BIFOSFONATOS
Análogos pirofosfato.
Afinidad fosfato de Ca, fase sólida.
Unen hidroxiapatita hueso.
Inhibiendo resorción ósea.
BIFOSFONATOS
VO: dificultad: biodisponibilidad 1-10%
Avidez hueso 20-30% se fije a él.
Una vez fijados: semivida eliminación.
Superior a 10 años.
BIFOSFONATOS
Resisten la hidrólisis: eliminan sin metabolizar VR.
Bien tolerados.
EA: gastrointestinales, fiebre.
BIFOSFONATOS
Enf. de Paget Metástasis óseas (calcemia
normal/hipercalcemia) Osteoporosis.
Beneficio en calidad de vida
de pacientes.
INTRODUCCIÓN
Industria: inhibidores de corrosión y agentes quelantes.
Características biológicas y farmacodinámicas (60).
Forma casual, compuestos, plasma y orina inhibían precipitación de fosfato cálcico (pirofosfato inorgánico).
In vivo : regulador de calcificación.
INTRODUCCIÓN Incoveniente: hidrolizarse rápidamente.
Nuevos fármacos.
Propiedades farmacológicas.
Resistentes hidrólisis enzimática.
Desarrollan Bifosfonatos.
ESTRUCTURA QUÍMICA Y MECANISMO DE ACCIÓN
Análogos de pirofosfato Átomo de O2, es
sustituido átomo C. y las dos valencias libres átomo de carbono por los radicales R y R’.
R: grupo hidroxilo y R’: cadena hidrocarbonada
ESTRUCTURA QUÍMICA Y MECANISMO DE ACCIÓN
Afinidad cristales hidroxiapatita (fosfato cálcico). Inhibir la formación, agregación y disolución de
cristales.
Hidroxiapatita: Bidentada: (O2 de cada grupo fosfonato se une a
Ca de HPT= Clordonato). Tridentada: (Anterior, se unen por grupo hodroxilo
R del carbono central). Fuerte, diferencia potencia.
ESTRUCTURA QUÍMICA Y MECANISMO DE ACCIÓN Efectos fisicoquímicos: mecanismo,
bifosfonatos inhiben mineralización ósea.
Inhiben resorción ósea. R’: potencia antirresortiva del
fármaco, aumenta longitud cadena hidrocarbonada.
ESTRUCTURA QUÍMICA Y MECANISMO DE ACCIÓN
Existencia amina primaria (pamidronato y alendronato) aumenta potencia y metilación del grupo amino y la inclusión de un heterociclo (ibandronato y zoledronato) aumenta más.
ESTRUCTURA QUÍMICA Y MECANISMO DE ACCIÓN
Anteriormente: afinidad cristales HPT Hoy: interfieren procesos bioquímicos, dianas
moleculares
Osteoclastos Inhibiendo formación/reclutamiento. Impidiendo su
diferenciación. Disminuye adhesión a la matriz ósea. Reduce la vida, apoptosis. Inhiben su actividad. (actúan intracelularmente,
pinocitosis, fagocitosis). Colesterol.
ESTRUCTURA QUÍMICA Y MECANISMO DE ACCIÓN
Osteoblastos: Regulan actividad osteoclastos Modulan liberación de factores
solubles que regularían tanto osteoclastogénesis como actividad osteoclástica.
Bifosfonatos inhiben liberación de IL-6.
ESTRUCTURA QUÍMICA Y MECANISMO DE ACCIÓN
Macrófagos: Células liberan citoquinas,
resorción ósea IL-6. In vitro Bifosfonatos
inhiben proliferación y función macrófagos.
ESTRUCTURA QUÍMICA Y MECANISMO DE ACCIÓN
Células Tumorales: Clodronato, reduce metástasis óseas y viscerales. Diferentes dianas moleculares. Apoptosis de células tumorales. Inhibición factores de crecimiento por parte del
osteoclasto. Actúan PTH-rP, estimula osteoclastos, destrucción
ósea. Sinergismo entre agentes citotóxicos y
bifosfonatos.
FARMACOCINÉTICA
Bifosfonatos: absorbidos, almacenados y excretados sin alterar.
Estructura P-C-P, molécula resistente a hidrólisis enzimática.
Absorción: dificultad VO, biodisponibilidad 1-10%, una parte estómago, resto difusión pasiva ID.
Fe y Ca disminuye biodisponibilidad
FARMACOCINÉTICA
Distribución: Semivida eliminación plasma 0,5-2
horas. 20-80% dosis absorbida se fija al hueso (20% Clodronato, 50% Etidronato, >50%
alendronato y pamidronato). Resto elimina VR.
FARMACOCINÉTICA
Metabolismo y Excreción: Resisten hidrólisis y se eliminan sin
modificar por VR. Aclaramiento renal 130ml/min. Semivida eliminación fijados hueso,
superior 10 años y una parte retenida hueso toda la vida.
USO CLÍNICO DE BIFOSFONATOS
Como agente antiosteolítico en pacientes con resorción ósea: enfermedad Paget, osteólisis tumoral y osteoporosis.
Como inhibidores de calcificaciones y osificaciones ectópicas.
EFECTOS ADVERSOS
Problemas gastrointestinales. Fiebre y síndrome pseudogripal. Hipocalcemia. Inhibición de la mineralización ósea.
SOBREDOSIS
Hipocalcemia (hormigueo, parestesia, tetania, convulsiones).
Ulceración, inflamación y hemorragia intestinal.
Parámetros a monitorizar
Constantes vitales y EKG. Niveles calcio sérico. Hemograma, electrolitos,
función renal y estado hídrico en pacientes con sospecha de sangrado intestinal o hipotensión.
CONTRAINDICACIONES
Insuficiencia renal grave. Pacientes alérgicos. Problemas gastrointestinales
(acalasia, RGE). Embarazo y lactancia.