia.
Todos los tratamientos se administraron por vía subcutánea el D0 a dosis de (0.2mg/kg.). Los nódulos de Dermatobia hominis se contaron los días D7, D14, D21, D28, D42, D56, D70.
Resultados
Al día 0 el número de nódulos vivos fue similar en todos los grupos (entre 19 y 22, 16 sin diferencia significativa, p>0.05).El grupo control permaneció dentro de los niveles promedio de infestación hasta el fin del periodo de prueba (Promedio=8.24 a D70). En todos los grupos tratados se hicieron conteos promedios significativamente más bajos que el grupo control hasta el día D35 (>96% de eficacia).A partir del D42, la eficacia de la ivermectina tradicional de referencia bajo a 67% y al 30% al D70, mientras los otros grupos permanecieron significativamente diferentes del grupo control. Al día D70, el porcentaje de animales libres de parásitos fue del 28% en el grupo control, 36% el grupo de ivermectina tradicional de referencia, 60% en el grupo doramectina, y 68% en el grupo VIRBAMEC L.A.
ConclusiónVIRBAMEC L.A. mostró la eficacia más alta al día 70 en el tratamiento de Dermatobia hominis, comparado con el grupo tratado con doramectina e ivermectina tradicional de referencia.
80
0
Control
Doramectina
VIRBAMEC L.A.
Ivermectina tradicional
50
60
70
40
30
20
10
28%
36%
60%68%
Figura 12
Porcentaje de animales libres de parasitos al día D70
28
Structure
2929
Prueba de persistencia
Eficacia y persistencia de VIRBAMEC L.A. en comparación con doramectina y con una ivermectina tradicional de referencia, contra Boophilus microplus en ganado bovino infestado en forma natural.
Objetivo
Evaluar la eficacia comparativa y la persistencia de un ivermectina tradicional de referencia y doramectina, contra la infestación natural de Boophilus microplus.
Materiales y métodos
Para este estudio se seleccionaron 40 hembras Hereford de raza pura de 15 a 18 meses de edad. La selección fue hecha con base en una infestación natural de garrapatas, contando el número total de garrapatas hembra repletas y semi-repletas de sangre.
Los grupos fueron tratados con una ivermectina tradicional de referencia, doramectina y VIRBAMEC L.A. a las dosis recomendadas de 200 µg/kg de peso corporal (1 ml/50 kg).
Se llevaron a cabo conteos correctos del día 0 al día 35 después del tratamiento, a fin de comparar la eficacia de los endectocidas de prueba.
La eficacia porcentual del grupo tratado se calculó con base en la población de garrapatas del grupo, en relación con el grupo de control, de acuerdo con la siguiente fórmula.
Resultados
Al día 0, las medias geométricas de los conteos de garrapatas antes del tratamiento fueron 59.3, 61.4, 61.4 y 58.6 respectivamente, para la ivermectina tradicional de referencia, doramectina, VIRBAMEC L.A. y el grupo control. Estos conteos no mostraron diferencia significativa entre los grupos (p<1.96).Los datos y la eficacia porcentual (calculada de acuerdo con la fórmula) se presentan en la tabla 14 y las figuras 13a y 13b.
Días después del tratamiento
D0
D4 74.6 80.0 85.8
D8 90.4 94.3 90.7
D14 95.3 98.9 96.2
D21 99.7 99.9 99.7
D28 99.4 99.9 97.9
D35 63.4 80.8 83.6
(%) Ivermectina tradicional
de referencia
(%) Doramectina
(%) VIRBAMEC L.A.
Grupos
Tabla 14
Eficacia de diferentes endectocidas contra Boophilus microplus
—
% de eficacia =
x 100Media geométrica de garrapatas en el
grupo control
Media geométrica de garrapatas en el
grupo tratado
Media geométrica de garrapatas en grupo control
30
Structure
3130
D0
100
60
Días después del tratamiento
VIRBAMEC L.A.
90
0Doramectina Ivermectina
tradicional de referencia
Día 4
Día 35
90
80
70
D35D28D21D14D8D4
80
70
60
50
40
30
20
10
Doramectina
VIRBAMEC L.A.
