Maria Esther Batista Alvarez
Barcelona, 28 de abril del 2017
Actualización en el tratamiento farmacológico de la DM2
Novedades terapéuticas en diabetes tipo 2¿Qué ha cambiado en el manejo de la diabetes tipo 2
en los últimos 10 años?
• Nuevos mecanismos de acción o dianas terapéuticas
• Nuevos fármacos
• Nuevos objetivos de control
• Nuevos algoritmos de tratamiento
Novedades terapéuticas en diabetes tipo 2¿Qué ha cambiado en el manejo de la diabetes tipo 2
en los últimos 5 años?
• Nuevos mecanismos de acción o dianas terapéuticas
• Nuevos fármacos
• Nuevos objetivos de control
• Nuevos algoritmos de tratamiento
Diapositiva 8 • •
Alimentos
Repaglinida
InsulinaEstimula
Inhibe
Sulfonilureas
AbsorciónAcarbosaMiglitol
MetforminaGlitazonas
Glucogenolisis
Glucogenogénesis
Modo de acción de ADOs
Glucemia
2004
Mecanismos implícitos en la fisiopatología de la DM2
Aumentode la lipólisis
Aumento de la reabsorción de glucosa
Disminución de la absorción de glucosa
Aumentode la HGP
Células a de los islotes
Aumentode la secreción de glucagón
Células b de los islotes
Alteraciónde la secreción de insulina
Disminución del efecto de
la incretina
Adaptado de Ralph A. DeFronzo. Diabetes 2009. vol 58 no 4 773-795
Fisiología del sistema de las incretinas
Jose T, Inzucchi SE. Diabetes and Vascular Disease Research 2012;9:109-116
AGLP1
Figure 1. Physiology of the incretin system. After meal ingestion, as blood glucose levels rise, neuroendocrine cells of the intestine secrete the incretin hormones GLP-1 and GIP. Both stimulate insulin secretion by pancreatic beta cells, in a glucose dependent fashion. GLP-1 additionally decreases glucagon secretion from pancreatic alpha-cells, slows gastric emptying and increases satiety, allowing for reduced food intake. Physiologically, the enzyme dipeptidyl peptidase(DPP)-4 rapidly degrades both GLP-1 and GIP to their inactive metabolites. Pharmacological competitive inhibition of DPP-4 increases the half-life and bioavailability of active incretin hormones, enhancing their physiological effect.
11 Adaptado de Bailey CJ. Trends in Pharmacological Sciences 2011;32 (2):63-71
El 90% de la glucosa se reabsorbe en el túbulo proximal mediante los cotransportadores SGLT2
SGLT110%
Túbulo proximal
S1
Glomérulo Túbulo distal
Asa de Henle
Túbulo colector
Filtración de glucosa
Reabsorción de glucosa
S3
~10% de la glucosa se reabsorbe
en el segmento S3
180 g glucosa filtrada cada día
S2
SGLT290%
Hasta un ~90% de la glucosa
se reabsorbe en los segmentos S1/S2
Mínima excreción de glucosa
SGLT1: Cotransportador sodio-glucosa tipo 1; SGLT2: Cotransportador sodio-glucosa tipo 2
Carga de glucosa filtrada
180 g/día
SGLT1
SGLT2
~ 10%
~ 90%
Inhibición de SGLT2: mecanismo de acción
12
Reabsorción de glucosa renal en condiciones de salud1,2
En personas sanas, los glomérulos
renales filtran ~180 g de
glucosa al día
Prácticamente toda la glucosa
filtrada se reabsorbe en los
túbulos proximales a través de SGLT2 y SGLT1; SGLT2
reabsorbe el ~ 90% en los
segmentos S1 y S2 y SGLT1 el ~ 10% en el segmento S3
SGLT, cotransportador de sodio y glucosa.
1. Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:136–142; 2. Bakris GL, et al. Kidney Int. 2009;75;1272–1277;
3. Ferrannini E et al Nat Rev Endocrinol 2012; 8: 495. Figura reimpresa con permiso
de McMillan Publishers Ltd Nat Rev Endocrin 2012
Inhibición de SGLT2: mecanismo de acción
13
Reabsorción de glucosa renal en pacientes con diabetes1,2
SGLT1
SGLT2
~ 10%
~ 90%
Cuando la glucemia aumenta
por encima del valor umbral renal
(~ 11 mmol/l o 198 mg/dl) se
supera la capacidad de los transportadores, lo que provoca la
eliminación de glucosa por la
orina
Carga de glucosa filtrada
> 180 g/día
SGLT, cotransportador de sodio y glucosa.
1. Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:136–142; 2. Bakris GL, et al. Kidney Int. 2009;75;1272–1277;
3. Ferrannini E et al Nat Rev Endocrinol 2012; 8: 495. Figura reimpresa con permiso
de McMillan Publishers Ltd Nat Rev Endocrin 2012
Inhibición de SGLT2: mecanismo de acción
14
Efecto de la inhibición de SGLT2 en la eliminación de glucosa1,2
SGLT2Inhibidor deSGLT2
SGLT1
Los inhibidores de SGLT2 reducen la
reabsorción de glucosa
en el túbulo proximal, y provocan la
eliminación de glucosa por la
orina* y diuresis osmótica
Carga de glucosa filtrada
> 180 g/día
SGLT, cotransportador de sodio y glucosa. *Pérdida de ~ 78 g de glucosa diarios = 312 calorías/día.
1. Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:136–142; 2. Bakris GL, et al. Kidney Int. 2009;75;1272–1277;
3. Ferrannini E et al Nat Rev Endocrinol 2012; 8: 495. Figura reimpresa con permiso
de McMillan Publishers Ltd Nat Rev Endocrin 2012
Novedades terapéuticas en diabetes tipo 2¿Qué ha cambiado en el manejo de la diabetes tipo 2
en los últimos 5 años?
• Nuevos mecanismos de acción o dianas terapéuticas
• Nuevos fármacos
• Nuevos objetivos de control
• Nuevos algoritmos de tratamiento
Aumentan la secreción
de insulina
SulfonilureasGlibenclamida, Gliclazida,
Glipizida, Glimepirida
Meglitinidas Repaglinida
Mejoran la acción periférica
de la insulina
Biguanidas Metformina
Glitazonas Pioglitazona
Retrasan la absorción
intestinal de poli y disacáridosInhibidores de lasAlfa-glicosidasas
AcarbosaMiglitol
Tratamiento farmacológico DM2
Disminuyen la reabsorción de
glucosa a nivel túbulo renalInhibidores de SGLT2
Dapagliflozina(Forxiga)Empaglifozina(Jardiance)
10mg, 25mgCanaglifozina (Invokana)
Tratamiento farmacológico DM2
Inhibidores de la DDP4
Inhiben a la dipeptidil peptidasa IV
Aumentan liberación insulina de forma glucosa-dependiente.
