PROMOCIÓN XLVIPROMOCIÓN XLVIFacultad de MedicinaFacultad de Medicina
ÁREA DE CIENCIAS BASICASÁREA DE CIENCIAS BASICASSECCION FARMACOLOGIASECCION FARMACOLOGIAGRUPO IB
INTEGRANTES
Calderón Calderón, Roberto Carranza Carranza, Leidy Castañeda Crisolgo, Juan Castillo Benites, Mario Castillo Calderón ,Yvi Castro Carranza, Katia
GRUPO: IB
DOCENTE: Dr. Miguel Soberón Requena
• Chacón Ramírez, Christian• Chávez Vásquez, Freddy• Cipra Reyes, Ricardo• Cortijo Alfaro, Carla• Cotera Orbegozo, Sarvia • Cruz Vegas, Victoria • De la Cruz Miranda, Noralí
30´ - 60´30´ - 60´
10 – 72 Hs.10 – 72 Hs.
1 – 3 Hs.1 – 3 Hs.
10 – 20 Hs.10 – 20 Hs.
FASES DEL CICLO CELULAR
Proliferación incontrolada de células y la colonización de estas a otros territorios, la cual da como resultado final el inadecuado funcionamiento de la población normal de células.
Se refiere a todos los tipos de neoformaciones malignas: las que se producen en los epitelios (carcinomas), las que derivan del tejido conectivo (sarcomas), las que parten de las células de la glía del sistema nervioso central y asimismo las que se originan de los linfáticos y de los tejidos hematopoyéticos.
En primer lugar una fase de iniciación, resultado de la aplicación de una “dosis” única y baja de un carcinógeno, el cual produce una alteración
estructural en el DNA que conlleva la activación de un oncogén o la inactivación de un gen supresor.
Es un proceso irreversible y con memoria.
Una segunda fase de promoción que no requiere necesariamente la exposición al agente carcinógeno pero sí a un segundo agente denominado promotor.
Existe dosis umbral y respuesta máxima. Se caracteriza por la expansión de la población iniciada y es reversible. Se desencadena por estímulo de
receptores de membrana.
Finalmente en una tercera etapa de progresión tumoral, la neoplasia ya establecida adquiere
propiedades que conllevan mayor malignidad, como la capacidad de diseminar a distancia o la
resistencia a fármacos, probablemente por acumulación de nuevas mutaciones en el DNA
celular.
• Alteración en los mecanismos de regulación de la división celular:replicación excesiva e incontrolada de las células del propio organismo.
- Cambios bioquímicos, morfológicos e inmunológicos- Penetración en tejidos adyacentes- Compresión de estructuras vecinas (nervios, vasos)- Migración y proliferación en otros territorios (metástasis)
Objetivos:
1.-Erradicación completa de las células cancerosas2.-Reducir el tamaño del tumor y el nº de células cancerosas
• alivio de los síntomas• mejora de la calidad de vida• prolongación de la supervivencia
Aproximaciones terapéuticas:• Cirugía• Radioterapia• Quimioterapia (fármacos antineoplásicos)
Velocidad de crecimiento del tumor-Tiempo de duplicación del volumen de un tumor: 1-6 meses
Dependiente de: • Duración del ciclo celular• Fracción celular proliferante• Mortalidad celular
- Fármacos antineoplásicos:• Actúan preferentemente sobre la fracción tumoralen fase de división• A mayor velocidad de crecimiento tumoral,mayor respuesta al tratamiento farmacológico
Toxicidad- Los fármacos antineoplásicos afectan a células no tumorales,en especial aquéllas con mayor tasa de replicación:• epitelios• mé dula ósea• células germinales- Indice terapéutico = 1 = Dosis mínima tóxica
Dosis mínima eficaz
Cinética de destrucción del tumor
Una dosis determinada de un fármaco citotóxico destruye un fracción constante de células independientemente del tamaño del tumor (cinética de orden 1).