Ivermectina tradicional de referencia
100
Porc
enta
je d
e ef
icac
ia%
de
garr
apat
as e
xter
min
adas
Figura 13a
Eficacia de diferentes endectocidas contra Boophilus microplus
Figura 13b
% de garrapatas exterminadas D4 y D35
30
Structure
3131
Los parásitos externos se localizan dentro de la piel animal o en su superficie. La concentración de ivermectina en la piel después de la inyección de VIRBAMEC L.A. se puede pronosticar por su perfil farmacocinético plasmático, debido a que la concentración plasmática tiene una correlación estrecha con la concentración en la piel (0.88< r <0.99)18.
La garrapata de un solo hospedero, Boophilus microplus, es uno de los objetivos importantes para la actividad de la ivermectina.
Aunque la concentración de la ivermectina en la piel es inferior a la de otros tejidos, las cantidades residuales de ivermectina en piel permiten el control de Boophilus microplus durante mas de 35 días.
Concentración de ivermectina en piel y su eficacia contra parásitos externos
Figura 14
Concentración de ivermectina en piel pronosticada después de la inyección de VIRBAMEC L.A. a 1 ml/50 kg [(de acuerdo con la referencia18)].
24
6
036 48 60
Tiempo (días después de la inyección)
4
2
Con
cent
raci
ón (
ng/m
l)
3232
32 33
34
Structure
3534
La formulación mejorada de un endectocida, debe diseñarse con el propósito de aumentar el ingreso económico del ganadero o sería un trabajo científico sin interés práctico para la comunidad agropecuaria.
El beneficio principal de VIRBAMEC L.A. es que el animal produce mayor masa corporal con la misma cantidad de alimento, como se demostró en las diferentes pruebas de campo, realizadas en varias partes del mundo.
Incremento de la producción
34
Structure
3535
D0 D150 D180
Ivermectina tradicional de referencia 217.65 a 219.6 ab 234.15 ab
Doramectina 218.5 a 227.9 ab 241.9 a
VIRBAMEC L.A. 218.1 a 226.1 ab 244.11 a
CONTROL 218.9 a 214.4 b 221.11 b
Cooperia spp (EPG)
D60 D120 D180 D60 D120 D180
VIRBAMEC L.A. (0) (96.6) (43.4) (0) (0) (0)
% Reducción 100 76.3 89.3 100 100 100
Haemonchus spp (EPG)
Tabla 15a
Géneros nematodos identificados después del coprocultivo y reducción porcentual vs. control.
Tabla 15b
Medias aritméticas de peso corporal (kg) en el períodoLos valores dentro de una columna con los mismos subíndices no tienen una diferencia significativa. G.L.M./ANOVA seguido de la prueba Turkey Test
Resultados en áreas con infestación aguda.
Se incluyó en el estudio un total de 80 terneros destetados (Bos indicus), con un peso de entre 173 y 284 kg. Los animales seleccionados nunca habían sido tratados con antihelmínticos. Antes de iniciar la prueba se identificó a cada uno de los terneros mediante aretes.
El estudio se llevó a cabo en Brasil, en las instalaciones agropecuarias de la “Fazenda Agua Milagrosa” en Tabapua (estado de Sao-Paulo), de abril a octubre de 1988. Todos los terneros estaban en pastoreo directo de “Brachiaria brizanta”, y disponían de agua fresca en forma continua.
Materiales y métodosSe formaron 4 grupos y se asignaron a cada grupo, uno de los 4 regímenes de tratamiento.
Grupo 1 Control, inyección de solución salina
Grupo 2 VIRBAMEC L.A.
Grupo 3 Doramectina
Grupo 4 Ivermectina tradicional de referencia
Al inicio del estudio, los terneros fueron clasificados en orden descendente de acuerdo con su peso corporal (del más pesado al más ligero) y ubicados en cuatro grupos de veinte terneros cada uno, de acuerdo con una tabla aleatoria.
Se inyectó tres veces a cada ternero del grupo tratado (a intervalos de dos meses) vía subcutánea a la dosis recomendada de 1 ml por 50 kg de masa corporal los días 0, 60 y 120. El grupo no tratado (control) recibió una inyección subcutánea de solución salina (NaCI – 0.9%) a una dosis de 1 ml por 50 kg de masa corporal, el mismo día que el grupo tratado.
Muestras fecalesSe tomaron heces directamente del recto de cada animal los días 0, 30, 60, 90, 120, 150, 180 y se almacenaron a 4 ºC hasta que se procesaron. Se realizaron conteos de huevecillos de nematodos (EPG) de acuerdo con el método McMaster (Gordon, 1939 con una sensibilidad de 25 huevecillos por gramo.
