Dra. Esther RodríguezDra. Esther RodríguezServicio de Neumología Servicio de Neumología
Hospital Universitari Vall dHospital Universitari Vall d’’HebronHebron
XVI I Curso de Introducción a la Farmacoterapia con
HemoderivadosBarcelona, 6 de Mayo 2014
DÉFICIT DE α-1-ANTITRIPSINAAplicación terapéutica
Caso clínicoHombre de 44 años, fumador de 10 cig/día (13 años)Trabaja en empresa de artes gráficas (no vapores-humos)Sin antecedentes de interés.
Motivo de consulta : disnea progresiva
Medición de la función pulmonarEspirometría : Grave obstrucción al flujo aéreo
NORMAL
Determinación de niveles de AAT
Niveles de AAT 17 ( normales=120-200 mg/dl)
Hombre joven, poco fumador con disnea, gran obstrucción y enfisema por TAC
¿ qué tiene ?
Enfisema por déficit de
α-1-antitripsina
¿Culpable?
ALTERACION SINTESIS DE AAT
¿Que funciones tiene ?
• Síntesis en el hepatocito
• Tiene capacidad antioxidante y antiapoptótica
• Inhibidor de proteasas (Pi) más
abundante (120-220 mg/dL): Inhibe a la
tripsina y otras serinproteasas de los PMN .
• Diana específica: elastasa
Alfa-1-Antitripsina
• Síntesis en los neutrófilo
• Degrada las fibras de Elastina
• Inactivada por AAT
Elastasa
Equilibrio elastasas/antielastasas
E
AAT
ALP
Normal
E
AATALP
Dèficit AAT
EPOC, ¿una enfermedad inflamatoria?DPT. BIOLOGIA CEL·LULAR·UBSERVEI DE PNEUMOLOGIA·HVH
E
AATALP
Dèficit AAT
¿Que gen codifica la AAT?
LIVERLIVER
LungLung
BloodBloodPancreasPancreas
ColonColon
Gen AAT (Serpin-A1)
TRANSMISIÓN :autosómica codominante, mediante 2 alelos que se expresan de forma independiente en los hijos al 50%.El déficit severo del alelo “Z” esta producido por una mutación de Glu a Lys en posición 342.
• Se han identificado unas 100 variantesSe han identificado unas 100 variantes• PiM: alelo normal (90% sujetos normales) PiM: alelo normal (90% sujetos normales) • Los alelos deficientes más frecuentes son:Los alelos deficientes más frecuentes son:
Pi*S: expresa aproximadamente 55-65% de AATPi*S: expresa aproximadamente 55-65% de AAT Pi*Z: expresa aproximadamente 10-20% de AATPi*Z: expresa aproximadamente 10-20% de AAT Codifican proteínas anormales que polimerizan y son Codifican proteínas anormales que polimerizan y son
retenidas dentro del hepatocito (80-90% AAT-Z y 40-50% retenidas dentro del hepatocito (80-90% AAT-Z y 40-50% de AAT-S): riesgo de hepatopatíade AAT-S): riesgo de hepatopatía
Variantes alélicas de la AAT
0
60
40
20
MM MS SS MZ SZ ZZ Null
53 52 4842
23
3.47
0
Serum level of AAT in Mol
Genetic PI TypeRisk of lung disease “normal” low low low moderate high high
50
30
1020 18 20
15 10
M
S
MM MS
¿Cómo se transmite?
MZ ZZTX HEPÁTICO
MZ MZ
MZ?? ZZENFISEMA
HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE
¿Que problemas origina?
Colèstasis infantilCirrosis infanto-juvenilCirrosis adultos
Hepatocarcinoma adultos
Enfisema Paniculitis Vasculitis
¿Cómo se diagnostica?
• Sospecha clínica Función respiratoria (FEV1, VR, Difusión)
TAC torácico y bioquímica
• AAT en suero (nefelometría)
• Fenotipo (isoelectroenfoque)
• Genotipo (estudio ADN)
• Estudio consanguíneos
Diagnóstico de Déficit AAT
1) CUANTIFICACIÓN AAT : <130 mg/dL
DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO DEL DÉFICIT AAT: ALGORITMO EN MUESTRAS DE PLASMA
DIAGNÓSTICO DÉFICIT GENÉTICO DE AAT
MM,MS, MZ, SZ, SS, ZZ, o patrón conocido (P)
2) FENOTIPO AAT (isoelectroenfoque)
• SI: Fenotipo no se corresponde con la cuantificación (Ej: variantes M con dosificación baja)•SI: Concentración AAT indosificable (Ej: alelo nulo) •SI: Patrón isoelectroforético de migración no identificado
3) GENOTIPO DE AAT:SECUENCIACIÓN II-V
369
Pro369LeuMheerlen
¿Quienes serían candidatos a determinar niveles de AAT?