Sitagliptina(Januvia)
Vildagliptina(Galvus)
Saxagliptina( Onglyze)
Linagliptina(Trajenta)
Alogliptina( Vipidia)
Agonistas de los receptores de
GLP1
Estimulan la liberación de insulina de forma glucosa-
dependiente
Exenatide(Byetta)
Exenatide Lar(Bydureon)
Liraglutide(Victoza)
Lixisenatida(Lyxumia)
Albiglutide(Eperzan)
Dulaglutide(trulicity)
Insulinas
Captación periférica de glucosa y disminuye su producción
hepática
NPH/Regular
Análogos basales
Análogos rápidos
Pre-mezcladas
Análogos basales ultralentos: TOUJEO, TRESIBA
Inhibidores de la DPP-IV
• Ventajas• No hipoglucemia
•No ganancia de peso
• Bien tolerados
• Desventajas • Modesta HbA1c
• Angioedema, pancreatitis?
• Seguridad a largo plazo ?
• Coste elevado ?
Inhiben a la dipeptidil peptidasa IV, impidiendo degradación GLP-1, aumentan liberación insulina de forma glucosa-dependiente.ê HbA1c 0,5-0,8% (sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina,
linagliptina,alogliptina)
N Engl J Med 2012; 366:1319-1327
DPP= enzima dipeptidil peptidasa; GLP-1= péptido similar al glucagón HbA1c= hemoglobina glucosilada
Inhibidores de DPP - 4: monoterapia
Januvia2 Galvus3 Onglyza4 Trajenta5 Vipidia6
Fabricante Merck Novartis BMS/AstraZeneca Boehringer Ingelheim Takeda
Denominación común Sitagliptina Vildagliptina Saxagliptina Linagliptina Alogliptina
Fecha de 1ª autorización
2006 2007 2009 2011 2013 (Japón 2010)
Orden entrada1 1 2 3 4 5
Indicaciones En monoterapia cuando MET no es apropiada
Terapia dual con METTerapia dual con SUTerapia dual con agonista de PPARγ (es decir, TZD)
Terapia triple con MET + SUTerapia triple con agonista PPARγ y MET
Como adición a insulina con o sin MET
En monoterapia cuando MET no es apropiada
Terapia dual con METTerapia dual con SUTerapia dual con TZD
Terapia triple con MET + SU
Como adición a insulina con o sin MET
En monoterapia cuando MET no es apropiada†
Terapia dual con METTerapia dual con SUTerapia dual con TZD
Terapia triple con MET+SU
Como adición a insulina con o sin MET
En monoterapia cuando MET no es apropiada
Terapia dual con MET
Terapia triple con MET + SU
Como adición a insulina con o sin MET
Terapia dual con METTerapia dual con SUTerapia dual con TZDTerapia dual con insulina
Terapia triple con MET + TZDTerapia triple con MET + insulina
Posología Una vez al día, oral Dos veces al día, oral Una vez al día, oral Una vez al día, oral Una vez al día, oral
MET = metformina; PPARγ = receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas; SU = sulfonilurea; TZD = tiazolidinediona
1. IMS Health BPI/HPA data March 2013. 2. Januvia (sitagliptina). Ficha técnica. 2012. 3. Galvus (vildagliptina). Ficha técnica. 2012. 5. Onglyza (saxagliptina). Ficha técnica. 2014 5. Trajenta (linagliptina). Ficha técnica. 2011. 6. Vipidia (alogliptina). Ficha técnica. 2015.
Inhibidores de DPP - 4: insuficiencia renal/hepática
ACr = aclaramiento de creatinina; ERET = enfermedad renal en estadio terminal; SAD = sin ajuste de la dosis;
SU = sulfonilurea
*una vez al día en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave con ERET y cuando se administra en terapia dual con SU
†Los estudios farmacocinéticos sugieren que no se requiere un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática pero se carece de experiencia clínica en dichos sujetos
Nombre comercial
Nombre genérico
Dosisinicial
Ajuste de dosis según nivel de insuficiencia renal/hepática
Leve(ACr ≥ 50 ml/min)
Moderada(ACr ≥ 30 a < 50 ml/min)
Grave(ACr < 30 ml/min)
ERET/diálisis
Hepática leve/moderada
Januvia1 Sitagliptina 100 mg/día SAD 50 mg 25 mg 25 mg SAD
Galvus2 Vildagliptina 50 mg/ 2 día* SAD 50 mg/día 50 mg/día50 mg/día
(precaución)
No se debe utilizar
Onglyza3 Saxagliptina 5 mg/día SAD 2,5 mg2,5 mg
PrecauciónNo se debe
utilizar
SADPrecaución -
hepática moderada
Trajenta4 Linagliptina 5 mg/día SAD SAD SAD SAD SAD†
Vipidia5 Alogliptina 25 mg/día SAD 12,5 mg/día 6,25 mg/día 6,25 mg/día SAD
1. Januvia (sitagliptina). Ficha técnica. 2012. 2. Galvus (vildagliptina). Ficha técnica. 2012. 3. Onglyza (saxagliptina). Ficha técnica. 2014. 5. Trajenta (linagliptina). Ficha técnica. 2011 5. Vipidia (alogliptina) . Ficha técnica 2015
Inhibidores de DPP - 4: insuficiencia cardiaca
Nombre comercial Nombre genérico Insuficiencia cardiaca
Januvia1 Sitagliptina TECOS( No inferioridad)
Galvus2 Vildagliptina
- Un estudio con pacientes NYHA I-III demostró que no empeoraba la ICC- La experiencia con pacientes de clase funcional NYHA III
es limitada y no hay experiencia en pacientes clase IV
Onglyza3 Saxagliptina
- Experiencia limitada en pacientes NYHA III-IV- En el estudio SAVOR se observó un pequeño aumento de
la tasa de hospitalización por IC- Precaución de uso en estos pacientes
Trajenta4 Linagliptina -----------------------------
Vipidia5 Alogliptina - Experiencia limitada en pacientes con insuficiencia cardiaca grado III y grado IV (precaución)
1. Januvia (sitagliptina). Ficha técnica. 2012. 2. Galvus (vildagliptina). Ficha técnica. 2012. 3. Onglyza (saxagliptina). Ficha técnica. 2014. 5. Trajenta (linagliptina). Ficha técnica. 2011 5. Vipidia (alogliptina) . Ficha técnica 2015
Molécula Estudio Objetivo 1º Hospitalización
Insuf. Cardíaca
Sitagliptina TECOS¹
√
No inferioridadMACE + Hospitalización
por angina inestable
√
No inferioridad
Vildagliptina NO realizado NO realizado NO realizado
Saxagliptina SAVOR-TIMI 53²
√
No inferioridadMACE
↑27% P=0.007
Linagliptina CARMELINA³Albuminuria y enfermedad macrovascular previa y/o
insuficiencia renalPendiente de resultados
Alogliptina EXAMINE4√
No inferioridadMACE
√No inferioridad
Seguridad Cardiovascular de iDPP4
1.Green JB et al. N Engl J Med 2015;373:232-42.
2.Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013.10.1056.
3.Marx N, et al. Diab Vasc Dis Res. 2015;12:164-174.4. White WB. NEJM 2013;369:1327–1335.
MACE: Muerte CV, Ictus e Infarto de miocardio no mortal
• Ventajas• No hipoglucemia
• Mejoran perfil lipídico
• Pérdida de peso
• Protección cardiovascular
•Neuroregeneración ?
