FARMACOLOGIA GENERAL.
UNIVERSIDAD DEL ZULIA
FACULTAD DE MEDICINA
ESCUELA DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLGICAS CATEDRA DE FARMACOLOGIA.
Dr. JOS A. COLINA ARAUJO.
MARACAIBO, MAYO 2012.
INTRODUCCIN A LA FARMACOLOGIA.
Farmacologa General.
OBJETIVOS.
Adquirir conocimientos conceptuales de la Farmacologa.
Razonar las etapas que sufre un frmaco que ingresa al organismo, hasta su eliminacin.
Analizar la relacin entre la dosis y la concentracin del frmaco.
Conocer la interaccin del frmaco a nivel molecular.
Conocer las consecuencias de dicha interaccin en las clulas, rganos y sistemas, y en los
grandes procesos de regulacin.
HISTORIA DE LA
FARMACOLOGIA.
Historia de la Farmacologa. Terminos.
Teraputica: del griego therapea, que significa servicio o cuidado, que se presta a un enfermo.
Frmaco: del griego Pharmakon, purgante o purificante, se referan a purificaciones
religiosas. Los primeros medicamentos fueron
purgantes.
Logos: Tratado o ciencia.
Farmacologa.
Ciencia que estudia los
frmacos.
Culturas primitivas:
Farmacoterapia emprica y mgica
Emprica: del griego empeiria, experiencia, es la forma mas primitiva de la medicina humana y debe haber existido desde los inicios de la humanidad.
Carcter mtico o mgico en la poca de los Neandertales, con ritos y cultos curativos.
Historia de la Farmacologa.
PRIMUM NON NOCERE, SOBRE TODO, NO DAAR. (Hipcrates, 460 377 AC.)
TODAS LAS COSAS SON VENENOS, YA QUE NO HAY NADA SIN CUALIDADES VENENOSAS. ES
SLO LA DOSIS LO QUE CONVIERTE A UNA
SUSTANCIA EN VENENO. (AureolusParacelsus,1493 1541.)
Historia de la Farmacologa.
Cultura Griega:
En Grecia se dio el nacimiento de
la medicina cientfica.
Los griegos interpretaban los
fenmenos de la naturaleza, sin
carcter sobrenatural.
Episteme o ciencia, es un saber
demostrable.
Comenzaron a elaborar
medicamentos o formulas
magistrales.
Hipcrates. (460 370 AC.)
Historia de la Farmacologa.
Historia de la Farmacologa.
Entre siglos XVI y XVIII:
Era moderna de la Farmacologa
como ciencia experimental.
Descubrimiento de Amrica:
ampliacin de numero de
plantas con poder curativo
(ej. quina, digital).
Siglo XVIII: Primer Ensayo Clnico de la Historia: Tratamiento del
escorbuto por James Lind.
Era contempornea - Siglo XIX: Farmacologa experimental.
James Lind (1716-1794).
Teraputica Experimental Siglo XX.
Combina la Farmacologa del laboratorio con la clnica.
Paul Ehrlich, el padre de la Teraputica Clnica, insista en
atacar la causa de la enfermedad mas que el sntoma. hizo
importantes aportes en el campo de la quimioterapia, que incluyen
el descubrimiento en 1901 de 606 experimentos, la que l mismo
llamo (Las balas magicas, el Salvarsan o arsfenamina) una
preparacin de arsnico orgnico empleada en el tratamiento de
la Sifilis y la fiebre recurrente.
Experimentacin clnica de frmacos en humanos, con
limitaciones ticas, para comprobar los efectos teraputicos
en pacientes
El Ensayo Clinico, trmino usado a partir de 1931 para la
investigacin en humanos, sirve de base para el estudio en
humanos.
En 1974 y 1978, una Comisin Nacional en los Estados
Unidos establece los principios fundamentales de tica que
se usan actualmente.
Paul Ehrlich
(1854 1915)
Premio Nobel de Fisiologa y
Medicina 1908.
Historia de la Farmacologa.
Teraputica Experimental Siglo XX.
Aislamiento de productos qumicos purificados o producidos en el
laboratorio (sintticos).
Probados en animales de laboratorio o en rganos aislados para verificar si
poseen propiedades farmacolgicas
(efectos farmacolgicos).
Toxicologa.
Historia de la Farmacologa.
Siglo XXI: Nueva revolucin farmacolgica?
Conocimiento del genoma humano.
Posibilidad de determinar variantes allicas de genes susceptibles.
Esto posibilita una terapia farmacolgica individualizada y segura.
Historia de la Farmacologa.
FARMACOLOGA GENERAL. Definiciones.
Farmacologa: parte de las ciencias biomdicas que
estudia las propiedades de los frmacos y sus acciones
sobre el organismo.
Frmaco: es toda sustancia qumica que al interactuar
con un organismo vivo da lugar a una respuesta
beneficiosa o toxica.
Medicamento: Es un frmaco con fines mdicos.
Droga: un frmaco o medicamento. Tambin se refiere a
drogas de abuso o estupefacientes.
Farmacocintica y Farmacodinamia.
Farmacocintica: Estudia el paso de los frmacos a travs del
organismo en funcin del tiempo y de la dosis.
Relacin entre la dosis y la concentracin.
Lo que el organismo hace sobre el frmaco.
Farmacodinamia: Estudia los efectos bioqumicos y fisiolgicos
de los frmacos, sus mecanismos de accin y la relacin a la concentracin del frmaco y el efecto de ste sobre un organismo.
Relacin entre la concentracin o dosis y el efecto.
Lo que el frmaco hace en el organismo.
Porqu la farmacocintica de un medicamento es importante ?
La accin de un frmaco requiere que haya una
concentracin adecuada
de ste en el medio que
baa el rgano diana.
Para la mayora de los frmacos, el efecto se
relaciona con el tiempo
entre el aumento y la
disminucin en la
concentracin en el tejido
diana.
FARMACOCINETICA.
Procesos Farmacocinticos. Definiciones.
Absorcin:
Movimiento de un frmaco desde el sitio de
administracin hasta la circulacin sangunea.
Distribucin:
Difusin o transporte del frmaco del espacio intravascular hasta los tejidos y clulas corporales.
Metabolismo:
Conversin qumica de frmacos o sustancias endgenas a compuestos ms fciles de eliminar.
Eliminacin:
Excrecin de un compuesto, metabolito o frmaco
no cambiado del cuerpo, por un proceso renal,
biliar o pulmonar.
ABSORCION.
Mecanismos de absorcin de frmacos:
Difusin pasiva / osmosis.
Difusin facilitada.
Transporte activo.
Transporte o Difusin facilitado (a).
Endocitosis/Pinocitosis
Movimiento de un frmaco desde el sitio de administracin hasta
la circulacin sangunea.
Mecanismos de Absorcin. Transporte pasivo.
Difusin pasiva no-inica.
A favor de un gradiente de concentracin
Sigue la Ley de Difusin (Ley de Fick) 1855.
Tasa de absorcin = ( C1 - C2 ) x Coeficiente de Permeabilidad x rea
Grosor
Factores determinantes de la difusin:
Diferencia de concentraciones del frmaco.
rea de absorcin y grosor de la membrana.
Coeficiente de Permeabilidad:
Tamao (peso molecular) del frmaco.
Liposolubilidad del frmaco.
Coeficiente de particin lpido/agua.
Constante de difusin del frmaco en
lpido.
Grado de ionizacin del frmaco.
Adolf Eugen Fick
(1829-1901).
Ionizacin de frmacos cidos y bsicos.
HA A- + H+
BH+ B + H+
Drogas
cidas
Drogas
Bsicas
Aspirina Clordiazepxido
Furosemida Diazepam
Penicilina Lidocana
Fenitona Quinina
Tolbutamida Amitriptilina
Warfarina
Droga cida
Droga bsica
Ionizacin de los frmacos.
pH
Jugo Gstrico 1 - 3
Duodeno 5 - 6
Intestino delgado 8
Intestino grueso 8
Plasma 7.4
LCR 7.3
Orina 4 - 8
HA A- + H+
BH+ B + H+
Droga cida
Droga bsica
Efecto del pH sobre la absorcin y eliminacin de frmacos.
