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¿QUÉ DEBEMOS TENER EN CUENTA?

IRENE RIQUELME OSADO

Consultores en Dolor

AINE y morbilidad

III Curso «Abordaje del Dolor en AP: ¿sabemos algo nuevo?»

El consumo de AINE en el mundo se estima en

torno a 216 millones de dosis al día, con una

media de consumo de 100 comprimidos de

aspirina por persona al año en Estados Unidos

CLASIFICACIÓN DE LOS AINES

CLASIFICACIÓN DE LOS AINES

MECANISMO DE ACCIÓN

• Antipirética,

• Antiinflamatoria

• Analgésica

Estructura química heterogénea,

comparten actividad:

MECANISMO DE ACCIÓN

MECANISMO DE ACCIÓN

• Selectividad relativa por las isoformas COX atribuida a algunos AINEs

MECANISMO DE ACCIÓN

COX-1: síntesis de TXA2 (plq): agregación plaquetaria,

vasoconstricción y proliferación de células musculares lisas.

COX-2: síntesis de prostaciclina (cel. endoteliales):

vasodilatación, actividad antiplaquetaria

IMPLICACIÓN DE LA SELECTIVIDAD RELATIVA DE LOS AINEs POR COX-1 Y COX-2

(Circulation. 2007;115:1634-1642)

COXIBS • Se comercializa Celecoxib . 1999 • Se publican los resultados del estudio CLASS que

mostraban a los 6 meses de seguimiento menos úlceras sintomáticas pero no comunicaron los resultados a los 12 meses (como estaba en protocolo) que no mostraron diferencias. Hrachover et al. JAMA 2001; 286:2398.

2001

• Investigador del Celecoxib admite haberse inventado los datos de 21 artículos en dolor postoperatorio. Anesthesiology 2009; 110:1

2009

• Rofecoxib 1999

• Ensayo VIGOR en pacientes con artritis reumatoide: muestra más riesgo de infarto con rofecoxib que con naproxeno. Los autores sugieren que el naproxeno puede tener efecto protector.

2000

• El estudio APPROVE se interrumpe debido a un exceso de un evento trombótico por cada 139 pacientes-año tratados con rofecoxib. (Mamdaniet al. ArchInternMed. 163: 481-6). Retirado en todo el mundo

2004

COXIBS

• La revista N Engl J Med publica un editorial de expresión de inquietud (Expression of Concern) debido a que en los datos de la publicación original del estudio VIGOR se dejaron de comunicar tres infartos de miocardio, llevando a conclusiones incorrectas. (Curfmanet al. N EnglJ Med;353: 2813-4)

• Se retira del mercado Valdecoxib (no se llega a comercializar en España) por riesgo CV y reacciones dermatológicas (eritema multiforme, dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens Johnson y necrolisis epidérmica tóxica).

2005

• Etoricoxb 2006

• El Lumiracoxib también se retira por reacciones hepáticas 2007

• Estudio PRECISION (Celecoxib es similar a ibuprofeno y naproxeno en relación con el riesgo CV) 2009

• Seguridad CV del celecoxib, naproxeno e ibuprofeno en artritis. Nissen et al. N Eng Med 2016;375:2519-29. 2016

Otros efectos de los AINES Metabolismo

• Metabolismo glucídico:

• aumentan el consumo de glucosa y la producción de lactato

• inhiben las deshidrogenasas y la 6-fosfofructoquinasa de la glicólisis y la vía de las pentosas

• reducen la producción de ATP mitocondrial y AMPc

• Interfieren en la actividad de diversas reacciones anabólicas relacionadas con la síntesis de glicosaminoglicanos, glicoproteínas y colágeno del tejido conjuntivo.

• Equilibrio ácido-base: los salicilatos estimulan directamente el centro respiratorio a concentraciones elevadas, favoreciendo la alcalosis respiratoria.

Enfermedad de Alzheimer

• La acumulación estracelular de amiloide parece estar mediado por mecanismos de estrés oxidativo y mediadores proinflamatorios.

• Además, la COX-2 se expresa en altas concentraciones en las células degenerativas del cerebro, y se ha sugerido que los AINE selectivos de la COX-2 pueden disminuir su excesiva expresión a este nivel, dando como resultado un tratamiento profiláctico más apropiado, en especial en los años que preceden la aparición del cuadro clínico de la enfermedad.

• Los AINE también pueden reducir la excesiva activación de factores transcripcionales, responsables de la iniciación de la transcripción de genes proinflamatorios.

