124 2010. Elsevier Espaa, S.L. Reservados todos los derechos

CONCEPTO Y FUNDAMENTOS

Con un mnimo de experiencia clnica el asma puede recono-cerse con facilidad, aunque an no se ha llegado a formular una de nicin que no est permanentemente sometida a revi-sin. Todas las de niciones resaltan la caracterstica funda-mental del asma: la reversibilidad de la obstruccin bronquial. Esta reversibilidad se re ere no slo a la obstruccin bron-quial que pueden sufrir estos pacientes en cortos perodos de tiempo, cuando se exponen a diferentes estmulos, sino tam-bin a la buena respuesta que esa obstruccin tiene al trata-miento e, incluso, a su reversibilidad de forma espontnea.

Quiz la de nicin ms sencilla es la que seala que: El asma es una enfermedad caracterizada por presentar grandes variaciones en las resistencias de las vas areas en cortos perodos de tiempo. Sin embargo, la de nicin ms amplia-mente aceptada deriva de un acuerdo internacional de exper-tos y engloba datos clnicos, histolgicos y funcionales: El asma es un proceso cr nico in amatorio de las vas areas en el que intervienen muchas clulas y productos celulares. La in amacin crnica da lugar a una hiperrespuesta bronquial que conduce a episodios recurrentes de sibilancias, disnea, opresin torcica y tos, especialmente por la noche y en las primeras horas de la maana. Estos episodios se asocian habi-tualmente a obstruccin generalizada y variable del ujo areo, que suele ser reversible de forma espontnea o con tra-tamiento.

De forma sucinta, los rasgos de nitorios del asma son, por tanto, cronicidad, obstruccin reversible, disnea, in ama-cin e hiperrespuesta bronquial. Aunque la enfermedad es de carcter crnico, los episodios de agudizacin pueden tener una instauracin sbita y el paciente puede pasar, en muy poco tiempo, de un estado asintomtico a un compro-miso respiratorio grave

La hiperrespuesta bronquial se de ne como una respuesta exagerada del rbol bronquial, que responde con obstruccin de las vas areas ante diferentes estmulos: fsicos, qumicos, infecciosos, inmunolgicos o farmacolgicos. Aunque toda asma tiene hiperrespuesta bronquial, no todos los pacientes con esta hiperrespuesta son asmticos. Tambin puede aparecer la hiperrespuesta bronquial, con frecuencia variable y de forma temporal, tras las infecciones virales del aparato respiratorio e, incluso, en los pacientes con una rinitis crnica y sin asma.

EPIDEMIOLOGA

Se estima que existen unos 300 millones de asmticos en el mun-do. La prevalencia de la enfermedad es muy variable, cifrndose, como media, en el 4,5% de la poblacin europea. Estudios reali-zados en Espaa, con el diagnstico cierto de asma a travs de un cuestionario clnico y de pruebas de hiperrespuesta bronquial, han encontrado una prevalencia de la enfermedad que oscila entre el 1% y el 2% en el norte peninsular y del 6% en las Islas Canarias. Existen datos para pensar que el clima insular se rela-ciona con una mayor prevalencia del asma. En efecto, las mayores tasas de prevalencia publicadas son las del Reino Unido, Nueva Zelanda, Tristan da Cunha y la costa australiana. Por otra parte, estudios de una misma poblacin repetidos durante dcadas han demostrado que la prevalencia de la enfermedad va en aumento.

El sexo marca notables diferencias en la prevalencia del asma. La enfermedad predomina en los nios durante toda la infancia y alcanza su punto ms alto en la pubertad. Despus de los 20 aos la prevalencia de la enfermedad se iguala entre ambos sexos hasta la cuarta dcada de la vida, en que se hace ms prevalente en las mujeres. Las razones de esta distribu-cin siguen siendo desconocidas.

Esta enfermedad es una de las ms frecuentes como causa de absentismo escolar y laboral y genera un gran gasto econ-mico. La mortalidad del asma es baja y se ha calculado en 250.000 muertes anuales en todo el mundo.

FACTORES ETIOLGICOS

La etiologa y la patogenia del asma presenta grandes reas de incertidumbre, pero existen evidencias cient cas para acep-tar que la enfermedad surge de la conjuncin de dos situacio-nes: una predisposicin innata de carcter gentico y unos factores externos de carcter medioambiental. Estos estmulos externos con guran los factores de riesgo.

