Cannabis Función Cogni�va y Psicosis
Ricardo Gabriel Handlarz 2012
El cannabis incrementa la tasa de prevalencia de esquizofrenia?
1. Si 2. No 3. Depende la dosis de abuso. 4. Depende la edad de inicio del consumo.
ESTADÍSTICAS DEL CONSUMO MUNDIAL DE CANNABIS
Prevalencias de consumo de cannabis en diversos países del mundo Países Toda la vida Último año EEUU 49 % ND Canadá 58 % 28 % Australia 48 % 20 % Unión Europea 31 % 13 %
Prevalencia de consumo de cannabis en población general en EuropaGrupos de edad Toda la vida Último año Último mes15-64 años 21,8 % 6,8 % 3,8 %15-34 años 31,2 % 13 % 7,3 %15-24 años 30,7 % 16,7 % 9,1 %
Prevalencia de consumo de cannabis en población general en España
Grupos de edad Toda la vida Último año Último mes15-64 años 28,6 % 11,2 % 8,7 %15-34 años 38,6 % 20,3 % 15,5 %
15-24 años ND 24,3 % 18,6 %
Cloning of the CB1 receptor
Discovery of cannabis receptors.
Mechoulam and colleagues isolate and subsequently synthesize Δ-‐9-‐THC. Clear that the
psychological effects of cannabis are a�ributable to Δ-‐9-‐THC.
1990 1995 2000 2005
Disovery of Anandamide,
Discovery of 2-‐AG
Endocannabinoids are shown to inhibit the release of amino-‐acid neurotransmi�ers in the hippocampus and cerebellum.
1960 1970
60 na�ons pledge to end cannabis use within 25 years
Groups such as NORML (Na�onal Organisa�on for the reform of Marijuana Laws) in the U.S.A; and SOMA in the UK lobby for legalisa�on of cannabis.
(Rimonabant) is discovered. The first selec�ve CB1 antagonist
eCBs are shown to be involved in long-‐term synap�c plas�city.
First evidence that endocannabinoids mediate spike-‐�ming dependent plas�city.
THC effec�ve in models of MS
The NIH sponsored Relman study concludes, “…there is no evidence that cannabis is harmful”.
In Holland, The Opium Act separates cannabis from hard drugs. Subsequently the sale of cannabis is tolerated under strict condi�ons.
Germany decriminalises possession of small quan��es of cannabis for occasional use.
In the UK the maximum fine for possession increases from £500 to £2500
In the U.S. government funding for medical research on cannabis is banned.
A leading Bri�sh newspaper, The Independent on Sunday launches a “decriminalise cannabis” campaign.
In The UK, cannabis is moved from a Class B to a Class C drug. Possession carries a maximum 2 year, rather than a 5 year prison sentence.
‘First’ link between cannabis use and the development of schizophrenia.
In Canada, sa�vex is licensed for spas�city in MS
What is Cannabis?
Contains over 60 cannabinoid molecules.
Psychoac�ve proper�es reside in THC.
Δ9-‐Tetrahydrocannibinol
THC acts at the CB1 receptor in the nervous system.
CBD may be an�-‐psycho�c!
El consumo de marihuana daña la inteligencia, señala un estudio (Clarín 28 de agosto 2012) Se trata de un relevamiento de más de mil personas durante 20 años en Nueva Zelanda; el perjuicio es mayor en los jóvenes; el informe es de investigadores del Reino Unido y EE.UU
Un joven arma un cigarrillo de marihuana en una marcha en Buenos Aires. Foto: EFE
(EFE).- La marihuana puede causar daños duraderos en la inteligencia y afectar la atención y la memoria de una persona si comienza a consumirse antes de los 18 años, según un nuevo estudio publicado en la revista "Proceedings of the National Academy of Sciences" (PNAS). Los adolescentes que consumen marihuana de manera habitual antes de los 18 años pueden tener daños duraderos en la inteligencia y afectar a la atención y a la memoria según un estudio publicado en "Proceedings of the National Academy of Sciences" (PNAS). El estudio, realizado por un equipo internacional de científicos entre más de 1.000 jóvenes neozelandeses, detectó que aquellos que comenzaron a fumar marihuana en la adolescencia y continuaron consumiéndola tuvieron una disminución en su coeficiente intelectual. En concreto la reducción fue de 8 puntos, al comparar el coeficiente intelectual de los participantes en el estudio a los 13 años y a los 38 años y según Madeline Meier, de la Universidad de Duke e investigadora principal, dejarlo no parece que revierta los efectos. La clave está en la edad a la que se empieza a consumir en relación a la etapa de desarrollo del cerebro, explica Meier, ya que los que no consumieron marihuana hasta la edad adulta, cuando ya está formado por completo el cerebro, no mostraron este descenso en sus facultades. La experta explica que antes de los 18 años el cerebro se está desarrollando todavía y puede ser mas vulnerable a los daños que provocan las drogas, por lo que la marihuana, en este caso, también tiene un efecto en los jóvenes.