• Por otro lado, se ha sugerido que son capaces de proteger las neuronas de forma directa al reducir las respuestas celulares al glutamato.

Otros efectos de los AINES

Cáncer

•Quimiopreventivos, ya que la COX-2 y la prostaglandina-E se expresan en la angiogénesis y células tumorales y en la neovascularización dependiente de VEGF. La expresión de COX-2 se encuentra elevada hasta en el 90 % de los casos de cáncer de colon esporádico y hasta en el 40 % de los adenomas .

•La aspirina y otros AINE administrados en forma regular parecen estar asociados a una disminución en el riesgo del cáncer de colon. La aspirina previene el riesgo de cáncer de colon metastásico y la aparición de adenomas intestinales en pacientes con cáncer colorrectal previo

•Efecto protector del celecoxib en pacientes con Poliposis familiar adenomatosa, cuyo riesgo de cáncer de colon es de casi el 100 %. Se ha demostrado que el sulindac induce la apoptosis e inhibe el crecimiento tumoral en pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello y reduce el número de pólipos en el colon y recto.

•El uso de paracetamol-acetaminofén aumentaría la incidencia de linfomas.

Trombogénesis

•La aspirina a dosis bajas reduce el riesgo de síndromes coronarios en pacientes que ya hayan tenido infartos previos

•La inhibición de la COX-2 sin la inhibición de la COX-1 puede mantener la síntesis del tromboxano A2 con su efecto vasoconstrictivo e inhibir la producción de la prostaciclina como vasodilatador y de esa manera inclinar el efecto hacia la vasoconstricción y la trombosis.

DATOS DE CONSUMO

Automedicación

>40% de los pacientes

Consumo con receta médica:

Agencia española del Medicamento

(datos hasta el 2012):

aumento del consumo 26,5% (ibuprofeno>diclofenaco)

ANTES DE PRESCRIBIR UN AINE…

VALORAR RIESGO…

GASTROINTESTINAL CARDIOVASCULAR RENAL

RIESGO GASTROINTESTINAL

Factores de riesgo

• Historia de úlcera péptica

• Uso de anticoagulantes

• >65 años

• Uso concomitante de más de un AINE (incluyendo AAS como antiagregante)

• Dosis altas de AINEs y duración prolongada del tratamiento

• Uso concomitante de corticoides

• Uso de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina

Estratificación del riesgo

• Alto:

• Historia de úlcera complicada o

• Empleo de anticoagulantes o

• > 2 factores restantes

• Medio:

• Pacientes no anticoagulados ni antecedente de úlcera pero que presentan algún factor de riesgo aislado

• Bajo:

• Pacientes sin factores de riesgo.

RIESGO GASTROINTESTINAL

Factores de riesgo gastrointestinal

Riesgo alto

Evitar AINE

(si es necesario: Coxib + IBP)

Riesgo intermedio

AINEt + IBP

Coxibs

Riesgo bajo

AINEt + IBP

(si dispepsia)

AINEt

(no dispepsia)

RIESGO GASTROINTESTINAL

Coxibs producen menos úlceras gastroduonenales endoscópicas y menor incidencia de complicaciones clínicamente importantes (más para celecoxib)

Para AINEs tradicionales, todos los estudios señalan la influencia de la dosis en la capacidad de producir complicaciones.

• Ibuprofeno hasta 1200 mg/día sería el menos gastrolesivo, seguido de diclofenaco.

• Naproxeno e indometacina se asociarían a riesgos intermedios.

• Meloxicam a dosis 7,5 mg riesgo bajo, a dosis de 15 mg pierde selectividad COX-2

• Ketoprofeno y dexketoporfeno, riesgos intermedios-altos

• Piroxicam y Ketorolaco, los de mayor riesgo GI.

RIESGO CARDIOVASCULAR

• Síndrome coronario agudo: IAM o angina inestable.