Frmaco
& pH pH cido pH alcalino
Frmaco
cido
Predomina la forma no ionizada (liposoluble)
Facilita absorcin y dificulta eliminacin
Predomina la forma ionizada (hidrosoluble)
Dificulta la absorcin y facilita eliminacin
Frmaco
alcalino
Predomina la forma ionizada (hidrosoluble)
Dificulta la absorcin y facilita eliminacin
Predomina la forma no ionizada (liposoluble)
Predomina la absorcin y dificulta eliminacin
Difusin facilitada.
Caractersticas:
Canales o proteinas transportadoras.
Sin gasto de energa A favor de un gradiente de
concentracin
Ms rpida. Especifica. Inhibicin competitiva. Saturacin del transportador. Solutos polares o
hidrofbicos:
Ejemplos:
Glucosa. fexofenadina,
fluoroquinolonas, AINEs, estatinas.
dopamina, antiarrtmicos, antihistamnicos.
Transporte activo.
Caractersticas:
Proteina transportadora. Gasto de energia. Contra-gradiente de
concentracin.
Contra potencial electroqumico.
Saturacin. Especificidad. Inhibicin competitiva.
Ejemplos:
Drogas anti-neoplsicas.
Familias de Protenas Transportadores.
Transportadores acarreadores de solutos
SLC SGLT OAT OCT
Difusin Facilitada (ej: glucosa SLC 2-5)
Transporte Activo Secundario Simporte (ej: glucosa SGLT 1-2) Antiporte (ej. bomba Na+ / K+)
Transportadores enlazadores de ATP ABC - ATP-Binding Cassette
Transporters
Transportadores resistencia a drogas anti-neoplasicas MDR
Transporte Activo Primario
Transportadores acarreadores de solutos (SLC).
Fuente de energa: Gradiente inico
Substratos endgenos: Neurotransmisores, iones,
cationes y aniones orgnicos,
aminocidos, glucosa, cidos
grasos, nucleosidos, vitaminas,
metales, sales biliares.
Sustratos farmacolgicos: antibiticos, antiplaquetarios,
estatinas, benzodiacepinas,
hipoglicemiantes orales,
diurticos, antineoplsicos
ion
ion
sustrato
sustrato
Ejemplo: Transporte activo secundario antiporte.
Na+
K+
Extracelular
Intracelular
La ATP-asa de Na+- K+ (Bomba de
Sodio)
Transportadores enlazadores de ATP (ABC).
Transportadores resistencia a drogas anti-neoplasicas (MDR).
Fuente de energa: Hidrlisis de ATP
Substratos endgenos: Leucotrienos, glucoronidos de
bilirrubina, glutation reducido
(GSH), fosfolipidos, fitoesteroles,
sales biliares
Sustratos farmacolgicos: Rifampicina, drogas
antineoplasicas, antivirales,
anticonceptivos (derivados de
estrogenos y progesterona)
Transporte activo. Bidireccional y Vectorial.
Transportador enlazador de ATP: ABC-MDR
Vectorial
Luminal - en tejidos excretores (Ej: Rin)
Anti-luminal - en tejidos barreras (Ej: SNC)
Transportadores acarreadores de solutos: SLC-OAT-OCT
Bidireccional
Predominan en el lado basal celular (sanguineo)
Endocitosis.
Inclusin en vesculas
Transporte de:
Grasas
Glicerina
Vitaminas A, B12, D, E y K
Ferritina
Insulina
Vas de administracin de frmacos.
Oral
Intramuscular
Intravenosa
Subcutnea
Intratecal
Sublingual
Rectal
Tpica:
Cutnea Transcutnea
Corneal - Drenaje Nasolagrimal
Nasal
Vaginal
Inhalatoria - Pulmonar
Los procesos farmacocinticos. Esquema
LADME
Absorcin por VA ORAL.
Factores determinantes:
Factores galnicos (forma farmacutica) preparaciones, micronizacin, tamao de la partcula, ionizacin, rea o superficie, concentracin.
Motilidad gastrointestinal.
Factores qumicos.
Interacciones medicamentosas ******** Qu est tomando? Automedicacin.
Flujo esplcnico.
Presencia de comida.
Flora bacteriana: metabolismo circulacin entero-heptica.
Fenmeno de primer paso.
El efecto de la comida sobre la absorcin por VA ORAL.
Generalmente disminuye la velocidad de absorcin o la cantidad total absorbida (biodisponibilidad).
Inhibicin de la absorcin del frmaco por competir con los nutrientes por el transportador intestinal.
Algunos medicamentos necesitan el pH de la fase de digestin para absorberse bien.
Efecto de 1er paso heptico.
Mabel Valsecia- Farmacologia
Los frmacos que se
absorben en el intestino
pueden ser
biotransformados por
enzimas en la pared
intestinal y en el hgado
antes de llegar a la
circulacin general
Muchos frmacos son
convertidos a
metabolitos inactivos
durante el fenmeno del
primer paso,
disminuyendo la
biodisponibilidad
VA ORAL
Vas de administracin de frmacos. Evitan metabolismo heptico de primer paso.
Intravenosa
Intratecal
Sublingual
Rectal
Tpica:
Cutnea Transcutnea: Condiciones de la piel
Cornea: Drenaje Nasolagrimal
Nasal
Vaginal
Inhalatoria:
Gases (anestsicos)
Aerosol
ABSORCIN INTRAMUSCULAR.
Flujo regional:
Ejercicio
Masaje
Calor tpico
Msculo:
Deltoide/Vasto lateral vs.
Glteo
Tejido adiposo:
Genero: femenino masculino
Obesidad
Vehculo oleosos:
absorcin lenta pero
controlada
Patrn de
absorcin
Utilidad especial Limitaciones y
precauciones
Vas de Administracin de Frmacos (4).
1.- La Va Intravenosa o Endovenosa (IV o EV).
*Evita la absorcin
*Efectos inmediatos
*Adecuada para
administrar grandes
volmenes, substancias
irritantes o mezclas
complejas, cuando se
diluya
*Gran utilidad en
urgencias.
*Permite ajustar dosis.
*Necesaria para
administrar protenas de
alto PM y pptidos
*La Flebitis.
*Aumenta el riesgo de
efectos adversos.
*Se debe inyectar
LENTAMENTE.
*NO apropiada para
soluciones aceitosas o
poco solubles.
*No debe tener grumos.
Patrn de absorcin Utilidad especial Limitaciones y
precauciones
Vas de Administracin de Frmacos.
2.- La Va Subcutnea (SC).
*Inmediata, a partir de
una solucin acuosa.
*Lenta y sostenida, a
partir de preparados de
depsito.
*Adecuada para
suspensiones poco
solubles.
*Para infiltrar implantes
de liberacin
prolongada.
*Adecuada para auto-
administracin lenta
(Insulina).
*NO es adecuada para
volmenes grandes.
*Posible dolor o
necrosis cuando se usan
substancias irritantes.
Patrn de absorcin Utilidad especial Limitaciones y
precauciones
Vas de Administracin de Frmacos.
3.- La Va Intramuscular (IM)
*Inmediata, con solucin
acuosa.
*Lenta y sostenida, con
preparados de depsito.
*Adecuada para
volmenes moderados,
vehculos aceitosos y
algunas substancias.
Irritantes.
*Acceso vascular difcil,
para algunos frmacos.
*PROHIBIDA durante la
terapia anticoagulante.
*En ocasiones interfiere
con la interpretacin de
algunas pruebas
diagnsticas
(Creatincinasa).
Patrn de absorcin Utilidad especial Limitaciones y
precauciones
Vas de Administracin de Frmacos.
4.- La Va Oral (VO).
*Variable, depende de muchos factores.
*Ms cmoda y econmica. *Por lo general, ms segura.
*Es importante el acatamiento del paciente. *Biodisponibilidad potencialmente errtica e incompleta.
Biodisponibilidad.
Es la cantidad relativa que alcanza sin cambios en la circulacin sistmica, y est por tanto disponible para hacer efecto.
La biodisponibilidad de una droga administrada por va oral depende del hgado, donde sta
puede sufrir destruccin o metabolismo
presistmico o de primer paso.
Se representa con la letra F y se expresa en porcentaje o con una fraccin de 0 a 1.
Ejemplo: F= 0,6 60%.
Biodisponibilidad segn las vas de administracin.