1. EPOC 2. Familiares consanguíneos de enfermos con déficit
conocido de AAT
3. Hepatopatía de causa desconocida
4. Paniculitis o vasculitis de causa desconocida
Candidatos determinar niveles de AAT
Normativa SEPAR, 2006
¿Por qué es importante el diagnóstico?
Población Inicio clínica Descenso
FEV1
Fumadores AAT 40 años 320 ml/año
No fumadores AAT 53 años 90 ml/año
Población normal --- 30 ml/año
Tabaco/pérdida de FEV1/DAAT
Seersholm et al 1995
Tabaco y mortalidad en DAAT
Seersholm et al. Thorax 1994
• Modificación estilo de vida (tabaco, etc.)
• Consejo genético
• Mejor pronóstico funcional y vital
• Posibilidad de iniciar a tiempo tratamientos actuales y futuros
• Estudios familiares
Importancia del diagnóstico
¿Cual es la situación actual en el DAAT?
• Individuos ZZ sin enfermedad• ZZ enfermos sin diagnóstico
< 10% diagnosticadosRetraso diagnóstico: 7-10
años
La OMS y Sociedades Científicas La OMS y Sociedades Científicas (ATS/ERS, SEPAR) recomiendan (ATS/ERS, SEPAR) recomiendan
determinar AAT una vez en la vida a determinar AAT una vez en la vida a cualquier paciente con EPOCcualquier paciente con EPOC
Butlletin of the WHO 1997; 75: 397-415. ATS/ERS Guidelines AJRCCM 2003; 168: 818-900 Normativa SEPAR. Arch Bronconeumol 2006; 42(12): 645-659
MS MZ SS SZ ZZ
POBLACIÓN TOTAL ESPAÑA: 40.217.413
Número calculado de fenotipos deficientes
7.358.263 (6.696.222-8.072.328)
1.222.041 (972.767-1.539.805)
436.023 (369.057-514.244)
144.827 (107.227-195.038)
12.026 (7.788-18.493)
ESTIMACIÓN de fenotipos PI deficientes en España
1-1010-2020-30>30
Registro Español: valores absolutos
0
7548 18 41
9
9
7 49
43
3 8
212
8
23
1
ZZ = 462 pac
12.026 (7.788-18.493)
Stockley RA, et al. Eur Respir J 2007;29:582-586.
Tratamiento aumentativo con AAT
1986 1987 1991
E
AATALP
Dèficit AAT
1. Pacientes con enfisema con PFR compatibles (FEV1 < 60%)
2. Mayores de 18 años
3. Fenotipos PiZZ u otros Pi deficientes
4. No fumadores o exfumadores de 6 meses
5. Que aceptan tratamiento en Hospitales de Día
Criterios tratamiento aumentativo
• AAT procedente de plasma de donante para infusión IV
• Vida media de 4,4 días
• Administrar en 3 horas de la reconstitución
• Dosis: 60mg/kg/7días• Objetivo : nivel de alfa1-antitripsina en suero de > 80 mg/dl,
que se corresponde con una concentración 1,3 μM en el pulmón.
Tratamiento
¿Cómo se evalúa la eficacia del tratamiento?
Hubbard et al. JAMA 1988;260:1259-1264
Efecto de la infusión mensual de AAT sobre la concentración sérica de AAT
Hubbard et al. JAMA 1988
Correlación entre concentración sérica de AAT y actividad antielastasa
Esputo inducido(n=12)
ControlControl Día 2Día 2 Día 23Día 23
AATAAT 0,13 0,57* 0,92*
CIECIE 8,77 17,13* 23,82*
MPOMPO 0,69 0,36 0,37
IL-8IL-8 12,02 9,09 6,47
LTB4LTB4 13,46 5,80* 8,62*
ElastasaElastasa 1,28 1,03* 0,58*
Efecto sobre la inflamación bronquial
Stockley et al. AJRCCM 2002 : EVIDENCIA B
Lieberman. Chest 2000. Estudio observacional.
