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Caracteriacutesticas Geneacutetico-Moleculares de losTumores Estromales Gastrointestinales (GIST)
J oseacute Buleje S(1) Alejandro Yaacutebar B (2) Mariacutea Guevara-Fujita(1) Ricardo Fujita (1)
RESUMEN
Los tumores estromales gastrointestinales (GIST) son neoplasias mesenquimales que
tiacutepicamente surgen a nivel del estoacutemago intestino delgado colon y otros sitios en lacavidad abdominal y su identificacioacuten se ha incrementado por mejoras en los criterios de
deteccioacuten La mayor parte de los tumores GIST son causados por mutaciones activadoras
en los genes de receptores transmembranares tirosina quinasa c-KIT y receptor alpha
del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRA) Las mutaciones causales de
GIST se restringen solo a ciertas regiones del gen que corresponden a importantes zonas
funcionales de c-KIT o PDGFRA Se reporta que hasta 70 de casos de GIST se debe
a mutaciones en el exoacuten 11 del gen c-Kit que corresponde a la regioacuten yuxtamembrana
del receptor La regioacuten y el tipo de mutacioacuten determinan diferencialmente coacutemo se
desarrolla la neoplasia el pronoacutestico y su respuesta a inhibidores de las tirosina quinasas
como el Imanatib Por tal motivo el genotipado de KIT y PDGFRA es importante para
el diagnoacutestico y establecimiento de la sensibilidad a los inhibidores tirosina quinasa
PALABRAS CLAVE Tumores estromales gastrointestinales c-Kit PDGFRA Imatinib
Rev Gastroenterol Peruacute 2012 32-4 394-399
ABSTRACT
Gastrointestinal stromal tumors (GISTs) are mesenchymal neoplasms typically arising
in the stomach small intestine colon and other sites in the abdominal cavity and its
identification has improved dramatically mainly due to better criteria in its detection Most
GISTs tumors harbor activating mutations in the tyrosine kinase receptor c-KIT or platelet
derived growth factor receptor-alpha (PDGFRA) Those mutations are restricted to a few
regions corresponding to important functional domains of c-KIT or PDGFRA Upto 70
of cases are due to mutations in exon 11 of c-KIT corresponding to its juxtamembrane
region of the receptor The location and type of mutation will differentially determine
the development of the disease its prognosis and the response to inhibitors of tyrosinekinases as Imanatib For this reason genotyping c-KIT and PDGFRA is important for
GIST diagnosis and assessment of sensitivity to tyrosine kinase inhibitors
KEY WORDS Gastrointestinal stromal tumors GIST c-Kit PDGFRA Imatinib
ARTIacuteCULO DE REVISIOacuteN
1 Centro de Geneacutetica y Biologiacutea Molecular (CGBM) Universidad San Martiacuten de Porres (USMP) Lima Peruacute
2 Departamento de Anatomiacutea Patoloacutegica Hospital Nacional ldquoE Rebagliati Mrdquo Lima Peruacute
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INTRODUCCIOacuteN
En los uacuteltimos 20 antildeos ha habido grandes
avances en el entendimiento de los tumoresestromales gastrointestinales (GISTs) Ellova desde la identi1047297cacioacuten de su fenotipopor el meacutetodo de la inmunohistoquiacutemica ylas alteraciones moleculares que conllevan
a estos tumores hasta el conocimiento de su potencial bio-loacutegico y el uso de efectivas terapias dirigidas con inhibido-res tirosina quinasa (1)
Los tumores GIST son las neoplasias mesenquimalesmaacutes comunes del tracto gastrointestinal Estudios pobla-cionales reportan que la incidencia anual de tumores GISTesta en un rango de 65 a 145 por milloacuten (2) Curiosa-mente la incidencia de GIST ha aumentado casi 10 vecesdebido a que el reciente sistema de clasi1047297cacioacuten de tumo-res mesenquimales gastrointestinales ha cambiado en pocomas de una deacutecada Fletcher y colaboradores estimaron enel 2002 que la incidencia de GISTs incrementoacute de 300 ndash500 por antildeo a 5000 ndash 6000 por antildeo en parte debido alrenovado intereacutes y diagnoacutestico adecuado (3)
El lugar maacutes comuacuten de origen de tumores GIST es elestoacutemago (39 - 70) y en el intestino delgado (31 - 45)pero los tumores GIST pueden ubicarse en cualquier lugara lo largo del tracto gastrointestinal o dentro del abdomencomo tumor extra gastrointestinal (4) Se piensa que lostumores GIST se originan de las ceacutelulas intersticiales de
Cajal (ICC) Las ICCs estaacuten localizadas dentro y alrededordel plexo mienteacuterico y se cree que funcionan como ceacutelulasmarcapasos intestinales que regulan la motilidad intestinalHistoacutericamente los GISTs eran mal clasi1047297cados como leio-miomas o leiomiosarcomas Posteriormente se ha deter-minado que los tumores GIST tienen diferentes caracte-riacutesticas ultraestructurales y marcadores inmunofenotiacutepicoscomparados con muacutesculo liso y tumores de muacutesculo liso (5)
Los tumores GIST gaacutestricos han sido identi1047297cados enpacientes desde 8 a 95 antildeos de edad Sin embargo el picode edad de diagnoacutestico es alrededor de 60 antildeos en muchasseries de pacientes estudiados con menos del 10 de tu-mores descubiertos antes de los 40 antildeos (6) Existe una ligera
predominancia de varones en pacientes adultos mientrasvarios GISTs pediaacutetricos se originan en mujeres (7 8)
Aproximadamente el 95 de tumores GIST gaacutestricosexpresan el receptor tirosina quinasa c-KIT tambieacuten co-nocido como CD117 Sin embargo la expresioacuten de otrosmarcadores es maacutes variable (por ejemplo el 70 expresaCD34 y el 5 expresa Desmina) CD117 CD34 y Desmi-na son una combinacioacuten usual de marcadores para con1047297r-mar el diagnoacutestico de tumores GIST (9 10 11)
GENES C-KIT Y PDGFRA
Los genes c-KIT y PDGFRA estaacuten ubicados en la regioacutencromosoacutemica 4q12 y codi1047297can glicoproteiacutenas homoacutelogastransmembrana que son miembros de la familia de recepto-res tirosina quinasa tipo III Estas proteiacutenas transmembrana
contienen un dominio de unioacuten extracelularligando con 5bucles ligados a inmunoglobulinas que actuacutean en la unioacuten alligando y dimerizacioacuten El dominio extracelular esta conec-
tado al dominio citoplasmaacutetico mediante un dominio trans-membrana (1)El dominio citoplasmaacutetico esta compuesto deun dominio Juxtamembranoso (JM) y dominios tirosina qui-nasa (TK1 y TK2) los cuales contienen un sitio de unioacutenpara ATP y una regioacuten fosfotransferasa separada por uninserto quinasa (12) El dominio JM regula la actividad tirosinaquinasa de KIT inhibieacutendola en ausencia del ligando KIT (13)
En estado normal KIT y PDGFRA se unen a sus res-pectivos ligandos permitiendo la fosforilacioacuten de proteiacutenastransductoras de sentildeales que modulan la proliferacioacuten celulary quimiotaxis e inhiben la apoptosis Las viacuteas de transduccioacuteninvolucradas incluyen MAPK PI3K y JAKSTAT Estas viacuteasde sentildealizacioacuten intercelulares juegan un papel importante enel desarrollo y mantenimiento de varios tipos celulares inclu-yendo las ceacuteluas Intersticiales de Cajal mastocitos melanoci-tos y ceacutelulas madre hematopoyeacuteticas (1) (Figura 2)
Figura 2 Esquema de la viacutea de tradu ccioacuten de sentildeal activada por KITy PDGFRA RTK receptor tirosina quinasa LIG ligando JM dominio
ju xt am em br an oso TK d om in io ti rosina qu in asa M od if ic ado d e Torn il lo yTerracciano 2006
MUTACIONES EN EL GEN KIT
La mayoriacutea de mutaciones en el gen c-KIT ocurren en losexones 9 11 13 y 17 correspondiente al dominio extra-membrana (exoacuten 9) al dominio de regulacioacuten intracelularyuxtamembrana (exoacuten 11) y los dos dominios tirosina qui-nasa intra-citoplasmaacutetico (exones 13 y 17)
En el dominio extracelular (exoacuten 9) la frecuencia demutaciones es descrita entre un 5 a 18 de los casos locual ocurre principalmente en los codones 501-502 Estoes asociado con la localizacioacuten del tumor en el intestinodelgado y con un comportamiento agresivo Este mecanis-mo probablemente afecte una regioacuten de anti-dimerizacioacuten
en el dominio extracelular (9)
El dominio yuxtamembrana (exoacuten 11) del gen c-KIT inhibe la dimerizacioacuten del receptor en ausencia delfactor de ceacutelulas madres (SCF) Pequentildeas deleciones e in-
CARACTERIacuteSTICAS GENEacuteTICO-MOLECULARES DE LOS TUMORES ESTROMALES
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serciones o mutaciones puntuales en este dominio afectaesta funcioacuten La frecuencia de mutaciones en el exoacuten 11variacutea entre 20 a 92 Muchas de las mutaciones son
localizadas entre los codones 556 y 560 con prevalenciade deleciones e inserciones afectando los codones 557-559 y mutaciones puntuales afectando los codones 559y 560 Duplicaciones en tandem son prevalentemente en-contradas al 1047297nal del exoacuten (codones 570-580) El tipo demutacioacuten es aparentemente relacionado con el pronoacutesticoy con la clasi1047297cacioacuten del riesgo (14)
El dominio quinasa I (exoacuten 13) presenta muy bajafrecuencia de mutaciones entre 08 - 41 afectando alcodoacuten 642 (15) Mutaciones en este codoacuten estaacuten relacionadascon resistencia al tratamiento con imatinib En el bucle deactivacioacuten (exoacuten 17) la frecuencia de mutaciones es del06 El mecanismo de activacioacuten en el cual se ven afecta-dos los codones 820 y 822 no es muy claro (16) (Figura 3)
MUTACIONES EN EL GEN PDGFRA
Una gran proporcioacuten de mutaciones en el gen PDGFRAocurren en el exoacuten 18 (7-12 de los casos) Los mutantesPDGFRA son prevalentemente epitelioides localizados enel estoacutemago y muestran poca o ninguna reactividad inmu-nohistoquiacutemica para KIT pero son funcionalmente simila-res a los mutantes KIT (17)
En el dominio juxtamembrana (exoacuten 12) las muta-
ciones ocurren con mayor frecuencia entre los codones 561-571 y son asociadas con una buena respuesta al tratamientocon imatinib En el loop de activacioacuten (exoacuten 18) las mu-taciones ocurren en los codones 842-849 Algunas de ellasprovocan resistencia al tratamiento con imatinib En el domi-nio kinasa I (exoacuten 14) una mutacioacuten rara ha sido descrita(N659K) Esta mutacioacuten muestra una resistencia al tratamien-to con imatinib in vitro la cual es comparable con la obser-vada en mutantes del exoacuten 13 del gen KIT (1718) (Tabla 1)
CORRELACIOacuteN GENOTIPO - FENOTIPO
Cerca del 80 de tumores GIST esporaacutedicos presentanmutaciones en el gen KIT Aproximadamente el 75 deellos involucran mutaciones en el exoacuten 11 a nivel del do-minio Juxtamembrana del gen KIT agrupaacutendose en losextremos 5rsquo y 3rsquo de dicho exoacuten Las mutaciones en elextremo 5rsquo frecuentemente incluyen deleciones internas
y sustituciones de un solo aminoaacutecido mientras que enel extremo 3rsquo se observa una mayor proporcioacuten de dupli-caciones (Figura 4) Cliacutenicamente estos pacientes tienentumores GIST gaacutestricos con un curso indolente (19)
En comparacioacuten un curso cliacutenico agresivo con unelevado riesgo de recurrencia y corta sobrevida ha sidoidenti1047297cado en pacientes con tumores GIST portadores dedeleciones en el exoacuten 11 Mientras que tumores GIST con
Figura 3 Ubicacioacuten y frecuencia de m utaciones de los genes KIT yPDGFRA en tum ores GIST Modi ficado de Down s-kelly y Rubin 2011
Tabla 1 Mutac iones m aacutes frecuent es en l os genes KIT y PDGFRA en tum ores GIST Modi ficado de Tornillo y Terracciano 2006
Gen Exoacuten Frecuencia ()
Dominio Mutacioacuten Comentarios
KIT 9 10 - 20 extracelular Duplicacioacuten - insercioacuten 501 ndash 502Comportamiento m aligno
Intestino delgado
Respuesta intermedia a Imatinib
1120 - 70
yuxtamembrana
Delecioacuten-insercioacuten 550-561Mutaciones puntuales 557 559 560 576
Duplicacioacuten en tandem alrededor 570(Extremo 3 rsquo)