Va Biodisponibilidad (%) Caractersticas
Intravenosa 100 (por definicin) De inicio rpido
Intramuscular
A menudo son posible
volmenes grandes;
puede ser dolorosa
75 a < 100 Subcutnea 75 a 100 *Volmenes
menores que en IM;
* Puede ser
dolorosa.
Biodisponibilidad segn las vas de administracin.
Va Biodisponibilidad (%) Caractersticas
Oral
5 a < 100
*La ms conveniente.
*El efecto de primer
paso puede ser
significativo.
Rectal
30 a < 100
Menos efecto
de primer paso
que en la Oral.
Biodisponibilidad segn las vas de administracin.
Va Biodisponibilidad (%) Caractersticas
Inhalacin
5 a < 100
*A menudo de
inicio muy rpido.
Transdrmica
80 a < 100
*Por lo general, absorcin
MUY lenta.
*Usada por carecer de
efecto de primer paso. *
Tiempo de accin
prolongado.
Cambios en la concentracin plasmtica segn va de administracin del frmaco.
Distribucin.
Definicin:
Proceso por el que un frmaco difunde o es
transportado desde el espacio intravascular
hasta los tejidos y clulas corporales.
FARMACOCINETICA.
Absorcin:
Distribucin:
Metabolismo:
Eliminacin:
Tasas de flujo sanguneo tisular.
rgano Tasa de flujo (ml/min/mg de
tejido)
% gasto
cardiaco
Piel 0.024 6
Msculo 0.025 15
Hgado 0.8 27
Riones 4 22
Corazn 0.6 4
Grasa 0.03 4
Cerebro 0.5 14
Hueso 0.02 5
Velocidad de distribucin de un frmaco.
Gasto Cardiaco
Flujo sanguneo regional
Permeabilidad capilar
Volumen del tejido
Transporte plasmtico de frmacos.
Protenas plasmticas transportadoras de frmacos:
Albmina carga positiva ( drogas cidas) Glicoprotena cida alfa-1 carga negativa (drogas
bsicas)
Factores que determinan cantidad de droga unida a protenas plasmticas:
Ley de Accin de Masas
Concentracin de la droga (altas concentraciones)
Afinidad de los sitios de unin (baja concentraciones)
Numero de sitios de unin (bajas y altas concentraciones)
Caractersticas de la unin droga-protena plasmtica: Unin no selectiva pero competitiva
Saturacin
Distribucin de frmacos: Transporte plasmtico.
Caractersticas farmacodinmicas y farmacocinticas
Fraccin libre - actividad farmacolgica.
Fraccin unida - no se filtra por glomrulo renal..
Estados patolgicos: Hipoalbuminemia:
Incrementa fraccin libre de drogas cidas
Glicoprotena cida alfa-1 elevada: Reduce fraccin libre de drogas bsicas
Interacciones competitivas entre frmacos.
Atenolol, Litio 0
Gentamicina 20
Digoxina 30
Penicilina G 52
Teofilina, Fenobarbital 60
Quinidina 80
Fenitoina 90
Propranolol 93
Nifedipino 96
Amiodarona 97
Clorpromazina 98
Diazepam 99
Warfarina 99,5
Naproxeno 99,8
Variabilidad en la unin de los frmacos a
las protenas del plasma.
Frmacos cidos que se unen a Albmina: Interacciones - Unin No Selectiva pero Competitiva.
Barbituratos Benzodiazepinas Bilirubina Digitoxina Warfarina Penicilinas Fenitoina Fenilbutazona
Probenecid
Estreptomicina
Sulfonamidas
Tetraciclina
Tolbutamida
Acido valproico
Naproxeno
Relevancia clnica de estas interacciones a nivel de protenas plasmticas:
1. SI para drogas de ndice teraputico bajo o estrecho
2. NO para drogas de ndice teraputico alto o amplio
Factores que determinan la captacin de los frmacos por los tejidos.
pH tisular pKa del farmaco:
Trampa inica: escasa influencia
Causa: Pequea diferencia entre
pH plasmtico (7,4) y pH tisular
(7).
Liposolubilidad.
Unin intracelular (mayor
relevancia).
Unin intracelular de los frmacos en los tejidos.
Frmacos se fijan a protenas,
fosfolpidos y cidos nucleicos.
Acumulacin tisular del frmaco:
Reservorio que prolonga efecto
farmacolgico localmente o a distancia.
Efectos txicos: Antibiticos
aminoglicsidos.
Reservorios tisulares de frmacos.
Tejido adiposo:
Frmacos liposolubles:
barbitricos,
bloqueadores beta adrenergicos.
Reservorio estable: bajo flujo sanguneo.
Obesidad.
Huesos:
Acumula antibiticos (tetraciclinas) y metales.
Efecto toxico:
Dao de medula sea.
Reduccin de circulacin.
Aislamiento de la circulacin general.
Prolonga efecto de reservorio.
Uso teraputico: Incorporacin a matriz cristalina:
Fosfonatos Osteoporosis.
Redistribucin.
Terminacin del efecto inicial del frmaco
en un rgano (Ej. cerebro) muy
perfundido por desplazamiento a otro
rgano relativamente menos perfundido
(Ej. grasa, msculo)
El caso del anestsico tiopental.
FARMACOCINTICA CLINICA.
- Depende de la relacin entre los efectos
farmacolgicos de la droga y su concentracin
medible (sangre o plasma).
- Parametros que rigen la disposicin de un frmaco
son:
-Volumen de distribucin = Medida del aparente
espacio corporal disponible en contener el frmaco.
-Depuracin = Medida de la eficiencia del organismo
en eliminar el frmaco.
-Eliminacin = Medida de la tasa de eliminacin de
un frmaco del cuerpo.
-Biodisponibilidad = Fraccin del frmaco
absorbido.
Agua corporal.
Intracelular (2/3 del agua corporal) = 25 L
Extracelular (1/3 del agua corporal) = 15 L
Plasma (1/5 del agua extracelular) = 3 L
Intersticial (4/5 del agua extracelular) = 12 L
Transcelular (tercer compartimiento)
Fluidos en cavidades: gastrointestinal, cebroespinal, ocular, peritoneal, articular, etc.
75 % en el recin nacido
60 % peso corporal en Hombres
55 % peso corporal en Mujeres
Promedio 40 litros
en persona de 70 Kg
PRINCIPALES PARAMETROS FARMACOCINTICOS.
1.- VOLUMEN DE DISTRIBUCION.
2.- DEPURACION o CLEARENCE.
3.- VIDA MEDIA.
Volumen de distribucin.
Definicin: Volumen terico de agua corporal en el que se disuelve el frmaco.
El volumen de distribucin (Vd ) relaciona la cantidad de frmaco presente en el cuerpo o dosis (Q) con su
concentracin en plasma (Cp).
Vd = Dosis de droga en el cuerpo = Q
Concentracin plasmtica Cp
Farmacocintica: volumen de distribucin
Dosis 500 mg
Cp0 5 mg/L = Vd= =100 L
Calculo del Volumen de Distribucin
Se administra DOSIS de:
500 mg i.v.
Se mide la CONCENTRACIN
PLASMTICA DE LA DROGA:
Cpo = 5 mg/L
Se divide DOSIS entre Cp0:
Vd = 100 L
Clearance o Depuracin (CL).
Volumen de plasma que es aclarado de la droga por unidad de tiempo.
Es la constante que relaciona la concentracin de la droga en el plasma con la velocidad o tasa de eliminacin.
Relaciona la velocidad de eliminacin del frmaco con su concentracin plasmtica.
Es limitada por el flujo sanguneo del rgano que elimina el frmaco.
Velocidad de eliminacin 1.200 g/min
CL = = = 400 ml/min Concentracin plasmtica 3 g/ml
DEPURACION. METODO CLASICO.
(DEPURACION RENAL)
-Medicin de la depuracin renal de
las drogas =
CLr = U x V
P
Clearance sistmico o total: Es el ndice o depuracin de una droga por unidad de tiempo, por todas la vas.
CL sistmico = CL renal + CL heptico + otros CL
Clearance renal:
Se realiza por filtracin glomerular y secrecin activa
Reducido por la reabsorcin
Clearance heptico:
Eliminacin por biotransformacin metablica y/o eliminacin biliar.
Reducido por la circulacin entero-heptica
Tipos de Clearance o Depuracin.