Prueba brasileña14
36
Structure
3736
Coprocultivos
Se realizaron coprocultivos e identificaciones larvarias en muestras de varios grupos, mezcladas con turba o vermiculita e incubadas durante un mínimo de 10 días a 20-28ºC. Los cultivos se colocaron en un aparato de Baermann durante 24 horas para recuperar las larvas. Las identificaciones larvarias se realizaron por observación microscópica en un medio de lactofenol de acuerdo con Keith, 1953.
Conclusiones
En esta prueba, los aumentos en la masa corporal de los grupos tratados las formulaciones de acción prolongada después de 6 meses fueron significativamente más altas que las del grupo control. Los grupos tratados con la formulación de ivermectina tradicional de referencia mostraron un aumento en la masa corporal más bajo que el mostrado por animales tratados con endectocidas de acción prolongada.
Todos los grupos tratados mostraron una evolución significativamente más alta que el grupo control.
En esta prueba el grupo tratado con VIRBAMEC L.A., mostró además una ganancia de peso superior a la del grupo tratado con ivermectina tradicional de referencia.
30
30
Días60 90 120 150 180
-10
25
20
15
10
5
0
-5
Control
VIRBAMEC L.A.Ivermectina tradi-cional de referencia
Doramectina
Gan
anci
a de
pes
o (k
g)
Figura 15
Ganacia de peso a través del tiempo
36
Structure
3737
30
0
Control
Moxidectina
Doramectina
VIRBAMEC L.A.25
20
15
10
5
Aum
ento
de
mas
a co
rpor
al (
kg)Figura 16
Comparación del promedio de aumento diario de masa corporal en un período de 160 días
Se realizó un estudio sobre el aumento de peso con un endectocida, se utilizaron terneros de un año divididos aleatoriamente en cuatro grupos.
Grupos Tratamiento
T1 Control, sin tratamiento
T2 VIRBAMEC L.A. a 1 ml/50 kg
T3 Moxidectina a 1 ml/50 kg
T4 Doramectina a 1 ml/50 kg
Los animales fueron tratados los días 0, 60 y 120. Su peso se registró los días 0, 30, 60, 90, 120 y 150, mientras que los conteos de huevecillos en heces se realizaron los días 30, 60 y 90.
El lugar donde se realizó la prueba puede ser denominado área de alta infestación de parásitos internos, así como de garrapatas. Los conteos de garrapatas se realizaron en forma regular los días 0, 30, 60, 67, 90, 120, 127 y 150.
Se hizo aparente que ninguno de los grupos tratados con endectocidas tuvo una acción residual significativa contra las garrapatas de huéspedes múltiples. Por razones humanitarias, cuando la infestación se agudizó se roció a los animales con un baño de una combinación de cimiazol y cipermetrina. Esto ocurrió los días 66, 91 y 126. Como el baño interfirió con la infestación normal de garrapata Boophilus spp. En este estudio en particular no se pudieron hacer concluciones en cuanto a la eficacia de cualquiera de los endectocidas contra Boophilus spp.
Cuando volvemos la atención hacia la infestación de parásitos internos y el aumento de peso, surge un panorama interesante:
La figura siguiente representa los aumentos de peso de los cinco grupos en un período de 160 días (expresados como kg de aumento de peso corporal:
Prueba Sudafricana27
3838
Comentarios
El conteo del promedio de huevecillos en heces del grupo de control (T1) fue de 1300 EPG.
Todos los grupos de tratamiento estaban sin huevecillos de nematodos. Tomando esto en cuenta es difícil explicar inicialmente las diferencias en el aumento de peso entre los grupos de tratamiento. Ya que las cargas de garrapatas, la nutrición y los factores ambientales fueron idénticos para todos los grupos, la carga de parásitos internos es el único factor que podría explicar las diferencias significativas en el aumento de la masa corporal entre los grupos control y tratados.
Para explicar las diferencias en el aumento de masa corporal entre los grupos de tratamiento, hay que tener en mente que los conteos de huevecillos fecales son únicamente un indicativo de las cargas de parásitos adultos y no afectan las infestaciones inmaduras.
Se postula que la eficacia de un endectocida para mantener al animal libre de reinfestaciones puede también jugar un papel en relación con el aumento de peso.