1. FARMACOS QUE DAÑAN EL ADN:1. FARMACOS QUE DAÑAN EL ADN:
- AGENTES ALQUILANTESMostazas nitrogenadas: ciclofosfamida, melfalán, clorambucilAlquilsulfonatos: BusulfánNitrosoureas: carmustineVarios: dacarbazina, mitomicina C
- ENLACES CRUZADOS A TRAVÉS DE COMPUESTOS DE PLATINOCisplatino, carboplatino
- INHIBICION DE TOPOISOMERASA
Topoisomerasa I: IrinotecanTopoisomerasa II: ATB antraciclínicos (doxorrubicina)
Epipodofilotoxinas (etopósido)
CLASIFICACIÓN FARMACODINÁMICA
2. 2. FARMACOS ANTIMETABOLITOSFARMACOS ANTIMETABOLITOS::
- ANTIFOLICOSMETOTREXATE
- ANALOGOS DE LAS BASES PIRIMIDINICAS5- FLUORACILOCITARABINA o ARABINOSIDO DE CITOSINA
- ANALOGOS DE LAS BASES PURICAS6- MERCAPTOPURINA
CLASIFICACIÓN FARMACODINÁMICA
3. 3. FARMACOS ANTIMICROTUBULOSFARMACOS ANTIMICROTUBULOS::
- ALCALOIDES DE LA VINCAVINCRISTINAVINBLASTINA
- TAXANOSPACLITAXEL, DOCETAXEL
CLASIFICACIÓN FARMACODINÁMICA
SSíntesis de DNA
G2Intervalo
Premitótico
G1
G0FASE DE REPOSO
MMitosis
INESPECÍFICO DE FASEFármacos alquilantes, nitrosoureas, antibióticos antitumorales, procarbazina,
cisplatino, dacarbazina
ESPECÍFICO DE FASE Sarabinósido de citosina
hidroxiurea
ESPECÍFICO DE FASE SAUTOLIMITANTE
6-mercaptopurinametotrexato
ESPECÍFICO DE FASE M
VincristinaVinblastinaPaclitaxel
CÉLULA DAÑADA
Mutación ciclina D (oncogen prad) – incorporación a fase S
Evita la apoptosis
Incrementa la proliferación celular
Aumentan la resistencia (QT, RT)
Mutación
p53
p16
Translocación
bcl - 2
CICLOFOSFAMIDA
Mostaza nitrogenada.Mostaza nitrogenada.
Enlaces covalentes con DNA: altera Enlaces covalentes con DNA: altera síntesis, división celular.síntesis, división celular.
No ciclo específicaNo ciclo específica - Mayor susceptibilidad - Mayor susceptibilidad fin G1 o en S.fin G1 o en S.
Profármaco (CYP2B):Profármaco (CYP2B):
4-OH-CCF 4-OH-CCF aldofosfamida aldofosfamida acroleína acroleína
V/O V/O 1 -2 sem – 1 -2 sem – I/V I/V c/ 3 a 4 semanas.c/ 3 a 4 semanas.
Espectro de actividad amplio.Espectro de actividad amplio.
Diferentes protocolos.Diferentes protocolos.
Leucemias linfocíticas aguda y crónica, Leucemias linfocíticas aguda y crónica, linfomas, mieloma.linfomas, mieloma.
Neuroblastoma.Neuroblastoma. Cáncer genital: mamario, ovario, cuello Cáncer genital: mamario, ovario, cuello
uterino, testicular.uterino, testicular. Cáncer pulmonar y sarcomas.Cáncer pulmonar y sarcomas.
CICLOFOSFAMIDA
Naúseas y vómitos.Naúseas y vómitos. Ulceración mucosa oral y gastrointestinal.Ulceración mucosa oral y gastrointestinal. Mielosupresión: Mielosupresión:
- Neutropenia 6 – 10 días- Neutropenia 6 – 10 días
- Recuperación 14 – 21 días- Recuperación 14 – 21 días
- Menor riesgo de plaquetopenia- Menor riesgo de plaquetopenia Cistitis hemorrágicaCistitis hemorrágica – Hidratación, Mesna i/v – Hidratación, Mesna i/v AlopecíaAlopecía Secreción inadecuada de ADHSecreción inadecuada de ADH Menos frecuente: pulmonar, hepática, renal y Menos frecuente: pulmonar, hepática, renal y
cardíaca cardíaca Cardiotoxicidad: adriamicinaCardiotoxicidad: adriamicina Neurotoxicidad: paclitaxel – vincristinaNeurotoxicidad: paclitaxel – vincristina Toxicidad pulmonar: bleomicina.Toxicidad pulmonar: bleomicina.