A veces existe confusin entre lo que son factores de ries-go y lo que son estmulos precipitantes de la hiperrespuesta bronquial. Mientras que los primeros tienen que ver con la causalidad del asma, como inductores de la in amacin bronquial, los estmulos precipitantes no juegan un papel en los mecanismos patognicos del asma, sino que se limitan a producir un agravamiento de la enfermedad al poner en

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PEDRO CABRERA NAVARRO

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marcha la hiperrespuesta bronquial, secundaria al proceso in amatorio ( gura 16-1).

Factores de riesgo prenatales. Una especial consideracin ha tenido la exposicin fetal al humo del tabaco. Se ha demostrado que los recin nacidos de madres fumadoras tienen peor funcin pulmonar y una mayor prevalencia de enfermedad respiratoria y sibilancias. Dos estudios diferentes, uno de ellos realizado con ms de 11.000 escolares, han evidenciado una alta relacin entre el asma infantil y el tabaquismo materno durante el embarazo.

Factores de riesgo posnatales. Algunos autores han pues-to de mani esto un riesgo mayor de los recin nacidos prema-turos para padecer un asma durante la infancia. Se ha demos-trado que los nios que mantienen la lactancia materna hasta los 3 meses de edad tienen menor nivel de inmunoglobuli-na E (IgE) a los 6 y 11 aos de edad, en comparacin con los que recibieron lactancia arti cial.

Una mencin especial merece la exposicin al humo del tabaco en los primeros aos de vida. Se ha descrito que los hijos de madres fumadoras multiplican, durante su primer ao de vida, la posibilidad de desarrollar un asma entre 2,1 y 2,5 veces, en comparacin con los nios de madres no fumadoras.

Atopia. Varios estudios epidemiolgicos han demostrado que el asma se relaciona con altos niveles de IgE. Pero, mientras esta relacin es muy signi cativa en la infancia y entre los jvenes, no ocurre igual en el asma del adulto, en el que la atopia y el asma tienen una relacin dbil. Se estima que slo el 25% a 30% de los nios con una sensibilizacin alergnica desarrollan un asma.

Aunque la sensibilizacin a los alergenos domsticos derivados del hongo ambiental Alternaria spp., de las cucarachas y de los animales se ha relacionado con el asma, es la sensibilizacin a los caros del polvo domstico la que tiene mayor evidencia cien-t ca ( gura 16-2). Esta relacin se ha objetivado en diferentes poblaciones, tanto en los adultos como en los nios, y bajo dife-rentes condiciones climticas. Un estudio con cerca de 6.000 pare-jas de gemelos, en el que se valoraron diferentes factores de riesgo en esta poblacin con la misma base gentica, mostr que el ni-co factor que tuvo una relacin estadsticamente signi cativa con el asma fue la sensibilizacin a los caros del polvo domstico.

La capacidad que tienen los alergenos, en pruebas contro-ladas de provocacin inhalatoria, para inducir tanto la reac-cin asmtica aguda como la tarda se ha argumentado como razn evidente de la causalidad de la atopia en el asma. No obstante, a pesar de las evidencias referidas, existen epidemi-logos que ponen en duda la relacin causal de la atopia con el asma y consideran a la exposicin alergnica como un factor precipitante de la hiperrespuesta bronquial. Se ha especulado con la posibilidad de que una anomala gentica fuese respon-sable, simultneamente, del aumento en la produccin de IgE y del asma, presentndose ambas situaciones como fenmenos coincidentes, pero no causalmente relacionados. Estos datos apoyan la idea de que el asma y la alergia no son equivalentes ni, probablemente, se relacionan de una forma lineal.