• Aumentan masa células-B?
• Desventajas • Náuseas y vómitos
• Pancreatitis ?
• Seguridad a largo plazo?
• Inyectable
• Coste elevado
Estimulan la liberación de insulina de forma glucosa-dependiente. Disminuyen apetito y enlentecen vaciado gástricoê HbA1c 0,5-1,5% (exenatide y liraglutide)
N Engl J Med 2012; 366:1319-1327
Agonistas de los receptores GLP-1
25
ANY PROMOTIONAL MESSAGING/PRODUCT CLAIMS ARE SUBJECT TO REGULATORY REVIEW AND APPROVAL AND LOCAL PROMOTIONAL PRACTICES AND POLICIES.
26
ANY PROMOTIONAL MESSAGING/PRODUCT CLAIMS ARE SUBJECT TO REGULATORY REVIEW AND APPROVAL AND LOCAL PROMOTIONAL PRACTICES AND POLICIES.
• Ventajas
• Acción independiente de insulin
• Buena tolerancia
• Pérdida de peso
• No hipoglucemia
• Protección cardiovascular (empaglifozina)
• Desventajas • Infecciones urinarias
• Infecciones genitales
• Deterioro función renal ?
• Seguridad a largo plazo
• Coste
Bloquean la reabsorción de la glucosa filtrada por el riñón.Ocasionan glucosuria Disminuyen HbA1c 0,5-1,5%
N Engl J Med 2012; 366:1319-1327
Inhibidores de SGLT2
Insulina
• Ventajas• Universalmente efectiva
• Eficacia ilimitada (teórica)
• riesgo Microvascular
• Desventajas • Hipoglucemias• Aumento peso• ? Mitogenicidad• Inyectable• Requiere aprendizaje y monitorización• “Stigma”• Coste variable
Captación periférica de glucosa y disminuye su producción hepáticaê HbA1c 1-2,5% (Diversos tipos insulina: acción lenta, rápida y
mezclas)
HbA1c= hemoglobina glucosiladaN Engl J Med 2012; 366:1319-1327
Insulinas basales ultralentas
- Insulina degludec ( Tresiba)
- Insulina glargina concentrada: U 300 (Toujeo)
Toujeo® es una nueva formulación de glargina con una Liberación de insulina más sostenida que Lantus ®
Superficie de precipitado más pequeña
Toujeo®Lantus®Toujeo®Lantus®
Las mismas unidades
Reducción del volumen de la inyección
Representación gráfica efectos farmacodinámicos, Toujeo® FICHA TÉCNICA, http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000309/WC500047935.pdf, acceso febrero 2017
Formulación de Toujeo®
Toujeo® presenta un perfil de actividad más estable y prolongado en comparación con Lantus. 1
Perfil de acción de Toujeo® FC/FD
1.-Toujeo FT.2.- Figura 1: Becker RHA et al. Diabetes Care 2015;38:637–643
Toujeo® 0,4 U/kg
Lantus® 0,4 U/kg3
2
1
0
0 6 12 18 24 30 36
Tasa de infusión glucosa (GIR), mg/kg/minFigura1
Inyección Mañana-noche: indiferente
Perfiles de glucosa media de 24 h durante las últimas 2 semanas de cada periodo de 8 semanas de tratamiento (población con monitorización continua de la glucosa [MCG]; datos conjuntos del periodo A + B). 16-week, open-label phase 2 study, 59 adults with T1DM, randomised (1:1) to Gla-300 or Gla-100 once daily, with crossover between morning and evening injections.
Estudio de MCG en T1
1-Bergenstal RM, y col. Diabetes Care 2017 Jan. DOI: 10.2337/dc16-0684
0
2
4
6
8
10
12
0 282420161284
Toujeo®
Lantus ®
40 128 16 20 24 28
0
1
2
3
Toujeo®
Lantus®
RR 0.52 (0.35 a 0.77)
Hipoglucemias totales (24 h)Número medio acumulado de episodios confirmados
y/o graves
Hipoglucemias nocturnas (00:00–05:59 h)Número medio acumulado de episodios confirmados
y/o graves
Tiempo, semanas Tiempo, semanas
-23 % -48 %Toujeo®
Lantus ®Toujeo®
Lantus ®
RR 0,77 (0,63 a 0,96)
Yki-Järvinen H et al. Diabetes Care 2014;37:3235–3243
Toujeo® disminuye las hipoglucemias totales y nocturnas confirmadas y/o graves
Beneficios clínicos derivados del perfil de acción de Toujeo®. Menor Riesgo de Hipoglucemias
Beneficios adicionales de Toujeo® en práctica clínica:ADHERENCIA. (Dolor y flexibilidad)
A mayor volumen de inyección se produce mayor dolor. 1
Toujeo® contiene el mismo número de unidades de insulina glargina que Lantus® en un volumen 2/3 menor lo que podría reducir el dolor de inyección.2
Los retrasos pueden dificultar la adherencia al tratamiento.3
Cuando sea necesario, los pacientes pueden usar Toujeo® hasta 3 horas antes o después de su hora de administración habitual . Flexibilidad. 4
1.- Heise et al. Diabetes Obes. Metab. 16 (10): 971-62.-Assesment report Toujeo. EMA/157145/2015. Committee for medicinal products for human use (CHMP).Disponible en : http:// www.ema.europa.eu/ema/. Ültimo acceso: dic 2016.
3.- Brod M, et al. Curr Med Res Opin. 2012;28 (12):1933-464.- Toujeo: FT
Lantus® y Toujeo® tienen el mismo precio para el mismo número de unidades.1,2,3
Consideraciones económicas respecto a las Glarginas.
Presentación PVP IVA1
UI Totales2 €/ Año 3 % Dosis vs
GLARU100 €/ Año
(% Dosis vs GlaU100)
Toujeo®(300 UI/ML 3 plumaprecargada 3 plumas 1,5 ml)
51,94 € 1350 UI 561,72 € +10-18% 5617,89 € 3
662,82 € 3
Abasaglar®(100 UI/ML 5 plumas precargadas 3ml)
57,71 € 1500 UI 561,72 € - 561,72€
Lantus®(100 UI/ML 5 plumas precargadas 3ml)
57,71 € 1500 UI 561,72 €
- 561,72€
DETEMIR®(100 UI/ML 5 plumas precargadas 3ml)
78,52 € 1500 UI 764,26 € +38%4 1.054,74€4
1.-Ficha técnica Toujeo®.2.-Bot PLUS 2.0 [en línea]. Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. 2013. Disponible
en: <https://botplusweb.portalfarma.com/botplus.aspx>. [Consulta: 24 mayo 2016].3.-Ficha Técnica Lantus®.
4.-Wallace et al. Comparing Dosing of Basal insulin Analogues Detemir and Glargine: Is it really Unit -per -unit Dose –per- dose?Ann Pharmacother.2014; 48(3)361-8
TRESIBA®Estructura molecular1,2
Des(B30) LysB29(γ-Glu Nε-hexadecandioyl) human insulin
L-γ-GluDesB30 insulina
Espaciador de ácido glutámico
DesB30T
HexadecanediolCadena lateral con 2 grupos ácido
sss
s
A1
B1
A21s s
T YG EE CYCC NLQLSISQVI NC
PTYY FFF GGG REE CC VLLAVLHSLHQNV K
Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, es prioritaria la notificación de sospechas de reacciones adversas asociadas a este medicamento.