Cannabis y deterioro cogni�vo
Los problemas de memoria de corto plazo son la causa mas frecuente por lo que los
individuos disminuyen o paran de consumir cannabis
El sistema cannabinoideo endógeno y la memoria
Los receptores CB1 son los receptores metabotropicos mas abundantes en el cerebro y están involucrados en múl�ples eventos
importantes en la fisiología y en la conducta Solowij N. Cannabis and Cogni�ve Func�oning. Cambridge, Cambridge University Press. 1998. Están ubicados en terminales presinap�cas involucradas en la cognición, par�cularmente
en el aprendizaje y memoria, mas en el hipocampo, corteza prefrontal, área cingulada
anterior, ganglios de la base y cerebelo.
El sistema cannabinoideo endógeno y la memoria
El sistema ECB vía sus ligandos endógenos, Anandamida y 2-‐arachidonoyl-‐glycerol (2-‐AG), media�zan el flujo de información en el cerebro con una
señalización retrograda modulando inhibitoriamente y excitatoriamente la liberación de neurotransmisores cruciales para la plas�cidad sináp�ca, excitan o inhiben la supresión inducida por despolarización, y realizan la potenciación de largo plazo, y por lo tanto aprendizaje y memoria y otras
funciones cogni�vas superiores [Alger et al 2005]
Alteraciones estructurales cerebrales asociada con el uso crónico de cannabis
Usuarios frecuentes de grandes can�dades de cannabis por largo �empo (edad media 40, uso al menos 20 años) presentan una significa�va disminución del volumen de la amígdala y del hipocampo Yücel M, Solowij La reducción del volumen hipocampal es dosis dependiente y acumula�va. La edad de inicio del consumo es un factor cri�co siendo potencialmente mas dañino cuando mas cerca del neurodesarrollo sea el comienzo del consumo como ser la adolescencia. El comienzo temprano ( antes de los 17) se correlaciona con menor volumen cerebral, menor porcentaje de sustancia gris en corteza, mayor porcentual de sustancia blanca y mayores cambios d flujo cerebral . Wilson W, et al Brain morphological changes and early marijuana use: A magne�c resonance and positron emission tomography study. J Addict Dis 2000;
Persistent cannabis users show neuropsychological decline from childhood to midlife Madeline H. Meiera,b,1, Avshalom Caspia,b,c,d,e, Antony Amblere,f, HonaLee Harringtonb,c,d, Renate Houtsb,c,d, Richard S. E. Keefed,Kay McDonaldf, Aimee Wardf, Richie Poultonf, and Terrie E. Moffi�a,b,c,d,e aDuke Transdisciplinary Preven�on Research Center, Center for Child and Family Policy, bDepartment of Psychology and Neuroscience, and cIns�tute for Genome Sciences and Policy, Duke University, Durham, NC 27708; dDepartment of Psychiatry and Behavioral Sciences, Duke University Medical Center, Durham, NC 27710; eSocial, Gene�c, and Developmental Psychiatry Centre, Ins�tute of Psychiatry, King’s College London, London SE5 8AF, United Kingdom; and fDunedin Mul�disciplinary Health and Development Research Unit, Department of Preven�ve and Social Medicine, School of Medicine, University of Otago, Dunedin 9054, New Zealand Edited by Michael I. Posner, University of Oregon, Eugene, OR, and approved July 30, 2012 (received for review April 23, 2012)
h�p://www.pnas.org/misc/masthead.shtml
Persistent cannabis users show neuropsychological decline from childhood to midlife (Meier et al PNAS 2012)
Estudio Dunedin (The Dunedin Mul�disciplinary Health and Development Research Unit -‐New Zealand )
1037 individuos seguidos desde el nacimiento 1972/73 hasta los 38 años. Entrevistas a los 18, 21, 26, 32 y 38 años. Test neuropsicológicos a los 13 y 38 años luego del patrón de consumo.(1985/6-‐2010/12)
Se inves�go la asociación del persistente consumo de cannabis y el funcionamiento neuropsicológico
Se inves�go el efecto del cannabis en 5 diferentes áreas de funcionamiento mental a los 38 años: >función ejecu�va >velocidad de procesamiento <Memoria de trabajo <Razonamiento perceptual <Comprensión verbal
Se inves�go la asociación del persistente consumo de cannabis y el funcionamiento neuropsicológico
El cambio de IQ de la adolescencia a la adultez es función del uso persistente de cannabis. La mayor dependencia al cannabis muestran mayor deterioro del IQ. Se excluyeron 6 explicaciones alterna�vas.