• Ictus hemorrágico o isquémico

• Muerte u hospitalización debida a causa CV

• Insuficiencia cardíaca

• Eventos tromboembólicos

• Aparición o descompensación HTA

• Arteriopatía periférica

Posibilidad de padecer:

A partir del desarrollo clínico de los COXIB

RIESGO CARDIOVASCULAR

Factores de riesgo

• Eventos cardiovasculares previos

• Diabetes mellitus

• Tabaquismo

• Hipertensión

• Hipercolesterolemia/dislipemia

• Factores asociados o no modificadores: sexo masculino, >55/65 hombres/mujeres, LES o AR activos, historia familiar

Estratificación del riesgo

• Riesgo CV muy alto: SCORE ≥ 10%

• Riesgo CV alto: SCORE ≥ 5% <10%

• Riesgo CV medio: SCORE ≥ 1<5%

• Riesgo CV bajo: SCORE <1%

Algoritmo de tratamiento con AINEs de acuerdo al riesgo GI y CV

C

V

A

lto

Tom

a A

AS

Naproxeno + IBP Evitar AINEs CV>GI Naprox + IBP GI>CV Coxib + IBP

R

IESG

O

B

ajo

No

to

ma

AA

S

AINE tradicional

AINE + IBP o Coxib solo

Coxib + IBP Erradicación Hp

Bajo Intermedio

RIESGO GI

Alto

RIESGO CARDIOVASCULAR

En pacientes con alto riesgo GI y CV que requieren el uso concomitante de AAS y AINEs, Celecoxib + IBP es el tratamiento preferido para reducir el riesgo GI

Naproxeno debe ser evitado a pesar de la seguridad CV percibida.

EFECTO ANTIAGREGANTE DE LOS AINES

AAS inhibe la agregación plaquetaria, por su unión a la COX-1 de forma irreversible, al contrario que el resto de AINE, por lo que la recuperación de la hemostasis normal tras cesar el tratamiento depende de la producción de nuevas plaquetas funcionantes ya que éstas pierden la capacidad de sintetizar tromboxano A2.

El efecto antiagregante de otros AINEs se mantiene sólamente mientras éstos permanecen en el plasma. Y éstos compiten con el AAS por el receptor común en la COX-1.

RIESGO CARDIOVASCULAR

El estudio PRECISION ha demostrado la NO INFERIORIDAD de celecoxib a dosis moderadas (200 mg/d) comparado con naproxeno e ibuprofeno en relacion a la seguridad cardiovascular.

Celecoxib, además, ha resultado en menores tasas de eventos gastrointestinales y, a dosis bajas , en menos tasas de daño renal, incluso menor que ibuprofeno

RIESGO CARDIOVASCULAR

Este metaanálisis sugiere que la selectividad por la COX-2 no juega un papel importante en el riesgo CV de los AINEs.

Rofecoxib es el único que ha demostrado daño CV y sesga los datos del grupo de los inhibidores de la COX-2

RIESGO RENAL

MAGNITUD DEFINICIÓN

RECOMENDACIÓN

Bajo Sin patología renal conocida ni

comorbilidad renal, CV, DM, gota ni

hiperuricemia. FG normal.

Sin contraindicación

para el empleo de AINE. Vigilancia periódica de la función renal.

RIESGO RENAL MAGNITUD DEFINICIÓN

RECOMENDACIÓN

Moderado ERC estadio 3 (FG 30-59 ml/min/1,73 m2) y/o 1. DM 2. HTA 3. ICC 4. Edema periférico 5. Depleción de volumen 6. Uso de IECAs/ARA II,

diuréticos o F nefrotóxicos (año previo)

7. Enf. vascular periférica 8. Alcoholismo o drogadicción 9. Contraste iv (30 días) 10. Hospitalización reciente (30

d) 11. Edad >75 años 12. Una o dos visitas al nefrólogo

(2 años previos)

No se recomienda el empleo de AINE, salvo en situaciones especiales y con estricta vigilancia clínica. Vigilancia especial si se emplean COXIBs

RIESGO RENAL

MAGNITUD DEFINICIÓN

RECOMENDACIÓN

Alto Uno o más de los siguientes: -Tres o más visitas al nefrólogo en los 3 años previos - Enf. Renal sin ERC - Enf. Reno vascular -Uso concomitante de doble o triple terapia: diuréticos + IECA + BB + ARA II

No se recomienda el empleo de AINE

Muy alto ERC estadio 4 (FG 15-29 ml/min/1,73 m2) ERC estadio 5 /FG <15 ml/min/1,73 m2) Pre diálisis Diálisis

Contraindicación para el empleo de AINE Ajuste de dosis

INTERACCIONES DE LOS AINES

RECOMENDACIONES AINES contraindicados si:

• Síndrome coronario agudo

• Eventos trombóticos agudos (incluye ictus)

• HTA descontroldada

• ICC descompensada

• Revascularización reciente

Alerta diclofenaco y aceclofenaco

Ibuprofeno con precaución. A dosis de 1200 mg/d perfil de riesgo CV favorable, similar al naproxeno. Interacción farmacodinámica con AAS

Naproxeno incremento de riesgo CV permisible, AINE de elección en pacientes con riesgo CV alto

Con riesgo bajo a intermedio, emplear cualquier AINE siguiendo el principio de menor dosis y menor tiempo

Tomar en consideración otros riesgos.

