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Regulacin del Ciclo

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Conocer la existencia de seales que influyen en la progresin del cicloConocer la existencia de un "reloj molecular" y comprender los "engranajes" que lomueven Observar y seguir el diagrama de interacciones molecularesConocer el fenmeno de apoptosisPresentar direcciones de la WWW donde se puede ampliar los temas u obtener otropunto

Regulacin del ciclo celular

Las clulas proliferan aumentando su contenido de molculas y orgnulos (crecimiento enmasa o tamao) y duplicando y segregando sus cromosomas, para posteriormentedividirse en dos clulas hijas que son genticamente iguales. La proliferacin celular tienelugar de un modo controlado de acuerdo a las necesidades generales del organismo.

La regulacin del ciclo celular ocurre de diferentes formas. Algunas se dividenrpidamente, otras como las clulas nerviosas pierden la capacidad de dividirse una vezque llegan a la madurez. Algunas, como las clulas hepticas, conservan, aunque no lautilizan, su capacidad de divisin. Las clulas del hgado se dividen si se remueve partedel hgado y su divisin contina hasta que el hgado retorna a su tamao normal.

Factores ambientales tales como cambios en la temperatura y el pH, disminucin de losniveles de nutrientes llevan a la disminucin de la velocidad de divisin celular.

Reloj molecular

Basados en las investigaciones realizadas en huevos de anfibios los investigadoresimaginaron la existencia de un "reloj central bioqumico" u oscilador que "instruye" a losncleos acerca de las funciones a cumplir para controlar las fases de la divisin.Todas la clulas eucariotas tienen un "reloj molecular" que determina cuando debedividirse. Para programar estos sucesos el "reloj del ciclo celular" se vale de diversasmolculas proteicas. Los dos " engranajes" moleculares de este reloj son:

las ciclinaslas quinasas (las CDK)

En el control de la divisin celular intervienen dos tipos de molculas:

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CICLINAS: llamadas as porque alternan perodos de sntesis con perodos dedegradacin. Se reconocen dos:QUINASAS (CDK) dependientes de las ciclinas: actan cuando son activadas por laciclinas fosforilando molculas cruciales para la divisin celular. En los seressuperiores se identificaron dos principales:

cdc2 (cell division cicle)cdk2 (quinasa dependiente de la ciclina)

Estos "engranajes" se asocian entre s e inician los "movimientos" que llevan a iniciar losdiferentes estadios del ciclo celular. Por ejemplo en la G1 temprana las ciclinas del tipo Dse unen a la CDK4 o CDK6 y el complejo resultante "libera" el freno que impeda laprogresin hacia la G1 tarda y, por lo tanto, el pase a la fase S (el complejo ciclina D-CDK4/6 desarma un potente inhibidor de la progresin del ciclo: el formado por laprotena pRB y los factores de transcripcin inactivos). La progresin del ciclo depende engran medida de que se alcancen niveles elevados de ciclinas, a saber en la siguientesecuencia:

1. Ciclina D

2. Ciclina E

3. Ciclina A

4. Ciclina B

Activacin de la divisin celular

Para que la clula abandone la fase G1 e ingrese a la fase S, es decir inicie la replicacin delADN, la ciclina G1 aumenta su concentracin a partir del punto R y activa la quinasa cdk2.A partir de este momento ambas molculas proteicas conforman un FACTORPROMOTOR DE LA REPLICACIN (FPR) que activa la sntesis del ADN. Cuando laconcentracin de ciclina decrece la cdk2 se libera y el complejo FPR se desactiva. Losniveles de cdk2 son constantes todo el ciclo.

Superada la fase G2, se activa el inicio de la mitosis. Al final de la G2 aumenta laconcentracin de ciclina mittica y al alcanzar una determinada concentracin se une a lacdc2 componiendo el FACTOR PROMOTOR DE LA (FPM) que se encarga de fosforilarprotenas con funciones esenciales durante la mitosis. Cuando todos los cinetocoros se hanligado a las fibras del huso se desactiva este complejo.

El punto R

Un instante crucial del ciclo es el que ocurre en el punto R (por restrictivo) de la fase G1momento en el cual la clula decide si debe o no avanzar en la prosecucin del ciclo. La"llave" de este paso es un conmutador molecular que pasa de "apagado" a "encendido".