Mecanismos de Clearence Renal:
Un cido dbil, Penicilina G
1080 g / min
120 g / min
< 1,20 g / min
1200 g / min
Velocidad de eliminacin renal =
[Tasa filtracin] + [Tasa secrecin] [Tasa reabsorcin] = 1200 g / min
120 g/min + 1080 g/min (< 1g/min) =
Clearance renal (CL) =
[Velocidad de eliminacin renal ] =
[Conc. Plasm. Droga]
= 1200 g/min = 400 ml/min o 24 L/h
3 g/ml
Clearence Renal: Un cido dbil, Penicilina G
1080 g / min
120 g / min
< 1,20 g / min
1200 g / min
Clearance renal (CL) = 400 ml / min
CLEARENCE HEPTICO: METABOLISMO de los Frmacos.
Es la biotransformacin de las drogas en metabolitos hidroflicos para terminar su actividad biolgica y
eliminarlas del cuerpo.
Aunque ocurren mayormente en el hgado ocurre tambin en otros rganos: cerebro, pulmones, etc.
En algunos frmacos, la biotransformacin origina metabolitos con mayor eficacia o potencia que el
compuesto original considerndose al frmaco
original una PRODROGA.
Fases del metabolismo.
Reacciones de Fase I: Introducen o exponen un grupo
funcional en el compuesto original
Generalmente resulta en la prdida de la actividad farmacolgica
Las principales reacciones llevadas a cabo en esta fase son:
Oxidacin-Reduccin (citocromo P450)
Hidrlisis
Zona III
centro-lobular
Zona I
periportal
Fases del metabolismo.
Fase II o Conjugacin: Formacin de un anillo covalente entre un grupo funcional en el compuesto padre con: cido glucurnico
sulfato
glutatin
aminocidos (ej. glicina)
acetato
Reacciones de Fase II o Conjugacin
Fase I u Oxido-Reduccin
Circulacin Entero-Heptica de Frmacos: Accin de la flora intestinal.
Los frmacos conjugados (hidrofilicos) pasan a la circulacin para excrecin renal o a las vas biliares para su excrecin fecal.
Los frmacos conjugadas son desconjugadas por betaglucoronidasa microbiana a nivel intestinal y reabsorbidos de nuevo (circulacin entero-
heptica).
Secrecin directa al intestino por transportadores de los enterocitos.
Enzimas metabolizadoras de frmacos.
Oxigenasas de la Fase 1:
Citocromo P450 (P450 o CYP) Monooxigenasas con flavina (FMO)
Hidrolasas de epoxido (mEH, sEH)
Reacciones:
Oxidacin de C y O, desalquilacin
Oxidacin de N, S y P
Hidrlisis de epxidos
Transferasas de la Fase 2:
Glucuronosil-transferasas UDP (UGT)
S-transferasas de glutation (GST)
Sulfotransferasas (SULF)
N-acetil-transferasas (NAT)
Metil-transferasas
Reacciones:
Adicin de cido glucurnico
Adicin de glutatin
Adicin de sulfato
Adicin de un grupo acetilo
Adicin de un grupo metilo
Otras enzimas: Deshidrogenasas de alcohol
Oxidorreductasas de NADPH-quinina
Reacciones: Reduccin de alcoholes y aldehdos
Reduccin de glutatin
Cintica del Metabolismo.
Cero orden
De Primer Orden: la tasa de eliminacin es
proporcional a la
concentracin plasmtica
del farmaco.
LINEAL= Se elimina una
fraccin constante por
unidad de tiempo.
De Orden Cero: la tasa eliminacin es constante,
independientemente de la
concentracin en plasma.
Velocidad del
Metabolismo
Primer orden
Concentracin plasmtica
del frmaco
Factores que afectan el metabolismo de las drogas.
Induccin enzimtica.
Inhibicin enzimtica.
Polimorfismo gentico.
Induccin del metabolismo de un frmaco por la transduccin de seales mediadas por un receptor nuclear
Frmaco
Citocromo P450 Receptor de
Pregnano X Receptor de
Retinoide X
Regin del Promotor Regin codificadora
del gen CYP (P450)
VIDA MEDIA
t= 0,693 x Vd
CL 0,693: Logaritmo natural de 2
Vd: Volumen de Distribucin
CL: Clearance o Depuracin
Vida media plasmtica (o vida media de eliminacin): Tiempo
necesario para eliminar el 50% del frmaco administrado del organismo.
Tambin puede definirse como el tiempo que tarda la concentracin
plasmtica en reducirse a la mitad.
Dosis Oral nica: Concentraciones plasmaticas
t
Cpo
Dosis de carga= Cp x Volumen de Distribucin
F
Dosis o serie de dosis que
pueden ser dadas al
comienzo de la terapia con
el objetivo de alcanzar la
concentracin adecuada
requerida rpidamente.
Dosis de carga inicial
Dosis de manteniendo
Tiempo (minutos)
Cp
Dosis de Carga
DOSIS DE MANTENIMIENTO
Dosis de Mantenimiento: Cp x Clearance
F
Dosis de carga inicial
Dosis de manteniendo
Tiempo (minutos)
En la mayora de las situaciones
clnicas las drogas son
administradas en una serie de
dosis repetitivas o como una
infusin continua para mantener
una concentracin en estado de
equilibrio en un rango teraputico
deseado.
Cp
Dosis de Mantenimiento
FARMACODINMICA
Paul Ehrlich, 1915
(Wellcome Trust Photographic Library)
Balas magicas - 1822
Receptor GABA-A
(visto desde el lado extracelular)
Receptor de Acetilcolina
(visto sagitalmente)
Receptor farmacolgico
Molcula, generalmente proteica, ubicada en la clula,
estructuralmente especfica para una sustancia endgena o un
frmaco cuya estructura qumica sea similar al mismo.
frmaco absorcin distribucin espacio
intersticial afinidad molculas receptoras
COMPLEJO FRMACO-RECEPTOR
Uniones qumicas generalmente lbiles y reversibles: fuerzas de Van der Waals
puentes H+
Interacciones hidrfobas
uniones covalentes (raro)
Receptor farmacolgico
Factores que afectan el metabolismo de las drogas
Inhibicin enzimtica
Induccin enzimtica
Polimorfismo gentico
Mecanismos de accin de frmacos sobre enzimas
EFECTOS INHIBITORIOS SOBRE ENZIMAS
Enzima Frmaco
Acetilcolinesterasa Fisostigmina
Neostigmina
Transpeptidasa
bacteriana
Penicilinas
Cefalosporinas
Cicloxigenasa Analgsicos anti-
inflamatorios AINES
Mecanismos de accin de frmacos no mediados por receptores
Dependientes de las propiedades Fsico-Qumicas del frmaco:
Propiedades osmticas: Manitol ( Diurtico osmtico, expansor plasmtico)
Radioistopos y material radiopaco
Agentes quelantes: fuertes uniones con cationes metlicos. ej: BAL o dimercaprol se une al mercurio o al plomo, quelacin
-Efectos de tipo indirecto: Tiramina, Efedrina, Anfetamina: desplazamiento del pool mvil de
catecolaminas del axoplasma al espacio sinptico
AGONISTA:
Es un frmaco que al unirse al receptor farmacolgico activa los
mecanismo de transduccin celular y produce un efecto terapeutico.
ANTAGONISTA:
Es un frmaco que al unirse al receptor farmacolgico NO activa los
mecanismo de transduccin celular.
Tambin produce efecto teraputico ya que se une al receptor y por lo
tanto es capaz de reducir o abolir el efecto de los agonistas.
Tipos de frmacos segn su mecanismo
farmacodinmico
Relacin entre Estructura Qumica -Actividad - Selectividad
Pequeos cambios en la estructura qumica de las drogas
producen grandes cambios en el efecto de la droga sobre el
organismo.
Las drogas se fijan preferentemente a un tipo de receptor, es
decir tienen selectividad.