Delecioacuten es a menudo asociado con malpronoacutestico
Buena respuesta a Imatinib
13menos del 5
timidin kinasa 1Mutacioacuten puntual 642 Mala respuesta a Im atinib
17Raro (lt 1)
timidin kinasa2Mutacioacuten puntual 820 Mala respuesta a Im atinib
PDGFRA 12 cerca 1 yuxtam em brana
Mutacioacuten puntual 561
Delecioacuten-insercioacuten 560-571Insercioacuten 582-586
Buena respuesta a Imatinib
182 - 3
timidin kinasa 2Mutacioacuten puntual 842
Delecioacuten-sustitucioacuten 842-847Mutaci oacuten 842 (D842V) resistente a Imatin ib
Otras sensibles
BULEJE J y COLS
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otro tipo de mutaciones o aquellos sin mutacioacuten se obser-va una sobrevida libre de enfermedad muy baja (20)
La segunda regioacuten con mayor frecuencia de mutacio-nes ha sido identi1047297cada dentro del exoacuten 9 a nivel del do-minio distal extracelular siendo las duplicaciones el tipo demutacioacuten maacutes frecuente Mutaciones en el exoacuten 9 han sidoidenti1047297cadas en aproximadamente 10 ndash 18 de tumoresGIST esporaacutedicos y aquellos pacientes que portan este tipode mutacioacuten comunmente involucran el intestino delgado ymuestran un desarrollo maacutes agresivo de la neoplasia (2021)
Mutaciones en el exoacuten 13 y 17 afectan el dominiotirosina quinasa y son menos del 5 de los tumores GISTesporaacutedicos Estas mutaciones tiacutepicamente muestran unamorfologiacutea celular fusiforme e involucran con mayor fre-cuencia al intestino delgado que estoacutemago (22)
Aproximadamente el 7 de tumores GIST portanuna mutacioacuten en el gen PDGFRA generalmente de tipode cambio de sentido en el exoacuten 18 afectando el dominioTK2 Los tumores GIST con esta mutacioacuten frecuentemen-te involucran el estoacutemago y tienen una morfologiacutea epite-lioide Mutaciones en el exoacuten 14 del gen PDGFRA sontiacutepicamente de cambio de sentido asociados con morfo-logiacutea epitelioide en el estoacutemago y con curso cliacutenico favo-rable De manera infrecuente mutaciones han sido iden-ti1047297cadas en el dominio JM del gen PDGFRA (exoacuten 12)consistiendo predominantemente de mutaciones puntua-les deleciones o deleciones-inserciones En general mu-
taciones en el gen PDGFRA son encontradas en tumoresGIST de estoacutemago y omento tiacutepicamente con morfologiacuteacelular epitelioide (1)
Figura 4 Electroforesis en gel de agarosa de fragmentos amplificados
correspondientes al exoacuten 11 del gen c-KIT Las mu estras T2 T4 y T6presentan un patroacuten de migracioacuten alterado (sentildealado con flechas) el
cual indica la presencia de mutaciones (inserciones) Dichos resultadosfueron confirmados por secuenciacioacuten (datos no publicados) M
marcador de peso molecular T1-T6 tumores 1-6 C- control negativo
Estos resultad os corresponden a un estudio real izado en el CGBM-USMP
VALOR PREDICTIVO DEL ANAacuteLISIS MUTACIONALEN TUMORES GIST RESISTENTES A IMATINIB
Imatinib un inhibidor selectivo de las tirosina quinasasABL KIT y PDGFR brinda un bene1047297cio cliacutenico en mu-
chos pacientes con tumores GISTs avanzados Ello debidoa que muchos tumores GIST tienen una mutacioacuten en losreceptores tirosina quinasa de los genes KIT o PDGFRA
(Figura 5) Estudios randomizados de tratamiento en fase IIhan demostrado que cerca del 50 de pacientes con GISTavanzados tratados con imatinib sobrevivieron maacutes de 5antildeos sin tener en cuenta la dosis usada
Tambieacuten se ha encontrado que el efecto de Imatinibsobre la mutacioacuten KIT (820Tyr) fue maacutes deacutebil que con KIT(del559-560) o KIT (642Glu) indicando varios efectos bio-loacutegicos de imatinib sobre tumores GIST que tienen dife-rentes mutaciones en KIT y PDGFRA Seguacuten un estudioramdomizado en fase III de la organizacioacuten europea parala investigacioacuten y tratamiento del caacutencer tumores con mu-tacioacuten en el exoacuten 11 de KIT mostraron una proporcioacutende respuesta de maacutes del 80 mientras que menos del50 de tumores con mutacioacuten en el exoacuten 9 del gen KITrespondieron (23)
La resistencia de tumores GIST al tratamiento conImatinib ha sido reportado en 10 a 20 de los casos Eldesarrollo de la resistencia a Imatinib puede seguir variospatrones incluyendo la progresioacuten en el lugar del tumorprimario o el desarrollo de nuevas lesiones metastaacutesicasPor otro lado la gran mayoriacutea de pacientes que respondenal tratamiento eventualmente desarrollan una progresioacutende tumor secundario (2425)
La resistencia tardiacutea a Imatinib es comuacutenmente aso-
ciada con la adquisicioacuten de mutaciones secundarias en elgen KIT a nivel de los dominios quinasa I y II (exoacuten 1314 o 17) Algunas de estas mutaciones alteran especiacute1047297-camente la con1047297guracioacuten del dominio quinasa de unioacuten alATP (Val654Ala y Thr670Ile) inhibiendo la unioacuten de Ima-tinib Otras alteraciones estabilizan la conformacioacuten activadel receptor lo cual tambieacuten previene la unioacuten de Imatinib(Asp820Tyr Asn822Lys) (26)
Figura 5 Imatinib es un i nhibidor d el oncogen KIT a traveacutes del bloqueo
enzimagravetico del receptor Tirosin quin asa La zona de unioacuten al ATP en eldominio quinasa de KIT es ocupado por Imatinib generando un bloqueo
de la proliferaciograven celular Existen otros faacutermacos que cumplen funcionessimilares a Imatinib
Por otro lado se ha observado que los tumores GISTcon mutaciones primarias en el exoacuten 11 del gen KITmuestran una mejor respuesta al tratamiento Pero tienen
CARACTERIacuteSTICAS GENEacuteTICO-MOLECULARES DE LOS TUMORES ESTROMALES
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mayor tendencia a desarrollar mutaciones secundarias alcompararlos con los tumores con mutaciones primarias enel exoacuten 9 Esto sugiere que el desarrollo de una mutacioacuten
secundaria en KIT es un importante mecanismo de escapepara las ceacutelulas tumorales cuya proliferacioacuten dependientede KIT es inhibida por Imatinib (26)
Debido a que la resistencia a Imatinib es un problemacliacutenico en crecimiento se han desarrollado varios inhibido-res para interferir con la viacutea de sentildealizacioacuten quinasa usan-do inhibidores alternativos de KIT y PDGFRA o dirigidoshacia proteiacutenas de la viacutea de sentildealizacioacuten para recuperar elcontrol de la enfermedad despueacutes de una falla de imatinib(27)
Sunitinib es un inhibidor tirosina quinasa con muacutelti-ples dianas incluyendo los receptores VEGFR PDGFRsKIT FLT3 y el receptor codi1047297cado por el proto-oncogenRET y tiene actividad antiangiogeacutenica y antiproliferativa Eltratamiento con este faacutermaco ha mostrado una respuestaen soacutelo el 5 de pacientes con resistencia a imatinib peroel 58 de los pacientes muestra una estabilizacioacuten de laenfermedad Se ha observado que pacientes resistentes aimatinib y con mutaciones en el exoacuten 9 muestran una me-
jor respuesta que aquellos con mutaciones en el exoacuten 11Por otro lado sunitinib muestra una mejor e1047297cacia para
mutaciones secundarias en los exones 17 y 18 de KITcomparados con mutaciones en los exones 13 y 14 Estopuede deberse al hecho de que la progresioacuten de GIST es
un evento policlonal pudiendo mostrar mutaciones secun-darias en paralelo en KIT y sunitinib no muestra una res-puesta e1047297ciente para inhibir la proliferacioacuten de diferentesclones presentes en estos tipos de tumores (28)
Nilotonib un inhibidor tirosina quinasa de la viacutea de se-ntildealizacioacuten de BRC-ABL KIT y PDGFR muestra una me-
jor e1047297cacia contra mutaciones en los genes KIT y PDGFRAen comparacioacuten con imatinib (29)
Dasatinib es otro faacutermaco que es capaz de unirse ala conformacioacuten activa de KIT algo que imatinib no pue-de hacer Este faacutermaco puede ser usado como terapia enpacientes con tumores GIST que expresan una mutacioacutensecundaria que estabiliza el receptor en su forma confor-macional activa (30)
Finalmente Sorafenib es un inhibidor especiacute1047297co quemuestra mayor e1047297cacia comparado con nilotonib y dasa-tinib para inhibir la viacutea de sentildealizacioacuten de los receptoresKIT que presentan mutaciones secundarias de resistenciaa imatinib (28)
REFERENCIAS
1 DOWNS-KELLY E RUB IN B G a strointestina l S tro-ma l Tumors Molec ula r Mec ha nisms a nd Ta rge tedTherap ies P a th Res Inter 2011 20111 ndash 7
2 J OENSUU H G a strointestina l stroma l tumor (G IS T)Ann Oncol 2006 17 280 ndash 286
3 FLETCHER CD BERMAN J J CORLESS C et alDia gnos is of g as trointestinal stroma l tumors a co n-sens us a pproac h Hum P athol 2002 33459-65
4 DEMETRI G D BENJ AMIN RS B LANKE C D B LAY
J Y C AS ALI P CHOI H NCC N Ta sk Force R eportmanagement of patients with gastrointestinal stro-ma l tumor (G IS T)-upda te o f the NCC N clinica l pra c-tice guidelines J Natl Compr Ca nc Netw 2007 5S1 ndash S2
5 G OLD J DEMATTEO R C omb ined S urgica l a ndMolec ula r Therap y The G a strointestina l Stroma lTumo r Model Ann S urg 2006 244 176 ndash184
6 MIETTINEN M LAS OTA J S OB IN LH G a s trointe s-tinal stromal tumors of the s toma ch in children andyoung adults a clinicopathologic immunohisto-chemica l a nd molecular ge netic study of 44 ca seswith long- term follow-up and review of the litera-ture Am J S urg P a thol 2005 291373ndash81
7 NILSS ON B B UMMING P MEIS -KINDBLOM J M etal Gastrointestinal stromal tumors the incidence
prevalence clinical course and prognostication inthe preimatinib mesylate eramdasha population-basedstudy in wes tern Sw ede n Ca ncer 2005103821ndash9
8 C OFFEY R WAS HING TON M CORLES S C HEIN-RICH M Meacuteneacutetrier disease and gastrointestinalstromal tumors hyperproliferative disorders of thesto ma ch J Clin Inves t 2007 11770ndash80
9 C ORLESS C L FLETCHER J A HEINRIC H MC B iol-og y of ga strointestina l stromal tumors J Clin Oncol2004 223813ndash25
10 MIETTINEN M SOB IN LH LAS OTA J Ga s trointe s-tinal stromal tumors of the s toma ch a clinico patho-log ic immunohistoc hemica l a nd m olecular g eneticstudy of 1765 cas es with long-term follow -up Am JSurg Pathol 2005 2952ndash68
11 S AKURAI S et al Myxoid epithelioid ga strointes-tinal strom a l tumo r (G IST) w ith mast c ell infiltra -tions a subtype of GISTwith mutations of platelet-derived growth factor receptor alpha gene HumP a thol 2002 351223ndash1230
12 PAWS ON T Regulation and ta rge ts of rec epto r tyro-sine kinas es Europea n J ournal of Ca ncer 2002 38S3ndashS10
13 MOL CD DOU G AN DR S CHNEIDER T et a l S truc-tural ba sis for the a utoinhibition a nd S TI-571 inhibi-
BULEJE J y COLS
7242019 Caracteriacutesticas Geneacutetico-Moleculares de Los Tumores Estromales Gastrointestinales (GIST)
httpslidepdfcomreaderfullcaracteristicas-genetico-moleculares-de-los-tumores-estromales-gastrointestinales 66
399
tion of c -Kit tyrosine kina se J ourna l of B iolog ica lChemistry 2004 279 31655ndash31663
14 TORNILLO L TERRAC CIANO L An upd a te o nmolec ula r ge netics o f ga strointestina l stroma l Tu-mours J Clin P a thol 2006 59557ndash563
15 DEBIEC-RYCHTER M DUMEZ H J UDS ON I et alUs e o f c-KITP DG FRA muta tiona l ana lys is to p re-dict the c linica l respo nse to imatinib in patients w ithadvanced gastrointestinal stromal tumours enteredon pha se I a nd II stud ies of the EORTC S oft Tis-sue and Bone S arcoma Group Eur J C ance r 200440689ndash95
16 RUB IN B P SING ER S TS AO C et al KITa ctivationis a ubiquitous feature of gastrointestinal stromaltumors Cancer Res 2001 618118ndash21
17 COR LESS C L SC HROEDER A G RIFFITH D et a lPDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tu-mors frequency spectrum and in vitro sensitivity toima tinib J Clin Onc ol 2005 235357ndash64