CICLOFOSFAMIDA
FARMACODINAMIAEstructura similar a un
Metabolito natural
ANTIMETABOLITOS MAS UTILIZADOS
1) METOTREXATE: ANALOGO DEL ÁC. FÓLICO
2) 5- FLUORACILO ANALOGOS DE
3) CITARABINA PIRIMIDINAS
CITARABINA (ARABINÓSIDO DE CITOSINA)CITARABINA (ARABINÓSIDO DE CITOSINA)
AraCAraC
Penetra a la célula (transportador)Penetra a la célula (transportador) AraC AraC 5`-monofosfato (AraCMP) 5`-monofosfato (AraCMP) AraCMP AraCMP nucléotidos AraCDP y AraCTP nucléotidos AraCDP y AraCTP Compite con el sustrato fisiológico dCTPCompite con el sustrato fisiológico dCTP Inhibe la polimerasa de DNAInhibe la polimerasa de DNA
Fase específico Fase específico - Fase S. Especialmente - Fase S. Especialmente cuando inicia la fase logarítmica.cuando inicia la fase logarítmica.
F v/o F v/o (desaminasa de citidina GI) (desaminasa de citidina GI) Uso i/vUso i/v
En humanos se recomiendan 2 protocolos En humanos se recomiendan 2 protocolos de administración durante 5 a 7 días:de administración durante 5 a 7 días:
- Infusión x 2 horas c/12 horas- Infusión x 2 horas c/12 horas
- Infusión continua diaria - Infusión continua diaria Se puede administrar i/tecal para el Se puede administrar i/tecal para el
tratamiento de “santuarios tratamiento de “santuarios farmacológicos”. farmacológicos”.
AraC
Aplicación terapéutica en leucemias- Aplicación terapéutica en leucemias- linfomas.linfomas.
RiesgosRiesgoso EstomatitisEstomatitiso Trastornos GITrastornos GIo Disfunción hepática leveDisfunción hepática leveo NeumonitisNeumonitiso Mielosupresión potenteMielosupresión potenteo Convulsiones Convulsiones (adm. i/tecal, dosis elevadas) (adm. i/tecal, dosis elevadas)
AraC
Fase específico Fase específico - Fase S. Especialmente - Fase S. Especialmente cuando inicia la fase logarítmica.cuando inicia la fase logarítmica.
Dosis Dosis v/o v/o – administración – administración i/vi/v.. 50% unión a pp. 50% unión a pp.
- - Interaccines: sulfas, AINes, Tetrac., cloranfenicol, Interaccines: sulfas, AINes, Tetrac., cloranfenicol, DFH.DFH.
CL renal 90%.CL renal 90%.- Control de FR, riesgo de acumulación y mielosupresión- Control de FR, riesgo de acumulación y mielosupresión
- Interacciones (AINes, cisplatino)- Interacciones (AINes, cisplatino) Retención en forma de poliglutamatos Retención en forma de poliglutamatos
(semanas)(semanas)
- Riñón - hígado.- Riñón - hígado. LCRLCR 3% 3% ….. i/tecal ….. i/tecal (“santuario farmacológico”)(“santuario farmacológico”)
METROTEXATO
Minimizar toxicidad: LeucovorinaLeucovorina efectos tóxicos del efectos tóxicos del
Metrotexato (excepto neurotoxicosis)Metrotexato (excepto neurotoxicosis) Conservar diuresis Conservar diuresis y alcalina y alcalina para evitar para evitar
precipitación en túbulos renales. precipitación en túbulos renales. Vigilar: Vigilar: Mucositis; mielosupresión y Mucositis; mielosupresión y
plaquetopenia; fibrosis pulmonar y fibrosis plaquetopenia; fibrosis pulmonar y fibrosis hepática.hepática.
Aplicaciones terapéuticas:Aplicaciones terapéuticas: Leucemia linfoide aguda (inducir, consolidar y Leucemia linfoide aguda (inducir, consolidar y
mantener remisión)mantener remisión) Osteosarcoma, coriocarcinoma y tumores Osteosarcoma, coriocarcinoma y tumores
trofoblasticos.trofoblasticos.
METROTEXATO
ALCALOIDES DE LA VINCA
Vinblastina, vincristina Fase específicosFase específicos – M – Tubulina/microtúbulos – – M – Tubulina/microtúbulos –
huso mitótico - Detención en metafase.huso mitótico - Detención en metafase.
Monitorización del tratamiento.Monitorización del tratamiento. Neurotoxicidad. Neurotoxicidad.
- Polineuropatía, disfunción motora (interrumpir). - Polineuropatía, disfunción motora (interrumpir).
- Efectos acumulativos. - Efectos acumulativos.