Esta prueba muestra algunos hechos interesantes:
1. Aunque los EPG (incluso en bovinos jóvenes) no tienen relación directa con la carga parasitaria como en ovejas, parece que las cargas superiores a 1000 EPG pueden verse como significativas.2. Bajo condiciones de estimulación alta de parásitos internos, un endectocida de acción prolongada daría mejores resultados que un compuesto de acción corta. Esto se demuestra muy bien cuando se compara el aumento de peso del grupo T2 (VIRBAMEC L.A.) con el del T5 (ivermectina tradicional). El T2 mostró un aumento en la masa 4.1% mayor que el T5.3. Los parásitos internos definitivamente causan pérdidas productivas en bovinos jóvenes, tal y como puede demostrarse por la diferencia significativa en aumento de masa entre el grupo T1 (de control) y los grupos de tratamiento.
El punto central
En este estudio VIRBAMEC L.A. obtuvo un desempeño superior de los otros endectocidas por lo que se refiere a la ganancia de peso a lo largo de 160 días, y mostró un 7.9% de aumento en la ganancia de peso, en relación con el grupo de control.
38 39
40
Structure
4140
Resultados de prueba de eficacia en parásitos internos
De acuerdo la eficacia de la ivermectina el espectro de acción de VIRBAMEC L.A. es amplio.
La tabla abajo muestra los resultados obtenidos en una pruba de eficacia realizada con VIRBAMEC L.A.
Pruebas de eficacia.
Ubicación Brasil Brasil Argentina
Modo de infestación Natural6 Artificial10 Artificial11
Día de inyección vs.infestación -14 -14
Ubicación Sudafrica
Modo de infestación Artificial12
Día de inyección vs.infestación 21días
Haemonchus placei 100.0 % 92.7 % 100.0 %Trichostrongylus axei 100.0 % 100.0 %Cooperia punctata 99.3 % 95.7 % 100.0 %Oesophagostomum radiatum 100.0 % 98.7 %Trichuris discolor 95.0 %Ostertagia ostertagi 100.0 %
Haemonchus contortus 100.0 %Teladorsagia circumcincta 99.9 %Trichostrongylus colubriformis 99.0 %Nematodirus spathiger 94.5 %Gaigeria pachyscelis 100.0 %
Tabla 16
Resultados de prueba de eficacia
40
Structure
4141
Protocolo
Se clasificaron 30 animales en orden descendente de acuerdo con el porcentaje de cobertura corporal de la infestación de sarna en la oveja antes del tratamiento. Los 23 animales con los porcentajes más altos de infestación corporal se ubicaron en 4 grupos de 6 ovejas cada uno.
Las ovejas de los grupos 1 y 2 se trataron con VIRBAMEC L.A. a una dosis de 1 ml/50 kg y 1.5 ml/50 kg de peso corporal. Los animales del grupo 3 se trataron de manera similar con una inyección única de doramectina a 1.5 ml/50 kg de peso corporal. El grupo 4 no se trató y quedó como el grupo control.
Se llevaron a cabo valoraciones semanales de la existencia de ácaros, hasta el día 42. No se observaron reacciones clínicas adversas por inducción química en ninguna de las ovejas tratadas con VIRBAMEC L.A.
ResultadosSe encontraron ácaros en la mayoría de los animales en todos los grupos tratados en el examen del día 7. No se encontraron ácaros en ninguno de los animales en ningún grupo tratado los días 14, 21 y 42.
No se observaron diferencias significativas en la curación de lesiones en las ovejas tratadas con los diferentes productos los días 21 y 42.
4 animales del grupo control tuvieron que eliminarse de la prueba ya que las lesiones y el número de ácaros habían aumentado de modo que la salud de los animales resultó afectada en forma adversa.
Conclusión
El VIRBAMEC L.A. a 1 ml/50 kg y 1.5ml /50 kg controla la sarna de las ovejas y no existe diferencia en la eficacia entre los grupos tratados con VIRBAMEC L.A. y el tratado con doramectina a 1.5 ml/50 kg.
.
Resultados de pruebas de campo en parásitos externos
Estudios de eficacia
Prueba sudafricanaSarna en ovejas13
42
43
4444
Prueba de ganancia de peso en corderos
Prueba Argelina28
Objetivo
Medir en condiciones de campo el impacto zootécnico de VIRBAMEC L.A. en ovinos cuando se les inyecta la dosis recomendada de 1ml/50 kg de peso por vía subcutánea o intramuscular. Se analizó también la tolerancia de VIRBAMEC L.A. Material y método
30 ovinos de 8 meses de edad infestados naturalmente fueron repartidos en 3 grupos (n=10) a D0. Los animales no habían recibido ningún tratamiento antihelmíntico en los 90 días anteriores al inicio de la prueba.