El esquema muestra la forma en que ocurre esta conmutacin:Las ciclinas D y E aumentan su nivelA medida que sube el nivel de las ciclinas, las mismas se combinan con quinasasdependientes de ciclinas (es decir enzimas fosforilantes cuya actividad depende delos niveles de ciclinas).Las quinasas activas transfieren fosfatos del ATP a la protena pRB (el "freno" delciclo celular)Si la pRB no esta fosforilada "secuestra" (es decir permanece unida) a otras protenasclaves para la prosecucin del ciclo: los factores de transcripcin, en otras palabras,mantiene la llave en "apagado".Cuando el complejo ciclina-quinasa aade suficientes fosfatos a la pRB, la mismalibera los factores de transcripcin que actan sobre los genesLos genes estimulados producen protenas necesarias para que avance el ciclo celular

En los vertebrados el franqueo del punto R esta regulado por los factores de crecimientoque se unen a los receptores de la superficie celular. Esto produce una "cascada" dereacciones destinadas a activar quinasas mitognicas que migran al ncleo y fosforilan lasprotenas. Estas ltimas, que controlan los genes de protenas (valga la redundancia)implicadas en la divisin celular (ciclinas), son las que desencadenan la mitosis.

Estmulos externos

Las clulas normales se reproducen en respuesta a una "cascada" de seales que les envanlos factores de crecimiento externos y detienen su divisin en respuesta a factoresinhibidores que, obviamente, actan tambin por medio de una cascada de seales.

Las sustancias inductoras externas pueden provenir de clulas vecinas: secrecin paracrina,o de grupos celulares distantes (secrecin endcrina). Estas sustancias actan a nivel delpunto de control G1, activan la sntesis de ciclinas y esta la de la fase S.

Sustancias inductoras de la proliferacin celular:


Factores de crecimiento: en su mayora son de secrecin paracrina, algunos son losfactores de crecimiento fibrobsticos FGF, plaquetarios PDGF y epidrmico EGF, queestimulan la proliferacin de muchos tipos celulares.SOMATOMEDINA: estimula la proliferacin de clulas cartilaginosas durante elcrecimiento seo. Esta sustancia se sintetiza en el hgado en respuesta a la hormonade crecimiento hipofisiaria.ERITROPOYETINA: originada por secrecin endcrina en los riones, estimula laproliferacin de glbulos rojos en la mdula sea.

Frenos a la divisin celular

Un importante regulador del ciclo celular lo constituye una protena denominado p53, lacual por un lado ejerce un control de tipo negativo frenando la divisin a nivel de G1, antesde punto R. Esta protena es sintetizada por la propia clula en respuesta a la aparicin dealteraciones del ADN, se origina en el gen p53 perteneciente a la categora de genessupresores de tumores.

La p53 hace que se expresen otros genes de protenas reguladoras como los p21 y p16 quebloquean la actividad de la cdk2. Las clulas, al no replicar su ADN se estabilizan en la faseG1. Si el ADN replicado tiene un dao peligroso para las clulas hijas, la protena p53 seencarga de la muerte celular o apoptosis (muerte celular programada). Resulta interesante sealar que aquellos frmacos anticancergenos que actan alterando,de alguna manera, la replicacin correcta del ADN requieren, para su completaefectividad, una p53 funcionante. Pueden, si esto se cumple, desencadenar la apoptosisde las clulas cancerosas alteradas por el frmaco.

Existen otras importantes protenas reguladoras de la proliferacin celular, una de ellas esla Rb (por el tumor de retina denominado retinoblastoma) deriva del gen Rb, que tambines supresor de tumores.Por otra parte, diversas protenas reprimen el ciclo al actuar como inhibidores.

Las protenas p15 y p16 bloquean la actividad del complejo CDK-ciclina D (recuerdeque esta quinasa en su forma activa activa la pRB) e impiden que el ciclo progrese deG1 a S.Otro inhibidor de CDK, la protena p21 acta a lo largo de todo el ciclo celularLa p21 esta bajo el control de la denominada:"protena supresora de tumores", la hoy famosa p53, que entre sus mltiples efectospueden mencionarse:

Control de la integridad del ADNTerminacin correcta de las diferentes fase del cicloDetencin del "crecimiento celular" (duplicacin celular) o senescenciaPuesta en marcha del suicidio celular o apoptosis, cuando existe dao en elADN o los sistemas de control se desregulan.

Telmeros

Es necesario sealar que existe un mecanismo destinado a "contar" el nmero deduplicaciones de una poblacin celular, el mismo se encuentra presente en los extremos delos cromosomas en los segmentos denominados telmeros, estos telmeros se acortan unpoquito cada vez que el cromosoma se replica. Cuando la disminucin sobrepasa ciertolmite suena una "alarma" que hace que las clulas entren en senescencia.