Se inves�go la asociación del persistente consumo de cannabis y el funcionamiento neuropsicológico: exclusión-‐
(ruled out)
Uso de cannabis dentro de las 24 hs. Uso de cannabis dentro de la semana previa. Dependencia persistente de tabaco. Dependencia persistente de drogas duras. Dependencia persistente de alcohol. Esquizofrenia.
Se inves�go la asociación del persistente consumo de cannabis y el funcionamiento neuropsicológico
Se examinaron seis hipótesis Declinación cogni�va: el uso persistente de cannabis desde la adolescencia a la adultez produce mas declinación en los test que en los no consumidores Testeo de especificidad: se desplazaron factores confusionantes como tabaco, alcohol, esquizofrenia ,etc.
Se inves�go la asociación del persistente consumo de cannabis y el funcionamiento neuropsicológico
Testeo de hipótesis educa�va: el uso persistente de cannabis produce una declinación neuropsicológica por expulsión del sistema educa�vo. Testeo de la cognición en la vida diaria: problemá�ca de la vida diaria lleva a declinación cogni�va. Testeo de la vulnerabilidad del neurodesarrollo: los adolescentes que usan cannabis son mas vulnerables a los efectos tóxicos del mismo en su desarrollo. Hipótesis de recovery: los usuarios que disminuyen o cesan el consumo recuperan su salud neuropsicológica.?
Use of cannabis in 2003–2004 (or latest year available).
Atakan Z APT 2008;14:423-431
©2008 by The Royal College of Psychiatrists
Revisión sobre el consumo de cannabis como factor de riesgo de la esquizofrenia
1. Un porcentaje elevado de esquizofrénicos consume cannabis. 2. El consumo de cannabis induce síntomas psicó�cos. 3. Dicho consumo produce psicosis inducidas. 4. El cannabis incrementa los síntomas posi�vos de la esquizofrenia. 5. El consumo aumenta el riesgo de recaídas e ingresos por psicosis.
UN ELEVADO PORCENTAJE DE ESQUIZOFRENICOS
ES CONSUMIDOR DE CANNABIS. Múl�ples estudios epidemiológicos y clínicos coinciden en destacar la alta prevalencia de consumo y dependencia de drogas en general y de cannabis en par�cular en pacientes con esquizofrenia.
En el estudio Epidemiologic Catchment Area (ECA) en población general señalaron que un 47% de los sujetos con esquizofrenia presentaban una drogodependencia asociada. (Regier, Farmer, Rae, Locke, Keith y Judd, et al., 1990)
Las drogodependencias más frecuentes en pacientes psicó�cos son las de nico�na, alcohol y el cannabis. (Arias, Sánchez y Padín, 2002a; Batel, 2000; DeQuardo, Carpenter y Tandon, 1994; Green, Young y Kavanagh, 2005).
Cannabis y psicosis
Los estudios centrados en los primeros episodios psicó�cos confirman estas cifras elevadas (Green, Tohen, Hamer, Strakowski, Lieberman y Glick, et al., 2004; Van Mastrigt, Addington y Addington, 2004).