Grupo 1 Tratado con VIRBAMEC L.A. a 200µg/ml por vía subcutánea Grupo 2 Tratado con VIRBAMEC L.A. a 200µg/ml por vía intramuscularGrupo 3 Control = inyectado con solución salina
a 1ml/50kg por vía subcutánea
Se observaron los animales después del tratamiento y 48 horas después sin notar ningún efecto adverso. Del día D0 al día D28, los ovinos recibieron cebada verde con un complemento de salvado. A partir del día D28, los animales no recibieron más que rastrojo y algo de heno.
Cada animal se peso y se tomaron muestras de heces a los días D0, D14, D28, y D49 para los conteos de huevecillos e identificación de larvas (método de Baerman).
Resultados
EficaciaLos conteos de huevecillos permanecieron negativos después del tratamiento para Dictyocaulus filaria, Trichuris ovis, Teladorsagia cicumcincta, Trichnostrogylus spp., Cooperia spp., y Oesophagostomum spp.
ToleranciaVIRBAMEC L.A. fue bien tolerado por vía subcutánea o intramuscular. No se observaron efectos secundarios.
Resultados ZootécnicosVIRBAMEC L.A. incremento significativamente el peso de los animales tratados contra los animales testigos. En el D28, el peso individual promedio de los animales tratados por vía IM o SC fue alrededor de 5 kg más elevado para el grupo control. En el periodo D14-D28, La ganancia diaria de peso fue 4 a 5 veces superior que para los controles (293 g y 337 g para los grupos 1 y 2 contra 64 g para los controles).
D0
40
30
(*p<0.05 diferencia significativa con el grupo control)D14 D28 D49 Días
38
36
34
32
Control (C)
VIRBAMEC L.A. (S.C.)
VIRBAMEC L.A. (I.M.)
Régimen 1: cebada verde + salvado
Régimen 2: rastrojo y heno
Régimen 1 Régimen 2
Egg
per g
ram
100
120
140
0
80
60
40
20
Teladorsagia circumcincta
Nematodirus spp.
Trichostrongylus spp.
Dictyocaulus filaria
Cooperia spp.
Trichuris ovis
Oesophagostomum spp.
C(DO) SC (DO) IM(DO) C(D14) SC (D14) IM(D14) C(D28) SC (D28) IM(D28) C(D49) SC (D49) IM(D49)
Group (days)
Peso
en
Kg
Conclusión
VIRBAMEC L.A. incrementó en forma significativa el peso en los corderos. Además, estos buenos resultados se obtuvieron después del tratamiento por vía subcutánea y por vía intramuscular, ambos grupos presentaron buena tolerancia.
Figura 17
Evolución de peso corporal en condiciones de campo.
44 45
46
Structure
4746
Seguridad para el animal
Seguridad de VIRBAMEC L.A. en el ganado bovino
Objetivo
Determinar la seguridad de administrar una dosis terapéutica (1 ml /50 kg) y 3 ó 5 veces la dosis terapéutica de VIRBAMEC L.A. en ganado bovino sano.
Materiales y métodos
Para este estudio se seleccionaron 24 bovinos (12 hembras y 12 machos) de 10 a 12 meses de edad y con un peso de 150 a 200 kg. Se asignaron a 4 grupos de 6 animales cada uno (3 machos y 3 hembras).
Se utilizó el siguiente programa:
Grupo 1 Grupo de control al cual se administró una solución salina estéril al 0.9%
Grupo 2 Tratado con VIRBAMEC L.A. a la dosis recomendada Grupo 3 Tratado con VIRBAMEC L.A. a 3 veces la dosis
recomendadaGrupo 4 Grupo 4 Tratado con VIRBAMEC L.A. a 5 veces la
dosis recomedada
• D-6: peso, examen clínico y temperatura rectal.
• D-5 a D-1: examen clínico y temperatura rectal.
• D0: peso, examen clínico, muestra de sangre, tratamiento.
• D1 a D3: examen clínico y temperatura rectal.
• D4 a D6: examen clínico y temperatura rectal.
• D7: examen clínico, muestra de sangre, temperatura rectal.
Se sacrificó a los animales los días 42 ó 49 después del tratamiento, y se realizó un examen post-mortem.
El examen clínico incluyó una observación general (comportamiento, prurito, respiración, consistencia fecal, frecuencia urinaria y ojos), y un examen local en el sitio de inyección.