Eficacia clínica:infecciones respiratorias
020406080
100120140160180
Global <30% 30-65% >65%
TratamientoNo tratamiento
FEV1 (ml/año)
Seersholm et al. Eur Respir J 1997
*
*p<0,05
Eficacia clínica tratamiento AAT ev:Caída anual del FEV1
EVIDENCIA C
monthsmonths
mor
talit
y
Evidencia CEvidencia C
Estudio observacional de cohortes, no aleatorizado1.129 pacientes del Registro Americano (NHLBI), seguidos 3.5-7 años. *Menor mortalidad en sujetos tratados con Prolastin® con FEV1=35-49% (p= 0.001) AATD Registry. AJRCCM 1998AATD Registry. AJRCCM 1998
**
Eficacia clínica tratamiento AAT ev:Mortalidad acumulada
EXACTLE
EXAcerbations and
CT scans as
Lung function
Endpoints
Objective: Assess the utility of CT scans in measuring progression of emphysema and the safety and potential efficacy of PROLASTIN®
Data on file, Talecris Biotherapeutics.
Dirksen A,. Exploring the role of CT densitometry: a randomised study of augmentation therapy in alpha-1 antitrypsin deficiency. Eur Respir J. 2009
CT scanperformed during the
screening period*
Randomization
Placebo (2% albumin), n=35 (mITT)
IV PROLASTIN® ~60 mg/kg body weight, n=36 (mITT)
Screening Baseline Month3012 24
CT scan CT scan(optional)
CT scan
Weekly infusion of study treatment
EXACTLE: Study Design
Three centers: Copenhagen (Denmark), Birmingham (UK), and Malmö (Sweden).
1 3 6
*Duration of screening period ≤30 days.
CT scan(optional)
Data on file, Talecris Biotherapeutics.
Progression of Emphysema in PROLASTINProgression of Emphysema in PROLASTIN®®-- and and PlaceboPlacebo--Treated Patients Over Study Course (Method Treated Patients Over Study Course (Method
1, 1, mITTmITT))
0
–1
–2
–3
–4
–5
–60 6 12 18 24 30
Cha
nge
in P
D15
Fro
m B
asel
ine
(g/L
)C
hang
e in
PD
15 F
rom
Bas
elin
e (g
/L)
Time From Time From RandomizationRandomization (months)(months)
PROLASTINPROLASTIN®®
PlaceboPlacebo
Estimated treatment difference in mean slopesEstimated treatment difference in mean slopes(annual change in lung density) = 0.857 ((annual change in lung density) = 0.857 (PP=0.068)=0.068)
Data on file, Talecris Biotherapeutics.
p=0.049p=0.049
Cambios Cambios en el en el PD15PD15
Evidencia BEvidencia B
Cochrane review
Gotzsche & Johansen. 2010; issue 7
Cochrane review
Gotzsche & Johansen. 2010; issue 7
Stockley et al. Respir Res 2010; 11: 136
Stockley et al. Respir Res 2010; 11: 136
Tratamiento aumentativo AAT ev
Relación coste/efectividad :– Varios análisis de coste-efectividad han evaluado el coste
por año de vida ganado, y las estimaciones han variado dependiendo de diferencias metodológicas en el análisis• Gildea TR, et al. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167:1387-1392.• Alkins SA, O'Malley P. Chest 2000; 117:875-880.
Controversias del tratamiento con AAT ev
Aunque el coste-efectividad estimado para el tratamiento sustitutivo supera los valores aceptados para que una intervención en salud sea coste-eficiente, en ausencia de estudios aleatorizados definitivos, el tratamiento sustitutivo es clínicamente eficaz y por lo tanto se recomienda por ser el único tratamiento específico disponible para el DAAT ya que no existe ninguna alternativa con menor coste económico.Alkins SA, O'Malley P. Chest 2000; 117:875-880..
Registro Español Déficit AAT Datos (1993-2005)
Nº: 462Varones 45%Ex Fumadores 54%ZZ 406SZ 31Otros 25Trat. Aumentativo 30% ( 138 pac)Trasplantes pulmonares 3,6%Muertes 10%
Int J COPD 2007;2:393-398.
ADULT LUNG TRANSPLANTATION: Indications for Bilateral/Double Lung Transplants (Transplants: January 1995 - June 2007)
24%
14%
18%
8%
28%
6% 2%
Alpha-1 COPD CF IPF PPH Re-Tx Other*
ISHLT 2008
*Other includes:
Sarcoidosis: 3.0%
Bronchiectasis: 4.8%
Congenital Heart Disease: 1.3%
LAM: 1.2%
OB (non-ReTx): 1.1%
Miscellaneous: 6.6%
J Heart Lung Transplant 2008;27: 937-983
¿ Futuro…?
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