Agonistas de los receptores GLP-1: Hacia
A.Nubiola. Unitat d´Endocrinologia i NutricF d ió H it l U i it i d L´E it S t StFundació Hospital Universitari de L´Esperit Sant. Sta11ºCurso FIPEC, 27 y 28 de Noviembre de 2013. Ba
un control metabólico global
cióC l d G t B la Coloma de Gramenet. Barcelona
rcelona
Diabetes Mellitus de tDiabetes Mellitus de t
Fenotipar
Fisiopatología
Comorbilidades
Tratamiento
tipo 2 : ?tipo 2 : ?
National Survey,Denmark.2013
. Phenotypes in type 2 diabetes. BecK-Nielsen.EASD/2013
. Phenotypes in type 2 diabetes. BecK-Nielsen.EASD/2013
Phenotypes in type 2 diabetes. BecK-Nielsen.EASD/2013
DM tipo 2: subtiposDM tipo 2: subtipos DM2 clásica:Insulinresistente + insulinopénia relativa
IMC 30,5
DM2 insulinopénicaInsulinsensibilitat correcta + absoluta insulinopéniainsulinopénia
IMC 26,9
DM2 hi i li é iDM2 hiperinsulinémicaInsulinresisténcia severa+ hiperinsulinémia
IMC 33,5
(80-90% DM2 (Sobrepeso/obesidad)
Phenotypes in type 2 diabetes, based on a National SurveyBeck-Nielsen, Denmark. Bardelona,EASD,2013
INSULINA: ANABOLISMINSULINA: ANABOLISM
HepatoesteatosisIDL, LDL, VLDL
Obesidad Musculación
Dislipatero
MO +MO +
INSULINA
IGF-1Retención Na
Via adrenérgicaRenina-Angiot
pémiaogénica HTA
Neoplasias
Fisiología, 2º Medic
Hiperinsulinemia como factor dpcardiovascular
Promueve factores clásico Obesidad
HTA
Dislipémia aterogénica
Promueve factores no clás IGF-1 (factor de crecimiento en
LDL pequeñas y densas (+ atero
Procoagulante (PAI…)
F t d i fl ió t i l Factores de inflamación arterial
de riesgo g
os
sicosndotelial)
ogénicas)
**Circ J. 2004 Jan;68(1):47-52.Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2008 Nov;18(9):624-31.*JM Fdez-Real and W.Ricart .Endocrine Reviews2003(24):
Diabetes Mellitus 2 /SdmDiabetes Mellitus 2 /Sdm¿Que tratar principalme
Hiperglucémia Microangiopatía (30%, si debut DM2
Retinopatía, Nefropatía, Polineuropatía
Hiperinsulinemia Hiperinsulinemia Macroangiopatía
IAM, AVC isquémico, Arteriopatía ob
50%, presentan ateromatosis ya en el dia
75% Causa de Muerte
me Metabólicome Metabóliconte?
< 60a)a
bliterante)
agnóstico DM
Reaven G. Insulin resistance and coronary heart disease in nondiaindividuals. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2012;32(8):1754-9
Diagnòstico de hiperDiagnòstico de hiper
Clamp euglicémico/hiperinsulinémico Test de Matsuda Test de HOMA-IR (>3-4)
FPG(mmol/L) x FPI (mU/L) /22,5
Insulina basal > 75% Sí d t bóli ( C / ) Síndrome metabólico (NCEP/ATPIII)
Tgcd/HDL-Col: >3.0 IMC >30 IMC >30
rinsulinemia /IRrinsulinemia /IR
+ científico
+ práctico+ práctico
DeFronzo.Am J Cardiol2011:108(Suppl):3B-2
http://mmatsuda.diabetes-smc.jp/MIndexsi.htm
DM2: Buscando el fáDM2: Buscando el fá
Seguridad Bien tolerado Efecto duradero en reducción de glu Reducción ponderal Reducción de insulinoresistencia / hip No hipoglucemias Reducción de co-morbilidades Reducción de riesgo cardiovascular Barato (coste-efectividad)
rmaco idealrmaco ideal
ucémia (HbA1 glicada)
perinsulinemia compensadora
Diabetes Mellitus 2: THiperinsulinemiaHiperinsulinemia
DM2/Sobrepeso/Obe
Acarbosa/Miglitol Metformina Metformina Pioglitazona Glifozinas Incretinas
IDPP4arGLP-1
Glinídas Glinídas Sulfonilureas Insulina
DM2/ Normopeso
Hipoinsulinemia
Tratamiento
so
Dieta hipoglucídica
Ejercicio
o/Bajo peso
INCRETINAS: BasesINCRETINAS: Bases
Hormonas GI: IncretinasGLP 1GLP-1GIP
Rápida inactivación DPP4
IDPP4 y arGLP1
Inonsulin secretion in response to intrajejunal and intravenous administr
of glucose. Based on McIntyre et al. Lancet 1964; 2: 20–21.