18 HIROTA S OHASHI A NISHIDA T et a l Ga in-of-function mutations of platelet-derived growth fac-tor receptor alpha gene in gastrointestinal stromaltumors Gastroenterology 2003 125660ndash7
19 WARDELMANN E HRYCHYK A MARKELB AC H-BRUSE S et al Association of platelet-derivedgrowth fa ctor rece ptor a muta tions w ith ga stric pri-mary site and epithelioid or mixed cell morphologyin g as trointestinal stromal tumors J Mol Diagn2004 6 197ndash204
20 DEMATTEO RP GOLD J S SARAN L GOumlNEN MLIAU KH MAKI RG e t a l Tumo r mitotic ra te s izeand loc a tion independ ently predict recurrence a fterresection of primary gastrointestinal stromal tumor(G IST) C a ncer 2008 112608-615
21 ANTONES CU C R S OMMER G S ARRAN LTS CHERNYAVS KY SJ RIEDEL E WOODRUFF J Met a l Ass oc ia tion o f KITexon 9 mutations w ith non-gastric primary site and aggressive behavior KITmutation ana lysis a nd c linica l co rrelates of 120 ga s-
trointestinal stromal tumors Clin Cancer Res 200393329-3337
22 LAS OTA J MIETTINEN M Clinica l s ignific a nc e ofonco ge nic KIT and P DGFRA mutations in gas tro-intestinal stromal tumours Histopathology 2008
5353245-266
23 YANG J DU X LAZAR A P OLLOC K R HUNT KCHEN K et al G enetic Aberrations of G as trointesti-na l Stroma l Tumors C a nce r 2008 113
24 ANTONES CU C R B ES MER P G UO T ARKUN KHOM G KORYOTOWS KI B et a l Acq uired res is-tanc e to ima tinib in g as trointestinal stromal tumorsocc urs through se co nda ry gene muta tion Clin Ca n-ce r Res 2005 114182-4190
25 HEINRICH MC CORLESS CL BLANKE CDDEMETRI G D J OENSUU H ROB ERTS P J et a lMolecular correlates of imatinib resistance in gas-
trointes tinal stroma l tumors J C lin Onco l 2006244764-4774
26 HOEB EN A SC HOFFS KI P DEB IEC -RYCHTER MClinical implications of mutational analysis in gas-trointes tinal stroma l tumours B ritish J ournal ofCa nce r 2008 98684 ndash 68
27 VON MEHREN M B eyo nd Ima tinib s ec ond g en-eration c -KITinhibitors for the mana gem ent of g a s-trointestinal stromal tumors Clin C olorecta l Ca ncer2006 6S30 ndash S34
28 G OUNDER M MAKI R Molec ula r ba sis for prima ryand secondary tyrosine kinase inhibitor resistancein g as trointestinal stromal tumor C anc er Chemo th-er Pha rmaco l 2011
29 WEISB ERG E MANLEY P B REITENS TEIN WBRUG G EN J C OUS AN-J ACOB S RAY A et a lCha rac teriza tion o f AMN107 a s elective inhibitor ofna tive a nd muta nt BC R-AB L Ca nce r Cell 20057(2)129-141
30 S CHITTENHELM MM S HIRAG A S SC HROEDERA et a l Da sa tinib (B MS-354825) a dua l SRC frasl AB Lkinase inhibitor inhibits the kinase activity of wild-type juxtamembrane and activation loop mutantKITisoforms associated with human malignancies
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CARACTERIacuteSTICAS GENEacuteTICO-MOLECULARES DE LOS TUMORES ESTROMALES
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INTRODUCCIOacuteN
En los uacuteltimos 20 antildeos ha habido grandes
avances en el entendimiento de los tumoresestromales gastrointestinales (GISTs) Ellova desde la identi1047297cacioacuten de su fenotipopor el meacutetodo de la inmunohistoquiacutemica ylas alteraciones moleculares que conllevan
a estos tumores hasta el conocimiento de su potencial bio-loacutegico y el uso de efectivas terapias dirigidas con inhibido-res tirosina quinasa (1)
Los tumores GIST son las neoplasias mesenquimalesmaacutes comunes del tracto gastrointestinal Estudios pobla-cionales reportan que la incidencia anual de tumores GISTesta en un rango de 65 a 145 por milloacuten (2) Curiosa-mente la incidencia de GIST ha aumentado casi 10 vecesdebido a que el reciente sistema de clasi1047297cacioacuten de tumo-res mesenquimales gastrointestinales ha cambiado en pocomas de una deacutecada Fletcher y colaboradores estimaron enel 2002 que la incidencia de GISTs incrementoacute de 300 ndash500 por antildeo a 5000 ndash 6000 por antildeo en parte debido alrenovado intereacutes y diagnoacutestico adecuado (3)
El lugar maacutes comuacuten de origen de tumores GIST es elestoacutemago (39 - 70) y en el intestino delgado (31 - 45)pero los tumores GIST pueden ubicarse en cualquier lugara lo largo del tracto gastrointestinal o dentro del abdomencomo tumor extra gastrointestinal (4) Se piensa que lostumores GIST se originan de las ceacutelulas intersticiales de
Cajal (ICC) Las ICCs estaacuten localizadas dentro y alrededordel plexo mienteacuterico y se cree que funcionan como ceacutelulasmarcapasos intestinales que regulan la motilidad intestinalHistoacutericamente los GISTs eran mal clasi1047297cados como leio-miomas o leiomiosarcomas Posteriormente se ha deter-minado que los tumores GIST tienen diferentes caracte-riacutesticas ultraestructurales y marcadores inmunofenotiacutepicoscomparados con muacutesculo liso y tumores de muacutesculo liso (5)
Los tumores GIST gaacutestricos han sido identi1047297cados enpacientes desde 8 a 95 antildeos de edad Sin embargo el picode edad de diagnoacutestico es alrededor de 60 antildeos en muchasseries de pacientes estudiados con menos del 10 de tu-mores descubiertos antes de los 40 antildeos (6) Existe una ligera
predominancia de varones en pacientes adultos mientrasvarios GISTs pediaacutetricos se originan en mujeres (7 8)
Aproximadamente el 95 de tumores GIST gaacutestricosexpresan el receptor tirosina quinasa c-KIT tambieacuten co-nocido como CD117 Sin embargo la expresioacuten de otrosmarcadores es maacutes variable (por ejemplo el 70 expresaCD34 y el 5 expresa Desmina) CD117 CD34 y Desmi-na son una combinacioacuten usual de marcadores para con1047297r-mar el diagnoacutestico de tumores GIST (9 10 11)
GENES C-KIT Y PDGFRA
Los genes c-KIT y PDGFRA estaacuten ubicados en la regioacutencromosoacutemica 4q12 y codi1047297can glicoproteiacutenas homoacutelogastransmembrana que son miembros de la familia de recepto-res tirosina quinasa tipo III Estas proteiacutenas transmembrana
contienen un dominio de unioacuten extracelularligando con 5bucles ligados a inmunoglobulinas que actuacutean en la unioacuten alligando y dimerizacioacuten El dominio extracelular esta conec-
tado al dominio citoplasmaacutetico mediante un dominio trans-membrana (1)El dominio citoplasmaacutetico esta compuesto deun dominio Juxtamembranoso (JM) y dominios tirosina qui-nasa (TK1 y TK2) los cuales contienen un sitio de unioacutenpara ATP y una regioacuten fosfotransferasa separada por uninserto quinasa (12) El dominio JM regula la actividad tirosinaquinasa de KIT inhibieacutendola en ausencia del ligando KIT (13)
En estado normal KIT y PDGFRA se unen a sus res-pectivos ligandos permitiendo la fosforilacioacuten de proteiacutenastransductoras de sentildeales que modulan la proliferacioacuten celulary quimiotaxis e inhiben la apoptosis Las viacuteas de transduccioacuteninvolucradas incluyen MAPK PI3K y JAKSTAT Estas viacuteasde sentildealizacioacuten intercelulares juegan un papel importante enel desarrollo y mantenimiento de varios tipos celulares inclu-yendo las ceacuteluas Intersticiales de Cajal mastocitos melanoci-tos y ceacutelulas madre hematopoyeacuteticas (1) (Figura 2)
Figura 2 Esquema de la viacutea de tradu ccioacuten de sentildeal activada por KITy PDGFRA RTK receptor tirosina quinasa LIG ligando JM dominio
ju xt am em br an oso TK d om in io ti rosina qu in asa M od if ic ado d e Torn il lo yTerracciano 2006
MUTACIONES EN EL GEN KIT
La mayoriacutea de mutaciones en el gen c-KIT ocurren en losexones 9 11 13 y 17 correspondiente al dominio extra-membrana (exoacuten 9) al dominio de regulacioacuten intracelularyuxtamembrana (exoacuten 11) y los dos dominios tirosina qui-nasa intra-citoplasmaacutetico (exones 13 y 17)
En el dominio extracelular (exoacuten 9) la frecuencia demutaciones es descrita entre un 5 a 18 de los casos locual ocurre principalmente en los codones 501-502 Estoes asociado con la localizacioacuten del tumor en el intestinodelgado y con un comportamiento agresivo Este mecanis-mo probablemente afecte una regioacuten de anti-dimerizacioacuten
en el dominio extracelular (9)
El dominio yuxtamembrana (exoacuten 11) del gen c-KIT inhibe la dimerizacioacuten del receptor en ausencia delfactor de ceacutelulas madres (SCF) Pequentildeas deleciones e in-
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serciones o mutaciones puntuales en este dominio afectaesta funcioacuten La frecuencia de mutaciones en el exoacuten 11variacutea entre 20 a 92 Muchas de las mutaciones son
localizadas entre los codones 556 y 560 con prevalenciade deleciones e inserciones afectando los codones 557-559 y mutaciones puntuales afectando los codones 559y 560 Duplicaciones en tandem son prevalentemente en-contradas al 1047297nal del exoacuten (codones 570-580) El tipo demutacioacuten es aparentemente relacionado con el pronoacutesticoy con la clasi1047297cacioacuten del riesgo (14)
El dominio quinasa I (exoacuten 13) presenta muy bajafrecuencia de mutaciones entre 08 - 41 afectando alcodoacuten 642 (15) Mutaciones en este codoacuten estaacuten relacionadascon resistencia al tratamiento con imatinib En el bucle deactivacioacuten (exoacuten 17) la frecuencia de mutaciones es del06 El mecanismo de activacioacuten en el cual se ven afecta-dos los codones 820 y 822 no es muy claro (16) (Figura 3)
MUTACIONES EN EL GEN PDGFRA
Una gran proporcioacuten de mutaciones en el gen PDGFRAocurren en el exoacuten 18 (7-12 de los casos) Los mutantesPDGFRA son prevalentemente epitelioides localizados enel estoacutemago y muestran poca o ninguna reactividad inmu-nohistoquiacutemica para KIT pero son funcionalmente simila-res a los mutantes KIT (17)
En el dominio juxtamembrana (exoacuten 12) las muta-
ciones ocurren con mayor frecuencia entre los codones 561-571 y son asociadas con una buena respuesta al tratamientocon imatinib En el loop de activacioacuten (exoacuten 18) las mu-taciones ocurren en los codones 842-849 Algunas de ellasprovocan resistencia al tratamiento con imatinib En el domi-nio kinasa I (exoacuten 14) una mutacioacuten rara ha sido descrita(N659K) Esta mutacioacuten muestra una resistencia al tratamien-to con imatinib in vitro la cual es comparable con la obser-vada en mutantes del exoacuten 13 del gen KIT (1718) (Tabla 1)
CORRELACIOacuteN GENOTIPO - FENOTIPO
Cerca del 80 de tumores GIST esporaacutedicos presentanmutaciones en el gen KIT Aproximadamente el 75 deellos involucran mutaciones en el exoacuten 11 a nivel del do-minio Juxtamembrana del gen KIT agrupaacutendose en losextremos 5rsquo y 3rsquo de dicho exoacuten Las mutaciones en elextremo 5rsquo frecuentemente incluyen deleciones internas
y sustituciones de un solo aminoaacutecido mientras que enel extremo 3rsquo se observa una mayor proporcioacuten de dupli-caciones (Figura 4) Cliacutenicamente estos pacientes tienentumores GIST gaacutestricos con un curso indolente (19)
En comparacioacuten un curso cliacutenico agresivo con unelevado riesgo de recurrencia y corta sobrevida ha sidoidenti1047297cado en pacientes con tumores GIST portadores dedeleciones en el exoacuten 11 Mientras que tumores GIST con
Figura 3 Ubicacioacuten y frecuencia de m utaciones de los genes KIT yPDGFRA en tum ores GIST Modi ficado de Down s-kelly y Rubin 2011
Tabla 1 Mutac iones m aacutes frecuent es en l os genes KIT y PDGFRA en tum ores GIST Modi ficado de Tornillo y Terracciano 2006
Gen Exoacuten Frecuencia ()
Dominio Mutacioacuten Comentarios
KIT 9 10 - 20 extracelular Duplicacioacuten - insercioacuten 501 ndash 502Comportamiento m aligno
Intestino delgado
Respuesta intermedia a Imatinib
1120 - 70
yuxtamembrana
Delecioacuten-insercioacuten 550-561Mutaciones puntuales 557 559 560 576
Duplicacioacuten en tandem alrededor 570(Extremo 3 rsquo)
Delecioacuten es a menudo asociado con malpronoacutestico
Buena respuesta a Imatinib
13menos del 5