Polucin medioambiental. Aunque existen muchas evi-dencias acerca del agravamiento del asma por la polucin medioambiental, hay pocos datos acerca de que sta incre-mente la prevalencia de la enfermedad. Diversos estudios rea-lizados en poblaciones genticamente similares y en zonas geogr cas prximas, pero sometidas a diferente grado de contaminacin medioambiental, han evidenciado que en las ciudades industrializadas, con mayor contaminacin por dixido de azufre (SO

2), hay una prevalencia menor de asma y

mayor de bronquitis comunes en la poblacin infantil. A esca-la global tambin se ha observado este fenmeno. As, pases del este de Europa o regiones de China, sometidas a una gran contaminacin y a altos niveles de SO

2, tienen tasas de asma

muy inferiores a las observadas en los pases con niveles mni-mos de contaminacin, como Australia o Nueva Zelanda.

En el medio ambiente domstico, la combustin de la madera en chimeneas y el cocinar con gas pueden originar niveles signi cativos de polucin por dixido de nitrgeno (NO

2), que aumentan la hiperrespuesta bronquial y potencian

la respuesta a la inhalacin de alergenos.

Infecciones. El aumento en la prevalencia del asma en los pases desarrollados se ha atribuido al retraso en el padeci-miento de las infecciones infantiles comunes por la adopcin de normas higinicas exhaustivas. Es lo que se ha conocido como la hiptesis higienista. Se especula que las infecciones precoces estimulan el patrn inmunitario TH1 frente al TH2 y, de esta manera, protegen frente a la atopia y el asma. En este sentido se han interpretado diversos estudios, que han puesto

Figura 16-1 Los conocidos como factores de riesgo del asma se relacionan con la causalidad de la enfermedad, mientras que los es-tmulos precipitantes son estmulos inespec cos de agravamiento. Adaptado y modi cado con autorizacin de Holgate, 1997.

In amacin

Sntomas

Hiperrespuesta bronquial

Limitacin al ujo areo

Factores medioambientales (causa)

Estmulos precipitantes

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de mani esto que cuanto mayor es el nmero de hermanos, ms precoz es el ingreso en guarderas o ms sptico es el medio ambiente domstico (hijos de granjeros) y, por tanto, mayor es la posibilidad de contagio de infecciones comunes, menor es la probabilidad de padecer un asma.

Un estudio realizado en escolares vacunados con el bacilo de Calmette-Gurin (BCG) en los primeros das de vida puso de mani esto que los nios que mostraban una fuerte reaccin tuberculnica a los 6 y 12 aos de edad tenan signi cativamente menos asma. Otros trabajos han demostrado que los nios que guraban en los registros nacionales de la infeccin tuberculosa presentaban menor prevalencia de sntomas de asma que la poblacin de referencia. Observaciones similares a las descritas para la tuberculosis se han constatado con otras enfermedades infecciosas, como la hepatitis A y el sarampin. Tambin existen datos que indican que nios de grupos sociales con una alta colo-nizacin bacteriana intestinal tienen menor prevalencia de alergia que las poblaciones cercanas con pautas alimentarias excesiva-mente higinicas y menor colonizacin intestinal. Otras investi-gaciones han demostrado que los nios que tuvieron infecciones respiratorias sin sibilancias, especialmente neumonas y traqueo-bronquitis, en los primeros 3 aos de vida, presentan, a los 6 aos de edad, una menor tasa de pruebas cutneas positivas con aler-genos comunes y una menor tasa de IgE srica total.

Por el contrario, algunos procesos infecciosos se han vincu-lado a un mayor riesgo de asma. Diversos estudios, tanto retros-pectivos como prospectivos, han ligado la bronquiolitis por el virus sincitial respiratorio (VSR) con la bronquitis sibilante de la primera infancia. Una publicacin ha puesto de mani esto

que tanto el asma como la sensibilizacin alrgica son signi ca-tivamente ms prevalentes a la edad de 7 aos en nios que padecieron en su primera infancia bronquiolitis por dicho virus. Esta infeccin fue el mayor factor de riesgo en el anlisis de un grupo de 140 nios. Sin embargo, la relacin de la infeccin por el VSR con el asma y la atopia en la segunda infancia ha sido controvertida. La asociacin entre la bronquiolitis por el VSR y el asma slo se ha demostrado en las situaciones clnicas de mayor gravedad y que han precisado una hospitalizacin. Infec-ciones leves o subclnicas no suponen un riesgo de asma y, pro-bablemente, sta sea la explicacin para la falta de asociacin que se objetiva en los grandes estudios de poblaciones, en los que la infeccin se identi ca por investigaciones serolgicas.