La selectividad depende de:
Estructura qumica
Rango de dosis
Relacin entre la estructura qumica y
el efecto de un frmaco
0
50
100
CH2 N
N
H
Sin OH 3-OH 4-OH 3,4-OH
1 2 3
4
5 6
E
F
E
C
T
O
Cambios en el anillo aromtico
Relacin estructura-actividad
Relacin entre la estructura qumica y
el efecto de un frmaco
0
50
100
CH2 N
N
H
Sin OH 3-OH 4-OH 3,4-OH
1 2 3
4
5 6
E
F
E
C
T
O
Cambios en el anillo aromtico
OH
Relacin entre la estructura qumica y
el efecto de un frmaco
0
50
100
CH2 N
N
H
Sin OH 3-OH 5-OH 3,5-OH
1 2 3
4
5 6 E
F
E
C
T
O
Cambios en el anillo aromtico
OH
Relacin entre la estructura qumica y
el efecto de un frmaco
0
50
100
CH2 N
N
H
Sin OH 3-OH 5-OH 3,5-OH
1 2 3
4
5 6
E
F
E
C
T
O
Cambios en el anillo aromtico
OH
OH
Frmaco no selectivo Frmaco selectivo
Isoproterenol Salbutamol
Txico Benfico
Taquicardia Broncodilatacin
Efecto selectivo del frmaco
Txico Benfico
Taquicardia Broncodilatacin
Interaccin Droga-Receptor: Teora de Ocupacin (A.J. Clark 1930)
k1 Droga [D] + Receptor [R] Complejo Droga-Receptor [ DR ]
k2
Si una molcula de la droga se combina con un solo receptor.
Si todos los receptores son igualmente accesibles a la droga.
Si la concentracin efectiva de la droga no cambia durante la reaccin con el
receptor.
Entonces la magnitud de la respuesta a la droga es proporcional al nmero
de receptores ocupados.
EFECTO ( E ) = ESTIMULO ( S ) = [ DR ] = [ D ]
[ R ]total [ D ] + Kd
Hay frmacos que ocupan un receptor pero no lo activan
EFECTO ( E ) = ( S ) = [ DR ] = [ D ]
[ R ]total [ D ] + Kd
Donde, para:
Agonista fuerte (completo) = 1
Antagonista = 0
Agonista dbil (parcial) = entre 0 y 1.
Actividad intrnseca ( ) de un frmaco
(E.J. Arins 1954)
Una droga puede producir un efecto mximo ocupando
solamente una pequea porcin de los receptores
(receptores de reserva).
La respuesta a una droga no es linealmente
proporcional al nmero de receptores ocupados.
Eficacia intrnseca es la capacidad para producir una
respuesta (de excitar un receptor).
Un antagonista puro tendra una eficacia intrnseca
igual a cero.
Receptores de Reserva y Eficacia intrnseca
(R.P. Stephenson 1954 y R.F. Furchgott - 1955)
AGONISTAS
Es una droga que produce efectos farmacolgicos cuando se combina con
el receptor, estos pueden ser clasificados como:
Agonistas Completos: los que producen la mxima respuesta
posible.
Agonistas Parciales: son los agonistas que no logran alcanzar el
Emax de los agonistas completos.
Agonistas Inversos: los que logran efectos opuestos a los producidos
por los agonistas
Entremos ahora en el mundo de la
Curva de Dosis-Respuesta.
El Sistema in vivo
El Sistema in vitro
Escala Logartmica
0,01 0, 1 1 10 100 1000 10000
1 2 3 4 5 6 7
5 10 15 20 25 30 35
0,03 0,3 3 30 300 3000
Escala Aritmtica
Curva dosis-respuesta
Hiperblica Sigmoidal
DE50 = 1
Emax = ?
Emax = 90
0,01 0,1 1 10 100 1000
20
40
60
80
0
Eficacia
Potencia
20
40
60
80
Isoproterenol (concentracin)
0 1 2 3 4
DE50 1
Isoproterenol (concentracin)
Frecuencia
cardiaca
Frecuencia
cardiaca
0.001 0.01 0.1 1 10 100
[microM]
DE50 = 0.1 uM DE50 = 20 uM
Efecto
del
frmaco
Emax - norepinefrina Emax - fenilefrina
Curva dosis-respuesta
Eficacia
Isoproterenol
Prenalterol
Pirbuterol
EFICACIA de Agonistas -adrenrgicos: Isoproterenol > Pirbuterol > Prenalterol
Dosis
Respuesta
Emax - Iso
Emax - Pir
Emax - Pre
En un sistema in vitro, la eficacia se refiere a la respuesta mxima
que las drogas pueden lograr.
En teraputica, la eficacia se refiere al efecto teraputico mximo que
es posible lograr en el paciente sin efectos txicos serios.
Eficacia
La eficacia es independiente de la pendiente o la posicin de
la curva dosis-respuesta.
Drogas con efectos farmacolgicos similares pueden tener
diferentes niveles de eficacia
La eficacia de una droga es crucial para tomar decisiones
teraputicas.
La eficacia de una droga est limitada desde el punto de vista
teraputico por la tendencia a producir efectos txicos a altas
dosis.
Angiotensina Norepinefrina Serotonina
Potencia comparativa: Angiotensina > Norepinefrina > Serotonina
Potencia
Respuesta
Dosis DE50 < DE50 < DE50
Emax
Dosis a las cuales hay que administrar un grupo de drogas para
producir un efecto magnitud similar a travs de un mismo mecanismo
de accin
Potencia
Solo pueden ser comparadas las potencias de drogas que producen
curvas dosis-respuesta de pendientes paralelas y eficacia (Emax)
similares.
Las drogas con un mismo mecanismo de accin pero con diferentes
potencias, usualmente muestran curvas dosis-respuestas paralelas.
La constante de disociacin (Kd) y la dosis efectiva 50 (DE50) son
medidas de la potencia de las drogas.
Kd es la concentracin de la droga a la cual la mitad de los receptores estn ocupados.
DE50 es la dosis a la cual se produce el 50 % del efecto mximo.
Mientras ms potente sea una droga mayor es su afinidad por su
receptor y menor es su Kd y DE50.
Afinidad es la avidez que tiene la droga por su receptor y es
cuantificada experimentalmente como el inverso de la Kd.
Eficacia intrnseca es la capacidad de la droga de estimular
el receptor.
Diferencia entre ambos conceptos:
la afinidad es la capacidad de unirse al receptor.
la eficacia es la capacidad de excitar el receptor.
Potencia
Los Agonistas se unen al R inactivo e inducen a una conformacin activa del Receptor. Los Antagonistas se unen al estado inactivo del R sin producir un cambio conformacional.
ANTAGONISTAS
Es una droga que NO tiene accin cuando se combina con el receptor y
por lo tanto es capaz de reducir o abolir el efecto de los agonistas.
Antagonistas competitivos
Antagonistas no competitivos
ANTAGONISTAS COMPETITIVOS
Son aquellos que bloquean el efecto de los agonistas
compitiendo por el mismo sitio de fijacin en el receptor.
Reversibles: que pueden ser desplazados del receptor por dosis
crecientes del agonistas ( antagonismo superable ). Desplazan la
curva dosis-respuesta de los agonistas hacia la derecha.
Irreversibles: No pueden ser desplazados del receptor por dosis
crecientes del agonista ( antagonismo insuperable ). Los
antagonistas competitivos irreversibles reducen la Emax del
agonista.
Antagonismo competitivo reversible
Efecto de una dosis fija del antagonista
Propranolol sobre dosis crecientes del
agonista Isoproterenol
Aumento de
Frecuencia Cardaca
Isoproterenol Isoproterenol +
Propranolol
1 10 100
50 %
100 %
DE50
Dosis del agonista (isoproterenol)
3 30
Son aquellos que bloquean el efecto de los agonistas unindose al receptor
en un sitio distinto al sitio de fijacin del agonista. Estos antagonistas
reducen el Emax
Reversibles: Los cuales se disocian fcilmente del receptor al
suspender su administracin en el paciente o el lavado del tejido
aislado.
Irreversibles: que se fijan permanentemente o modifican
covalentemente el receptor el cual queda permanentemente
inutilizado y tiene que ser reemplazado por uno nuevo.
ANTAGONISTAS NO COMPETITIVOS
Antagonismo no competitivo y antagonismo irreversible
1 10
Norepinefrina +
Fenoxibenzamina 50 nM
Norepinefrina +
Fenoxibenzamina 5 nM
Norepinefrina
% Tensin
msculo
liso
vascular
Concentraciones crecientes del agonista
NOREPINEFRINA (microMolar M)
0.1
Emax = 95%
Emax = 55%
Emax = 35%
1 10 0.01 0.001 0.0001
Efectos netos al combinar dos o ms drogas
Efectos aditivos: La combinacin de las drogas produce un efecto neto igual a la suma de los efectos por separado de cada droga.