timidin kinasa 1Mutacioacuten puntual 642 Mala respuesta a Im atinib
17Raro (lt 1)
timidin kinasa2Mutacioacuten puntual 820 Mala respuesta a Im atinib
PDGFRA 12 cerca 1 yuxtam em brana
Mutacioacuten puntual 561
Delecioacuten-insercioacuten 560-571Insercioacuten 582-586
Buena respuesta a Imatinib
182 - 3
timidin kinasa 2Mutacioacuten puntual 842
Delecioacuten-sustitucioacuten 842-847Mutaci oacuten 842 (D842V) resistente a Imatin ib
Otras sensibles
BULEJE J y COLS
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otro tipo de mutaciones o aquellos sin mutacioacuten se obser-va una sobrevida libre de enfermedad muy baja (20)
La segunda regioacuten con mayor frecuencia de mutacio-nes ha sido identi1047297cada dentro del exoacuten 9 a nivel del do-minio distal extracelular siendo las duplicaciones el tipo demutacioacuten maacutes frecuente Mutaciones en el exoacuten 9 han sidoidenti1047297cadas en aproximadamente 10 ndash 18 de tumoresGIST esporaacutedicos y aquellos pacientes que portan este tipode mutacioacuten comunmente involucran el intestino delgado ymuestran un desarrollo maacutes agresivo de la neoplasia (2021)
Mutaciones en el exoacuten 13 y 17 afectan el dominiotirosina quinasa y son menos del 5 de los tumores GISTesporaacutedicos Estas mutaciones tiacutepicamente muestran unamorfologiacutea celular fusiforme e involucran con mayor fre-cuencia al intestino delgado que estoacutemago (22)
Aproximadamente el 7 de tumores GIST portanuna mutacioacuten en el gen PDGFRA generalmente de tipode cambio de sentido en el exoacuten 18 afectando el dominioTK2 Los tumores GIST con esta mutacioacuten frecuentemen-te involucran el estoacutemago y tienen una morfologiacutea epite-lioide Mutaciones en el exoacuten 14 del gen PDGFRA sontiacutepicamente de cambio de sentido asociados con morfo-logiacutea epitelioide en el estoacutemago y con curso cliacutenico favo-rable De manera infrecuente mutaciones han sido iden-ti1047297cadas en el dominio JM del gen PDGFRA (exoacuten 12)consistiendo predominantemente de mutaciones puntua-les deleciones o deleciones-inserciones En general mu-
taciones en el gen PDGFRA son encontradas en tumoresGIST de estoacutemago y omento tiacutepicamente con morfologiacuteacelular epitelioide (1)
Figura 4 Electroforesis en gel de agarosa de fragmentos amplificados
correspondientes al exoacuten 11 del gen c-KIT Las mu estras T2 T4 y T6presentan un patroacuten de migracioacuten alterado (sentildealado con flechas) el
cual indica la presencia de mutaciones (inserciones) Dichos resultadosfueron confirmados por secuenciacioacuten (datos no publicados) M
marcador de peso molecular T1-T6 tumores 1-6 C- control negativo
Estos resultad os corresponden a un estudio real izado en el CGBM-USMP
VALOR PREDICTIVO DEL ANAacuteLISIS MUTACIONALEN TUMORES GIST RESISTENTES A IMATINIB
Imatinib un inhibidor selectivo de las tirosina quinasasABL KIT y PDGFR brinda un bene1047297cio cliacutenico en mu-
chos pacientes con tumores GISTs avanzados Ello debidoa que muchos tumores GIST tienen una mutacioacuten en losreceptores tirosina quinasa de los genes KIT o PDGFRA
(Figura 5) Estudios randomizados de tratamiento en fase IIhan demostrado que cerca del 50 de pacientes con GISTavanzados tratados con imatinib sobrevivieron maacutes de 5antildeos sin tener en cuenta la dosis usada
Tambieacuten se ha encontrado que el efecto de Imatinibsobre la mutacioacuten KIT (820Tyr) fue maacutes deacutebil que con KIT(del559-560) o KIT (642Glu) indicando varios efectos bio-loacutegicos de imatinib sobre tumores GIST que tienen dife-rentes mutaciones en KIT y PDGFRA Seguacuten un estudioramdomizado en fase III de la organizacioacuten europea parala investigacioacuten y tratamiento del caacutencer tumores con mu-tacioacuten en el exoacuten 11 de KIT mostraron una proporcioacutende respuesta de maacutes del 80 mientras que menos del50 de tumores con mutacioacuten en el exoacuten 9 del gen KITrespondieron (23)
La resistencia de tumores GIST al tratamiento conImatinib ha sido reportado en 10 a 20 de los casos Eldesarrollo de la resistencia a Imatinib puede seguir variospatrones incluyendo la progresioacuten en el lugar del tumorprimario o el desarrollo de nuevas lesiones metastaacutesicasPor otro lado la gran mayoriacutea de pacientes que respondenal tratamiento eventualmente desarrollan una progresioacutende tumor secundario (2425)
La resistencia tardiacutea a Imatinib es comuacutenmente aso-
ciada con la adquisicioacuten de mutaciones secundarias en elgen KIT a nivel de los dominios quinasa I y II (exoacuten 1314 o 17) Algunas de estas mutaciones alteran especiacute1047297-camente la con1047297guracioacuten del dominio quinasa de unioacuten alATP (Val654Ala y Thr670Ile) inhibiendo la unioacuten de Ima-tinib Otras alteraciones estabilizan la conformacioacuten activadel receptor lo cual tambieacuten previene la unioacuten de Imatinib(Asp820Tyr Asn822Lys) (26)
Figura 5 Imatinib es un i nhibidor d el oncogen KIT a traveacutes del bloqueo
enzimagravetico del receptor Tirosin quin asa La zona de unioacuten al ATP en eldominio quinasa de KIT es ocupado por Imatinib generando un bloqueo
de la proliferaciograven celular Existen otros faacutermacos que cumplen funcionessimilares a Imatinib
Por otro lado se ha observado que los tumores GISTcon mutaciones primarias en el exoacuten 11 del gen KITmuestran una mejor respuesta al tratamiento Pero tienen
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mayor tendencia a desarrollar mutaciones secundarias alcompararlos con los tumores con mutaciones primarias enel exoacuten 9 Esto sugiere que el desarrollo de una mutacioacuten
secundaria en KIT es un importante mecanismo de escapepara las ceacutelulas tumorales cuya proliferacioacuten dependientede KIT es inhibida por Imatinib (26)
Debido a que la resistencia a Imatinib es un problemacliacutenico en crecimiento se han desarrollado varios inhibido-res para interferir con la viacutea de sentildealizacioacuten quinasa usan-do inhibidores alternativos de KIT y PDGFRA o dirigidoshacia proteiacutenas de la viacutea de sentildealizacioacuten para recuperar elcontrol de la enfermedad despueacutes de una falla de imatinib(27)
Sunitinib es un inhibidor tirosina quinasa con muacutelti-ples dianas incluyendo los receptores VEGFR PDGFRsKIT FLT3 y el receptor codi1047297cado por el proto-oncogenRET y tiene actividad antiangiogeacutenica y antiproliferativa Eltratamiento con este faacutermaco ha mostrado una respuestaen soacutelo el 5 de pacientes con resistencia a imatinib peroel 58 de los pacientes muestra una estabilizacioacuten de laenfermedad Se ha observado que pacientes resistentes aimatinib y con mutaciones en el exoacuten 9 muestran una me-
jor respuesta que aquellos con mutaciones en el exoacuten 11Por otro lado sunitinib muestra una mejor e1047297cacia para
mutaciones secundarias en los exones 17 y 18 de KITcomparados con mutaciones en los exones 13 y 14 Estopuede deberse al hecho de que la progresioacuten de GIST es
un evento policlonal pudiendo mostrar mutaciones secun-darias en paralelo en KIT y sunitinib no muestra una res-puesta e1047297ciente para inhibir la proliferacioacuten de diferentesclones presentes en estos tipos de tumores (28)
Nilotonib un inhibidor tirosina quinasa de la viacutea de se-ntildealizacioacuten de BRC-ABL KIT y PDGFR muestra una me-
jor e1047297cacia contra mutaciones en los genes KIT y PDGFRAen comparacioacuten con imatinib (29)
Dasatinib es otro faacutermaco que es capaz de unirse ala conformacioacuten activa de KIT algo que imatinib no pue-de hacer Este faacutermaco puede ser usado como terapia enpacientes con tumores GIST que expresan una mutacioacutensecundaria que estabiliza el receptor en su forma confor-macional activa (30)
Finalmente Sorafenib es un inhibidor especiacute1047297co quemuestra mayor e1047297cacia comparado con nilotonib y dasa-tinib para inhibir la viacutea de sentildealizacioacuten de los receptoresKIT que presentan mutaciones secundarias de resistenciaa imatinib (28)
REFERENCIAS
1 DOWNS-KELLY E RUB IN B G a strointestina l S tro-ma l Tumors Molec ula r Mec ha nisms a nd Ta rge tedTherap ies P a th Res Inter 2011 20111 ndash 7
2 J OENSUU H G a strointestina l stroma l tumor (G IS T)Ann Oncol 2006 17 280 ndash 286
3 FLETCHER CD BERMAN J J CORLESS C et alDia gnos is of g as trointestinal stroma l tumors a co n-sens us a pproac h Hum P athol 2002 33459-65
4 DEMETRI G D BENJ AMIN RS B LANKE C D B LAY
J Y C AS ALI P CHOI H NCC N Ta sk Force R eportmanagement of patients with gastrointestinal stro-ma l tumor (G IS T)-upda te o f the NCC N clinica l pra c-tice guidelines J Natl Compr Ca nc Netw 2007 5S1 ndash S2
5 G OLD J DEMATTEO R C omb ined S urgica l a ndMolec ula r Therap y The G a strointestina l Stroma lTumo r Model Ann S urg 2006 244 176 ndash184
6 MIETTINEN M LAS OTA J S OB IN LH G a s trointe s-tinal stromal tumors of the s toma ch in children andyoung adults a clinicopathologic immunohisto-chemica l a nd molecular ge netic study of 44 ca seswith long- term follow-up and review of the litera-ture Am J S urg P a thol 2005 291373ndash81
7 NILSS ON B B UMMING P MEIS -KINDBLOM J M etal Gastrointestinal stromal tumors the incidence
prevalence clinical course and prognostication inthe preimatinib mesylate eramdasha population-basedstudy in wes tern Sw ede n Ca ncer 2005103821ndash9
8 C OFFEY R WAS HING TON M CORLES S C HEIN-RICH M Meacuteneacutetrier disease and gastrointestinalstromal tumors hyperproliferative disorders of thesto ma ch J Clin Inves t 2007 11770ndash80
9 C ORLESS C L FLETCHER J A HEINRIC H MC B iol-og y of ga strointestina l stromal tumors J Clin Oncol2004 223813ndash25
10 MIETTINEN M SOB IN LH LAS OTA J Ga s trointe s-tinal stromal tumors of the s toma ch a clinico patho-log ic immunohistoc hemica l a nd m olecular g eneticstudy of 1765 cas es with long-term follow -up Am JSurg Pathol 2005 2952ndash68
11 S AKURAI S et al Myxoid epithelioid ga strointes-tinal strom a l tumo r (G IST) w ith mast c ell infiltra -tions a subtype of GISTwith mutations of platelet-derived growth factor receptor alpha gene HumP a thol 2002 351223ndash1230
12 PAWS ON T Regulation and ta rge ts of rec epto r tyro-sine kinas es Europea n J ournal of Ca ncer 2002 38S3ndashS10
13 MOL CD DOU G AN DR S CHNEIDER T et a l S truc-tural ba sis for the a utoinhibition a nd S TI-571 inhibi-
BULEJE J y COLS
7242019 Caracteriacutesticas Geneacutetico-Moleculares de Los Tumores Estromales Gastrointestinales (GIST)
httpslidepdfcomreaderfullcaracteristicas-genetico-moleculares-de-los-tumores-estromales-gastrointestinales 66
399
tion of c -Kit tyrosine kina se J ourna l of B iolog ica lChemistry 2004 279 31655ndash31663
14 TORNILLO L TERRAC CIANO L An upd a te o nmolec ula r ge netics o f ga strointestina l stroma l Tu-mours J Clin P a thol 2006 59557ndash563
15 DEBIEC-RYCHTER M DUMEZ H J UDS ON I et alUs e o f c-KITP DG FRA muta tiona l ana lys is to p re-dict the c linica l respo nse to imatinib in patients w ithadvanced gastrointestinal stromal tumours enteredon pha se I a nd II stud ies of the EORTC S oft Tis-sue and Bone S arcoma Group Eur J C ance r 200440689ndash95
16 RUB IN B P SING ER S TS AO C et al KITa ctivationis a ubiquitous feature of gastrointestinal stromaltumors Cancer Res 2001 618118ndash21
17 COR LESS C L SC HROEDER A G RIFFITH D et a lPDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tu-mors frequency spectrum and in vitro sensitivity toima tinib J Clin Onc ol 2005 235357ndash64
18 HIROTA S OHASHI A NISHIDA T et a l Ga in-of-function mutations of platelet-derived growth fac-tor receptor alpha gene in gastrointestinal stromaltumors Gastroenterology 2003 125660ndash7