Cardiovascular biology of the ingyUssher JR, Drucker DJEndocr Rev. 2012 Apr;33(2):187-215. doi: 10.1210/er.2011-1052. Ep
ncretin system.yub 2012 Feb 8.
Incretinas: (arG( Estimulan la Saciedad (arGLP-1)
Enlentecen el vaciado gástrico (arGLP-
Reducción de glucemia pp………reducg pp
Reducen la actividad de Glucagón Reducen la producción hepática de glucosp p g
Menor glucémia basal y pp. Reducción de H
Secreción de Insulina selectiva glucosa Secreción de Insulina selectiva, glucosa Menor fracaso secundario Menor riesgo de hipoglucemia
Regeneración de cel. Beta (?)
REDUCCION PONDERAL (arGLP-1)
LP-1 / I DPP4)/ )
-1)…………..nauseas
cción de hiperinsulinemia ppp pp
a
HbA1 glicada
a-dependientea dependiente.
Van Genugten RE et al. Diabetes Obes Metab.2013;15:593-606
Incretinas:(arGL(
Pacientes insulinoresistentes, con glucpostprandiales elevadas habitualmepostprandiales elevadas, habitualme
Ventajas IDPP4: Via oral Ventajas arGLP 1: REDUCCION POND Ventajas arGLP-1: REDUCCION POND
Reducción de hiperinsulinemia basal
Beneficios adicionales en comorbilida Beneficios adicionales en comorbilida
Asociadas a Metformina /Pioglitazona Asociados a dieta hipoglucídica* Asociados a dieta hipoglucídica
LP-1 / I DPP4)/ )
cémias basales y ente con sobrepeso /obesidadente con sobrepeso /obesidad
DERALDERALy postprandial
ades asociadasades asociadas
a
*M.Ferrer, A.Nubiola.2013. Girona, 12 Congrés ACD:(Id_3)
La familia de las teraLa familia de las teraen incretinas
Terapias bincre
Agonistas del receptor GLP-1
Análogos del GLP-1 h j l
Terapdhumano, por ejemplo:
liraglutida
exend
exena
DPP-4: Dipeptidilpeptidasa-4
pias basadaspias basadas
asadas en etinas
Inhibidores de laInhibidores de la DPP-4, por ejemplo,
sitagliptina, saxagliptinaVildagliptina
pias basadas en i j l
Vildagliptina Linagliptina
inas, por ejemplo:
atida, lixixenatida
Agonistas de los recept
Derivado acetilado de GLP-1 Derivado acetilado de GLP 1 Resistente a DPP4. Vida med Administración sbc, diaria Administración sbc, diaria. Puede asociarse a cualquier Eficacia >5000 pacientes ( 6 Eficacia 5000 pacientes ( 6
Reducción de hiperglucem Reducción de insulinoresis Reducción de insulinoresis Reducción ponderal Control global de los factog
tores GLP-1: Liraglutida
1 Homología 97%1. Homología 97%ia de 13h.
r ADO e insulinaestudios LEADS*) estudios LEADS )
miastencia (HOMA-IR)**stencia (HOMA IR)
ores de riesgo cardiovascularg
*Liraglutide Effect and Action in DiabetesLancet 2009;373:473-81
**Kim SH and ReavenG. Diabetes Care 2013
LEAD program: effect of
LEAD-1SU
LEAD-2 MET
LEAD-3M th SU
combinatioMET
combinationMonotherapy
8.48.58.58.4 8.48.3 8.4 8.38.3 8.4
Baseline A1c %
c(%
)
**
*** *** ***nge
in A
1Cha
*p<0.05, **p<0.01, ***p≤0.0001 vs. active comparator
Liraglutide 1.8 mgLiraglutide 1.2 mg Glimepiride
Marre. Diabetic Med 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck. Diabetes Care 2009;32;8Zinman. Diabetes Care 2009; 32:1224–30 (LEAD-4); Russell-Jones. Diabetologia 2(LEAD-6).