Otro de los grmenes implicados en la gnesis del asma ha sido Chlamydophila pneumoniae. Se han publicado estudios que relacionan la instauracin del asma con una infeccin recien-te por este microorganismo. Aunque esta asociacin no se ha rati cado en trabajos posteriores, s se ha descrito una rela-cin entre el asma grave y la infeccin por C. pneumoniae.

Obesidad. El incremento en la prevalencia de la obesidad y del asma en los pases desarrollados ha llevado a especular que el exceso de peso pueda ser un factor de riesgo para el asma. Existen estudios que demuestran una mejora clnica en los asmticos que pierden peso de forma signi cativa. Ade-ms, algunos trabajos epidemiolgicos han revelado que los asmticos tienen ndices de obesidad muy superiores a los de la poblacin no asmtica. Finalmente, varias publicaciones recientes referidas a nios han puesto en evidencia una aso-ciacin entre el exceso de peso y la incidencia del asma.

PATOGENIA

El cuadro clnico del asma es el resultado de tres fenmenos, no obligatoriamente simultneos, que originan una disminu-cin de la luz bronquial: 1) la contraccin muscular (bronco-espasmo o broncoconstriccin); 2) el edema y la in ltracin celular de la mucosa (in amacin); y 3) el incremento de la secrecin. El origen de estas alteraciones no responde a un mecanismo nico, sino al resultado de diferentes vas patog-nicas, con complejas relaciones entre s, entre las que estn implicados el sistema nervioso autnomo, diferentes estirpes celulares, citocinas y otros mediadores de la in amacin.

Sistema colinrgico. Las evidencias del protagonismo de esta va son las siguientes: a) la presencia de inervacin y recep-tores colinrgicos en los msculos bronquiales; b) el hecho de que la estimulacin del vago produzca broncoespasmo, que la atropina bloquee la accin broncoconstrictora de la estimula-cin vagal y que las substancias antiacetilcolinesterasa (neostig-mina, piridostigmina y substancias organofosforadas) la poten-cien. Adems, la accin colinrgica tambin justi ca otros de los fenmenos presentes en el asma: el edema de la mucosa por vasodilatacin y la hipersecrecin mucosa. La prueba de la

Figura 16-2 caro del polvo domstico (Dermatophagoides pteronyssinus). Obsrvense sus patas terminadas en ventosas, con punzones y ganchos que le dotan de gran adherencia a las bras textiles. Entre las patas traseras derechas y el cuerpo aparecen dos deposiciones, que son la mayor fuente de alergenos. Las otras dos patas traseras pisan una escama drmica humana, su principal alimento. Microfotografa electrnica realizada por P. Cabrera Navarro (ME, 200).

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metacolina, utilizada para inducir un broncoespasmo en los enfermos asmticos, acta por esta va. No obstante, el estmu-lo colinrgico tiene una accin fugaz sobre el rbol bronquial.

Sistema adrenrgico. Aunque no se ha objetivado una iner-vacin adrenrgica de los bronquios, existen abundantes recep-tores adrenrgicos en las bras musculares, que responden a las catecolaminas circulantes, sin que exista un arco re ejo com-pleto, como en el caso del sistema colinrgico. Resulta evidente que los asmticos experimentan una broncodilatacin con la administracin de agonistas adrenrgicos y una broncocons-triccin con la administracin de antagonistas adrenrgicos, como los frmacos -bloqueantes. Adems de esta accin direc-ta sobre los receptores celulares de las vas areas, parece que la accin adrenrgica inhibe la degranulacin de los mastocitos y modula la actividad colinrgica por va axnica simptica, actuando en los ganglios parasimpticos.

Clulas, citocinas y mediadores. El proceso in amatorio del asma implica una gran in ltracin celular de la pared bron-quial. La secuencia en la que se activan las diferentes estirpes celulares mantiene muchos aspectos desconocidos. El modelo mejor de nido es el del asma asociada a atopia. Los alergenos inhalados por individuos genticamente predispuestos a sensi-bilizarse a los mismos son fagocitados en la luz bronquial por las clulas dendrticas, conocidas tambin como clulas pre-sentadoras de antgenos, pertenecientes a la estirpe de las clu-las mononucleares, que constituyen el primer escaln del sis-tema inmune. Las clulas dendrticas procesan el alergeno y muestran los determinantes antignicos ligados a su membra-na por las molculas del complejo mayor de histocompatibili-dad (CMH II). Durante este perodo, conocido como perodo de sensibilizacin, las clulas dendrticas atraviesan la pared bronquial y emigran a las agrupaciones linfticas regionales, donde presentan los antgenos al sistema inmunitario, en con-creto a los linfocitos cooperadores vrgenes (TH0).