19 WARDELMANN E HRYCHYK A MARKELB AC H-BRUSE S et al Association of platelet-derivedgrowth fa ctor rece ptor a muta tions w ith ga stric pri-mary site and epithelioid or mixed cell morphologyin g as trointestinal stromal tumors J Mol Diagn2004 6 197ndash204
20 DEMATTEO RP GOLD J S SARAN L GOumlNEN MLIAU KH MAKI RG e t a l Tumo r mitotic ra te s izeand loc a tion independ ently predict recurrence a fterresection of primary gastrointestinal stromal tumor(G IST) C a ncer 2008 112608-615
21 ANTONES CU C R S OMMER G S ARRAN LTS CHERNYAVS KY SJ RIEDEL E WOODRUFF J Met a l Ass oc ia tion o f KITexon 9 mutations w ith non-gastric primary site and aggressive behavior KITmutation ana lysis a nd c linica l co rrelates of 120 ga s-
trointestinal stromal tumors Clin Cancer Res 200393329-3337
22 LAS OTA J MIETTINEN M Clinica l s ignific a nc e ofonco ge nic KIT and P DGFRA mutations in gas tro-intestinal stromal tumours Histopathology 2008
5353245-266
23 YANG J DU X LAZAR A P OLLOC K R HUNT KCHEN K et al G enetic Aberrations of G as trointesti-na l Stroma l Tumors C a nce r 2008 113
24 ANTONES CU C R B ES MER P G UO T ARKUN KHOM G KORYOTOWS KI B et a l Acq uired res is-tanc e to ima tinib in g as trointestinal stromal tumorsocc urs through se co nda ry gene muta tion Clin Ca n-ce r Res 2005 114182-4190
25 HEINRICH MC CORLESS CL BLANKE CDDEMETRI G D J OENSUU H ROB ERTS P J et a lMolecular correlates of imatinib resistance in gas-
trointes tinal stroma l tumors J C lin Onco l 2006244764-4774
26 HOEB EN A SC HOFFS KI P DEB IEC -RYCHTER MClinical implications of mutational analysis in gas-trointes tinal stroma l tumours B ritish J ournal ofCa nce r 2008 98684 ndash 68
27 VON MEHREN M B eyo nd Ima tinib s ec ond g en-eration c -KITinhibitors for the mana gem ent of g a s-trointestinal stromal tumors Clin C olorecta l Ca ncer2006 6S30 ndash S34
28 G OUNDER M MAKI R Molec ula r ba sis for prima ryand secondary tyrosine kinase inhibitor resistancein g as trointestinal stromal tumor C anc er Chemo th-er Pha rmaco l 2011
29 WEISB ERG E MANLEY P B REITENS TEIN WBRUG G EN J C OUS AN-J ACOB S RAY A et a lCha rac teriza tion o f AMN107 a s elective inhibitor ofna tive a nd muta nt BC R-AB L Ca nce r Cell 20057(2)129-141
30 S CHITTENHELM MM S HIRAG A S SC HROEDERA et a l Da sa tinib (B MS-354825) a dua l SRC frasl AB Lkinase inhibitor inhibits the kinase activity of wild-type juxtamembrane and activation loop mutantKITisoforms associated with human malignancies
Cancer Res 2006 66 473ndash481
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serciones o mutaciones puntuales en este dominio afectaesta funcioacuten La frecuencia de mutaciones en el exoacuten 11variacutea entre 20 a 92 Muchas de las mutaciones son
localizadas entre los codones 556 y 560 con prevalenciade deleciones e inserciones afectando los codones 557-559 y mutaciones puntuales afectando los codones 559y 560 Duplicaciones en tandem son prevalentemente en-contradas al 1047297nal del exoacuten (codones 570-580) El tipo demutacioacuten es aparentemente relacionado con el pronoacutesticoy con la clasi1047297cacioacuten del riesgo (14)
El dominio quinasa I (exoacuten 13) presenta muy bajafrecuencia de mutaciones entre 08 - 41 afectando alcodoacuten 642 (15) Mutaciones en este codoacuten estaacuten relacionadascon resistencia al tratamiento con imatinib En el bucle deactivacioacuten (exoacuten 17) la frecuencia de mutaciones es del06 El mecanismo de activacioacuten en el cual se ven afecta-dos los codones 820 y 822 no es muy claro (16) (Figura 3)
MUTACIONES EN EL GEN PDGFRA
Una gran proporcioacuten de mutaciones en el gen PDGFRAocurren en el exoacuten 18 (7-12 de los casos) Los mutantesPDGFRA son prevalentemente epitelioides localizados enel estoacutemago y muestran poca o ninguna reactividad inmu-nohistoquiacutemica para KIT pero son funcionalmente simila-res a los mutantes KIT (17)
En el dominio juxtamembrana (exoacuten 12) las muta-
ciones ocurren con mayor frecuencia entre los codones 561-571 y son asociadas con una buena respuesta al tratamientocon imatinib En el loop de activacioacuten (exoacuten 18) las mu-taciones ocurren en los codones 842-849 Algunas de ellasprovocan resistencia al tratamiento con imatinib En el domi-nio kinasa I (exoacuten 14) una mutacioacuten rara ha sido descrita(N659K) Esta mutacioacuten muestra una resistencia al tratamien-to con imatinib in vitro la cual es comparable con la obser-vada en mutantes del exoacuten 13 del gen KIT (1718) (Tabla 1)
CORRELACIOacuteN GENOTIPO - FENOTIPO
Cerca del 80 de tumores GIST esporaacutedicos presentanmutaciones en el gen KIT Aproximadamente el 75 deellos involucran mutaciones en el exoacuten 11 a nivel del do-minio Juxtamembrana del gen KIT agrupaacutendose en losextremos 5rsquo y 3rsquo de dicho exoacuten Las mutaciones en elextremo 5rsquo frecuentemente incluyen deleciones internas
y sustituciones de un solo aminoaacutecido mientras que enel extremo 3rsquo se observa una mayor proporcioacuten de dupli-caciones (Figura 4) Cliacutenicamente estos pacientes tienentumores GIST gaacutestricos con un curso indolente (19)
En comparacioacuten un curso cliacutenico agresivo con unelevado riesgo de recurrencia y corta sobrevida ha sidoidenti1047297cado en pacientes con tumores GIST portadores dedeleciones en el exoacuten 11 Mientras que tumores GIST con
Figura 3 Ubicacioacuten y frecuencia de m utaciones de los genes KIT yPDGFRA en tum ores GIST Modi ficado de Down s-kelly y Rubin 2011
Tabla 1 Mutac iones m aacutes frecuent es en l os genes KIT y PDGFRA en tum ores GIST Modi ficado de Tornillo y Terracciano 2006
Gen Exoacuten Frecuencia ()
Dominio Mutacioacuten Comentarios
KIT 9 10 - 20 extracelular Duplicacioacuten - insercioacuten 501 ndash 502Comportamiento m aligno
Intestino delgado
Respuesta intermedia a Imatinib
1120 - 70
yuxtamembrana
Delecioacuten-insercioacuten 550-561Mutaciones puntuales 557 559 560 576
Duplicacioacuten en tandem alrededor 570(Extremo 3 rsquo)
Delecioacuten es a menudo asociado con malpronoacutestico
Buena respuesta a Imatinib
13menos del 5
timidin kinasa 1Mutacioacuten puntual 642 Mala respuesta a Im atinib
17Raro (lt 1)
timidin kinasa2Mutacioacuten puntual 820 Mala respuesta a Im atinib
PDGFRA 12 cerca 1 yuxtam em brana
Mutacioacuten puntual 561
Delecioacuten-insercioacuten 560-571Insercioacuten 582-586
Buena respuesta a Imatinib
182 - 3
timidin kinasa 2Mutacioacuten puntual 842
Delecioacuten-sustitucioacuten 842-847Mutaci oacuten 842 (D842V) resistente a Imatin ib
Otras sensibles
BULEJE J y COLS
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otro tipo de mutaciones o aquellos sin mutacioacuten se obser-va una sobrevida libre de enfermedad muy baja (20)
La segunda regioacuten con mayor frecuencia de mutacio-nes ha sido identi1047297cada dentro del exoacuten 9 a nivel del do-minio distal extracelular siendo las duplicaciones el tipo demutacioacuten maacutes frecuente Mutaciones en el exoacuten 9 han sidoidenti1047297cadas en aproximadamente 10 ndash 18 de tumoresGIST esporaacutedicos y aquellos pacientes que portan este tipode mutacioacuten comunmente involucran el intestino delgado ymuestran un desarrollo maacutes agresivo de la neoplasia (2021)
Mutaciones en el exoacuten 13 y 17 afectan el dominiotirosina quinasa y son menos del 5 de los tumores GISTesporaacutedicos Estas mutaciones tiacutepicamente muestran unamorfologiacutea celular fusiforme e involucran con mayor fre-cuencia al intestino delgado que estoacutemago (22)
Aproximadamente el 7 de tumores GIST portanuna mutacioacuten en el gen PDGFRA generalmente de tipode cambio de sentido en el exoacuten 18 afectando el dominioTK2 Los tumores GIST con esta mutacioacuten frecuentemen-te involucran el estoacutemago y tienen una morfologiacutea epite-lioide Mutaciones en el exoacuten 14 del gen PDGFRA sontiacutepicamente de cambio de sentido asociados con morfo-logiacutea epitelioide en el estoacutemago y con curso cliacutenico favo-rable De manera infrecuente mutaciones han sido iden-ti1047297cadas en el dominio JM del gen PDGFRA (exoacuten 12)consistiendo predominantemente de mutaciones puntua-les deleciones o deleciones-inserciones En general mu-
taciones en el gen PDGFRA son encontradas en tumoresGIST de estoacutemago y omento tiacutepicamente con morfologiacuteacelular epitelioide (1)
Figura 4 Electroforesis en gel de agarosa de fragmentos amplificados
correspondientes al exoacuten 11 del gen c-KIT Las mu estras T2 T4 y T6presentan un patroacuten de migracioacuten alterado (sentildealado con flechas) el
cual indica la presencia de mutaciones (inserciones) Dichos resultadosfueron confirmados por secuenciacioacuten (datos no publicados) M
marcador de peso molecular T1-T6 tumores 1-6 C- control negativo
Estos resultad os corresponden a un estudio real izado en el CGBM-USMP
VALOR PREDICTIVO DEL ANAacuteLISIS MUTACIONALEN TUMORES GIST RESISTENTES A IMATINIB
Imatinib un inhibidor selectivo de las tirosina quinasasABL KIT y PDGFR brinda un bene1047297cio cliacutenico en mu-
chos pacientes con tumores GISTs avanzados Ello debidoa que muchos tumores GIST tienen una mutacioacuten en losreceptores tirosina quinasa de los genes KIT o PDGFRA
(Figura 5) Estudios randomizados de tratamiento en fase IIhan demostrado que cerca del 50 de pacientes con GISTavanzados tratados con imatinib sobrevivieron maacutes de 5antildeos sin tener en cuenta la dosis usada
Tambieacuten se ha encontrado que el efecto de Imatinibsobre la mutacioacuten KIT (820Tyr) fue maacutes deacutebil que con KIT(del559-560) o KIT (642Glu) indicando varios efectos bio-loacutegicos de imatinib sobre tumores GIST que tienen dife-rentes mutaciones en KIT y PDGFRA Seguacuten un estudioramdomizado en fase III de la organizacioacuten europea parala investigacioacuten y tratamiento del caacutencer tumores con mu-tacioacuten en el exoacuten 11 de KIT mostraron una proporcioacutende respuesta de maacutes del 80 mientras que menos del50 de tumores con mutacioacuten en el exoacuten 9 del gen KITrespondieron (23)
La resistencia de tumores GIST al tratamiento conImatinib ha sido reportado en 10 a 20 de los casos Eldesarrollo de la resistencia a Imatinib puede seguir variospatrones incluyendo la progresioacuten en el lugar del tumorprimario o el desarrollo de nuevas lesiones metastaacutesicasPor otro lado la gran mayoriacutea de pacientes que respondenal tratamiento eventualmente desarrollan una progresioacutende tumor secundario (2425)
La resistencia tardiacutea a Imatinib es comuacutenmente aso-
ciada con la adquisicioacuten de mutaciones secundarias en elgen KIT a nivel de los dominios quinasa I y II (exoacuten 1314 o 17) Algunas de estas mutaciones alteran especiacute1047297-camente la con1047297guracioacuten del dominio quinasa de unioacuten alATP (Val654Ala y Thr670Ile) inhibiendo la unioacuten de Ima-tinib Otras alteraciones estabilizan la conformacioacuten activadel receptor lo cual tambieacuten previene la unioacuten de Imatinib(Asp820Tyr Asn822Lys) (26)
Figura 5 Imatinib es un i nhibidor d el oncogen KIT a traveacutes del bloqueo
enzimagravetico del receptor Tirosin quin asa La zona de unioacuten al ATP en eldominio quinasa de KIT es ocupado por Imatinib generando un bloqueo
de la proliferaciograven celular Existen otros faacutermacos que cumplen funcionessimilares a Imatinib
Por otro lado se ha observado que los tumores GISTcon mutaciones primarias en el exoacuten 11 del gen KITmuestran una mejor respuesta al tratamiento Pero tienen
CARACTERIacuteSTICAS GENEacuteTICO-MOLECULARES DE LOS TUMORES ESTROMALES
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mayor tendencia a desarrollar mutaciones secundarias alcompararlos con los tumores con mutaciones primarias enel exoacuten 9 Esto sugiere que el desarrollo de una mutacioacuten