El consumo de cannabis no es secundario a la toma de medicación an�psicó�ca ni que se consuma como automedicación para alivio de los síntomas psicó�cos.
“…Intravenous THC induces positive psychotic symptoms in a proportion of healthy volunteers and exacerbates symptoms in schizophrenic patients”.
D'Souza et al (2004). Neuropsychopharmacology 29:1558-1572.
D'Souza et al (2005). Biol Psychiatry 57:594-608.
Cannabis y psicosis
En la relación entre consumo de cannabis y psicosis hay otros aspectos más controver�dos y con datos discrepantes, como son: 1. La existencia o no de una psicosis cannábica. 2. Si el consumo de cannabis es un factor de riesgo de la esquizofrenia.
EL CONSUMO DE CANNABIS INDUCE SÍNTOMAS PSICÓTICOS
El consumo de cannabis se ha asociado con la presencia de ideas delirantes y alucinaciones
audi�vas y visuales de carácter transitorio tras el consumo (Tien y Anthony, 1990) y se cita el trabajo clásico de Thomas (1996) que detectó la presencia de ideas de persecución o alucinaciones audi�vas en un
15% de consumidores de cannabis. en una entrevista a 571 estudiantes se observó que el consumo de cannabis se asoció con la
presencia de experiencias psicó�cas, controlando el efecto por otros posibles factores de confusion
(Verdoux, Gindre, Sorbara, Tournier y Swendsen, 2003).
EL CONSUMO DE CANNABIS AUMENTA EL RIESGO DE INGRESOS Y RECAIDAS POR PSICOSIS
El consumo de cannabis es un factor de riesgo establecido para las recaídas en pacientes con
esquizofrenia: por un lado, empeora el cumplimiento terapéu�co (Buhler, et al., 2002),
Aumenta las recaídas y re hospitalización y disminuye la adherencia al tratamiento. (Zammit
et al, BJP 2008)
EL CONSUMO DE CANNABIS SE ASOCIA CON MENOS SÍNTOMAS NEGATIVOS EN LA ESQUIZOFRENIA
Dos metaanálisis confirman la menor presencia de síntomas nega�vos en psicó�cos con consumo de drogas (Potvin, Sepehry y S�p, 2006; Talamo, et al., 2006), aunque no pueden establecer conclusiones sobre el �po de relación, es decir, si el consumo alivia síntomas nega�vos o, si por el contrario, son los psicó�cos con mejor funcionamiento psicosocial y mayores habilidades sociales los que se implican más en el consumo.
Por lo tanto, los datos disponibles sugieren una asociación del consumo de drogas en psicó�cos con la presencia de menos síntomas nega�vos aunque la explicación de está relación no está establecida.
¿EXISTE UNA PSICOSIS CANNÁBICA?
Trabajos clásicos señalaban la presencia de más hos�lidad, conductas bizarras y menos alteraciones del pensamiento que en la esquizofrenia, con una rápida respuesta a los neurolép�cos (Thacore y Shukla, 1976) o más hipomanía y menos alucinaciones audi�vas (Ro�anburg, Robins, Ben-‐Arie, Teggin y Elk, 1982).
Sin embargo, en la prác�ca habitual es di�cil la diferenciación clínica y con frecuencia las psicosis en consumidores de cannabis son indis�nguibles de otras psicosis por tóxicos y de un brote esquizofrénico.
Las caracterís�cas que ayudan más a diferenciar una psicosis relacionada con el consumo de una esquizofrenia son los antecedentes familiares de drogodependencias (Caton, Drake, Hasin, Dominguez, Shrout y Samet, et al., 2005) o la personalidad previa (Nuñez y Gurpegui, 2002) más que las caracterís�cas clínicas.
No disponemos en la actualidad de evidencias que apoyen la existencia de una psicosis cannábica como una en�dad diferencial.
EL CONSUMO DE CANNABIS ES UN FACTOR DE RIESGO DE LA ESQUIZOFRENIA?
Para intentar responder a esta pregunta, es inevitable
hacer referencia a los criterios de causalidad descritos por Bradford-‐Hill
(Shakir y Layton, 2002):
EL CONSUMO DE CANNABIS ES UN FACTOR DE RIESGO DE LA ESQUIZOFRENIA?