f liraglutide on HbA1c
LEAD-4MET TZD
LEAD-5MET SU
LEAD-6MET SU
onMET+TZD
combinationMET+SU
combination
8.3 8.28.68.58.4 8.4 8.3
MET±SU combination
8.2 8.1
***
*** ***
*
Rosiglitazone GlarginePlacebo Exenatide
84–90 (LEAD-2); Garber. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3); 2009;52:2046–55 (LEAD-5); Buse. Lancet 2009; 374:39–47
Effect of liraglutide oEffect of liraglutide o
180 Liraglutide 1.8 mg+MET+SU
l l
Effect of liraglutide on FPG (before 2 weeks
L)
160
Insulin glargine+MET+SU
FPG
(mg/
dL
140
120
LEAD-5Time (week)
180 2 8 12 26
Marre. Diabetic Med 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck. Diabetes Care 2009;32;8Zinman. Diabetes Care 2009; 32:1224–30 (LEAD-4); Russell-Jones. Diabetologia 2
on FPG and PPGon FPG and PPG
SU combi LEAD-1
MET combi LEAD-2
MET +TZD combi LEAD 4
MET +SU
combi LEAD 5
MonoLEAD-3
s) Change in mean PPG over 3 meals
0
/L)
LEAD-4 LEAD-5
1
ctio
n (m
mol
2
PPG
redu
c
Liraglutide 1.8 mgLiraglutide 1.2 mg
3
Liraglutide 1.8 mg
84–90 (LEAD-2); Garber. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3); 2009;52:2046–55 (LEAD-5).
Minor hypoglycemic episodecombination with metformincombination with metformin
er 1.4
er p
atie
nt p
ear
0.8
1.0
1.2
nor
hypo
s pe yea
0.2
0.4
0.6
Min
Liraglutide1.2 mg
0
0.2
Liraglutide1.8 mg
• Minor hypoglycemic events are at the plac• There is a small but increased risk of mino
(0.51 and 0.47 events per patient per yea( p p p y0.12 and 0.17 events per patient per year
Nauck. Diabetes Care 2009;32:84–90 (LEAD-2); Marre. Diabeti
Liraglutide 0.6 mg treatment arm data not shown
es with liraglutide in
Placebo Glimepiride
cebo level (LEAD-2, above)or hypoglycemia when combined with SUs ar for liraglutide 1.2 mg and 1.8 mg vs. g g gr for rosiglitazone and placebo; LEAD-1)
ic Med 2009;26:268–78 (LEAD-1).
Effect of liraglutide on systolic blootreat T2Dtreat T2D
SU combiLEAD
MET combinationLEAD 2
MonotherapyLEAD 3
1
00 4
LEADLEAD-2 LEAD-3
P (m
mH
g)
-2
-1 -0.7
0.4
-2 1
nge
in S
BP
-4
-3-2.8
-2.6-2.8
-2.32.1
-3.6*
*
*
Cha
n -5
-6
All subjects. ***p≤0.0001, **p<0.001, *p<0.05 vs. comparato
-7
Liraglutide 1.8 mgLiraglutide 1.2 mg Glimep
Marre. Diabetic Med 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck. Diabetes Care 2009;32;8Diabetes Care 2009;32:1224–30 (LEAD-4); Russell-Jones. Diabetologia 2009;52:2046–55 (LEAD-5); Buse. Lancet 2009;374:39–47 (LEAD-6).
d pressure when used to
MET±SU bi ti
nation1
MET+TZD combination
MET+SU combination LEAD combination
LEAD-6
0 5
-1 combinationLEAD-4
combination LEAD-5
0.5
-0.9 -1.1
-2.0
8
-4.0***
-2.5
-5.6**
***
or
-6.7***
piride Rosiglitazone GlarginePlacebo Exenatide
84–90 (LEAD-2); Garber. Lancet 2009; 373:473–81 (LEAD-3); Zinman.