1. Ficha Técnica de Tresiba®. 2. Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:2104–14.
NH
O
OH
O NH
O
OH
O
NH
O
OH
O NH
O
TRESIBA® Inmediatamente después de la inyección1,2
TRESIBA®tras la inyección
Zn2+]
El fenol se diluye rápidamente y TRESIBA® forma largas cadenas de multi-
hexámeros2
Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, es prioritaria la notificación de sospechas de reacciones adversas asociadas a este medicamento.
[ Fenol;
1. Ficha Técnica de Tresiba®. 2. Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:2104–14.
Liberación muy lenta tras inyección1,2
[Zn2+ ]
TRESIBA®Multi-hexámeros
Zinc se diluye lentamente causando la liberación de los monómeros de los extremos de la cadena de hexámeros2
Los monómeros de TRESIBA®se pasan del tejido S.C. a la circulación2
Depósito subcutáneo
TRESIBA®Liberación muy lenta tras inyección1,2
Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, es prioritaria la notificación de sospechas de reacciones adversas asociadas a este medicamento.
1. Ficha Técnica de Tresiba®. 2. Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:2104–14.
IDeg IGlar
0,4 U/kg 0,6 U/kg 0,8 U/kg 0,4 U/kg 0,6 U/kg 0,8 U/kg
Semivida (horas) 25,9 27,0 23,6 11,5 12,9 11,9Semivida media 25,4 12,1
Duración de Acción: TRESIBA®Insulinas basales en DM1-4
*
IDeg 0,8 U/kgIGlar 0,8 U/kg
Insulina degludec vs Insulina glargina: Doble vida media
*La insulina glargina era indetectable a las 48 horas. Resultados de 66 pacientes con DM1. IDeg: Insulina degludec; IGlar: Insulina glargina (U-100)1. Ficha Técnica de Tresiba®. 2. Heise et al. Diabetes 2011;60(Suppl. 1):LB11; 3. Heise et al. Diabetologia 2011;54(Suppl. 1):S425; 4. Heise et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015;11(8):1193-201.
Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, es prioritaria la notificación de sospechas de reacciones adversas asociadas a este medicamento.
1
10
100
0 24 48 72 96 120 Conce
ntr
ació
n d
e insu
lina
(% d
el m
áxim
o)
Tiempo desde la inyección (horas)
Variabilidad 4 veces menor con degludec vs glargina
Variabilidad: TRESIBA®1,2
Tiempo (horas)
GIR
(mg/kg
/min
)
IDegIGlar
Óptimo control glucémico
Incremento en el riesgo de hiperglucemia
Incremento en el riesgo de hipoglucemia
GIR: tasa de infusión de glucosa; IDeg: Insulina degludec; IGlar: Insulina glargina (U-100)
1. Ficha Técnica de Tresiba®. 2. Heise et al. Diabetes Obes Metab 2012 Sep;14(9):859-64.
Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, es prioritaria la notificación de sospechas de reacciones adversas asociadas a este medicamento.
TRESIBA® en régimen flexible1,2“Flex Study” concepto. Dosis flexible (Forzada)
Tarde
Tarde
Tarde
Mañana
Lu Ma Mi Ju Vi Sa Do
Mañana
40h
8h
40h
Tarde
Mañana
1. Ficha Técnica de Tresiba®. 2. Meneghini et al. Diabetes Care 2013;36:858–64; Mathieu et al. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:1154–62.
40h
Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, es prioritaria la notificación de sospechas de reacciones adversas asociadas a este medicamento.
8h
24h
IDeg Fija OD
IGlar OD
IDeg Flexible OD
Hip
oglu
cemia con
firmad
a(ep
isodios acu
mulad
os por p
aciente)
IDeg Flexible vs IGlarDiferencia entre tratamientos:no inferioridad
IDeg Flexible vs Ideg Fija
Diferenciaentre ttos: ns
HbA1c GPA
Hipoglucemia confirmada Hipoglucemia nocturna confirmada
Tiempo (semanas)
HbA1c (m
mol/m
ol)
Diferencia entre tratamientos:
–1,07 mmol/L, p=0,005
IDeg Flexible vs IGlar Diferencia entre tratamientos:
-0,05 mmol/L (ns)
3% mayor con IDeg Flexible vs IGlar (ns)
8% menor con IDeg Flexible vs IDeg Fija
(ns) 9% mayor con
IDeg Free-flex (ns)
40% menor con IDeg Flexible vs IGlar, p=0,001
37% menor con IDeg Flexible vs
IDeg Fija, p=0,003
Hip
oglu
cemias n
o cturn
as confirm
adas
episod
ios acum
ulad
osp p
or pacie n
te)G
PA (m
g/d
L)
Principal Extensión
Principal Extensión
Diferencia entre tratamientos: ns
25% menor con
IDeg Free-flex, p=0,026
Principal Extensión
Principal Extensión
Tiempo (semanas)
Tiempo (semanas)
Tiempo (semanas)
HbA1c(
%)
Hip
oglu
cem
ia c
onfir
mad
a(e
pis
odio
s ac
um
ula
dos
por
pac
iente
)
Hip
oglu
cem
ia c
onfir
mad
a(e
pis
odio
s ac
um
ula
dos
por
pac
iente
)
IDeg Flexible vs Ideg ija Dif. entre ttos: 0,95 mmol/L,
p=0,021
Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, es prioritaria la notificación de sospechas de reacciones adversas asociadas a este medicamento.
IDeg: Insulina degludec;
IAsp: Insulina aspártica; IGlar: Insulina glargina (U-100). Las cajas azules representan el cambio a NPH durante 1 semana para la determinación de anticuerpos en ambos brazos de tratamiento.
1. Ficha Técnica de Tresiba®. 2. Mathieu et al. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:1154–62.
TRESIBA®: Administración Flexible vs Fija en DM11,2Resultados. BEGIN FLEX DM1 año2
Fase IIIa Resumen: TRESIBA®1 vs IGlar
EstudioPoblación/Comparador
Duración (semanas)
Eficacia Hipoglucemia
Non-inf. HbA1c
GPAmmol/L [mg/dL]
Total Nocturna
ONCE LONG(core and ext)2
Insulino-naïve, T2D 104 ✓ -0,38[-6,84]
⬇ 16% ⬇ 43%
BB3 Tratado previamente con insulina, T2D 52 ✓ -0,29 [-5,22] ⬇ 18% ⬇ 25%
FLEX*4 Insulino-naïve y tratado con insulina, T2D 26 ✓ -0,42[-7,56] ⬆ 3% ⬇ 23%
LOW VOLUME5 Insulino-naïve, T2D 26 ✓ -0,42[-7,56]
⬇ 14% ⬇ 36%
ONCE ASIA6 Insulino-naïve, T2D 26 ✓ -0,09[-1,62]
⬇ 18% ⬇ 38%
T1 BB LONG(core and ext)7 Tipo 1 104 ✓ -0,29
[-5,22] ⬆ 2% ⬇ 25%
T1 FLEX*(core and ext)4
Tipo 1 52 ✓ -1,07[-19,26]
⬆ 9% ⬇ 25%
Sin diferencias significativas
TRESIBA® estadísticamente
significativa
Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, es prioritaria la notificación de sospechas de reacciones adversas asociadas a este medicamento.