1. Fuerza de la asociación. Cuanto mayor es la asociación de una enfermedad con un factor de riesgo, mayor es la posibilidad de que la relación sea causal. Esta fuerza de asociación se mide con la odds ra�o (OR) y estas son muy elevadas por ejemplo en la relación entre consumo de tabaco y cáncer de pulmón, así en algún estudio se ob�ene hasta una OR de 40 para dicha asociación (Stellman, Takezaki, Wang, Chen, Citron y Djordjevic, et al., 2001). 2. Secuencia temporal. El factor de riesgo debe preceder al comienzo de la enfermedad. A veces no es fácil establecerlo por el periodo de inducción de la enfermedad, como es el caso de la esquizofrenia, en la cuál desconocemos cuando podemos hablar realmente de su inicio.
EL CONSUMO DE CANNABIS ES UN FACTOR DE RIESGO DE LA ESQUIZOFRENIA?
3. Efecto dosis-‐respuesta. La observación que la frecuencia de la enfermedad se incrementa con la dosis, �empo y nivel de exposición, proporciona mayor apoyo a la interpretación causal. 4. Consistencia. Valora que los resultados de la asociación sean constante y se repitan entre los diversos estudios. 5. Coherencia o plausibilidad biológica. Valora si la hipoté�ca relación �ene sen�do en el contexto de los conocimientos cien�ficos y biológicos del momento, si es así existen más argumentos para aceptar una interpretación causal.
EL CONSUMO DE CANNABIS ES UN FACTOR DE RIESGO DE LA ESQUIZOFRENIA?
6. Especificidad de la asociación. Valora si el factor estudiado está asociado sólo con una enfermedad, de forma que la introducción de dicho factor se sigue de la aparición de la enfermedad y su re�rada de la eliminación de ella. La especificidad de una asociación apoya la interpretación causal. 7. Evidencia experimental. La demostración experimental es la prueba causal por excelencia, pero en muchos casos no es
posible realizarla por cues�ones é�cas. No es realizable desde el punto de vista é�co la asignación aleatoria de unos sujetos a la administración crónica de cannabis para evaluar si el resultado
es de una esquizofrenia o no.
Study and site Par�cipants Follow-‐up period
Most extreme cannabis exposure
Outcome of psycho�c experience1
Adjustment actors2 Unadjusted Adjusted
1. The different studies used different instruments to measure self-‐reported psycho�c symptoms. 2. For the full range of adjustment factors see the published papers; in addi�on to the factors listed most of the studies also adjusted for age, gender and some measure of social posi�on.
3. Effects are reported in terms of different measures of rela�ve risk, most commonly odds ra�os. The 95% confidence intervals are presented in parentheses; these indicate the precision of the es�mate, which is mainly a reflec�on of study size. Confidence intervals that include values less than 1.0 indicate that an effect in the opposite direc�on, i.e. a protec�ve effect of cannabis use on psychosis, cannot be discounted on the basis of the evidence. Swedish conscripts study, Sweden (Zammit et al,
2002) Males aged 18–20 con-‐ scripted to the military in 1969
Subsequent 27 years
Life�me use more than 50 �mes
Hospitalisa�on for schizo-‐phrenia
Prior mental health, IQ, social integra�on, prior disturbed behaviour, smoking, other drug use, place of upbringing
6.7 (4.5–10.0) 3.1 (1.7–5.5)
Dunedin birth cohort, New Zealand (Arseneault et al, 2002)
Young people born in 1972– 1973
Up to age 26 Any use by age 15
Diagnosis of schizo-‐ phreniform disorder based on self-‐ reported symptoms
Other drug use, psycho�c symptoms at age 11
4.50 (1.11–8.21)
3.12 (0.73–13.29)
Prospec�ve observa�onal studies examining the associa�on between cannabis use in adolescence and subsequent experience of psycho�c symptoms
Christchurch birth cohort, New ZealandFergusson et al, 2003
Young people born in 1977
Up to age 25 Cannabis dependence at either age 18 or age 21
Self-‐ reported symptoms