secundaria en KIT es un importante mecanismo de escapepara las ceacutelulas tumorales cuya proliferacioacuten dependientede KIT es inhibida por Imatinib (26)
Debido a que la resistencia a Imatinib es un problemacliacutenico en crecimiento se han desarrollado varios inhibido-res para interferir con la viacutea de sentildealizacioacuten quinasa usan-do inhibidores alternativos de KIT y PDGFRA o dirigidoshacia proteiacutenas de la viacutea de sentildealizacioacuten para recuperar elcontrol de la enfermedad despueacutes de una falla de imatinib(27)
Sunitinib es un inhibidor tirosina quinasa con muacutelti-ples dianas incluyendo los receptores VEGFR PDGFRsKIT FLT3 y el receptor codi1047297cado por el proto-oncogenRET y tiene actividad antiangiogeacutenica y antiproliferativa Eltratamiento con este faacutermaco ha mostrado una respuestaen soacutelo el 5 de pacientes con resistencia a imatinib peroel 58 de los pacientes muestra una estabilizacioacuten de laenfermedad Se ha observado que pacientes resistentes aimatinib y con mutaciones en el exoacuten 9 muestran una me-
jor respuesta que aquellos con mutaciones en el exoacuten 11Por otro lado sunitinib muestra una mejor e1047297cacia para
mutaciones secundarias en los exones 17 y 18 de KITcomparados con mutaciones en los exones 13 y 14 Estopuede deberse al hecho de que la progresioacuten de GIST es
un evento policlonal pudiendo mostrar mutaciones secun-darias en paralelo en KIT y sunitinib no muestra una res-puesta e1047297ciente para inhibir la proliferacioacuten de diferentesclones presentes en estos tipos de tumores (28)
Nilotonib un inhibidor tirosina quinasa de la viacutea de se-ntildealizacioacuten de BRC-ABL KIT y PDGFR muestra una me-
jor e1047297cacia contra mutaciones en los genes KIT y PDGFRAen comparacioacuten con imatinib (29)
Dasatinib es otro faacutermaco que es capaz de unirse ala conformacioacuten activa de KIT algo que imatinib no pue-de hacer Este faacutermaco puede ser usado como terapia enpacientes con tumores GIST que expresan una mutacioacutensecundaria que estabiliza el receptor en su forma confor-macional activa (30)
Finalmente Sorafenib es un inhibidor especiacute1047297co quemuestra mayor e1047297cacia comparado con nilotonib y dasa-tinib para inhibir la viacutea de sentildealizacioacuten de los receptoresKIT que presentan mutaciones secundarias de resistenciaa imatinib (28)
REFERENCIAS
1 DOWNS-KELLY E RUB IN B G a strointestina l S tro-ma l Tumors Molec ula r Mec ha nisms a nd Ta rge tedTherap ies P a th Res Inter 2011 20111 ndash 7
2 J OENSUU H G a strointestina l stroma l tumor (G IS T)Ann Oncol 2006 17 280 ndash 286
3 FLETCHER CD BERMAN J J CORLESS C et alDia gnos is of g as trointestinal stroma l tumors a co n-sens us a pproac h Hum P athol 2002 33459-65
4 DEMETRI G D BENJ AMIN RS B LANKE C D B LAY
J Y C AS ALI P CHOI H NCC N Ta sk Force R eportmanagement of patients with gastrointestinal stro-ma l tumor (G IS T)-upda te o f the NCC N clinica l pra c-tice guidelines J Natl Compr Ca nc Netw 2007 5S1 ndash S2
5 G OLD J DEMATTEO R C omb ined S urgica l a ndMolec ula r Therap y The G a strointestina l Stroma lTumo r Model Ann S urg 2006 244 176 ndash184
6 MIETTINEN M LAS OTA J S OB IN LH G a s trointe s-tinal stromal tumors of the s toma ch in children andyoung adults a clinicopathologic immunohisto-chemica l a nd molecular ge netic study of 44 ca seswith long- term follow-up and review of the litera-ture Am J S urg P a thol 2005 291373ndash81
7 NILSS ON B B UMMING P MEIS -KINDBLOM J M etal Gastrointestinal stromal tumors the incidence
prevalence clinical course and prognostication inthe preimatinib mesylate eramdasha population-basedstudy in wes tern Sw ede n Ca ncer 2005103821ndash9
8 C OFFEY R WAS HING TON M CORLES S C HEIN-RICH M Meacuteneacutetrier disease and gastrointestinalstromal tumors hyperproliferative disorders of thesto ma ch J Clin Inves t 2007 11770ndash80
9 C ORLESS C L FLETCHER J A HEINRIC H MC B iol-og y of ga strointestina l stromal tumors J Clin Oncol2004 223813ndash25
10 MIETTINEN M SOB IN LH LAS OTA J Ga s trointe s-tinal stromal tumors of the s toma ch a clinico patho-log ic immunohistoc hemica l a nd m olecular g eneticstudy of 1765 cas es with long-term follow -up Am JSurg Pathol 2005 2952ndash68
11 S AKURAI S et al Myxoid epithelioid ga strointes-tinal strom a l tumo r (G IST) w ith mast c ell infiltra -tions a subtype of GISTwith mutations of platelet-derived growth factor receptor alpha gene HumP a thol 2002 351223ndash1230
12 PAWS ON T Regulation and ta rge ts of rec epto r tyro-sine kinas es Europea n J ournal of Ca ncer 2002 38S3ndashS10
13 MOL CD DOU G AN DR S CHNEIDER T et a l S truc-tural ba sis for the a utoinhibition a nd S TI-571 inhibi-
BULEJE J y COLS
7242019 Caracteriacutesticas Geneacutetico-Moleculares de Los Tumores Estromales Gastrointestinales (GIST)
httpslidepdfcomreaderfullcaracteristicas-genetico-moleculares-de-los-tumores-estromales-gastrointestinales 66
399
tion of c -Kit tyrosine kina se J ourna l of B iolog ica lChemistry 2004 279 31655ndash31663
14 TORNILLO L TERRAC CIANO L An upd a te o nmolec ula r ge netics o f ga strointestina l stroma l Tu-mours J Clin P a thol 2006 59557ndash563
15 DEBIEC-RYCHTER M DUMEZ H J UDS ON I et alUs e o f c-KITP DG FRA muta tiona l ana lys is to p re-dict the c linica l respo nse to imatinib in patients w ithadvanced gastrointestinal stromal tumours enteredon pha se I a nd II stud ies of the EORTC S oft Tis-sue and Bone S arcoma Group Eur J C ance r 200440689ndash95
16 RUB IN B P SING ER S TS AO C et al KITa ctivationis a ubiquitous feature of gastrointestinal stromaltumors Cancer Res 2001 618118ndash21
17 COR LESS C L SC HROEDER A G RIFFITH D et a lPDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tu-mors frequency spectrum and in vitro sensitivity toima tinib J Clin Onc ol 2005 235357ndash64
18 HIROTA S OHASHI A NISHIDA T et a l Ga in-of-function mutations of platelet-derived growth fac-tor receptor alpha gene in gastrointestinal stromaltumors Gastroenterology 2003 125660ndash7
19 WARDELMANN E HRYCHYK A MARKELB AC H-BRUSE S et al Association of platelet-derivedgrowth fa ctor rece ptor a muta tions w ith ga stric pri-mary site and epithelioid or mixed cell morphologyin g as trointestinal stromal tumors J Mol Diagn2004 6 197ndash204
20 DEMATTEO RP GOLD J S SARAN L GOumlNEN MLIAU KH MAKI RG e t a l Tumo r mitotic ra te s izeand loc a tion independ ently predict recurrence a fterresection of primary gastrointestinal stromal tumor(G IST) C a ncer 2008 112608-615
21 ANTONES CU C R S OMMER G S ARRAN LTS CHERNYAVS KY SJ RIEDEL E WOODRUFF J Met a l Ass oc ia tion o f KITexon 9 mutations w ith non-gastric primary site and aggressive behavior KITmutation ana lysis a nd c linica l co rrelates of 120 ga s-
trointestinal stromal tumors Clin Cancer Res 200393329-3337
22 LAS OTA J MIETTINEN M Clinica l s ignific a nc e ofonco ge nic KIT and P DGFRA mutations in gas tro-intestinal stromal tumours Histopathology 2008
5353245-266
23 YANG J DU X LAZAR A P OLLOC K R HUNT KCHEN K et al G enetic Aberrations of G as trointesti-na l Stroma l Tumors C a nce r 2008 113
24 ANTONES CU C R B ES MER P G UO T ARKUN KHOM G KORYOTOWS KI B et a l Acq uired res is-tanc e to ima tinib in g as trointestinal stromal tumorsocc urs through se co nda ry gene muta tion Clin Ca n-ce r Res 2005 114182-4190
25 HEINRICH MC CORLESS CL BLANKE CDDEMETRI G D J OENSUU H ROB ERTS P J et a lMolecular correlates of imatinib resistance in gas-
trointes tinal stroma l tumors J C lin Onco l 2006244764-4774
26 HOEB EN A SC HOFFS KI P DEB IEC -RYCHTER MClinical implications of mutational analysis in gas-trointes tinal stroma l tumours B ritish J ournal ofCa nce r 2008 98684 ndash 68
27 VON MEHREN M B eyo nd Ima tinib s ec ond g en-eration c -KITinhibitors for the mana gem ent of g a s-trointestinal stromal tumors Clin C olorecta l Ca ncer2006 6S30 ndash S34
28 G OUNDER M MAKI R Molec ula r ba sis for prima ryand secondary tyrosine kinase inhibitor resistancein g as trointestinal stromal tumor C anc er Chemo th-er Pha rmaco l 2011
29 WEISB ERG E MANLEY P B REITENS TEIN WBRUG G EN J C OUS AN-J ACOB S RAY A et a lCha rac teriza tion o f AMN107 a s elective inhibitor ofna tive a nd muta nt BC R-AB L Ca nce r Cell 20057(2)129-141
30 S CHITTENHELM MM S HIRAG A S SC HROEDERA et a l Da sa tinib (B MS-354825) a dua l SRC frasl AB Lkinase inhibitor inhibits the kinase activity of wild-type juxtamembrane and activation loop mutantKITisoforms associated with human malignancies
Cancer Res 2006 66 473ndash481
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otro tipo de mutaciones o aquellos sin mutacioacuten se obser-va una sobrevida libre de enfermedad muy baja (20)
La segunda regioacuten con mayor frecuencia de mutacio-nes ha sido identi1047297cada dentro del exoacuten 9 a nivel del do-minio distal extracelular siendo las duplicaciones el tipo demutacioacuten maacutes frecuente Mutaciones en el exoacuten 9 han sidoidenti1047297cadas en aproximadamente 10 ndash 18 de tumoresGIST esporaacutedicos y aquellos pacientes que portan este tipode mutacioacuten comunmente involucran el intestino delgado ymuestran un desarrollo maacutes agresivo de la neoplasia (2021)
Mutaciones en el exoacuten 13 y 17 afectan el dominiotirosina quinasa y son menos del 5 de los tumores GISTesporaacutedicos Estas mutaciones tiacutepicamente muestran unamorfologiacutea celular fusiforme e involucran con mayor fre-cuencia al intestino delgado que estoacutemago (22)
Aproximadamente el 7 de tumores GIST portanuna mutacioacuten en el gen PDGFRA generalmente de tipode cambio de sentido en el exoacuten 18 afectando el dominioTK2 Los tumores GIST con esta mutacioacuten frecuentemen-te involucran el estoacutemago y tienen una morfologiacutea epite-lioide Mutaciones en el exoacuten 14 del gen PDGFRA sontiacutepicamente de cambio de sentido asociados con morfo-logiacutea epitelioide en el estoacutemago y con curso cliacutenico favo-rable De manera infrecuente mutaciones han sido iden-ti1047297cadas en el dominio JM del gen PDGFRA (exoacuten 12)consistiendo predominantemente de mutaciones puntua-les deleciones o deleciones-inserciones En general mu-
taciones en el gen PDGFRA son encontradas en tumoresGIST de estoacutemago y omento tiacutepicamente con morfologiacuteacelular epitelioide (1)
Figura 4 Electroforesis en gel de agarosa de fragmentos amplificados
correspondientes al exoacuten 11 del gen c-KIT Las mu estras T2 T4 y T6presentan un patroacuten de migracioacuten alterado (sentildealado con flechas) el
cual indica la presencia de mutaciones (inserciones) Dichos resultadosfueron confirmados por secuenciacioacuten (datos no publicados) M
marcador de peso molecular T1-T6 tumores 1-6 C- control negativo
Estos resultad os corresponden a un estudio real izado en el CGBM-USMP
VALOR PREDICTIVO DEL ANAacuteLISIS MUTACIONALEN TUMORES GIST RESISTENTES A IMATINIB
Imatinib un inhibidor selectivo de las tirosina quinasasABL KIT y PDGFR brinda un bene1047297cio cliacutenico en mu-
chos pacientes con tumores GISTs avanzados Ello debidoa que muchos tumores GIST tienen una mutacioacuten en losreceptores tirosina quinasa de los genes KIT o PDGFRA
(Figura 5) Estudios randomizados de tratamiento en fase IIhan demostrado que cerca del 50 de pacientes con GISTavanzados tratados con imatinib sobrevivieron maacutes de 5antildeos sin tener en cuenta la dosis usada