Mientras que los linfocitos TH0 se diferencian a TH1 ante estmulos infecciosos, lo hacen a TH2 cuando el estmulo es parasitario o alrgico. Los TH1 y los TH2 slo di eren por su patrn de produccin de citocinas. Los primeros son producto-res de interfern (IFN-) e interleucina 2 (IL-2), promue ven la defensa frente a las infecciones, al estimular la produccin de IgG por las clulas plasmticas, y potencian la capacidad fago-citaria de las clulas macrofgicas. Los TH2, por el contrario, inducen la sntesis de IgE a travs de la IL-4 (que promueve la produccin de IgE por parte de los linfocitos B) y la produccin, el reclutamiento y la activacin de los eosin los a travs de la IL-5. La IgE, conocida tambin como reagina, constituye el anti-cuerpo espec co de la respuesta alrgica frente al antgeno pre-sentado por las clulas dendrticas. Las clulas dendrticas, con antgenos medioambientales expresados en su super cie, dese- quilibran la diferenciacin de los linfocitos TH0 hacia TH2, que a su vez emigran a la pared bronquial.

Una vez que los linfocitos TH2, con capacidad para recono-cer a un antgeno determinado, in ltran la pared bronquial, se

puede considerar nalizado el perodo de sensibilizacin, que suele ocurrir en los primeros aos de vida ( gura 16-3). El fen-meno de la sensibilizacin alergnica se reconoce por pruebas cutneas positivas a un alergeno determinado o por un nivel elevado de IgE srica, tambin espec ca para cada alergeno. El fenmeno de la sensibilizacin no implica enfermedad. Aproxi-madamente dos tercios de los sujetos sensibilizados a alergenos relacionados con el asma nunca padecen la enfermedad.

A partir de la sensibilizacin, aquellos sujetos que desarrollan un asma muestran los sntomas propios de la enfermedad cada vez que se exponen a una su ciente cantidad de alergeno. La IgE espec ca, anclada en la super cie de los mastocitos intralumi-nales a travs de los receptores de alta a nidad (FcR), liga a los alergenos que llegan por va inhalatoria, condicionando la degranulacin celular de citocinas y de mediadores de la in a-macin. Algunos de estos mediadores se encuentran preforma-dos y contenidos en vacuolas celulares, como la histamina, las proteasas (especialmente la triptasa) y los factores quimiotcti-cos (fundamentalmente de los eosin los, la eotaxina). Adems, se pone en marcha la liberacin de otros mediadores proceden-tes de la degradacin de los fosfolpidos de la membrana celular, mediadores entre los que destacan los leucotrienos, potentes broncoconstrictores y vasodilatadores capilares. Su liberacin promueve el edema de la pared bronquial y la fuga de los eosi-n los desde el territorio capilar, despus de adherirse a la pared endotelial por atraccin de las molculas de adhesin endotelial (VCAM), especialmente por la VCAM-1, tambin inducida por la IL-4. Una vez que los eosin los in ltran la pared bronquial se origina un incremento en la produccin de citocinas y se ampli ca la reaccin iniciada por la unin de la IgE espec ca con su alergeno. Pero, adems, los eosin los vierten al espacio extracelular una serie de protenas especialmente citotxicas, la protena catinica de los eosin los y la protena bsica mayor,

Figura 16-3 Proceso de sensibilizacin alergnica en el bron-quio. Explicacin en el texto. BALT, tejido linfoide bronquial (bron-chial associated lymphoid tissue); CE, clulas epiteliales; MB, mem-brana basal; TH, linfocito T colaborador (T helper).