Ext: extensión; non-inf.: no inferiorior. * Datos reflejados resultados para IDeg Flexible vs IGlar (U-100). IGlar: Insulina Glargina (U-100). IDeg: Insulina degludec, IGlar: Insulina glargina (U-100).
1. Ficha técnica de Tresiba® 2. Zinman et al. Diabetes Care 2012;35:2464-71 (+ supplementary online data). 3. Garber et al. Lancet 2012;379:1498–507. 4. DOF-MA-IDeg-24APR2013-001, Novo Nordisk A/S. 5. Gough et al. Diabetes Care 2013;36:2536–42. 6. Onishi et al. J Diabetes Investig 2013;4:605–12 (+ supplementary online information). 7. Heller et al. Lancet 2012;379:1489-9.
Insulina Degludec
• La insulina degludec es una nueva generación de análogos de insulina ultralenta.
• La insulina degludec tiene un perfil de acción ultralento (> 24 h), estable y sin picos de actividad.
• Menor riesgo de hipoglucemias nocturnas, sin que
ello afecte al control glucémico, que es similar al obtenido con la insulina glargina
Novedades terapéuticas en diabetes tipo 2¿Qué ha cambiado en el manejo de la diabetes tipo 2
en los últimos 5 años?
• Nuevos mecanismos de acción o dianas terapéuticas
• Nuevos fármacos
• Nuevos objetivos de control
• Nuevos algoritmos de tratamiento
UKPDS 35: las complicaciones micro y macrovasculares en la DM-2 aumentan en función de la HbA1c
Por cada 1% de reducción de la HbA1c hay una disminución estimada del 37% en el riesgo microvascular (p <0,0001)
Por cada 1% de reducción de la HbA1c hay una disminución estimada del 14% en el riesgo de infarto de miocardio (p<0,0001)
Stratton IM, et al. BMJ. 2000;321:405-12.
Inci
den
ica
ajust
ada
por
cada
1000 p
erso
nas
año (
%)
10
30
0
50
60
20
40
10.59.57.5 8.55.5 6.5
Infarto de miocardio
Complicaciones microvasculares
Media de HbA1 (%)
Sin embargo, en los ensayos clínicos, la intervención para reducir HbA1c sólo reducen las complicaciones microvasculares
Controversia sobre el beneficio del control intensivo vs. convencional de la hiperglucemia sobre el riesgo CV
EstudioDuración diabetes(media)
Medicación antihiperglicémicaa
Seguimiento(mediana)
HbA1c: Basal, Diferencia entre
brazosMicrovascular ECV Mortalidad
UKPDS1
Nuevo diagnóstico
SU/insulina o metforminaa vs
restricción ingesta
10 años7.1% (todos pacientes)b,
–0.9%c↓ ↔ ↔
UKPDSSeguimiento largo plazo2
10 años post intervención
No diferencia en HbA1c entre ambos
brazos de tratamientod
↓ ↓ ↓
ADVANCE3 8 añosControl intensivo glucosa incluyendo gliclazida vs
tratamiento estandar5 años 7.5% (ambos
brazos)b, –0.8%d ↓ ↔ ↔ACCORD4,
5 10 años Multiples fármacos en ambos brazos 3.4 años 8.1% (ambos
brazos)e, –1.1%c ↓ ↔ ↑VADT6 11.5 años Multiples fármacos en
ambos brazos 5.6 años9.4% (ambos
brazos)b, –1.5%d
↔ ↔ ↔aPacientes obesos; bHbA1cbasal media cMediana de la diferencia entre brazos; dMedia de la diferencia entre brazos; eMediana de la basal HbA1c.
ECV =enferemdad cardiovascular; UKPDS = United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS); ADVANCE = Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation; ACCORD = Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes; VADT = Veterans Affairs Diabetes Trial.
1. UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837–853. 2. Holman RR et al. N Engl J Med. 2008;359:1577–1589. 3. ADVANCE Collaborative Group et al. N Engl J Med. 2008;358:2560–2572. 4. Gerstein HC et al. N Engl J Med. 2008;358:2545–2559. 5. Ismail-Beigi F et al. Lancet. 2010;376:419–430. 6. Duckworth W et al. N Engl J Med. 2009;360:129–139.
Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 (Adapted: Ismail-Beigi F, et al. Ann Intern Med 2011;154:554)
ADA - EASD Manejo de la hiperglucemia en la DM2
Recomendaciones sobre los objetivos de control glucémico
1. Un objetivo de A1C <7% es razonable para la mayoría de adultos.
¿Qué dicen las guías?
American Diabetes Association. Diabetes Care 2012.
3. A1C <8% en pacientes con hipoglucemias severas, expectativa de vida limitada, complicaciones vasculares avanzadas, muchas comorbilidades, diabetes de larga duración en los que no se consigue el objetivo a pesar del automanejo, educación, monitorización adecuada de la glucemia y dosis efectivas de múltiples fármacos hipoglucemiantes incluyendo insulina.
2. A1C < 6.5% para pacientes con corta duración de la diabetes, expectativa de vida larga y enfermedad cardiovascular no significativa, si se puede conseguir sin hipoglucemias significativas u otros efectos adversos del tratamiento.
Gaede P, et al. N Engl J Med 2003; 348:383–393.
*Objetivo compuesto primario de: muerte de causa cardiovascular, IAM no fatal, bypass arterias coronarias, intervención coronaria percutánea, ictus no fatal, amputación o cirugía por enfermedad aterosclerótica periférica
n
Convencional 80 72 70 63 59 50 44 42 13
Intensivo 80 78 74 71 66 63 61 59 19
Terapia convencional
Obj
etiv
o co
mpu
esto
prim
ario
* (%
)
Meses de seguimiento0
60
50
40
30
20
0
10
12 24 36 48 60 72 84 96
Terapia intensiva
STENO-2: efecto del tratamiento multifactorial intensivo vs. convencional sobre las complicaciones cardiovasculares
~ 50% reducción
Novedades terapéuticas en diabetes tipo 2¿Qué ha cambiado en el manejo de la diabetes tipo 2
en los últimos 5 años?