La muestra de sangre incluyó estudios bioquímicos y hematología.
Resultados
Masa corporalNo existió diferencias significativas entre los grupos.
Temperatura rectal mediaNo existió diferencias significativas entre los grupos.
Bioquímica• Fibrinógeno, creatincinasa: No existieron diferencias significativas en las concentraciones de plasma medias para estos 2 parámetros en todos los grupos.
• Gamma GT: No existieron diferencias significativas entre los grupos.
Hematología• Conteo de glóbulos rojos: No existieron diferencias significativas entre los grupos.
• Conteo de glóbulos blancos: No existieron diferencias significativas entre los grupos.
Examen post-mortemNo se registraron anormalidades macroscópicas a ninguna dosificación. por lo que no se realizaron exámenes microscópicos.
Conclusión
Este estudio mostró que no se observaron efectos adversos con la aplicación de VIRBAMEC L.A. a lo largo del período de prueba. En particular, no se registraron signos locales de intolerancia en los sitios de la inyección.
Estudios de toxicidad aguda2
46
Structure
4747
Materiales y métodos
Se administraron 3 tratamientos a intervalos de 30 días a la dosis recomendada de 200 µg/kg de masa corporal. Se revisaron los parámetros hematológicos y bioquímicos los días 1 y 7 después de cada uno de los 3 tratamientos.
Resultados
No sé notó ningún efecto o solo alguno pequeño con excepción de una mejoría en los índices de eritrocitos, la cual puede haber resultado del control de parásitos.
Prueba de toxicidad crónica25
Estudio de seguridad de VIRBAMEC L.A. en ganado bovino
48
Structure
4948
Materiales y métodos
Se administró ivermectina a 400 µg/kg (dos veces la dosis recomendada) a vacas gestantes en 3 ocasiones durante la gestación.
Resultados
No se detectó ningún efecto en la gestación que pudiera atribuirse a la ivermectina, ni se observó algún efecto teratogénico en los terneros.
Efectos en reproducción en vacas
Materiales y métodos
Para demostrar la seguridad de la ivermectina en vacas durante el segundo y tercer cuarto de la gestación, se administró a 21 vacas, 400 µg/kg de ivermectina (2 veces más la dosis normal) empezando el día 90 de la gestación, con un total de 6 administraciones.
Resultados
No se observaron efectos adversos y nacieron terneros normales.
Conclusión
No existe riesgo relacionado con el fármaco cuando se administra una dosis doble de ivermectina a vacas gestantes
Seguridad de la Ivermectina en la reproducción en vacas
Materiales y métodos
Se evaluó el desempeño como sementales de 10 toros, incluyendo la calidad del semen, antes y después del tratamiento a una dosis de 400 µg de ivermectina/kg.
Resultados
El tratamiento no tuvo efecto adverso en la concentración de semen, movilidad, volumen, morfología espermática, medida escrotal y testicular, peso testicular e histomorfología; la capacidad de producir espermatozoides, líbido o desempeño semental.
Conclusión
No existe riesgo relacionado con el fármaco en la administración de ivermectina a toros, a una dosis doble.
Seguridad en toros
Efectos en pruebas de reproducción25
48
Structure
4949
Materiales y métodos
Las ovejas a las que se administró 8 mg/kg de ivermectina en glicol propileno (40 veces la dosis recomendada) mostraron los siguientes signos: ataxia en 3 horas, se tambalearon, se recargaron en el corral, cruzaron sus piernas, no coordinaban bien y se caían.
Resultados
3 días después de la administración parecían estar clínicamente normales. No se observaron cambios biológicos o característicos significativos en una serie de ensayos hematológicos y bioquímicos, antes o después de los tratamientos.
Seguridad de VIRBAMEC L.A. en ovejas
Estudio de seguridad de VIRBAMEC L.A. en ovejas
Estudio de toxicidad aguda25
5050
Debido a su alta liposolubilidad, la ivermectina es insoluble en agua, tiene una gran afinidad con los suelos orgánicos. Estudios de Cromotografía de líquidos de
Alta Resolución (HPLC, por sus siglas en inglés) indican que la ivermectina se fija en suelo y no se transfiere con facilidad a los mantos freáticos.