AntgenoClula

dendrticaAlergeno

CE

MB

BALT

TH2

TH2

TH0

TH1

Antgeno

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que son responsables del desprendimiento de la capa epitelial bronquial. Esta situacin condiciona una posterior ampli cacin de las agresiones inhalatorias, que tienen un mejor acceso a las capas ms profundas de la pared bronquial ( gura 16-4).

Pero, adems de estas clulas procedentes de la mdula sea, existen clulas mesenquimales que juegan un papel importante en la enfermedad asmtica, especialmente las clulas epiteliales y los broblastos. En los ltimos aos se ha puesto en evidencia que el epitelio tiene un papel activo en la patogenia del asma. Tanto es as, que alguna escuela preconiza la idea del asma como una enfermedad primariamente epitelial, debida a un epi-telio que tiene di cultad para regenerarse despus de una agre-sin, condicionando un microambiente de citocinas y mediado-res de la in amacin, que posteriormente se retroalimenta y conduce al dao estructural propio del asma a travs de la accin de los broblastos. Esta teora considera la in amacin alrgica mediada por los linfocitos TH2 como un fenmeno que incrementa la actividad in amatoria en la pared bronquial, pero que ocurre en paralelo, en vez de tratarse de un fenmeno previo y secuencial. Esto explica que la atopia, aunque frecuen-te, no siempre est presente en el asma.

ANATOMA PATOLGICA

La anatoma patolgica del asma se ha descrito a partir de autop-sias de enfermos fallecidos por crisis asmticas graves. Los hallaz-gos ms representativos son la hipertro a del msculo bronquial, la hipertro a glandular, el depsito de colgeno bajo la membra-na basal, la gran in ltracin celular de la mucosa bronquial por eosin los, las reas de descamacin epitelial y el taponamiento de los pequeos bronquios por moco bronquial con detritus celu-lares ( guras 16-5, 16-6 y 16-7). Estos cambios afectan a pacien-tes con cualquier tipo de asma. Los que padecen un asma grave de larga evolucin pueden presentar un gran depsito de colge-no subepitelial, hallazgo conocido como remodelado bronquial, que condiciona una mnima reversibilidad en la obstruccin

Figura 16-4 Prdida del epitelio bronquial en el asma. En la par-te superior de la imagen se observa que ha desaparecido el epite-lio ciliado, quedando slo una lnea de clulas basales con amplios huecos entre ellas (tincin de hematoxilina-eosina, 400).

Figura 16-5 Rasgos histopatolgicos del asma. Arriba a la izquierda se observa al epitelio desprendindose de una membrana basal muy engrosada. En el centro de la imagen se aprecia una marcada hiper-tro a e hiperplasia de las bras musculares bronquiales (tincin de hematoxilina-eosina, 200). (V. lmina en color al nal del libro.)

Figura 16-6 Tapn mucoso en el asma. Visin axial y sagital de un bronquiolo de un paciente asmtico en el que se aprecia un ta-pn mucoso que ocupa gran parte de la luz bronquial. Obsrvense las lesiones de la pared bronquial con engrosamiento de la membra-na basal, in ltracin celular e hipertro a muscular (tincin de hema-toxilina-eosina, 100). (V. lmina en color al nal del libro.)

Figura 16-7 In ltracin eosin la e hiperplasia vascular en la pared bronquial de un enfermo asmtico (tincin de hematoxilina- eosina, 200). (V. lmina en color al nal del libro.)

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bronquial y hace del asma una enfermedad de muy difcil con-trol. A pesar de que la histologa del asma es muy demostrativa, tiene nula signi cacin en la prctica clnica, por precisar de tc-nicas agresivas para la obtencin de las muestras y ser innecesaria para el diagnstico de la enfermedad.

La citologa de esputo tiene un gran valor diagnstico. Los hallazgos habituales son la presencia de eosin los, los crista-les de Charcot-Leyden que parecen corresponder a la pro-tena bsica mayor de los eosin los, las espirales de Cursch mann que representan pequeos moldes de secre-cin bronquial y los cuerpos de Creola, que representan conglomerados de clulas epiteliales descamadas.

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Factores de riesgo posnatalesAtopiaPolucin medioambientalInfeccionesObesidadPatogeniaSistema colinrgico

Sistema adrenrgicoClulas, citocinas y mediadoresAnatoma patolgica