Symptoms and cannabis use at previous assessments, prior mental disorders, family func�oning, deviant peers, prior sexual abuse, an�social behaviour, neuro�cism, sensa�on-‐ seeking, self-‐ esteem, IQ at 8, other drug use
Dependence at 18, 3.7 (2.8–5.0) Dependence at 21, 2.3 (1.7–3.2)
Dependence overall, 1.8 (1.2–2.6)
Munich study, Germany (Henquet et al2005) Young people aged 16–24 in 1995
Subsequent 4 years
Almost daily use
Self-‐ reported symptoms
Urbanicity, childhood trauma, psycho�c symptoms at baseline, use of other drugs, tobacco and alcohol
2.57 (1.52–4.34)
2.23 (1.30–3.84)
Estudios de cohortes sobre la asociación entre consumo de cannabis y psicosis
El trabajo pionero fue publicado en Lancet en 1987 por Andreasson, Allebeck, Engstrom y Rydberg, que fueron los primeros en sugerir que dicho consumo podría ser un factor e�ológico de la esquizofrenia. Los autores entrevistaron a 45.570 soldados, a los que le preguntaron sobre el consumo de cannabis. Un 9.4% de la muestra fueron considerados consumidores. Un 1.7% se clasificaron como altos consumidores (consumo en más de 50 ocasiones). Realizaron un seguimiento de 15 años, momento en el cuál valoraron ingresos con el diagnós�co de esquizofrenia obtenidos de un registro nacional sueco de ingresos.
Evidence for Precipitation
.0
2.5
5.0
7.5
10.0
No use 1-10 times 11-50 times 50+ times
Riesk of diagnosis of schizophrenia 2.4 �mes higher in those who tried cannabis before 18 years Dose Response which decreased but persisted a�er adjustment for psych history Evidence against self medica�on
RR
Andreasson et al, 1987, Lancet, 330
Estudios de cohortes sobre la asociación entre consumo de cannabis y psicosis
Calcularon un riesgo rela�vo (RR) de 2.4 de riesgo de ingresos por esquizofrenia en aquellos que eran consumidores, cifra que se elevaba a 6 en el grupo de altos consumidores, señalando un efecto dosis dependiente. Cuando se calculó el RR ajustado por otros factores de confusión para el grupo de altos consumidores, este se redujo de forma relevante a 2.3 (IC: 1-‐5.3). De los 246 casos de esquizofrenia detectados, 49 habían probado el cannabis (21eran altos consumidores) y un 3% de consumidores desarrollaron esquizofrenia. Es decir, la mayoría de los esquizofrénicos no tenían antecedentes de consumo y la mayoría de los consumidores no desarrollaron esquizofrenia. Los autores concluyeron que el consumo de cannabis puede ser un factor estresante que precipita la esquizofrenia en sujetos vulnerables
La fracción atribuible poblacional que ob�enen es del 13%, es decir, el porcentaje en que disminuiría la incidencia de esquizofrenia si se suprimiera el consumo de cannabis en la población, cifra muy destacada aunque hay que considerar que se calcula a par�r de los datos de incidencia brutos obtenidos sin tener en cuenta que otros factores de confusión asociados al consumo pueden haber sobrevalorado dichas cifras de incidencia.
Cohorte Dunedin procedente de Nueva Zelanda (Arseneault, Cannon, Poulton, Murray, Caspi
y Moffi�, 2002).
La muestra era de 1037 sujetos. Se valoraba la existencia de síntomas psicó�cos a la edad de 11 años como medida de vulnerabilidad a la esquizofrenia, el consumo de cannabis a los 15 y 18 años y se realizaba una entrevista estandarizada a los 26 años. Observan que el consumo de cannabis se asocia con mayor riesgo de síntomas psicó�cos y trastorno esquizofreniforme a los 26 años, aunque cuando se ajusta por la presencia de síntomas psicó�cos previos, el riesgo desciende y deja de ser significa�vo para el trastorno esquizofreniforme. Los autores concluyen que el consumo de cannabis aumenta el riesgo de síntomas psicó�cos y que es específico para el consumo de cannabis y psicosis. Nosotros destacaríamos de este trabajo que el consumo más precoz de cannabis se asocia con el mayor riesgo de síntomas psicó�cos.