Efectos sinrgisticos: La combinacin de las drogas produce un efecto neto mayor a la suma de efectos por separado de cada droga.
Efectos antagonsticos: La combinacin de las drogas produce un efecto neto menor a la suma de efectos por separado de cada droga.
VARIABILIDAD BIOLOGICA DE LAS RESPUESTAS FARMACOLOGICAS
RESPUESTA DE UNA POBLACIN A UN FRMACO:
DISTRIBUCIN NORMAL (GAUSIANA)
Individuos
promedio
Individuos
sensibles
Individuos
resistentes
-1DS +1DS +2DS -2DS -3DS +3DS Promedio 100 mg 80 mg 60 mg 40 mg 160 mg 140 mg 120 mg
Porcentaje
de
individuos
que
responden
con la
dosis
Dosis o Concentracin
Curva dosis respuesta cuntica
Dosis (mg/Kg)
% de los que
responden
% de los que
responden
10
20
30
40
50
5 10
15
20
17 15
12 6
1 2 3 4 5 6 7 8
Dosis: (mg/Kg)
20
40
60
80
DE50
1 2 3 4 5 6 7 8
50
30
15
50
CURVAS DOSIS-RESPUESTA CUNTICAS
Son respuestas todo-o-nada y se relacionan con la frecuencia con la
cual una droga produce una respuesta especfica en una poblacin.
La ms pequea cantidad de una droga que producir una respuesta
cuntica no es la misma para todo los individuos de una poblacin.
La curva dosis-respuesta cuntica es un grfico acumulativo de
una curva de distribucin de frecuencias.
En las curvas dosis-respuesta cunticas, la DE50, es la dosis o la
concentracin de la droga que produce el efecto deseado en el 50
% de los individuos.
Modifican de la accin de los frmacos
Hiperreactividad: Cuando la droga produce una
respuesta a dosis mucho ms bajas que las dosis
teraputicas usualmente administradas.
Hiporeactividad: Se refiere al efecto de la droga en
individuos resistentes al tratamiento
Hiperreactividad
Cuando la droga produce una respuesta a dosis mucho ms
bajas que las dosis teraputicas usualmente administradas.
Hay dos variantes:
Hipersensibilidad: Se refiere a reacciones alrgicas a
las drogas.
Supersensibilidad: Se refiere una hiperreactividad
ocurrida despus de desnervacin o de tratamiento
prologando con antagonistas.
Mecanismos farmacodinmicos de
supersensibilidad
Regulacin en ascenso (up regulation) de receptores:
Incremento en el numero de receptores disponibles
Aumento de la sntesis de receptores
Aumento de la afinidad del receptor por fosforilacin o desfosforilacin.
Causa: Falta de estimulacion u ocupacin
Resistencia al tratamiento con la droga
Tiene dos variantes:
Tolerancia: Es la hiporreactividad adquirida por el uso
prologando de la droga (semanas, meses).
Taquifilaxis: Ocurre cuando la tolerancia se produce
rpidamente (minutos, horas).
Hiporeactividad
Mecanismos farmacodinmicos de
hiporreactividad
Regulacin en descenso (down regulation) de
receptores:
Disminucin en el numero de receptores disponibles:
Internalizacin degradacin reciclado (ej. fosforilacin receptor beta
adrenrgico, receptor insulina).
Disminucin de la sntesis de receptores
Disminucin de la afinidad por fosforilacin o desfosforilacin.
Causa: Sobre-estimulacin o sobre-ocupacin
Factores que modifican la accin de los frmacos
Edad
Peso
Sexo
Presencia enfermedad
Factores genticos
Interacciones farmacolgicas
Factores que modifican la accin de los frmacos: Edad.
NIO Absorcin:
Aumento del pH gstrico (mas alcalino)
Vaciamiento gstrico prolongado
Inmadurez mucosas
Absorcin cutnea (estrato corneo, hidratacin)
Distribucin:
Menor unin a protena plasmticas
Metabolismo:
Inmadurez enzimtica heptica
Es mas lento
Aumenta t del frmaco
Excrecin Renal: Un 50% menor
Filtracin G y secrecin T
ANCIANO Absorcin:
Aumento del pH gstrico
Vaciamiento gstrico prolongado
Flujo intestinal y heptico: 40%
Distribucin:
Disminuye unin a albmina
Metabolismo:
Disminuye funcin heptica
Disminuyen las oxidaciones (FASE I)
NO se afecta las conjugaciones (FASE 2)
Aumenta t del frmaco
Excrecin Renal: Disminuye funcin
renal
FARMACOGENETICA
Polimorfismo Gentico: Variabilidad de Respuesta a los Frmacos
Nomenclatura de las Regiones Genmicas
UTR = Regiones 3 o 5 no traducidas (untranslated regions)
Polimorfismo Gentico
Definicin: Una variacin en la secuencia de ADN que esta presente en un alelo a una frecuencia mayor 1 % en la poblacin.
Tipo de polimorfismos:
Polimorfismo de un solo
Nucletido (SNP - single nucleotide polymorphisms): Sustitucin de una sola base que tiene una frecuencia > 1 % en la poblacin
Inserciones y deleciones (indels): Introduccin o eliminacin de una secuencia de bases.
Tipos de Polimorfismo de un solo nucletido (SPN)
Codificador:
No sinnimo
Sinnimo
No codificador:
No sinnimo
Mecanismos moleculares de polimorfismo de un solo
nucletido (SPNs)
Codificacin no sinnima: resulta en una sustitucin de un nucletido
que cambia el Codn del aminocido, lo cual podra cambiar la estructura
de la protena, su estabilidad, afinidad por su substrato o introduce un
condn de parada.
Codificacin sinnima: no cambia el codn del aminocido, pero podra
tener consecuencias funcionales como estabilidad del ARN mensajero y el
empalmamiento alternativo.
SNPs no codificadores:
podran ser promotores, intrones u otras regiones regulatorias
podran afectar la unin de factores de transcripcin, promotores,
estabilidad del ARN mensajero y el empalmamiento alternativo
Inserciones y deleciones
Mecanismos moleculares de inserciones y deleciones (indels)
Pueden tener el mismo efectos que los SPN
Repeticiones cortas de bases en el promotor: pueden afectar la cantidad de ARN transcrito
Inserciones largas: aaden o substraen aminocidos.
Duplicaciones de genes: establemente transmitidas en la replicacin gentica de la lnea germinal y causan un incremento de la expresin y actividad de las protenas.
Deleciones de genes: resultan en una falta absoluta de produccin de protenas.
Influencia gentica sobre el metabolismo de frmacos
Vida media de la antipirina
Gemelos idnticos Gemelos fraternos
Respuesta individual a un frmaco depende de una interaccin compleja entre ambiente y factores genticas.
Estudios de mellizos muestran que el metabolismo de frmacos tiene una alta heredabilidad.
El 75 85 % de la varibilidad de la vida media (T1/2) los farmacos eliminados por metabolismo es heredable. T1/2 de la antipirina, analgsico metabolizado por citocromos P450, es mas similar
entre mellizos monozigotos (idnticos) que dizigotos (fraternales).
Caracteres frmaco-genticos monognicos y multignicos
Carcter monognico:
Genotipo: Un solo gen con actividad alta o baja
Fenotipo: Distribucin de frecuencia trimodal (2 homocigotos y 1 heterocigoto)
Carcter multignico:
Genotipo: dos o mas genes influyen la actividad enzimatica
Fenotipo: Distribucin de frecuencia unimodal sesgada (sin separacin entre grupos genotipicos)
Polimorfismo de transportadores de frmacos: transportadores de solutos (SLC) y enlazadores de ATP (ABC - MDR)
Polimorfismo
(SNP)
No sinnimo
Sinnimo
Transportador
de dopamina
Protena 2 de
multiresistencia
Actividad funcional de la variantes genticas de dos transportadores de membrana
Ab
so
rci
n d
e M
PP
+
% O
CT
1 d
e r
efe
ren
cia
Absorcin de Cationes Orgnicos Absorcin de Nuclesidos
Variantes de transportadores de
cationes orgnicos OCT1
Variantes de transportadores de
nuclesidos
Efecto de la variacin gentica en la actividad metablica de una enzima
Efecto del genotipo (CYP2CP19) sobre la farmacocintica del inhibidor de la bomba de protones (omeprazol), pH cido gstrico y velocidad de curacin de ulceras
Rpidos
Tiempo de contacto
con la droga
Intermedios Lentos pH
gstrico
ndice de curacin
de la ulcera
Efecto del genotipo en la respuesta (aumento de HDL) a la terapia hormonal de reemplazo estrognico
Polimorfismo C/C comparado con el C/T o T/T en la HMG-CoA reductasa
HMG=3-hidroxi-3-metil-glutaril CoA Reductasa: enzima limitante en la sntesis de colesterol
Efecto terica de la farmacogentica sobre los esquemas teraputicos
EFECTOS INDESEABLES SECUNDARIOS DE LAS
FARMACOS.