Tambieacuten se ha encontrado que el efecto de Imatinibsobre la mutacioacuten KIT (820Tyr) fue maacutes deacutebil que con KIT(del559-560) o KIT (642Glu) indicando varios efectos bio-loacutegicos de imatinib sobre tumores GIST que tienen dife-rentes mutaciones en KIT y PDGFRA Seguacuten un estudioramdomizado en fase III de la organizacioacuten europea parala investigacioacuten y tratamiento del caacutencer tumores con mu-tacioacuten en el exoacuten 11 de KIT mostraron una proporcioacutende respuesta de maacutes del 80 mientras que menos del50 de tumores con mutacioacuten en el exoacuten 9 del gen KITrespondieron (23)
La resistencia de tumores GIST al tratamiento conImatinib ha sido reportado en 10 a 20 de los casos Eldesarrollo de la resistencia a Imatinib puede seguir variospatrones incluyendo la progresioacuten en el lugar del tumorprimario o el desarrollo de nuevas lesiones metastaacutesicasPor otro lado la gran mayoriacutea de pacientes que respondenal tratamiento eventualmente desarrollan una progresioacutende tumor secundario (2425)
La resistencia tardiacutea a Imatinib es comuacutenmente aso-
ciada con la adquisicioacuten de mutaciones secundarias en elgen KIT a nivel de los dominios quinasa I y II (exoacuten 1314 o 17) Algunas de estas mutaciones alteran especiacute1047297-camente la con1047297guracioacuten del dominio quinasa de unioacuten alATP (Val654Ala y Thr670Ile) inhibiendo la unioacuten de Ima-tinib Otras alteraciones estabilizan la conformacioacuten activadel receptor lo cual tambieacuten previene la unioacuten de Imatinib(Asp820Tyr Asn822Lys) (26)
Figura 5 Imatinib es un i nhibidor d el oncogen KIT a traveacutes del bloqueo
enzimagravetico del receptor Tirosin quin asa La zona de unioacuten al ATP en eldominio quinasa de KIT es ocupado por Imatinib generando un bloqueo
de la proliferaciograven celular Existen otros faacutermacos que cumplen funcionessimilares a Imatinib
Por otro lado se ha observado que los tumores GISTcon mutaciones primarias en el exoacuten 11 del gen KITmuestran una mejor respuesta al tratamiento Pero tienen
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mayor tendencia a desarrollar mutaciones secundarias alcompararlos con los tumores con mutaciones primarias enel exoacuten 9 Esto sugiere que el desarrollo de una mutacioacuten
secundaria en KIT es un importante mecanismo de escapepara las ceacutelulas tumorales cuya proliferacioacuten dependientede KIT es inhibida por Imatinib (26)
Debido a que la resistencia a Imatinib es un problemacliacutenico en crecimiento se han desarrollado varios inhibido-res para interferir con la viacutea de sentildealizacioacuten quinasa usan-do inhibidores alternativos de KIT y PDGFRA o dirigidoshacia proteiacutenas de la viacutea de sentildealizacioacuten para recuperar elcontrol de la enfermedad despueacutes de una falla de imatinib(27)
Sunitinib es un inhibidor tirosina quinasa con muacutelti-ples dianas incluyendo los receptores VEGFR PDGFRsKIT FLT3 y el receptor codi1047297cado por el proto-oncogenRET y tiene actividad antiangiogeacutenica y antiproliferativa Eltratamiento con este faacutermaco ha mostrado una respuestaen soacutelo el 5 de pacientes con resistencia a imatinib peroel 58 de los pacientes muestra una estabilizacioacuten de laenfermedad Se ha observado que pacientes resistentes aimatinib y con mutaciones en el exoacuten 9 muestran una me-
jor respuesta que aquellos con mutaciones en el exoacuten 11Por otro lado sunitinib muestra una mejor e1047297cacia para
mutaciones secundarias en los exones 17 y 18 de KITcomparados con mutaciones en los exones 13 y 14 Estopuede deberse al hecho de que la progresioacuten de GIST es
un evento policlonal pudiendo mostrar mutaciones secun-darias en paralelo en KIT y sunitinib no muestra una res-puesta e1047297ciente para inhibir la proliferacioacuten de diferentesclones presentes en estos tipos de tumores (28)
Nilotonib un inhibidor tirosina quinasa de la viacutea de se-ntildealizacioacuten de BRC-ABL KIT y PDGFR muestra una me-
jor e1047297cacia contra mutaciones en los genes KIT y PDGFRAen comparacioacuten con imatinib (29)
Dasatinib es otro faacutermaco que es capaz de unirse ala conformacioacuten activa de KIT algo que imatinib no pue-de hacer Este faacutermaco puede ser usado como terapia enpacientes con tumores GIST que expresan una mutacioacutensecundaria que estabiliza el receptor en su forma confor-macional activa (30)
Finalmente Sorafenib es un inhibidor especiacute1047297co quemuestra mayor e1047297cacia comparado con nilotonib y dasa-tinib para inhibir la viacutea de sentildealizacioacuten de los receptoresKIT que presentan mutaciones secundarias de resistenciaa imatinib (28)
REFERENCIAS
1 DOWNS-KELLY E RUB IN B G a strointestina l S tro-ma l Tumors Molec ula r Mec ha nisms a nd Ta rge tedTherap ies P a th Res Inter 2011 20111 ndash 7
2 J OENSUU H G a strointestina l stroma l tumor (G IS T)Ann Oncol 2006 17 280 ndash 286
3 FLETCHER CD BERMAN J J CORLESS C et alDia gnos is of g as trointestinal stroma l tumors a co n-sens us a pproac h Hum P athol 2002 33459-65
4 DEMETRI G D BENJ AMIN RS B LANKE C D B LAY
J Y C AS ALI P CHOI H NCC N Ta sk Force R eportmanagement of patients with gastrointestinal stro-ma l tumor (G IS T)-upda te o f the NCC N clinica l pra c-tice guidelines J Natl Compr Ca nc Netw 2007 5S1 ndash S2
5 G OLD J DEMATTEO R C omb ined S urgica l a ndMolec ula r Therap y The G a strointestina l Stroma lTumo r Model Ann S urg 2006 244 176 ndash184
6 MIETTINEN M LAS OTA J S OB IN LH G a s trointe s-tinal stromal tumors of the s toma ch in children andyoung adults a clinicopathologic immunohisto-chemica l a nd molecular ge netic study of 44 ca seswith long- term follow-up and review of the litera-ture Am J S urg P a thol 2005 291373ndash81
7 NILSS ON B B UMMING P MEIS -KINDBLOM J M etal Gastrointestinal stromal tumors the incidence
prevalence clinical course and prognostication inthe preimatinib mesylate eramdasha population-basedstudy in wes tern Sw ede n Ca ncer 2005103821ndash9
8 C OFFEY R WAS HING TON M CORLES S C HEIN-RICH M Meacuteneacutetrier disease and gastrointestinalstromal tumors hyperproliferative disorders of thesto ma ch J Clin Inves t 2007 11770ndash80
9 C ORLESS C L FLETCHER J A HEINRIC H MC B iol-og y of ga strointestina l stromal tumors J Clin Oncol2004 223813ndash25
10 MIETTINEN M SOB IN LH LAS OTA J Ga s trointe s-tinal stromal tumors of the s toma ch a clinico patho-log ic immunohistoc hemica l a nd m olecular g eneticstudy of 1765 cas es with long-term follow -up Am JSurg Pathol 2005 2952ndash68
11 S AKURAI S et al Myxoid epithelioid ga strointes-tinal strom a l tumo r (G IST) w ith mast c ell infiltra -tions a subtype of GISTwith mutations of platelet-derived growth factor receptor alpha gene HumP a thol 2002 351223ndash1230
12 PAWS ON T Regulation and ta rge ts of rec epto r tyro-sine kinas es Europea n J ournal of Ca ncer 2002 38S3ndashS10
13 MOL CD DOU G AN DR S CHNEIDER T et a l S truc-tural ba sis for the a utoinhibition a nd S TI-571 inhibi-
BULEJE J y COLS
7242019 Caracteriacutesticas Geneacutetico-Moleculares de Los Tumores Estromales Gastrointestinales (GIST)
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tion of c -Kit tyrosine kina se J ourna l of B iolog ica lChemistry 2004 279 31655ndash31663
14 TORNILLO L TERRAC CIANO L An upd a te o nmolec ula r ge netics o f ga strointestina l stroma l Tu-mours J Clin P a thol 2006 59557ndash563
15 DEBIEC-RYCHTER M DUMEZ H J UDS ON I et alUs e o f c-KITP DG FRA muta tiona l ana lys is to p re-dict the c linica l respo nse to imatinib in patients w ithadvanced gastrointestinal stromal tumours enteredon pha se I a nd II stud ies of the EORTC S oft Tis-sue and Bone S arcoma Group Eur J C ance r 200440689ndash95
16 RUB IN B P SING ER S TS AO C et al KITa ctivationis a ubiquitous feature of gastrointestinal stromaltumors Cancer Res 2001 618118ndash21
17 COR LESS C L SC HROEDER A G RIFFITH D et a lPDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tu-mors frequency spectrum and in vitro sensitivity toima tinib J Clin Onc ol 2005 235357ndash64
18 HIROTA S OHASHI A NISHIDA T et a l Ga in-of-function mutations of platelet-derived growth fac-tor receptor alpha gene in gastrointestinal stromaltumors Gastroenterology 2003 125660ndash7
19 WARDELMANN E HRYCHYK A MARKELB AC H-BRUSE S et al Association of platelet-derivedgrowth fa ctor rece ptor a muta tions w ith ga stric pri-mary site and epithelioid or mixed cell morphologyin g as trointestinal stromal tumors J Mol Diagn2004 6 197ndash204
20 DEMATTEO RP GOLD J S SARAN L GOumlNEN MLIAU KH MAKI RG e t a l Tumo r mitotic ra te s izeand loc a tion independ ently predict recurrence a fterresection of primary gastrointestinal stromal tumor(G IST) C a ncer 2008 112608-615
21 ANTONES CU C R S OMMER G S ARRAN LTS CHERNYAVS KY SJ RIEDEL E WOODRUFF J Met a l Ass oc ia tion o f KITexon 9 mutations w ith non-gastric primary site and aggressive behavior KITmutation ana lysis a nd c linica l co rrelates of 120 ga s-
trointestinal stromal tumors Clin Cancer Res 200393329-3337
22 LAS OTA J MIETTINEN M Clinica l s ignific a nc e ofonco ge nic KIT and P DGFRA mutations in gas tro-intestinal stromal tumours Histopathology 2008
5353245-266
23 YANG J DU X LAZAR A P OLLOC K R HUNT KCHEN K et al G enetic Aberrations of G as trointesti-na l Stroma l Tumors C a nce r 2008 113
24 ANTONES CU C R B ES MER P G UO T ARKUN KHOM G KORYOTOWS KI B et a l Acq uired res is-tanc e to ima tinib in g as trointestinal stromal tumorsocc urs through se co nda ry gene muta tion Clin Ca n-ce r Res 2005 114182-4190
25 HEINRICH MC CORLESS CL BLANKE CDDEMETRI G D J OENSUU H ROB ERTS P J et a lMolecular correlates of imatinib resistance in gas-
trointes tinal stroma l tumors J C lin Onco l 2006244764-4774
26 HOEB EN A SC HOFFS KI P DEB IEC -RYCHTER MClinical implications of mutational analysis in gas-trointes tinal stroma l tumours B ritish J ournal ofCa nce r 2008 98684 ndash 68
27 VON MEHREN M B eyo nd Ima tinib s ec ond g en-eration c -KITinhibitors for the mana gem ent of g a s-trointestinal stromal tumors Clin C olorecta l Ca ncer2006 6S30 ndash S34
28 G OUNDER M MAKI R Molec ula r ba sis for prima ryand secondary tyrosine kinase inhibitor resistancein g as trointestinal stromal tumor C anc er Chemo th-er Pha rmaco l 2011
29 WEISB ERG E MANLEY P B REITENS TEIN WBRUG G EN J C OUS AN-J ACOB S RAY A et a lCha rac teriza tion o f AMN107 a s elective inhibitor ofna tive a nd muta nt BC R-AB L Ca nce r Cell 20057(2)129-141
30 S CHITTENHELM MM S HIRAG A S SC HROEDERA et a l Da sa tinib (B MS-354825) a dua l SRC frasl AB Lkinase inhibitor inhibits the kinase activity of wild-type juxtamembrane and activation loop mutantKITisoforms associated with human malignancies
Cancer Res 2006 66 473ndash481
CARACTERIacuteSTICAS GENEacuteTICO-MOLECULARES DE LOS TUMORES ESTROMALES
7242019 Caracteriacutesticas Geneacutetico-Moleculares de Los Tumores Estromales Gastrointestinales (GIST)
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mayor tendencia a desarrollar mutaciones secundarias alcompararlos con los tumores con mutaciones primarias enel exoacuten 9 Esto sugiere que el desarrollo de una mutacioacuten
secundaria en KIT es un importante mecanismo de escapepara las ceacutelulas tumorales cuya proliferacioacuten dependientede KIT es inhibida por Imatinib (26)
Debido a que la resistencia a Imatinib es un problemacliacutenico en crecimiento se han desarrollado varios inhibido-res para interferir con la viacutea de sentildealizacioacuten quinasa usan-do inhibidores alternativos de KIT y PDGFRA o dirigidoshacia proteiacutenas de la viacutea de sentildealizacioacuten para recuperar elcontrol de la enfermedad despueacutes de una falla de imatinib(27)