Durante cada ciclo de divisin celular se produce un acortamiento (se pierden unos 50-200nucletidos) de los extremos de los cromosomas, llamados telmeros. Ello se debe a laincapacidad de la DNA polimerasa de replicar los extremos de las molculas de DNA. Hoyse cree que este mecanismo es parte del "reloj" celular que cuenta el nmero de divisionesy es responsable de la limitacin de la vida de las clulas. Al llegar a un punto crtico deacortamiento de los telmeros las clulas entran en un proceso de senescencia y pierden lacapacidad de dividirse.

La telomerasa es un complejo constituido por un RNA y varias protenas que evita elacortamiento de los telmeros. No es el nico mecanismo, pero posiblemente s el msimportante. La telomerasa es muy activa en clulas fetales, que mantienen un alto nivel deproliferacin, pero muy poco en clulas de los tejidos en adultos. La observacin de que


las clulas tumorales expresan niveles elevados de telomerasa ha llevado a especular quesu reactivacin puede ser necesaria para el crecimiento tumoral, y que su inhibicin podrasuponer un nuevo tipo de terapia contra el cncer. El mantenimiento de los telmerosjuega un papel importante en la inmortalizacin de las clulas, como se deduce de laobservacin de que ratones que carecen de telomerasa muestran un acortamiento de suvida, algunos sntomas de envejecimiento prematuro, una menor capacidad decicatrizacin de heridas, y una mayor incidencia de cnceres. Aunque por s sola no causatransformacin de clulas normales en cancerosas, la reactivacin de la telomerasa cooperadurante tumorognesis con mutaciones en oncogenes como ras y genes supresores comop53 y Rb.

La eliminacin de la telomerasa, y por tanto el acortamiento de los telmeros, causainestabilidad cromosmica, errores en la segregacin y aparicin de anomalas y diversostipos de mutaciones. En esta situacin, la induccin del gen supresor p53 parece serimportante para provocar la muerte celular y evitar as la acumulacin de mutaciones ymalignizacin de las clulas. Si la expresin de p53 se anula por mutacin se produce loque se ha denominado la catstrofe gentica, con masiva acumulacin de mutaciones.

Apoptosis

La muerte de las clulas puede producirse por mltiples causas, como dao mecnico,infeccin por virus u otros microorganismos, accin de agentes qumicos txicos o poracumulacin de sustancias de desecho.

La muerte puede darse por dos mecanismos:

1. Necrosis: las clulas se hinchan y sufren un deterioro de su estructura yorganizacin, as como el progresivo cese de sus funciones (sntesis de protenas ycidos nuclicos, respiracin...) que acaba por impedir su viabilidad y conduce a larotura de la membrana externa y la lisis. Ello ocasiona la liberacin de materialcelular al medio, que suele provocar a su vez reacciones inflamatorias.

2. Apoptosis o muerte celular programada: este segundo tipo de muerte celular implicala activacin de mecanismos especficos que conducen a la muerte de las clulas,siendo un fenmeno mucho ms comn de lo que puede pensarse. Se produce demodo natural durante el desarrollo embrionario y postnatal temprano en mltiplestejidos. Su funcin puede ser la eliminacin de clulas superfluas en un lugardeterminado. Durante el ciclo celular, se produce apoptosis mediada por el gensupresor p53 u otros mecanismos cuando el DNA que va a ser o est siendoreplicado presenta alteraciones, evitndose as la generacin de clulas anormales.

Cuando una clula normal completa su funcin fisiolgica o percibe un dao gentico ocelular pone en funcionamiento un proceso fisiolgico denominado apoptosis que inducesu propia muerte. En este proceso parece intervenir (entre otros) un (Apoptosis InducingFactor) factor inductor de la apoptosis que se encuentra en las mitocondrias y que aldesencadenarse el proceso migra hacia el ncleo provocando la destruccin del ADN.

Este esquema sintetiza los cambios morfolgicos que acontecen en una clula que sufre apoptosis

A. Clula normal con orgnulos en su citoplasma y un ncleo con su cromatina heterogneaB. Comienzo de la compactacin de la cromatinaC. Gran condensacin de la cromatina, protuberancias en la superficie celular.D. Desaparece la membrana nuclear y se observan formas esfricas u ovoides de cromatinacondensada. E. La clula comienza a fraccionarse en los denominados cuerpos apoptticos(componentes citoplasmticos y nucleares rodeados por membrana plasmtica). Clulafragmentada en cuerpos apoptticos, estos cuerpos son eliminados por las clulas


fagocitarias (que en realidad comienza en una etapa mas temprana.