Country N Follow up OR (95% CI) Study
Design Reference USA 4,494 NA 2.4 Population
based Tien et al,
1990 Sweden 50,053 25 yrs 2.1 Conscript
Cohort Andreasson et al, 1987
Zammit et al, 2002
Netherlands 4,045 3 yrs
2.8 Population based
Van Os et al, 2002
Israel 9,724 4-15 yrs
2.0
Population based Weiser et al,
2002
New Zealand (Christchurch)
1,265 3 yrs
1.8 Birth-cohort Fergusson et
al, 2003
New Zealand (Dunedin)
1,253 15 yrs 3.1 Birth-cohort
Arsenault et al, 2002
Netherlands 1,580 14 yrs
2.8 Population based
Ferdinand et al 2005
Germany 2,436 4 yrs
1.7 Population based Henquet et al,
2005
United Kingdom 8,580 18 months 1.5 Population based Wiles et al,
2006
Does cannabis increase the risk of chronic psycho�c illness?
Murray et al 2007. Nature Reviews Neuroscience 8:885-‐95.
Criterios de causalidad de Bradford-‐ Hill
• Existe asociación entre consumo de cannabis y esquizofrenia, aunque la fuerza de la asociación es leve o moderada. Se ha calculado una OR promedio alrededor de 2. Ya hemos visto como las OR disminuían de forma ostensible cuando se ajustaban por variables de confusión, por lo que es posible que otras variables de confusión no tenidas en cuenta puedan atenuar aún más esa asociación.
• Existe una secuencia temporal que va de consumo de cannabis a psicosis, aunque no están bien controlados la existencia de síntomas prodrómicos dada la dificultad de valorarlos.
• Existe una relación dosis-‐respuesta evidente y temporal, así el consumo más precoz de cannabis lleva a un mayor riesgo de psicosis.
• Hay bastante consistencia entre los dis�ntos estudios. • Como veremos a con�nuación existe una plausibilidad biológica. • Posiblemente la asociación es específica entre consumo de cannabis y
psicosis.
Desde el punto de vista metodológico se han cri�cado una serie de aspectos de los estudios de cohortes mencionados como son: la dificultad de valorar pródromos de la esquizofrenia, el uso de
autoinformes del consumo y de la presencia de síntomas psicó�cos o la posibilidad de que el consumo de cannabis sea mantenido y produzca síntomas psicó�cos agudos que se confunden con la
esquizofrenia
La gran duda que nos queda para poder afirmar que el consumo de cannabis es un factor de riesgo de la esquizofrenia es que no podemos descartar que exista un tercer factor asociado con el consumo de cannabis y la esquizofrenia
que actúe como factor de confusión.
No puede descartarse que exista una disfunción neurobiológica que predisponga al consumo y a la psicosis, que haya una asociación con una personalidad premórbida común (múl�ples trabajos observan una asociación entre consumo de cannabis y esquizo�pia (Schiffman, Nakamura, Earleywine y LaBrie, 2005; Skosnik, Spatz-‐Glenn y Park, 2001), que existan factores sociales desfavorables como factores de riesgo de ambos o la presencia de trastornos conductuales en la infancia que predispongan a ambos.
Vulnerabilidad gené�ca y psicosis
Una vulnerabilidad gené�ca puede favorecer la inducción de esquizofrenia por el consumo de cannabis. Así se ha observado la asociación entre un polimorfismo gené�co de la Catecol-‐O-‐Me�l Transferasa (COMT) con la inducción de psicosis por el cannabis. Los pacientes que tenían menor ac�vidad dopaminérgica por la presencia de una enzima COMT menos ac�va y presentaban un consumo de cannabis más precoz serían los de mayor riesgo (Caspi, Moffi�, Cannon, McClay, Murray y Harrington, et al., 2005).
0
5
10
15
Met/Met Val/Met Val/Val
Perce
nt wit
h sch
izoph
renifo
rmdis
order
at ag
e 26
No adolescent cannabis use
Adolescent cannabis use
54 148 91 311 48 151
Caspi et al, Biological Psychiatry, 2005
The influence of early-onset cannabis use on adult psychosis
is moderated by COMT genotype
Are some people more vulnerable to cannabis-‐psychosis?