Estreñimiento. Estreñimiento. (laxantes, agentes hidrófilos)(laxantes, agentes hidrófilos) Mielosupresión. Mielosupresión. Efecto menor con dosis usuales Efecto menor con dosis usuales
de vincristina.de vincristina. Alopecía.Alopecía. Extravasación: Extravasación: celulitis local y flebitis (aplicación celulitis local y flebitis (aplicación
local de hialuronidasa y calor).local de hialuronidasa y calor).
Clearence hepático Disfunción hepática Disfunción hepática dosis. dosis.
Aplicaciones terapéuticas:Aplicaciones terapéuticas: Uso i/v.Uso i/v. Administración combinada y semanal. Administración combinada y semanal.
- Con GCC para inducir remisión en leucemias. - Con GCC para inducir remisión en leucemias.
- Con ciclofosfamida, prednisona y doxorrubicina en - Con ciclofosfamida, prednisona y doxorrubicina en linfomas.linfomas.
- - Como adyuvante en el carcinoma mamario.Como adyuvante en el carcinoma mamario.
En monoterapia.En monoterapia.-- Sarcoma de Sticker (curación).Sarcoma de Sticker (curación).
ALCALOIDES DE LA VINCA
Daunorrubicina, doxorrubicina, idarrubicina No ciclo específicos.No ciclo específicos.
- Fármaco – Topoisomerasa II- Fármaco – Topoisomerasa II
- Impide sellado de roturas del DNA. - Impide sellado de roturas del DNA.
- Otros mecanismos: - Otros mecanismos: radicales libres cn lesión de DNA y radicales libres cn lesión de DNA y membranas celulares. membranas celulares.
Amplio uso en leucemias, linfomas y tu sólidos (mama)Amplio uso en leucemias, linfomas y tu sólidos (mama) Administración i/v Administración i/v en una sola sesión.en una sola sesión. Cada 3 semanas; combinada con: Cada 3 semanas; combinada con: - CCF, Vincristina y GCC para inducir remisión en linfoma CCF, Vincristina y GCC para inducir remisión en linfoma
canino y felino. canino y felino. - Cispaltino en osteosarcoma caninoCispaltino en osteosarcoma canino- CCF, vincristina y 5- fluoracilo en adenocarcinoma CCF, vincristina y 5- fluoracilo en adenocarcinoma
mamario.mamario.
Clearence hepático / Metabolitos inactivosClearence hepático / Metabolitos inactivos
DOXORRUBICINA
Minimización de riesgos: Mielosupresión.Mielosupresión.
- Máximo 2ª semana – recuperación 4ª semana. Estomatitis, trastornos GI.Estomatitis, trastornos GI. Alopecía.Alopecía. Sitio de inyección: Sitio de inyección:
- “Estrías eritematosas” # extravasación (grave)- Producto liposómico (Sarcoma de Kaposi –SIDA)
Hiperemia facial, conjuntivitis, epífora.Hiperemia facial, conjuntivitis, epífora. Miocardiopatía. Miocardiopatía. - Aguda:Aguda: Alteraciones ECG, arritmias, FE. En ocasiones
“sindrome de pericarditis – miocarditis”. La mayoría de las veces breve y no grave.
- Crónica:Crónica: Acumulativa, ; ICC, mortalidad superior a 50%. En humanos dosis superiores a 550 mg/m2.
Celulas Tumorales necesitan fuente exógena de asparagina.
Enzima que lo desdobla en ác. Aspártico y amoníaco.
Síntesis Proteica. Previene toxicidad de Metrotexato
Efectos 2ª derivados de (-) síntesis proteica:- glucemia; - Alt. crasis (factores de la coagulacion y antitrombóticos)- Reacciones de hipersensibilidad
L-Asparaginasa
Antiestrógenos: Tamoxifeno
Modificadores de las respuestas biológicas:InterferonInterleucina 2FilgastrimTrastuzumabRituximab
NUEVOS TRATAMIENTOS
Múltiples mecanismos.
Coexisten en una misma población tumoral.
Cruzada.
RESISTENCIA:PRINCIPIOS BÁSICOS
ACUMULACIÓN INTRACELULAR DEL FÁRMACO.
ALTERACION DEL METABOLISMO DEL FÁRMACO.
ALTERACIÓN DE LOS BLANCOS CELULARES.
AUMENTO DE LA REPARACIÓN DEL DAÑO.