Change in body weight o2 l t2-year completers
t (k
g)od
y w
eigh
tan
ge in
bo
Cha
Observed mean±2SE, no imputation for missing values
Garber et al. Diabetes Obes Metab 2011;13:346-58 (LEAD-3 ext).
over time:
Cha
nge
in
ody
wei
ght
(kg)
C b
Higher baseline BMI assoceight loss ith liragl tideweight loss with liraglutide
Weight loss was shown to depend significanliraglutide 1.2 mg and 1.8 mg were analysed
Observed mean % weight change from baseline to week 26 by baseline BMI caObserved mean % weight change from baseline to week 26, by baseline BMI caBMI, body mass index; ITT, intent to treat; LOCF, last observation carried forwa
Niswender et al. Diabetes Obes Metab 2013;15:42–54
ciated with greater ee
ntly on baseline BMI category only when d together (p=0.04)
ategory Pooled data from ITT population LOCFategory. Pooled data from ITT population, LOCFard
Effect of liraglutidEffect of liraglutid)
Total cholesterol
***
elin
e (m
g/dL
**
ge fr
om b
ase ** **
Chan
g
*p<0.05, **p<0.01, ***p≤0.0001 vs. liraglutide 1.8 mg
Pratley. presented at 91st Annual Meeting ENDO 2009, Washing
e on lipidse on lipidsLDL cholesterol
***
***
*
gton DC.
Composite endpoint:no weight gain and n
Liraglutide Liraglutide Exenatide Sitag1.8 mg
(n=1513)1.2 mg
(n=1077) (n=186) (n=
*p<0.0001 vs. liraglutide 1.8 mg; **p<0.001 vs. liraglutide 1.8
SU, sulfonylurea; TZD, thiazolidinedioneZinman et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:77–82
: HbA1c <7.0%, no hypoglycemia
gliptin SU TZD Insulin glargine Placebo
210) (n=447) (n=226)(n=225)
(n=505)
8 mg; ***p<0.0001 vs. liraglutide 1.2 mg
Table 1. The effects of GLP--1 on major organ systems.
Sivaraman S C et al. British Journal of Diabetes & Vascular Disease 2013;1474651413504119
arGLP 1: LimitacionarGLP-1: Limitacion
Via de administración subcutánea
Coste
Efectos adversos gastrointestinales (e Efectos adversos gastrointestinales (eenlentecimiento del vaciado gástrico)
Difi l d d i l fil d Dificultad para predecir el perfil de pabuena respuesta glucémica y pondera
Falta de experiencia sobre su segurid
Pancreatitis, Neoplasia pancreática ?, p p
nesnes
en relación directa alen relación directa al )
i b d áaciente que obtendrá una al
ad a largo plazo
*.
*European Medicines Agency, EASD, ADA,IDF: avalan el t
arGLP 1: Fenotipo darGLP-1: Fenotipo d
Tratamiento de elección en paciinsuficientemente controlados c(habitualmente metformina) e Icumplen criterios de síndrome m
El j i i óbi l di El ejercicio aeróbico y la dieta soobtener y mantener una mayor este sentido, la dieta hipoglucídeficacia, mejorando la tolerabilid
de elecciónde elección
entes con DM2 con monoterapia MC>30, especialmente si metabólico (NCEP/ATPIII).
f d lon fundamentales para reducción ponderal. En ica ha mostrado mayor dad del fármaco.
A.Nubiola. Av.Diabetol.2012;28(6):131-135
arGLP-1 : Control garGLP-1 : Control g
La DM2 es una enfermedad de alto ride la hiperglucemia, muchos pacientehipertensión arterial, dislipidemia y oaterosclerosis asociados a la hiperinsaterosclerosis, asociados a la hiperins
la enfermedad cardiovascular es la caen estos pacientes. El tratamiento cointerés al ofrecer beneficios adicionahiperglucemia, tales como reducción lipídico y reducción de la presión arte
globalglobal
esgo cardiovascular. Además es tienen obesidad,
otros factores de riesgo de sulinemiasulinemia
ausa mas frecuente de muerte n arGLP-1 resulta de especial les al descenso de ponderal, mejoría del patrón
erial.
sin olvidar DI…….sin olvidar……DIETA/EJERCICIOETA/EJERCICIO
Muchas gracias por sMuchas gracias por ssu atenciónsu atención