• Nuevos mecanismos de acción o dianas terapéuticas
• Nuevos fármacos
• Nuevos objetivos de control
• Nuevos algoritmos de tratamiento
Diapositiva 58 • • Diabetología (2006) 49: 1711-1721
Nivel 1
Nivel 2
Nivel 3
Nivel 4
Tiempo entre niveles: dos a tres meses
Algoritmo de consenso ADA y EASD
Healthy eating, weight control, increased physical activity & diabetes education
Metformin high low risk neutral/loss GI / lactic acidosis low
If HbA1c target not achieved after ~3 months of monotherapy, proceed to 2-drug combination (order not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors):
Metformin +
Metformin +
Metformin +
Metformin +
Metformin +
high low risk gain edema, HF, fxs
low
Thiazolidine- dione
intermediate low risk neutral rare
high
DPP-4 inhibitor
highest high risk gain hypoglycemia variable
Insulin (basal)
Metformin +
Metformin +
Metformin +
Metformin +
Metformin +
Basal Insulin +
Sulfonylurea
+ TZD
DPP-4-i
GLP-1-RA
Insulin§
or
or
or
or
Thiazolidine-dione +
SU
DPP-4-i
GLP-1-RA
Insulin§
TZD
DPP-4-i
or
or
or
GLP-1-RA
high low risk loss GI
high
GLP-1 receptor agonist
Sulfonylurea
high moderate risk gain hypoglycemia low
SGLT2 inhibitor intermediate low risk loss GU, dehydration high
SU
TZD
Insulin§
GLP-1 receptor agonist +
SGLT-2 Inhibitor +
SU
TZD
Insulin§
Metformin +
Metformin +
or
or
or
or
SGLT2-i
or
or
or
SGLT2-i
Mono- therapy
Efficacy* Hypo risk Weight Side effects Costs
Dual therapy†
Efficacy* Hypo risk Weight Side effects Costs
Triple therapy
or
or
DPP-4 Inhibitor +
SU
TZD
Insulin§
SGLT2-i
or
or
or
SGLT2-i
or
DPP-4-i
If HbA1c target not achieved after ~3 months of dual therapy, proceed to 3-drug combination (order not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors):
If HbA1c target not achieved after ~3 months of triple therapy and patient (1) on oral combination, move to injectables, (2) on GLP-1 RA, add basal insulin, or (3) on optimally titrated basal insulin, add GLP-1-RA or mealtime insulin. In refractory patients consider adding TZD or SGL T2-i:
Metformin +
Combination injectable therapy‡
GLP-1-RA Mealtime Insulin
Insulin (basal)
+
Figure 2. An -hyperglycemictherapyin T2DM: General recommenda ons Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;10.1077/s00125-014-3460-0
Healthy eating, weight control, increased physical activity & diabetes education
Metformin high low risk neutral/loss GI / lactic acidosis low
If HbA1c target not achieved after ~3 months of monotherapy, proceed to 2-drug combination (order not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors):
Metformin +
Metformin +
Metformin +
Metformin +
Metformin +
high low risk gain edema, HF, fxs
low
Thiazolidine- dione
intermediate low risk neutral rare
high
DPP-4 inhibitor
highest high risk gain hypoglycemia variable
Insulin (basal)
Metformin +
Metformin +
Metformin +
Metformin +
Metformin +
Basal Insulin +
Sulfonylurea
+ TZD
DPP-4-i
GLP-1-RA
Insulin§
or
or
or
or
Thiazolidine-dione +
SU
DPP-4-i
GLP-1-RA
Insulin§
TZD
DPP-4-i
or
or
or
GLP-1-RA
high low risk loss GI
high
GLP-1 receptor agonist
Sulfonylurea
high moderate risk gain hypoglycemia low
SGLT2 inhibitor intermediate low risk loss GU, dehydration high
SU
TZD
Insulin§
GLP-1 receptor agonist +
SGLT-2 Inhibitor +
SU
TZD
Insulin§
Metformin +
Metformin +
or
or
or
or
SGLT2-i
or
or
or
SGLT2-i
Mono- therapy
Efficacy* Hypo risk Weight Side effects Costs
Dual therapy†
Efficacy* Hypo risk Weight Side effects Costs
Triple therapy
or
or
DPP-4 Inhibitor +
SU
TZD
Insulin§
SGLT2-i
or
or
or
SGLT2-i
or
DPP-4-i
If HbA1c target not achieved after ~3 months of dual therapy, proceed to 3-drug combination (order not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors):
If HbA1c target not achieved after ~3 months of triple therapy and patient (1) on oral combination, move to injectables, (2) on GLP-1 RA, add basal insulin, or (3) on optimally titrated basal insulin, add GLP-1-RA or mealtime insulin. In refractory patients consider adding TZD or SGL T2-i:
Metformin +
Combination injectable therapy‡
GLP-1-RA Mealtime Insulin
Insulin (basal)
+
Figure 2. An -hyperglycemictherapyin T2DM: General recommenda ons Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;10.1077/s00125-014-3460-0
Healthy eating, weight control, increased physical activity & diabetes education
Metformin high low risk neutral/loss GI / lactic acidosis low
If HbA1c target not achieved after ~3 months of monotherapy, proceed to 2-drug combination (order not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors):
Metformin +
Metformin +
Metformin +
Metformin +
Metformin +
high low risk gain edema, HF, fxs
low
Thiazolidine- dione
intermediate low risk neutral rare
high
DPP-4 inhibitor
highest high risk gain hypoglycemia variable
Insulin (basal)
Metformin +
Metformin +
Metformin +
Metformin +
Metformin +
Basal Insulin +
Sulfonylurea
+ TZD
DPP-4-i
GLP-1-RA
Insulin§
or
or
or
or
Thiazolidine-dione +
SU
DPP-4-i
GLP-1-RA
Insulin§
TZD
DPP-4-i
or
or
or
GLP-1-RA
high low risk loss GI
high
GLP-1 receptor agonist
Sulfonylurea
high moderate risk gain hypoglycemia low
SGLT2 inhibitor intermediate low risk loss GU, dehydration high
SU
TZD
Insulin§
GLP-1 receptor agonist +
SGLT-2 Inhibitor +
SU
TZD
Insulin§
Metformin +
Metformin +
or
or
or
or
SGLT2-i
or
or
or
SGLT2-i
Mono- therapy
Efficacy* Hypo risk Weight Side effects Costs
Dual therapy†
Efficacy* Hypo risk Weight Side effects Costs
Triple therapy
or
or
DPP-4 Inhibitor +
SU
TZD
Insulin§
SGLT2-i
or
or
or
SGLT2-i
or
DPP-4-i
If HbA1c target not achieved after ~3 months of dual therapy, proceed to 3-drug combination (order not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors):
If HbA1c target not achieved after ~3 months of triple therapy and patient (1) on oral combination, move to injectables, (2) on GLP-1 RA, add basal insulin, or (3) on optimally titrated basal insulin, add GLP-1-RA or mealtime insulin. In refractory patients consider adding TZD or SGL T2-i:
Metformin +
Combination injectable therapy‡
GLP-1-RA Mealtime Insulin Figure 2. An -hyperglycemictherapyin T2DM: General recommenda ons Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;10.1077/s00125-014-3460-0
Insulin (basal)
+
Healthy eating, weight control, increased physical activity & diabetes education
Metformin high low risk neutral/loss GI / lactic acidosis low