EFECTOS INDESEABLES O SECUNDARIOS DE LAS DROGAS
REACCIONES IDIOSINCRATICAS
REACCIONES TOXICAS
REACCIONES ALERGICAS
REACCIONES IDIOSINCRATICAS
Son reacciones anormales a los frmacos determinadas
genticamente.
Pueden manifestarse como:
sensibilidad extrema a bajas dosis del medicamento
(ej. anemia hemoltica por primaquina)
insensibilidad extrema a altas dosis
(ej. resistencia a la warfarina).
REACCIONES TXICAS
TIPOS:
SISTMICA: requiere absorcin y distribucin de la droga.
LOCAL: simple contacto con piel o mucosas.
REVERSIBLE: En rganos con gran capacidad regenerativa como el hgado
IRREVERSIBLE: En rganos sin capacidad regenerativa como el cerebro
RGANOS Y SISTEMAS:
SISTEMA NERVIOSO CENTRAL (es el ms involucrado)
SISTEMA CIRCULATORIO
SANGRE
SISTEMA HEMATOPOYETICO
VSCERAS: HIGADO, RIONES Y PULMONES
PIEL
Observada en drogas que producen efectos txicos despus de
semanas, e incluso aos, de haber sido discontinuada..
Ej. el efecto carcinogentico de los qumicos es observado 20-30 aos
despus de la exposicin.
La mayora de los cancergenos son inactivos ( procancerigenos ) y
son convertidos por el metabolismo en intermediarios reactivos
electrn deficientes los que pueden interactuar con centros ricos en
electrones (nucleoflicos) del ADN nuclear para producir mutaciones
malignas.
Toxicidad Retardada
Mecanismos generales de toxicidad
Toxicidad farmacolgica o exageracin del efecto del frmaco:
Depresin excesiva de los barbitricos sobre el SNC.
Efectos Genticos: Tumores provocados por la mostaza nitrogenada.
Daos estructurales o anatmicos: Dao heptico del acetaminofen.
Reacciones Fototxicas: Iniciadas por la exposicin al sol. Ej.
Sulfonamidas, Enalapril.
Evaluacin de la toxicidad de un frmaco
DOSIS EFECTIVA 50 (DE50): dosis que produce efectos teraputicos en 50% de los pacientes.
DOSIS LETAL 50 (DL50): dosis
que produce muerte en 50% de
los animales de laboratorio.
DOSIS TOXICA 50 (DT50): dosis
que produce toxicidad en 50% de
humanos o animales de
laboratorio.
Individuos que
responden
Hipnosis Muerte
20 %
40 %
60 %
80 %
100 %
DE50
100 mg
DL50
400 mg
Dosis
Principios de Toxicologa
NDICE
TERAPUTICO:
Es una medida de seguridad en
teraputica clnica.
Un ndice teraputico amplio
indica seguridad y
manejo relativamente
sencillo, lo contrario
indica peligrosidad.
Individuos que
responden
Hipnosis Muerte
20 %
40 %
60 %
80 %
100 %
DE50
100 mg
DL50
400 mg
Dosis
= 4 DL50 400
DE50 100 =
ndice
teraputico
Evaluacin de la toxicidad de un frmaco
=
% de los que
responden
Hipnosis Muerte
20
40
60
80
100
DE50
100 mg
DL50
400 mg
DE99
300 mg
DL1
350 mg
DL1 350
DE99 300 = = 1.2
FACTOR DE
SEGURIDAD
CERTERO:
La relacin entre
la dosis txica o
letal en el 1 % de
los individuos
(DL1) y la dosis
teraputica en el
99 % de los
individuos (DE50 )
Principios de Toxicologa
50 %
99 %
Evaluacin de la toxicidad de un frmaco
Dosis
REACCIONES ALRGICAS
TIPO I - ANAFILCTICAS
TIPO II - CITOLTICAS
TIPO III DE ARTHUS
TIPO IV HIPERSENSIBILIDAD TARDIA
TIPO I O ANAFILCTICAS
Mediadas por anticuerpos IgE que se fijan a la
superficie de los mastocitos y basfilos.
Un segundo contacto produce degranulacin celular
liberandose una serie de mediadores: histamina,
leucotrienos, prostaglandinas, y bradicinina
Produccin una respuesta inflamatoria con
vasodilatacin, extravasacin plasmtica, edema,
etc.
Organos blancos:
Tracto Gastrointestinal (nauseas, molestias
epigstricas con diarrea)
Piel (urticaria y dermatitis atpica )
Aparato Respiratorio (rinitis y asma)
Sistema Vascular (shock anafilctico)
TIPO II O CITOLTICAS
La droga se fija ntimamente con clulas
del organismos (eritrocitos, leucocitos,
plaquetas etc.) forman componentes
antignicos
Se inducen anticuerpos IgG e IgM
Se activar el complemento y produce dao
celular a la clula a la que se une el
frmaco.
Organos blancos:
Anemia Hemoltica ( penicilina, metildopa )
Prpura Trombocitopnica ( quinidina )
Granulocitopenia ( sulfonamida )
Lupus Sistmico Eritematoso
(procainamina, hidralazina)
Tipo III o de Arthus
Mediados por los anticuerpos IgG
Ocurren complejos droga-IgG-complemento que
se depositan sobre el endotelio vascular
Sigue una reaccin destructiva inflamatoria
perivascular (vasculitis)
Enfermedad del Suero
Urticaria, artralgias/artritis, linfadenopatas y
fiebre
Dura por 6 a 12 das
Ejemplos farmacolgicos:
Sulfonamidas, penicilinas,
anticonvulsivantes y ioduros
Tipo III o de Arthus
Sndrome de
Stevens-Johnson:
severa de vasculitis
inmune
Eritema multiforme
Artritis
Nefritis
Afeccin del SNC
Miocarditis)
Hipersensibilidad Tarda Tipo IV
El frmaco o la toxina sensibilizan a
linfocitos T y macrfagos
En una re-exposicin de estas
clulas inmunes a la droga o toxina
desencadena la produccin de
linfocinas
Sigue una reaccin inflamatoria con
el influjo de neutrfilos y macrfagos.
Ejemplo tpico es la Dermatitis por
Contacto a una crema antibitica con
neomicina (Foto)
Principios de Farmacia
Origen de los Nuevos Frmacos
Diseo Racional de Molculas: Mecanismo patognico de la enfermedad a nivel molecular.
Medicamentos para la enfermedad de Parkinson: El caso de la Levodopa
Estudio de Molculas creadas al azar: Bajo costo
Tamizaje de Productos Naturales: Primeros agentes: digitlicos, penicilina, opioides, insulina, etc, Abandonado por un tiempo considerable .. ha vuelto: terapia antineoplsica
(taxol) o antimalaria (artemisininas) Un 40 % de los nuevos agentes es derivado de productos naturales (ms de la
mitad son plantas) Distinguir de preparados naturistas
Modificacin de Molculas conocidas: Mejoramiento de la eficacia y seguridad de frmacos existentes.
Biotecnologa: Molculas peptdicas determinadas.