Seguridad en suelo y agua
A concentraciones 150 veces mayores que las del campo normal, la ivermectina y sus metabolitos no presentaron efecto alguno en la respiración (según se midió con CO2 acumulativo) y la nitrificación del suelo. La ivermectina tampoco presenta actividad
antibacterial o antifungal; muestra una toxicidad leve en lombrices de tierra (LC50 315 ppm para ivermectina) o pájaros (LC50 en pato silvestre, 383 ppm). La ivermectina no es un fitotóxico.
Toxicidad a microorganismos de suelo, lombrices de tierra y pájaros22
Daphnia magna es la especie de agua dulce más sensible a la ivermectina; los peces son menos sensibles a estos compuestos. En presencia de sedimentos la toxicidad a Daphnia se reduce
significativamente. El metabolismo y la degradación de la ivermectina resulta en menor toxicidad a Daphnia.
Toxicidad para organismos de agua dulce22
Después de aplicar una inyección de ivermectina a dosis terapéuticas, los efectos de los residuos de ivermectina en escarabajos de excremento (Coleoptera, Scarabaeidae) son: mortalidad larvaria, mortalidad de adultos maduros, menor producción de huevecillos e inhibición del desarrollo ovárico durante períodos de 1 a 4 semanas después del tratamiento.
Sin embargo, los residuos de ivermectina no retrasan la degradación del excremento del ganado vacuno. Con base en los patrones de uso, la disponibilidad de excremento libre de residuos y la movilidad de insectos, los efectos generales en insectos asociados con el excremento serán mínimos.23
Toxicidad para insectos asociados con el excremento24
Ya que la ivermectina sufre una degradación rápida cuando se expone a la luz y en contacto con el suelo, y se adhiere fácilmente a este y al sedimento, no se acumulará y no sufrirá
transferencia al medio ambiente. Por lo tanto, el impacto ambiental de su uso en organismos no blanco es mínimo.
Conclusión sobre la ecotoxicidad de VIRBAMEC L.A.
Ecotoxicidad
LC50
Daphnia magna = Pulgón de aguas 0.025 ppb
Salmo gairdneri = Trucha arcoiris 3.0 ppb
Leponis macrochirus = Peje sol 4.8 ppb
Tabla 16
Toxicidad a organismos de agua dulce
50 51
Objetivo
Evaluar los residuos en tejido posteriores a la administración de una dosis terapéutica de VIRBAMEC L.A. a ganado bovino, a fin de determinar el período de retiro.
Materiales y métodos
Los animales utilizados en este estudio fueron 12 machos y 12 hembras de raza europea Hereford, de 10 a 12 meses de edad, con un peso aproximado de 150 a 200 Kg antes del tratamiento.El producto de prueba fue administrado vía subcutánea a dosis de 1.0 ml por 50 kg de peso (200 µg de ivermectina/kg).Los animales fueron sacrificados y se les tomaron muestras de tejido de (músculo, hígado, riñón y grasa) los días 42 y 49 después del tratamiento.Las concentraciones de ivermectina en tejidos fueron determinadas utilizando el método analítico Cromotografía de Líquidos de Alta Resolución (H.P.L.C. por sus siglas en inglés).
El método fué validado por ensayos en otras lactonas macrocíclicas y se determinó que el límite de detección del método antes mencionado era de aproximadamente (1 ppb=1 µg/kg). Las curvas estándar de todos los tejidos debían ser lineales sobre una escala de 0-400 ng (en aproximadamente 2.5 g de tejido). Ya que el límite de la cuantificación debe ser igual a por lo menos la mitad del límite de residuos máximo de ivermectina, se desarrolló este método para asegurar un límite de cuantificación de aproximadamente 5 ng/g en hígado.
Limite Máximo de Residuos (LMR)
De acuerdo con el 40avo. JECFA, el CVMP estableció el LMR de 0.1 mg/kg (40 µg/kg) para hígado de bovino [cf.CVMP reportes sumarios (No. 1 y 2) sobre el establecimiento del LMR para la ivermectina]. Estos comités consideran al músculo, hígado, riñón y grasa como los tejidos blanco y a la ivermectina como el residuo.
Residuos
Estudio sobre residuosEstudio en confinamiento para determinar los niveles de residuales de ivermectina en tejidos con una formulación de acción prolongada inyectable en ganado bovino4
Músculo Hígado Riñón Grasa
.
. .
.
.
.
