Aminoglucósidos
Herberth Maldonado
GeneralidadesSustancias producidas por actinomicetos
Su actividad bactericida concentración dependiente
Son policatiónicos y sus propiedades farmacocinéticas dependen de su polaridad
Su actividad antimicrobiana es favorecida en Ph alcalino
Su actividad antimicrobiana está dirigida contra gram negativos aerobios
Familias QuímicasFamilia Miembro
Estreptomicina Estreptomicina
Kanamicina Kanamicina AKanamicina BAmikacinaTobramicinaDibekacina
Gentamicina Gentamicina C1,C1a,C2SisomicinaNetilmicinaIsepamicina
Neomicina NeomicinaParamomicina
Espectomicina
Mecanismo de Acción
Mecanismo de Acción
1. Unión al ribosoma (reversible)2. ↓ síntesis de proteínas como resultado de una codificación
errónea de mRNA3. Mecanismos de actividad bactericida
1. Unión inicial no dependiente de energía, en gramnegativos los aminoglucósidos catiónicos se unen a residuos con carga negativa en LPS, fosfolípidos y proteínas de membrana externa → reordenamiento con formación de agujeros en la pared celular y pérdida de la permeabilidad
Mecanismo de Acción
2. Fases dependiente de energía:a. Fase lenta:• Transporta la droga al citosol• Se inhibe por cationes divalentes, osmolaridad elevada,
ph bajo y condiciones anaeróbicasb. Fase rápida: • Representa la unión a los ribosomas• El origen de la energía se debe a un gradiente
electroquímico de protones generado durante la respiración o por hidrólisis de ATP
• El inicio de la acción bactericida coincide con la transición de fase I a Fase II
• A mayor concentración extracelular más rápidamente se alcanzara el nivel para disparar la fase II
ResistenciaIntrínseca
Enzimática• Enzimas metiladoras que modifican la unidad ribosómica 16S
No Enzimática• No diferencia de potencial eléctrico en la membrana• Mutaciones en la subunidad ribosómica 16S
Resistencia
Adquirida
Disminución de captación del fármaco
Bomba de EflujoP. aeruginosa Mex XY, AmrAB
Modificación enzimática• Fosfotransferasa• Adeniltransferasa• Acetiltransferasa
Efecto Post-Antibiótico
Supresión persistente del crecimiento bacteriano, luego de exposición corta al fármaco antimicrobiano.
P.Aeruginosa 1 a 3 horasEnterobacteriaceae 0,9 a 2 horas
A mayor concentración de aminoglucósidos mayor EPAA menor inoculo y ↑ tensión de O2 mayor EPAA menor Ph menor EPA
Sinergia AntimicrobianaOrganismos Amiglucósidos Drogas de Pared
Enterococo Amikacina, tobramicina Penicilina, ampicilina, nafcilina, vancomicina
Estreptococo viridans Estreptomicina Penicilina
Estreptococo pyogenes Gentamicina Penicilina, ampicilina
Estafilococo aureus MSSA Kanamicina, tobramicina, sosomicina
Nafcilina, oxacilina, cefalotina, vancomicina
Estafilococo aureus MRSA Teicoplanina + rifampicina
Enterobacteriaceae Gentamicina, tobramicina, amikacina
Piperacilina, cefalotina, cefoxitina, cefotaxima
P. aeruginosa Gentamicina, tobramicina, amikacina, netilmicina, sosomicina
Ceftazidima, imipenem, penicilinas antipseudomona
Listeria monocytogenes Estreptomicina, gentamicina Penicilina, ampicilina, imipenem
Farmacocinética
•Absorción pequeña en via GI.•Mejor vía de administración IV o IM•Concentraciones máximas 30-90min•No se distribuyen en SNC y ojo.•Concentraciones elevadas en corteza renal y
endolinfa/perilinfa de oído interno (nefro y ototoxicidad frecuente)
Farmacinética
•Buena penetración en cavidad peritoneal, intrapleural y pericárdica.•Eliminación renal principalmente por FG. Un escaso
porcentaje sufre reabsorción tubular con acumulación en la corteza renal, mecanismo responsable de la nefrotoxicidad.•Vida media 2-3h en presencia de buena función
renal.•Dósis debe ser corregida según depuración de
creatinina•En IRC vida media 20-40 veces mayor.
EFECTOS ADVERSOS
NEFROTOXICIDADDisminución de la filtración glomerular:
Hormonas vasoconstrictoras
Retrofiltración de Productos de desecho
Detritos celulares Cambio en la fenestraciónglomerular
Nefrotoxicidad
La neomicina es el antibiótico más tóxicoEstreptomicina es el menos tóxicoFactores de Riesgo que aumentan daño:• Enfermedad renal pre-existente• Tratamiento reciente • Dosis elevadas y por más de 3 días• Uso de otras drogas nefrotóxicas
Ototoxicidad
DAÑO COCLEAR: (3-14%)Células vellosas externas del órgano de Corti.Factores de Riesgo:•Dosis y duración del tx.•Uso simultáneo de diuréticosPuede ser unilateral ó bilateralTOXICIDAD VESTIBULAR: Células vellosas tipo I de la cresta ampular
Bloqueo Neuromuscular
• inhibición de la liberación de acetilcolina por el terminal colinérgico. Generalmente este efecto se pone de manifiesto en:
• Insuficiencia renal sin corrección de dosis. • Inyección en bolus IV rápido. • Interacción con drogas como succinilcolina,
relajantes musculares periféricos. • Mutuamente se potencian con la clindamicina.
Indicaciones ClínicasInfección Ejemplo Combinación
Bacteremia Fiebre sin foco Sí
Endocarditis Estreptococcica,estafiloccica, enteroccocica
Sí
Meningitis Post-traumática Sí
Neutropenia y fiebre
Post-quimioterapia Sí
osteomielitis Post-traumática Sí
Intraabdominal Apendicitis, peritonitis Sí
Espectro antimicrobianoBacilos aeróbicos gram-negativos
Klebsiella spp.Enterobacter aerogenesSerratia marcescensP. aeuruginosaFranciscella tularensisBrucella abortusYersinia PestisVibrio vulnificus
Cocos aerobicos gram-positivosEstreptococo viridansEnterococo faecalisStaphylococcus aureusStaphylococcus epidermidis
Neisseria gonorrhoeaeMycobacterium avium-intracellulareMycobacterium tuberculosisE. HystoliticaCriptosporidium parvum
Profilaxis• Procedimientos quirúrgicos
genitourinarios y gastrointestinales• Enfermedad valvular subyacente:
ampicilina-gentamicina
Dosificación
•Gentamicina 2.5-5 mg/kg/día •Amikacina 7.5-15 mg/kg/día •Kanamicina 15 mg/kg/día•Estreptomicina 15
mg/kg/día •Netilmicina 3-7.5 mg/kg/día
Dosificación una vez al día
1. Ototoxicidad y nefrotoxicidad menos severa2. La duración del EPA es mayor cuanto mas alta sea la
concentración del fármaco.3. Obvia el fenómeno de resistencia adaptativa
Miron Dan. Once daily dosing of gentamicin in infants andChildren. Pediatr Infect Dis J, 2001;20:1169–73
ODD compared with SDD of gentamicin is theoretically more efficacious and has no higher toxicity at 48 to 96 h in neonates and at 3 to 10 days of therapy in older infants and children.