Sntesis de un
Medicamento
Farmacologa
Animal Investigacin
Farmacutica
Estudios de Toxicidad
aguda, subaguda y crnica
Farmacologa en Humanos
Ensayos Clnicos
FASE I
Voluntarios: Farmacocintica
FASE III
Grandes Poblaciones de Pacientes:
Estudios Multicntricos
FASE II
Pacientes seleccionados:
Farmacocintica, Eficacia y Dosis
FASE IV
Mercadeo Controlado:
Reacciones Adversas
Mercadeo Controlado
Mercadeo sin
restricciones
Aprobacin por
Organismo del
Estado
Aprobacin por
Organismo del
Estado
(1 5 aos)
2,6 aos
(2 10 aos)
5,6 aos
12 meses
Desarrollo de
nuevos
medicamentos
Tiempo:
5-10 aos
Costo total:
US $ 500 -1000
millones
Origen de los Nuevos Frmacos
Solo una de cada 5.000 a 10.000 nuevas molculas pasa todo el proceso de evaluacin de nuevos frmacos (sin garanta de venta y persistencia en el mercado).
Frmacos Hurfanos: Drogas diseadas para ser utilizadas en enfermedades que se presentan en menos del 1 % de la poblacin
FORMAS FARMACEUTICAS O MEDICAMENTOSAS
forma de preparacin de un
medicamento con el fin de
posibilitar su administracin
Se da el nombre de forma farmacutica
de dosificacin al estado final bajo el
cual se presenta un medicamento para su
uso en la prctica.
NOMBRE COMERCIAL, GENRICO Y QUMICO DE LOS MEDICAMENTOS
NOMBRE COMERCIAL NOMBRE GENRICO NOMBRE QUMICO
Flegly Metronidazol 1[-2 hidroxietil] 2 metil-5 nitro
imidazol
Brugesic Ibuprofeno cido 2-(4-isobutilfenil) propionico
Thalamonal
Fentanyl
+
Droperidol
1-[3 (4 fluorobenzoil)-propil]-4-(2-
oxo-1-benzimidazol)-1,2,3,4-
tetradropirina
1-(2-fenetil)-4-(N-propionil-
anilino)-piridina
BIOEQUIVALENCIA
Dos formulaciones o medicamentos con el mismo principio activo,
pero de distinto origen (marcas, fabricantes), son bioequivalentes o equivalentes biolgicos:
Si presentan la misma BIODISPONIBILIDAD.
Tienen una velocidad y cantidad de absorcin similares.
El efecto farmacoteraputico debe ser similar.
Se pueden utilizarse indistintamente en la prctica clnica.
FACTORES QUE INFLUYEN EN LA BIOEQUIVALENCIA
1. Cintica de Disolucin de un Medicamento.
2. Velocidad del proceso de Absorcin.
3. Magnitud de la Absorcin del frmaco.
FORMAS FARMACEUTICAS O FORMAS MEDICAMENTOSAS
COMPONENTES
Sustancias Activas
Vehculo (excipientes)
FORMAS FARMACEUTICAS O FORMAS MEDICAMENTOSAS
COMPONENTES
Sustancias Activas
Base: es el ingrediente activo de mayor actividad
farmacolgica
Adyuvante: es la otra/s sustancia activa que complementa a la otra activa
FORMAS FARMACEUTICAS O FORMAS MEDICAMENTOSAS
VEHCULO
Son las sustancias en la que se mezclan los ingredientes activos para formar la presentacin farmacutica.
En Emulsiones: goma arbiga
En Pomadas y Cremas:
Propilenglicol, el alcohol cetearil, el polisorbato 20 y el ceteareto 20.
Vaselina, cera blanca y amarilla, esperma de ballena, lanolina.
Aceites: de almendra, de man, de oliva, de ssamo.
FORMAS FARMACEUTICAS O FORMAS MEDICAMENTOSAS
VEHCULO
En Tabletas:
Diluentes (ej. lactosa o sorbital): hacen bulto para hacer la tableta.
Aglutinantes (ej. metil-celulosa o gelatina): mantienen junto los ingredientes.
Lubricantes (ej. estereato de magnesio o polietilen glicol): reducen la friccin en la compresin de las tabletas.
Desintegrantes (ej. almidn o celulosa): promueven el humedecimiento, hinchamiento y ruptura de la
tableta.
Conectivo (ej. edulcorantes): modifica caractersticas organolpticas.
Polvos: una o varias sustancias mezcladas: partculas finas y granulados
Cpsulas: ingrediente activo y excipientes contenidos en pequeos empaques gelatinosos.
La dosis del medicamento se reblandecen, desintegran y disuelven a distintos niveles de la va de administracin.
Pueden ser:
Duras Amilceas: para ingredientes secos
Blandas Gelatinosas: para ingredientes oleosos
Liberacin prolongada.
Sustancias SLIDAS
cpsulas amilceas
cpsulas gelatinosas
Tabletas, Comprimidos, Pastillas, Pldoras:
Polvos comprimidos hasta lograr una forma slida.
Formadas por el medicamento, azcar y goma arbiga, son aglutinadas y adoptan forma circular, discoidea o prismtica.
Si se aglutinan en fro (tabletas) y si es en caliente (pastillas)
Pldoras: tabletas esfricas
Modificadores: Cubierta enterica: Comprimidos
Cubierta saborizante: Grageas
Liberacin prolongada
Dos tercios de las prescripciones.
Sustancias SLIDAS
Supositorios: preparado de forma cnica se ablanda y disuelve a temperatura del cuerpo.
vulos: forma medicamentosa forma ovoidea que contiene glicerina, gelatina y polietilenglicol
Sustancias SLIDAS
Mezcla de dos lquidos
inmiscibles.
Forma medicamentosa de
aspecto lechoso o cremoso
Algunas emulsiones son
semislidas (en cremas,
ungentos)
Ej. Calamina, aceite de
hgado de bacalao
Emulsiones
Ampolla de 20 ml de emulsin
de propofol al 1%, usado IV.
Mabel Vlasecia- Farmacologia
Pomadas o Ungentos: principios activos (hidroflicos o
hidrofbicos) se mezclan con grasas (vaselina, lanolina, parafina).
Consistencia blanda y untuosa a 29 C.
Pastas: son pomadas que tienen el 50%
de su peso en polvos insolubles.
Absorben las secreciones cutneas.
Se aplican con esptula, se secan y quedan rgidas. Ej: xido de zinc.
Contraindicacin;
procesos inflamatorios agudos, especialmente los hmedos.
Cremas: emulsiones lquidas viscosas o semislidas de aceite en
agua y de agua en aceite. Agente emulsionante: tensio-activos o
emulgente. Ej: Piroxicam en crema o gel.
Emplastos: cualquier producto sanitario que cubre y protege la piel
(apsito).
SEMISLIDAS
Soluciones: son preparados lquidos donde la sustancia activa esta disuelta en agua y son de usos externo e interno.
Jarabes: son soluciones o suspensiones acuosas con un 64% de azcar.
Infusiones: soluciones acuosas cuyos principios activos son extrados de vegetales.
Colirios: soluciones acuosas estriles de uso oftlmico.
Elixires: el principio activo est en un vehculo hidroalcohlico.
Suspensiones: es un preparado lquido de aspecto turbio o lechoso.
Si es muy densa se denomina magma o leche.
Si son pequeas las partculas y estn hidratadas es un gel.
Inyectables: son soluciones, suspensiones o emulsiones estriles con
principios activos en un vehculo acuoso u oleoso de uso I.V.I.M. S.C.
Lociones: preparado lquido para aplicacin externa, sin friccin, para enfriamiento por evaporacin del lquido, y que acta como antiinflamatorio, vasoconstrictor y antipruriginoso.
LIQUIDAS
Son de liberacin lenta
del frmaco a la
circulacin general
Base (ingrediente
activo) altamente
lipofilica
Ej: lidocaina, nicotina,
nitroglicerina,
estrgenos, fentanil,
buprenorfina, clonidina.
PARCHES
ADMINISTRACION TRANSCUTANEA
Dosis de 21mg de un parche de
Nicoderm CQ. Brazo izquierdo
Parche anticonceptivo
Parches y tabletas de
clonidina (Catapres)
GASEOSAS
Inhalaciones: de polvo seco, de frmacos
slidos que liberan partculas muy
pequeas con la inspiracin.
Aerosoles: son dispersiones liquidas muy
finas contenidas en un envase
presurizado.
Nebulizaciones. son dispositivos que
hacen pasar una corriente de aire sobre
un lquido con un frmaco en disolucin,
producindose gotas uniformes y muy
finas del principio activo.
Gases: como el oxgeno o el xido nitroso
The Right Dose of
The Right Drug for
The Right Indication for
The Right Patient at
The Right Time
Gracias