If HbA1c target not achieved after ~3 months of monotherapy, proceed to 2-drug combination (order not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors):
Metformin +
Metformin +
Metformin +
Metformin +
Metformin +
high low risk gain edema, HF, fxs
low
Thiazolidine- dione
intermediate low risk neutral rare
high
DPP-4 inhibitor
highest high risk gain hypoglycemia variable
Insulin (basal)
Metformin +
Metformin +
Metformin +
Metformin +
Metformin +
Basal Insulin +
Sulfonylurea
+ TZD
DPP-4-i
GLP-1-RA
Insulin§
or
or
or
or
Thiazolidine-dione +
SU
DPP-4-i
GLP-1-RA
Insulin§
TZD
DPP-4-i
or
or
or
GLP-1-RA
high low risk loss GI
high
GLP-1 receptor agonist
Sulfonylurea
high moderate risk gain hypoglycemia low
SGLT2 inhibitor intermediate low risk loss GU, dehydration high
SU
TZD
Insulin§
GLP-1 receptor agonist +
SGLT-2 Inhibitor +
SU
TZD
Insulin§
Metformin +
Metformin +
or
or
or
or
SGLT2-i
or
or
or
SGLT2-i
Mono- therapy
Efficacy* Hypo risk Weight Side effects Costs
Dual therapy†
Efficacy* Hypo risk Weight Side effects Costs
Triple therapy
or
or
DPP-4 Inhibitor +
SU
TZD
Insulin§
SGLT2-i
or
or
or
SGLT2-i
or
DPP-4-i
If HbA1c target not achieved after ~3 months of dual therapy, proceed to 3-drug combination (order not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors):
If HbA1c target not achieved after ~3 months of triple therapy and patient (1) on oral combination, move to injectables, (2) on GLP-1 RA, add basal insulin, or (3) on optimally titrated basal insulin, add GLP-1-RA or mealtime insulin. In refractory patients consider adding TZD or SGL T2-i:
Metformin +
Combination injectable therapy‡
GLP-1-RA Mealtime Insulin
Insulin (basal)
+
Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;10.1077/s00125-014-3460-0
Healthy eating, weight control, increased physical activity & diabetes education
Metformin high low risk neutral/loss GI / lactic acidosis low
If HbA1c target not achieved after ~3 months of monotherapy, proceed to 2-drug combination (order not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors):
Metformin +
Metformin +
Metformin +
Metformin +
Metformin +
high low risk gain edema, HF, fxs
low
Thiazolidine- dione
intermediate low risk neutral rare
high
DPP-4 inhibitor
highest high risk gain hypoglycemia variable
Insulin (basal)
Metformin +
Metformin +
Metformin +
Metformin +
Metformin +
Basal Insulin +
Sulfonylurea
+ TZD
DPP-4-i
GLP-1-RA
Insulin§
or
or
or
or
Thiazolidine-dione +
SU
DPP-4-i
GLP-1-RA
Insulin§
TZD
DPP-4-i
GLP-1-RA
high low risk loss GI
high
GLP-1 receptor agonist
Sulfonylurea
high moderate risk gain hypoglycemia low
SGLT2 inhibitor intermediate low risk loss GU, dehydration high
SU
TZD
Insulin§
GLP-1 receptor agonist +
SGLT-2 Inhibitor +
SU
TZD
Insulin§
Metformin +
Metformin +
or
or
or
or
SGLT2-i
or
or
or
SGLT2-i
Mono- therapy
Efficacy* Hypo risk Weight Side effects Costs
Dual therapy†
Efficacy* Hypo risk Weight Side effects Costs
Triple therapy
or
or
DPP-4 Inhibitor +
SU
TZD
Insulin§
SGLT2-i
or
or
or
SGLT2-i
or
DPP-4-i
If HbA1c target not achieved after ~3 months of dual therapy, proceed to 3-drug combination (order not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors):
If HbA1c target not achieved after ~3 months of triple therapy and patient (1) on oral combination, move to injectables, (2) on GLP-1 RA, add basal insulin, or (3) on optimally titrated basal insulin, add GLP-1-RA or mealtime insulin. In refractory patients consider adding TZD or SGL T2-i:
Metformin +
Combination injectable therapy‡
GLP-1-RA Mealtime Insulin
Insulin (basal)
+
or
or
or
Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;10.1077/s00125-014-3460-0
Figure 2B. An -hyperglycemictherapy in T2DM:Avoidance of weight gain
Healthy eating, weight control, increased physical activity & diabetes education
Metformin high low risk neutral/loss GI / lactic acidosis low
If HbA1c target not achieved after ~3 months of monotherapy, proceed to 2-drug combination (order not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors):
Metformin +
Metformin +
Metformin +
Metformin +
Metformin +
high low risk gain edema, HF, fxs
low
Thiazolidine- dione
intermediate low risk neutral rare
high
DPP-4 inhibitor
highest high risk gain hypoglycemia variable
Insulin (basal)
Metformin +
Metformin +
Metformin +
Metformin +
Metformin +
Basal Insulin +
Sulfonylurea
+ TZD
DPP-4-i
GLP-1-RA
Insulin§
or
or
or
or
Thiazolidine-dione +
SU
DPP-4-i
GLP-1-RA
Insulin§
TZD
DPP-4-i
GLP-1-RA
high low risk loss GI
high
GLP-1 receptor agonist
Sulfonylurea
high moderate risk gain hypoglycemia low
SGLT2 inhibitor intermediate low risk loss GU, dehydration high
SU
TZD
Insulin§
GLP-1 receptor agonist +
SGLT-2 Inhibitor +
SU
TZD
Insulin§
Metformin +
Metformin +
or
or
or
or
SGLT2-i
or
or
or
SGLT2-i
Mono- therapy
Efficacy* Hypo risk Weight Side effects Costs
Dual therapy†
Efficacy* Hypo risk Weight Side effects Costs
Triple therapy
or
or
DPP-4 Inhibitor +
SU
TZD
Insulin§
SGLT2-i
or
or
or
SGLT2-i
or
DPP-4-i
If HbA1c target not achieved after ~3 months of dual therapy, proceed to 3-drug combination (order not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors):
If HbA1c target not achieved after ~3 months of triple therapy and patient (1) on oral combination, move to injectables, (2) on GLP-1 RA, add basal insulin, or (3) on optimally titrated basal insulin, add GLP-1-RA or mealtime insulin. In refractory patients consider adding TZD or SGL T2-i:
Metformin +
Combination injectable therapy‡
GLP-1-RA Mealtime Insulin
Figure 2A. An -hyperglycemictherapy in T2DM:Avoidance of hypoglycemia
or
or
or
Insulin (basal)
+
Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;10.1077/s00125-014-3460-0
Healthy eating, weight control, increased physical activity & diabetes education
Metformin high low risk neutral/loss GI / lactic acidosis low
If HbA1c target not achieved after ~3 months of monotherapy, proceed to 2-drug combination (order not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors):
Metformin +
Metformin +
Metformin +
Metformin +
Metformin +
high low risk gain edema, HF, fxs
low
Thiazolidine- dione
intermediate low risk neutral rare
high
DPP-4 inhibitor
highest high risk gain hypoglycemia variable
Insulin (basal)
Metformin +
Metformin +
Metformin +
Metformin +
Metformin +
Basal Insulin +
Sulfonylurea
+ TZD
DPP-4-i
GLP-1-RA
Insulin§
or
or
or
or
Thiazolidine-dione +
SU
DPP-4-i
GLP-1-RA
Insulin§
TZD
DPP-4-i
or
or
or
GLP-1-RA