Sunitinib es un inhibidor tirosina quinasa con muacutelti-ples dianas incluyendo los receptores VEGFR PDGFRsKIT FLT3 y el receptor codi1047297cado por el proto-oncogenRET y tiene actividad antiangiogeacutenica y antiproliferativa Eltratamiento con este faacutermaco ha mostrado una respuestaen soacutelo el 5 de pacientes con resistencia a imatinib peroel 58 de los pacientes muestra una estabilizacioacuten de laenfermedad Se ha observado que pacientes resistentes aimatinib y con mutaciones en el exoacuten 9 muestran una me-
jor respuesta que aquellos con mutaciones en el exoacuten 11Por otro lado sunitinib muestra una mejor e1047297cacia para
mutaciones secundarias en los exones 17 y 18 de KITcomparados con mutaciones en los exones 13 y 14 Estopuede deberse al hecho de que la progresioacuten de GIST es
un evento policlonal pudiendo mostrar mutaciones secun-darias en paralelo en KIT y sunitinib no muestra una res-puesta e1047297ciente para inhibir la proliferacioacuten de diferentesclones presentes en estos tipos de tumores (28)
Nilotonib un inhibidor tirosina quinasa de la viacutea de se-ntildealizacioacuten de BRC-ABL KIT y PDGFR muestra una me-
jor e1047297cacia contra mutaciones en los genes KIT y PDGFRAen comparacioacuten con imatinib (29)
Dasatinib es otro faacutermaco que es capaz de unirse ala conformacioacuten activa de KIT algo que imatinib no pue-de hacer Este faacutermaco puede ser usado como terapia enpacientes con tumores GIST que expresan una mutacioacutensecundaria que estabiliza el receptor en su forma confor-macional activa (30)
Finalmente Sorafenib es un inhibidor especiacute1047297co quemuestra mayor e1047297cacia comparado con nilotonib y dasa-tinib para inhibir la viacutea de sentildealizacioacuten de los receptoresKIT que presentan mutaciones secundarias de resistenciaa imatinib (28)
REFERENCIAS
1 DOWNS-KELLY E RUB IN B G a strointestina l S tro-ma l Tumors Molec ula r Mec ha nisms a nd Ta rge tedTherap ies P a th Res Inter 2011 20111 ndash 7
2 J OENSUU H G a strointestina l stroma l tumor (G IS T)Ann Oncol 2006 17 280 ndash 286
3 FLETCHER CD BERMAN J J CORLESS C et alDia gnos is of g as trointestinal stroma l tumors a co n-sens us a pproac h Hum P athol 2002 33459-65
4 DEMETRI G D BENJ AMIN RS B LANKE C D B LAY
J Y C AS ALI P CHOI H NCC N Ta sk Force R eportmanagement of patients with gastrointestinal stro-ma l tumor (G IS T)-upda te o f the NCC N clinica l pra c-tice guidelines J Natl Compr Ca nc Netw 2007 5S1 ndash S2
5 G OLD J DEMATTEO R C omb ined S urgica l a ndMolec ula r Therap y The G a strointestina l Stroma lTumo r Model Ann S urg 2006 244 176 ndash184
6 MIETTINEN M LAS OTA J S OB IN LH G a s trointe s-tinal stromal tumors of the s toma ch in children andyoung adults a clinicopathologic immunohisto-chemica l a nd molecular ge netic study of 44 ca seswith long- term follow-up and review of the litera-ture Am J S urg P a thol 2005 291373ndash81
7 NILSS ON B B UMMING P MEIS -KINDBLOM J M etal Gastrointestinal stromal tumors the incidence
prevalence clinical course and prognostication inthe preimatinib mesylate eramdasha population-basedstudy in wes tern Sw ede n Ca ncer 2005103821ndash9
8 C OFFEY R WAS HING TON M CORLES S C HEIN-RICH M Meacuteneacutetrier disease and gastrointestinalstromal tumors hyperproliferative disorders of thesto ma ch J Clin Inves t 2007 11770ndash80
9 C ORLESS C L FLETCHER J A HEINRIC H MC B iol-og y of ga strointestina l stromal tumors J Clin Oncol2004 223813ndash25
10 MIETTINEN M SOB IN LH LAS OTA J Ga s trointe s-tinal stromal tumors of the s toma ch a clinico patho-log ic immunohistoc hemica l a nd m olecular g eneticstudy of 1765 cas es with long-term follow -up Am JSurg Pathol 2005 2952ndash68
11 S AKURAI S et al Myxoid epithelioid ga strointes-tinal strom a l tumo r (G IST) w ith mast c ell infiltra -tions a subtype of GISTwith mutations of platelet-derived growth factor receptor alpha gene HumP a thol 2002 351223ndash1230
12 PAWS ON T Regulation and ta rge ts of rec epto r tyro-sine kinas es Europea n J ournal of Ca ncer 2002 38S3ndashS10
13 MOL CD DOU G AN DR S CHNEIDER T et a l S truc-tural ba sis for the a utoinhibition a nd S TI-571 inhibi-
BULEJE J y COLS
7242019 Caracteriacutesticas Geneacutetico-Moleculares de Los Tumores Estromales Gastrointestinales (GIST)
httpslidepdfcomreaderfullcaracteristicas-genetico-moleculares-de-los-tumores-estromales-gastrointestinales 66
399
tion of c -Kit tyrosine kina se J ourna l of B iolog ica lChemistry 2004 279 31655ndash31663
14 TORNILLO L TERRAC CIANO L An upd a te o nmolec ula r ge netics o f ga strointestina l stroma l Tu-mours J Clin P a thol 2006 59557ndash563
15 DEBIEC-RYCHTER M DUMEZ H J UDS ON I et alUs e o f c-KITP DG FRA muta tiona l ana lys is to p re-dict the c linica l respo nse to imatinib in patients w ithadvanced gastrointestinal stromal tumours enteredon pha se I a nd II stud ies of the EORTC S oft Tis-sue and Bone S arcoma Group Eur J C ance r 200440689ndash95
16 RUB IN B P SING ER S TS AO C et al KITa ctivationis a ubiquitous feature of gastrointestinal stromaltumors Cancer Res 2001 618118ndash21
17 COR LESS C L SC HROEDER A G RIFFITH D et a lPDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tu-mors frequency spectrum and in vitro sensitivity toima tinib J Clin Onc ol 2005 235357ndash64
18 HIROTA S OHASHI A NISHIDA T et a l Ga in-of-function mutations of platelet-derived growth fac-tor receptor alpha gene in gastrointestinal stromaltumors Gastroenterology 2003 125660ndash7
19 WARDELMANN E HRYCHYK A MARKELB AC H-BRUSE S et al Association of platelet-derivedgrowth fa ctor rece ptor a muta tions w ith ga stric pri-mary site and epithelioid or mixed cell morphologyin g as trointestinal stromal tumors J Mol Diagn2004 6 197ndash204
20 DEMATTEO RP GOLD J S SARAN L GOumlNEN MLIAU KH MAKI RG e t a l Tumo r mitotic ra te s izeand loc a tion independ ently predict recurrence a fterresection of primary gastrointestinal stromal tumor(G IST) C a ncer 2008 112608-615
21 ANTONES CU C R S OMMER G S ARRAN LTS CHERNYAVS KY SJ RIEDEL E WOODRUFF J Met a l Ass oc ia tion o f KITexon 9 mutations w ith non-gastric primary site and aggressive behavior KITmutation ana lysis a nd c linica l co rrelates of 120 ga s-
trointestinal stromal tumors Clin Cancer Res 200393329-3337
22 LAS OTA J MIETTINEN M Clinica l s ignific a nc e ofonco ge nic KIT and P DGFRA mutations in gas tro-intestinal stromal tumours Histopathology 2008
5353245-266
23 YANG J DU X LAZAR A P OLLOC K R HUNT KCHEN K et al G enetic Aberrations of G as trointesti-na l Stroma l Tumors C a nce r 2008 113
24 ANTONES CU C R B ES MER P G UO T ARKUN KHOM G KORYOTOWS KI B et a l Acq uired res is-tanc e to ima tinib in g as trointestinal stromal tumorsocc urs through se co nda ry gene muta tion Clin Ca n-ce r Res 2005 114182-4190
25 HEINRICH MC CORLESS CL BLANKE CDDEMETRI G D J OENSUU H ROB ERTS P J et a lMolecular correlates of imatinib resistance in gas-
trointes tinal stroma l tumors J C lin Onco l 2006244764-4774
26 HOEB EN A SC HOFFS KI P DEB IEC -RYCHTER MClinical implications of mutational analysis in gas-trointes tinal stroma l tumours B ritish J ournal ofCa nce r 2008 98684 ndash 68
27 VON MEHREN M B eyo nd Ima tinib s ec ond g en-eration c -KITinhibitors for the mana gem ent of g a s-trointestinal stromal tumors Clin C olorecta l Ca ncer2006 6S30 ndash S34
28 G OUNDER M MAKI R Molec ula r ba sis for prima ryand secondary tyrosine kinase inhibitor resistancein g as trointestinal stromal tumor C anc er Chemo th-er Pha rmaco l 2011
29 WEISB ERG E MANLEY P B REITENS TEIN WBRUG G EN J C OUS AN-J ACOB S RAY A et a lCha rac teriza tion o f AMN107 a s elective inhibitor ofna tive a nd muta nt BC R-AB L Ca nce r Cell 20057(2)129-141
30 S CHITTENHELM MM S HIRAG A S SC HROEDERA et a l Da sa tinib (B MS-354825) a dua l SRC frasl AB Lkinase inhibitor inhibits the kinase activity of wild-type juxtamembrane and activation loop mutantKITisoforms associated with human malignancies
Cancer Res 2006 66 473ndash481
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7242019 Caracteriacutesticas Geneacutetico-Moleculares de Los Tumores Estromales Gastrointestinales (GIST)
httpslidepdfcomreaderfullcaracteristicas-genetico-moleculares-de-los-tumores-estromales-gastrointestinales 66
399
tion of c -Kit tyrosine kina se J ourna l of B iolog ica lChemistry 2004 279 31655ndash31663
14 TORNILLO L TERRAC CIANO L An upd a te o nmolec ula r ge netics o f ga strointestina l stroma l Tu-mours J Clin P a thol 2006 59557ndash563
15 DEBIEC-RYCHTER M DUMEZ H J UDS ON I et alUs e o f c-KITP DG FRA muta tiona l ana lys is to p re-dict the c linica l respo nse to imatinib in patients w ithadvanced gastrointestinal stromal tumours enteredon pha se I a nd II stud ies of the EORTC S oft Tis-sue and Bone S arcoma Group Eur J C ance r 200440689ndash95
16 RUB IN B P SING ER S TS AO C et al KITa ctivationis a ubiquitous feature of gastrointestinal stromaltumors Cancer Res 2001 618118ndash21
17 COR LESS C L SC HROEDER A G RIFFITH D et a lPDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tu-mors frequency spectrum and in vitro sensitivity toima tinib J Clin Onc ol 2005 235357ndash64
18 HIROTA S OHASHI A NISHIDA T et a l Ga in-of-function mutations of platelet-derived growth fac-tor receptor alpha gene in gastrointestinal stromaltumors Gastroenterology 2003 125660ndash7
19 WARDELMANN E HRYCHYK A MARKELB AC H-BRUSE S et al Association of platelet-derivedgrowth fa ctor rece ptor a muta tions w ith ga stric pri-mary site and epithelioid or mixed cell morphologyin g as trointestinal stromal tumors J Mol Diagn2004 6 197ndash204
20 DEMATTEO RP GOLD J S SARAN L GOumlNEN MLIAU KH MAKI RG e t a l Tumo r mitotic ra te s izeand loc a tion independ ently predict recurrence a fterresection of primary gastrointestinal stromal tumor(G IST) C a ncer 2008 112608-615
21 ANTONES CU C R S OMMER G S ARRAN LTS CHERNYAVS KY SJ RIEDEL E WOODRUFF J Met a l Ass oc ia tion o f KITexon 9 mutations w ith non-gastric primary site and aggressive behavior KITmutation ana lysis a nd c linica l co rrelates of 120 ga s-
trointestinal stromal tumors Clin Cancer Res 200393329-3337
22 LAS OTA J MIETTINEN M Clinica l s ignific a nc e ofonco ge nic KIT and P DGFRA mutations in gas tro-intestinal stromal tumours Histopathology 2008
5353245-266
23 YANG J DU X LAZAR A P OLLOC K R HUNT KCHEN K et al G enetic Aberrations of G as trointesti-na l Stroma l Tumors C a nce r 2008 113
24 ANTONES CU C R B ES MER P G UO T ARKUN KHOM G KORYOTOWS KI B et a l Acq uired res is-tanc e to ima tinib in g as trointestinal stromal tumorsocc urs through se co nda ry gene muta tion Clin Ca n-ce r Res 2005 114182-4190
25 HEINRICH MC CORLESS CL BLANKE CDDEMETRI G D J OENSUU H ROB ERTS P J et a lMolecular correlates of imatinib resistance in gas-
trointes tinal stroma l tumors J C lin Onco l 2006244764-4774
26 HOEB EN A SC HOFFS KI P DEB IEC -RYCHTER MClinical implications of mutational analysis in gas-trointes tinal stroma l tumours B ritish J ournal ofCa nce r 2008 98684 ndash 68
27 VON MEHREN M B eyo nd Ima tinib s ec ond g en-eration c -KITinhibitors for the mana gem ent of g a s-trointestinal stromal tumors Clin C olorecta l Ca ncer2006 6S30 ndash S34
28 G OUNDER M MAKI R Molec ula r ba sis for prima ryand secondary tyrosine kinase inhibitor resistancein g as trointestinal stromal tumor C anc er Chemo th-er Pha rmaco l 2011
29 WEISB ERG E MANLEY P B REITENS TEIN WBRUG G EN J C OUS AN-J ACOB S RAY A et a lCha rac teriza tion o f AMN107 a s elective inhibitor ofna tive a nd muta nt BC R-AB L Ca nce r Cell 20057(2)129-141
30 S CHITTENHELM MM S HIRAG A S SC HROEDERA et a l Da sa tinib (B MS-354825) a dua l SRC frasl AB Lkinase inhibitor inhibits the kinase activity of wild-type juxtamembrane and activation loop mutantKITisoforms associated with human malignancies
Cancer Res 2006 66 473ndash481
CARACTERIacuteSTICAS GENEacuteTICO-MOLECULARES DE LOS TUMORES ESTROMALES