Resulta interesante sealar que algunos autores consideran como clulas tumorales aaquellas que "pueden soportar ciertos daos genticos que en una clula normal induciran su propiamuerte celular por un proceso fisiolgico denominado apoptosis", a diferencia de quienes lasconsideran nicamente como clulas de proliferacin incontrolada y esto puede resultar degran importancia para el diseo de agentes quimioterpicos.

La mayor parte de los agentes empleados en quimioterapia anticancerosa basan su accinen la produccin de roturas y/o alteraciones en el DNA de las clulas. De este modo,inducen el fenmeno de apoptosis y la muerte de las clulas tumorales. Desgraciadamente,una de las causas de fallo de los tratamientos quimioterpicos es la aparicin deresistencias a la muerte apopttica de las clulas tumorales como consecuencia de lamutacin de genes como p53.

Bases moleculares de la apoptosis:http://www.raf.es/pdf/anales/2003/vol1/M.%20Cascales.pdf Apoptosis: http://www.cnio.es/es/cancer/cap802.htm

Regulacin y Cncer

El Cncer consiste en el crecimiento descontrolado y diseminacin de clulas anormales enel organismo, que invaden y daan tejidos y rganos. El cncer es la segunda causa demuerte en los pases desarrollados, en los que una de cada cuatro personas fallece debido aesta enfermedad.

Todos los cnceres se originan como consecuencia de cambios llamados mutaciones en losgenes de nuestras clulas. El cncer es, por tanto, una enfermedad gentica. Sin embargo,generalmente no es hereditaria. Es decir, que salvo un pequeo porcentaje, el cncer no setransmite de padres a hijos.

El cncer se inicia cuando una clula escapa a los controles de divisin y muerte celular ycomienza a proliferar descontroladamente. Todas las clulas de un tumor, benigno omaligno, derivan de una sla clula: es decir, los tumores son monoclonales.

La carcinognesis o aparicin de un cncer es el resultado de dos procesos sucesivos: el aumento descontrolado de la proliferacin de un grupo de clulas que da lugar aun tumor o neoplasia, y la posterior adquisicin por estas clulas de capacidad invasiva, que les permitediseminarse desde su sitio natural en el organismo y colonizar y proliferar en otrostejidos u rganos (proceso conocido como metstasis).

Si slo tiene lugar un aumento del crecimiento de un grupo de clulas en el lugar dondenormalmente se hallan, se habla de un tumor benigno, que generalmente es eliminablecompletamente por ciruga. Por el contrario, cuando las clulas de un tumor son capaces deinvadir los tejidos circundantes o distantes, tras penetrar en el torrente circulatoriosanguneo o linftico, y formar metstasis se habla de un tumor maligno o cncer.

Existen genes que en sus versiones "sanas" estn relacionados con el control de crecimientoy supervivencia celular, que en otras circunstancias estn relacionados con la aparicin deciertos tipos de cnceres. Entre ellos se encuentran:

Protooncogenes: genes normales que estimulan la proliferacin celular. Su versinalterada se denomina Oncogen que dan lugar a la excesiva y descontroladaproliferacin celularGenes supresores de tumores: inhiben la produccin anormal de clulas. Un defectoen estos genes al eliminar los frenos naturales generan cuadros cancerosos.

Interacciones moleculares


El esquema muestra las mltiples interacciones moleculares en el curso del ciclo celular.Mas all del punto R se observa los cambios que ocurren para mantener el conmutador en"encendido".

El Genoma Humano Plantas y Animales Transgnicos Terapia Gnicahttp://www.semillasmilenio.cl/reproduccion/ciclo_celular/1ciclo_celular.htm LaP21 y p53 Gua sobre el Ciclo Celular y Mitosishttp://www.biologia.arizona.edu/cell/tutor/mitosis/09q.html O Ciclo Celular, uma Breve Introduohttp://www.icb.ufmg.br/~lbcd/grupo1/ciclo.html

Actualizado: mircoles, 20 de febrero de 2008

Muoz, Cncer. Genes y nuevas terapias", Editorial Hlice; Madrid, 1997.

Qu es el cncer? http://www.cnio.es/es/cancer/cancer.htm

HIPERTEXTOS DEL REA DE LA BIOLOGA Universidad Nacional del Nordeste Fac. Ciencias Agrarias, Corrientes

Repblica Argentina 1998-2013. http://www.biologia.edu.ar Consultas y sugerencias a los autores Dr. Jorge Raisman y Dra. Ana Maria Gonzalez

email: [email protected] autorizada nicamente con fines educativos citando su origen.


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