Día postratamiento Cantidad media de (±SD) Ivermectina recuperada en tejidos (µg/kg)
Tabla 18
BLQ = Por debajo del límite de cuantificación (5 ng/g = 5 µg/kg)
BLD = Por debajo del límite de detección (1 ng/g = 1 µg/kg)
52
Resultados
Ninguno de los tejidos inspeccionados tenía niveles de ivermectina superiores a los LMR a 42 ó 49 días después del tratamiento. Por lo tanto un período de retiro de 42 días debe considerarse lo suficientemente seguro para el usuario.
Con base en los LMR establecidos para ivermectina en hígado y grasa (los tejidos blanco), por la JECFA y CVMP, se determinó
que el período de retiro es de 42 días postratamiento.
Especie Carne y vísceras (días) Leche (días)
Ganado bovino 42
Ovejas 42
Cerdos 42
Períodos de abstinencia
No se utilice la leche para consumo humano, o para productos lácteos, de los animales tratados hasta los 42 días
después del tratamiento.
Tabla 19
53
5454
Bibliografía y referencias
1. Virbac 2001/DRJ 102.2. Virbac VA 025 Data on file.3. Virbac VA 015 Data on file.4. Virbac VA 014 Data on file.6. Virbac 595.20/0002 Data on file.7. Virbac 595.20/0031 Data on file.8 Alves Branco et al, Tickicidal activity (Boophilus microplus) of Four endectocides 17th WAAVP Meeting Copenhagen August 99.9 Moya-Borja et al: A Hora Veterinaria Ano 18 No. 106, Nov. Dec.1998.10 Virbac 595-20/0001 Data on file.11 Mercier et al: Persistent efficacy of 3 endectocides after experimental nematode infection in calves 17th WAAVP Meeting Copenhagen August 99.12 Virbac Ovaru report.13 Virbac SABS 5441/S052.14 Da Costa et al: Weight gain over 6 months in 100 cattle treated with 4 endectocides:17th WAAVP Meeting Copenhagen August 99.15 P.Mercier et al, Safety of a novel long acting formulation of ivermectin administered by intramuscular route in pigs, presentation at the IPVS Congress, Melbourne, Australia, September 2000.16 Virbac Internal Report.17 Lanusse et al: Comparative plasma disposition kinetics of ivermectin, moxidectin and doramectin in cattle J.Vet Ph Therap 20, 91-99,1997.18 Lifschitz et al: Comparative distribution of ivermectin and doramectin to parasite location tissues in cattle Veterinary Parasitology 87 (2000) 327-333.19 Toutain et al: Comparative pharmacokinetics of Doramectin and ivermectin in cattle Veterinary Parasitology 72 (1997) 3-8.20 Gayrard et al: Comparison of pharmacokinetic profiles of Doramectin and ivermectin. pour on formulations in cattle, Veterinary Parasitology 81 (1999) 47-55.21 The persistent anthelmintic efficacy of Virbamec L.A. against cattle nematodes: Trial DRJ 9002 Data on file.22 1Bruce A. Halley “Environmental effects of the usage of Avermectins in livestock” Veterinary Parasitology No. 48 (1993) p109-125.23 T. J. Ridsdill-Smith “Effects of Avermectins residue in cattle dung on dung beetle reproduction and survival” Veterinary Parasitology No. 48 (1993).24 William C. Campbell “Ivermectin and abamectin” Ed. Springer-Verlag, 1989, by B.A. Halley “Environmental aspects of Ivermectin usage in livestock: general considerations” p.163-172 (Chronic toxicity of ivermectin).25 Pulliam and Preston: Safety of Ivermectin in Target Animals in William C. Campbell “ivermectin and abamectin” Ed. Springer-Verlag, 1989, pp 149-161.26 Goudie et al: Doramectin: a potent novel endectocide, Vet Parasitology 49, 5-16, (1993).27 Virbac SABS 5441/T058.28 Bentounsi and Zouiouech, Efficacy of Virbamec L.A. on sheep naturally infested by nematodes. Technical performances, Magvet No. 42 special SIPSA 2002.29 Virbac VA 015-595 20/0026.
54
Virbamec L.A.Reg. SAGAR Q-0042-263
Contiene ivermectina al 1% m/v
El desparasitante deLARGA ACCION
Laboratorios Virbac México S.A. de C.V.Av. Mayas 3305, Fraccionamiento Monraz,
Guadalajara, Jalisco, México. C.P. 44060Consulte al Médico Veterinario
Para cualquier aclaración o dudaconsulte al Departamento Técnico
Marque la LINEA VIRBAC 01 800 024 75 75Tel: 01 33 3641-6963, 01 33 3641-6389
e-mail: [email protected]