RECOMENDACIONES

Pacientes con AP de hipersensibilidad a AINE, eritema multiforme, sd de Steven-Johnson o fotosensibilidad, precaución antes de prescribir un AINE

Pacientes con enfermedad hepática, AINE a la dosis mínima eficaz y el menor tiempo posible y determinando enzimas hepáticas. En IH grave, contraindicado

“TRIPLE WHAMMY”: prescripción concomitante IECA o ARAII junto con diurético y AINE, aumento de fallo renal en un 30%

Precaución en asmáticos

Procesos hematológicos, AINE utilizados a la menos dosis necesaria y menor tiempo posible y realizar hematimetría

Pacientes con LES considerar aparición de meningitis aséptica en relación con el uso de AINE, especialmente ibuprofeno

CUÁL ES EL AINE MÁS ADECUADO CON SINTROM®

• Ibuprofeno, diclofenaco y naproxeno podrían considerarse los AINE más seguros en cuanto a administración conjunta con ACO.

• No se debería usar AAS (excepto en su indicación como antiagregante)

• Con todos los AINE, monitorizar INR con especial precaución. En algunos casos podría requerirse modificar la dosis del anticoagulante.

Muchos AINE tienen actividad antiplaquetaria, lo que afecta a los tiempos de hemorragia. Además, algunos AINE son inhibidores de la isoenzima CYP2C9 del cit p450 e inhiben el metabolismo de los anticoagulantes cumarínicos (acenocumarol, warfarina). Debido a esto, se recomienda evitar el empleo concomitante de AINE en pacientes anticoagulados.

Si es preciso utilizarlos:

Los AINE tópicos proporcionan analgesia por el mismo mecanismo de acción que los AINE orales, pero su actividad efectiva sucede principalmente en el lugar de aplicación, y la exposición sistémica al AINE es sustancialmente menor que con los AINE orales.

Existen evidencias de máximo nivel para recomendar el uso de algunos AINE tópicos en el tratamiento del dolor osteomuscular agudo leve o moderado (contusiones, esguinces y torceduras), durante una semana.

Existen evidencias de máximo nivel para recomendar el uso de algunos AINE tópicos en el tratamiento del dolor osteomuscular crónico localizado, en pacientes con artrosis de rodilla y de mano, durante períodos de tiempo limitados (2-8 semanas).

No hay evidencias suficientes para recomendar su uso en lumbalgias, dolor extenso o en artrosis de cadera.

Los AINE tópicos para los que existe más y mejor evidencia son ibuprofeno, ketoprofeno y sobre todo diclofenaco.

AINE POR VÍA TÓPICA

CONCLUSIONES Los efectos adversos GI , CV y renales se relacionan con la dosis total diaria y pueden presentarse en tratamientos de menos de 15 días

Los AINE más adecuados son el IBUPROFENO y NAPROXENO, con o sin protección gástrica.

La asociación AINEs + IBP se debe utilizar con precaución: riesgo de dosificación incorrecta de alguno de los principio activos

En patología CV grave (IC II-IV NYHA, CI, enfermedad arterial periférica y cerebrovascular)

• CONTRAINDICADOS COXIBs, DICLOFENACO y ACECLOFENACO, IBUPROFENO en dosis >2400 mg/d y DEXIBUPROFENO >1200 mg/d

• Los COXIB aumentan moderadamente el riesgo de eventos CV.

• Diclofenaco tiene un riesgo CV > a otros AINE no selectivos y similar a los COXIBS, sobre todo a dosis altas (150mg/día) y durante largos periodos. Aceclofenaco también.

• Ibuprofeno a dosis altas (iguales o mayores a 2.400 mg/día > riesgo de trombosis arterial, equiparable al de un COXIBS. Dosis iguales o menores de 1.200mg no se asocian a aumento del riesgo CV (2.400 mg Ibuprofeno = 1.200 mg dexibuprofeno).

• De todos los AINE, naproxeno es el que menos aumenta el riesgo de eventos CV.