high low risk loss GI
high
GLP-1 receptor agonist
Sulfonylurea
high moderate risk gain hypoglycemia low
SGLT2 inhibitor intermediate low risk loss GU, dehydration high
SU
TZD
Insulin§
GLP-1 receptor agonist +
SGLT-2 Inhibitor +
SU
TZD
Insulin§
Metformin +
Metformin +
or
or
or
or
SGLT2-i
or
or
or
SGLT2-i
Mono- therapy
Efficacy* Hypo risk Weight Side effects Costs
Dual therapy†
Efficacy* Hypo risk Weight Side effects Costs
Triple therapy
or
or
DPP-4 Inhibitor +
SU
TZD
Insulin§
SGLT2-i
or
or
or
SGLT2-i
or
DPP-4-i
If HbA1c target not achieved after ~3 months of dual therapy, proceed to 3-drug combination (order not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors):
If HbA1c target not achieved after ~3 months of triple therapy and patient (1) on oral combination, move to injectables, (2) on GLP-1 RA, add basal insulin, or (3) on optimally titrated basal insulin, add GLP-1-RA or mealtime insulin. In refractory patients consider adding TZD or SGL T2-i:
Metformin +
Combination injectable therapy‡
GLP-1-RA Mealtime Insulin
Insulin (basal)
+
Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;10.1077/s00125-014-3460-0
Figure 2C. An -hyperglycemictherapy in T2DM:Minimiza on of costs
Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines
Add another agent best suited to the individual by prioritizing patient characteristics:
Degree of hyperglycemiaRisk of hypoglycemiaOverweight or obesityCV disease or multiple risk factorsComorbidities (renal, CHF, hepatic)Preferences & access to treatment
Consider relative A1C loweringRare hypoglycemiaWeight loss or weight neutralEffect on cardiovascular outcomeSee therapeutic considerations; consider eGFR See cost column; consider access
PATIENT CHARACTERISTIC CHOICE OF AGENT
Antihyperglycemic agent withdemonstrated CV outcome benefit(empagliflozin, liraglutide)
PRIORITYClinical cardiovascular disease
Canadian Diabetes Association Clinical Practice GuidelinesAdd another class of agent best suited to the individual (agents listed in alphabetical order):
Class RelativeA1C Lowering
Hypo-glycemia
Weight Effect in Cardiovascular Outcome Trial
Other therapeutic considerations Cost
-glucosidase inhibitor (acarbose)
Rare Neutral to
Improved postprandial control, GI side-effects $$
DPP-4 Inhibitors Rare Neutral to
alo, saxa, sita:
NeutralCaution with saxagliptin in heart failure $$$
GLP-1R agonists to Rare lira: Superiorityin T2DM patientswith clinical CVD
lixi: Neutral
GI side-effects $$$$
Insulin Yes Neutral (glar) No dose ceiling, flexible regimens $-$$$$
Insulin secretagogue: Meglitinide Sulfonylurea
Yes
Yes
Less hypoglycemia in context of missed meals but usually requires TID to QID dosingGliclazide and glimepiride associated with less hypoglycemia than glyburide
$$
$
SGLT2 inhibitors to Rare empa:Superiority in
T2DM patientswith clinical CVD
Genital infections, UTI, hypotension, dose-related changes in LDL-C, caution with renal dysfunction and loop diuretics, dapagliflozin not to be used if bladder cancer, rare diabetic ketoacidosis (may occur with no hyperglycemia)
$$$
Thiazolidinediones Rare Neutral CHF, edema, fractures, rare bladder cancer (pioglitazone), cardiovascular controversy (rosiglitazone), 6-12 weeks required for maximal effect
$$
Weight loss agent (orlistat)
None GI side effects $$$
Exatinida no está indicada como monoterapia. Dapaglifllozina solo está indicada en monoterapia cuando está contraindicada metformina
Modificado de: Piepoli J, et al. European Heart J. 2016, doi: 10.10932.
ISGLT2 en guías clínicas sobre prevención cardiovascularGuía 2016 de la Sociedad Europea de Cardiología para la prevención de le enfermedad cardiovascular
02 ISGLT2: un cambio de paradigma
03 Seguridad 04 Nefropatía 05 Claves01 Generalidades 02 iSGLT2
Índice
Seguridad CV de empagliflozina: Ensayo EMPA-REG OUTCOME
Bernard Zinman et al. N Engl J Med 2015; 373:2117-2128.
Pacientes con Eventos
Empagliflozin Placebo HR (95% CI) p-value
Objetivo combinado (3) 490/4687 282/2333 0.86 (0.74, 0.99)* 0.0382
Muerte cardiovascular 172/4687 137/2333 0.62 (0.49, 0.77) <0.0001
Infarto no letal 213/4687 121/2333 0.87 (0.70, 1.09) 0.2189
Ictus no letal 150/4687 60/2333 1.24 (0.92, 1.67) 0.1638
Objetivo combinado (4)(angina inestable)
599/4687 333/2333 0.89 (0.78, 1.01)* 0.0795
EMPA REG Objetivo principal y objetivo secundario
71
Favorece empagliflozina Favorece placebo
Zinman B et al. N Engl J Med 2015; 373:2117-28
Seguridad CV dapagliflozina: Metaanálisis
Christian Sonesson et al. Cardiovascular effects of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes and different risk categories: a meta‑analysis. Cardiovasc Diabetol (2016) 15:37
Seguridad CV dapagliflozina: Metaanálisis
Christian Sonesson et al. Cardiovascular effects of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes and different risk categories: a meta‑analysis. Cardiovasc Diabetol (2016) 15:37
HR 0.772; IC95% (0.543, 1.097)
Dapagliflozina frente a control*Muerte CV, IAM, ictus
SGLT-2 inhibition can reduce cardiovascular risks in a multifaceted manner
Kimura. Journal of the American Society of Hypertension 10(3) (2016) 271–278.
SGLT-2 INHIBITORS
• Glucose excretion into urine• Reduced blood glucose• Reduced insulin secretion
• Weight loss• Visceral fat reduction• Improved lipid profile
• Decreased sympathetic nervous system activity• Reduced risk of vascular disease• Regression of atherosclerosis• Organ protection: brain, heart and kidney
• Fall of the glomerular pressure• Decreased urinary albumin• Decreased serum uric acid
• Loop diuretic action• Decreased blood pressure• Correction of circadian variation of BP
Metabolic system Hemodinamic system
Relación iSGLT2 y riesgo cardiovascular
Conclusiones generales
• Reducción integral del RCV, objetivo principal del tratamiento.
• Individualización de objetivos de control e individualización del
tratamiento farmacológico.
• Educación terapeútica: base del tratamiento de DM2.
• Si no existe contraindicación, metformina es el fármaco de elección
para iniciar tratamiento.
• En DM 2 es recomendable tratamiento combinado con 2 ó 3 fármacos
orales , 1 ó 2 orales con inyectables , sin llegar a dosis máxima de cada
uno de ellos por separado : minimiza efectos adversos.
• Necesidad e indicaciones de insulina para lograr control metabólico.
• Necesidad de demostrar seguridad a largo plazo de los nuevos
fármacos.