MECANISMOS CELULARES
ALTERACION METABOLICA. metabolismo del metabolito activo de CCF
o alteración de la reductasa de dihidrofolato de la sintetasa de timidilato
o alteración de la enzima activadora de AraC
MTX
ALTERACION EN EL BLANCO. actividad o alteración topoisomerasa II
(antraciclinicos)
FARMACORRESISTENCIA
Combinar fármacos con: Combinar fármacos con: - Mecanismos de acción diferentes - Eficaces para el tipo de neoplasia- Toxicidades no acumulativas (¿?)- Mecanismos de resistencia diferentes (¿?)
Beneficios:Beneficios:o Sinergismo: aumento de la eficacia
- Reclutación: G0 – ciclo celular. Ciclofosfamida, doxorrubicina.
- Sincronización: Vincristina.- Activadores: fase específicos.
o Minimiza la resistenciao Minimiza toxicidad - inevitable.
POLIQUIMIOTERAPIAPRINCIPIOS BÁSICOS
Dosis por unidad de tiempo: Dosis por unidad de tiempo: - a las dosis máximas de c/fármaco.- Administración frecuente.- mg/m2 superficie corporal.
Ciclos - administración secuencial:Ciclos - administración secuencial:- Maximizar eliminación celular.- Cinética de elimación celular lineal - eliminación celular constante.- Efecto independiente del tamaño poblacional - Tumoral.- Permitir recuperación del paciente.
POLIQUIMIOTERAPIAPRINCIPIOS BÁSICOS
CONCEPTOS BÁSICOSCONCEPTOS BÁSICOS
Cualquier medicamento con efectos beneficiosos también tiene efectos no deseados y/o nocivos.
Si un medicamento no tiene efectos no deseados - nocivos, es probable que no tenga ningún efecto.
REACCIONES ADVERSAS - TOXICIDADREACCIONES ADVERSAS - TOXICIDAD
ESTRECHO RANGO TERAPEUTICOESTRECHO RANGO TERAPEUTICO
TOXICIDAD COMUN
TOXICIDAD ORGANO ESPECIFICA
PRINCIPIOS BÁSICOS
REACCIONES ADVERSAS - TOXICIDADREACCIONES ADVERSAS - TOXICIDAD
Médula óseaMédula ósea Mucosa gastrointestinalMucosa gastrointestinal Folículo pilosoFolículo piloso PielPiel GónadasGónadas
TOXICIDAD COMÚN
Variable con fármaco y paciente
CARCINOGÉNESIS - TERATOGÉNESIS
ALGUNOS EJEMPLOSALGUNOS EJEMPLOS
Nefrotoxicidad:Nefrotoxicidad: cisplatino, cisplatino, ciclofosfamida.ciclofosfamida.
Cardiotoxicidad:Cardiotoxicidad: doxorrubicina.doxorrubicina. Neurotoxicidad:Neurotoxicidad: paclitaxel – vincristinapaclitaxel – vincristina Toxicidad pulmonar:Toxicidad pulmonar: bleomicina- MTXbleomicina- MTX
TOXICIDAD ÓRGANO ESPECÍFICA
¿Cuál es la importancia de conocer el perfil de toxicidad?
Monitorizar clínica y praclínica, previo y durante el Monitorizar clínica y praclínica, previo y durante el tratamiento.tratamiento.
Evaluar previamente la existencia de factores de riesgo o Evaluar previamente la existencia de factores de riesgo o predisponentes a determinado tipo de toxicidad:predisponentes a determinado tipo de toxicidad:- Cardiopatía, función renal, hepática, desnutrición.
Existen medidas de sostén que pueden prevenir y/o tratar Existen medidas de sostén que pueden prevenir y/o tratar algunas complicaciones: algunas complicaciones: - Antieméticos- Factores estimulantes de colonias granulocitarias- Transfusiones- Fármacos de rescate
Adoptar conducta frente a complicaciones de riesgo vital - Adoptar conducta frente a complicaciones de riesgo vital - urgencias en oncología:urgencias en oncología:- Neutropenia febril- Plaquetopenia
Salvo casos concretos, la pauta habitual es la asociación de dos omás compuestos que se administran de forma intermitente en ciclos.
El intervalo entre ciclos está condicionado por la recuperación delorganismo de los efectos adversos causados.
Se trata de PROTOCOLOS de intervención pre-establecidos cuyosresultados se evalúan estadísticamente.
La asociación de los fármacos en los protocolos se realiza en función de criterios bioquímicos, citocinéticos y empíricos.