El consumo de cannabis no es causa ni suficiente ni necesaria para la esquizofrenia, dado que la mayoría de consumidores no desarrollan esquizofrenia y la mayoría de las esquizofrenias no son debidas al consumo, pero se considera que forma parte de una compleja constelación de factores causales (Arseneault, et al., 2004)
Is Cannabis ge�ng stronger?
Concentra�on of THC in tradi�onal cannabis, 1-‐4%
By 2003 in the US this had risen to 7%.
In Europe the average THC concentra�on in sinsemilla doubled to 12%
In some forms in the Netherlands 20%
AS THC has increased, has CBD decreased?
Po�er D.J. et al (2008) J Forensic Sci.53:1
Sinsemilla was the most common form found overall, accoun�ng for 55% of the samples seized.
Potency of D9–THC and Other Cannabinoids in Cannabis in England in 2005: Implica�ons for Psychoac�vity and Pharmacology*
Is Cannabis ge�ng stronger?
THC-induced change in PANSSp scores from baseline
Subject
Placebo Pre -treatment
CBD Pre-treatment
A 14 1 D 10 2 C 9 6 D 0 2
Pilot Data: Effect of CBD pre-‐treatment on THC-‐Induced Psychosis?
Healthy subjects were pre-‐treated with IV cannabidiol (5mg) or placebo immediately prior to administra�on of IV THC (1.25mg). CBD pre-‐treatment appears to inhibit THC-‐elicited posi�ve symptoms measured with the PANSS. Numbers show the increase in PANSSp scores from baseline to 30 minutes post THC-‐administra�on.
Conclusiones: Cannabis y Psicosis
Autores como McLeod y colaboradores (Macleod, Oakes, Copello, Crome, Egger, Hickman, et al., 2004) que en un ar�culo publicado en Lancet sugieren que no hay evidencia suficiente para apoyar una relación casual entre psicosis y consumo, basándose en la ausencia de un incremento en la incidencia de esquizofrenia a pesar del claro incremento reciente en el consumo de cannabis y en que no pueden descartarse la presencia de factores de confusión comunes a ambos trastornos como puede ser la adversidad psicosocial.
Conclusiones: Cannabis y Psicosis
Una mayoría de autores (Degenhardt, 2003; Irala, Ruiz-‐Canela y Mar�nez-‐ González, 2005; Rey y Tennant, 2002; Smit, et al., 2004) y los autores de los dis�ntos estudios epidemiológicos mencionados (Arseneault, et al., 2004; Fergusson, et al., 2003; Henquet, et al., 2005a; van Os, et al., 2002; Verdoux, et al., 2003; Zammit, et al., 2002) defienden que con la información disponible existe un claro papel causal del consumo de cannabis para la inducción de esquizofrenia, aunque con algunos ma�ces diferenciales.
Conclusiones: Cannabis y Psicosis
Respecto a la hipótesis causal, se diferencian dos posturas, una más extrema, sugiere que el consumo de cannabis puede producir una esquizofrenia que no se presentaría sin dicho consumo. Otra: la mayoría de los autores defienden el papel causal en sujetos con alguna vulnerabilidad previa para desarrollar psicosis. Postura que consideramos más acorde con la información disponible. La necesidad de una vulnerabilidad explicaría la ausencia de un incremento evidente de la incidencia de esquizofrenia o el hecho de que sólo una minoría de consumidores de cannabis desarrollen esquizofrenia.
Según Hall (2006) la interacción entre consumo de cannabis y vulnerabilidad para la psicosis explicaría que el riesgo de psicosis en consumidores sólo esté incrementado en 2-‐3 veces, que no haya un incremento en la incidencia de psicosis en paralelo con el incremento del consumo y, por úl�mo, que la edad de inicio de la esquizofrenia sea más precoz en los consumidores de cannabis. Diversos datos apoyan dicha hipótesis, así en el estudio de Henquet, et al., (2005a) observan un mayor incremento del riesgo de psicosis tras el consumo de cannabis en aquellos con una historia familiar de psicosis o con la presencia de experiencias psicó�cas subclínicas previamente.
Vulnerabilidad
Síntomas psicó�cos previos Historia familiar de psicosis Adolescencia Grandes consumidores de cannabis Variabilidad gené�ca?