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Cuad. Bioét. XX, 2009/3ª
CARENCIAS DE LA COMUNICACIÓNBIOLÓGICA EN LAS T CNICAS DEREPRODUCCIÓN ASISTIDA
LACK OF BIOLOGICAL EXCHANGE IN
ASSISTED REPRODUCTIVE TECHNIQUES
Pedro José Sánchez Abad
niversidad Católica de Murcia
Campus Los Jerónimos. 30107 Guadalupe
Natalia López Moratalla
Departamento Interfacultativo de Bioquímica y Biología Molecular
Facultad de Medicina. Universidad de Navarra. 31080 Pamplona
Resumen
Existe una línea divisoria evidente entre las actuaciones encaminadas a curar la
sterilidad interviniendo en sus causas, y las técnicas encaminadas a generar embrionestrans erir os a útero. Esa ínea divisoria, entre curar pa iar y generar e ijo por a
ecnología de la reproducción asistida, la traza primariamente la ciencia. La alarma
reciente de neonatólogos y pediatras ante el riesgo mayor de padecer enfermedades
ma ormaciones de os niños generados in vitro respecto a os engendrados, con-
leva el deber de un examen riguroso de las consecuencias de la aplicación de esta
ecnología. Dos tipos de carencias de comunicación intercelular y molecular causan
os diversos de ectos. En primer ugar, se o via a necesidad de reconocimiento
specífico de los gametos en su estado de maduración adecuado y en el medio na-
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ural de la fecundación, por lo que ésta se fuerza y se llega a realizar careciendo de
apacidad fecundante uno o ambos gametos. En segundo lugar, tanto al desarrollo
nicia de em rión como a útero materno, se es resta a comunicación materno- ia
que permite y facilita la anidación.
Pa a ras c ave tecnología de reproducción asistida, fecundación in vitro, malfor-
aciones congénitas, nacimientos mú tip es, riesgos para os niños.
stract
There is a clear dividing line in the group of actions aimed at solving sterility, and
he techniques aimed at generating embryos to be transferred to a womb. The dividing
ine is now c ear y esta is ed y science. T e growing a arm among paediatricians
aised by the higher risk of malformations and diseases in children when generatedin vitro, with respect to those normally engendered, is leading to the need to clearly
sta is t e consequences o in vitro tec no ogies and in orming society in an onest
way. Two types of lack of exchange of information, cellular and molecular, cause
he detected defects. In the first place it is clear that both gametes should recognize
ac ot er w en adequate y mature and in t e appropriate natura environment.
n vitro technologies force these conditions and either one or both gametes might
be impaired and consequently negative effects for the child might be caused. In the
econd p ace ot em ryo and materna wom are deprived o t at ear y mot er-
hild communication facilitating implantation.Key wor s: assisted reproductive technology, in vitro fertilization; congenital
a ormations; mu tip e irt s; ris or in ants.
1. La asistencia médica a la fertilidad
Los valores propios de la Medicina
on capaces de guiar la actividad profe-
iona dirigida a a atención de en ermo
omo persona, sin que se deshumanice
por el sometimiento ciego al progreso
ecno ógico. Los medios de que dispo-
ne el facultativo han cambiado, pero
a necesidad de realizar el juicio ético
o re e uso de as técnicas es universa
permanente. El arte de curar y paliar
l sufrimiento, la ética del médico, exige
su ir dos esca ones sin quedarse en e
primero y sin tampoco saltárselo.
primer esca ón es conocer rigurosa-
mente a ciencia de su tiempo; sa er en
profundidad qué es el proceso biológico
natura que está a terado en e paciente.
Conocer e porqué y e cómo de as ac-
ciones con que cuenta para restaurar la
norma idad. La medida de este nive de
raciona idad, a raciona idad cientí ca, es
objetiva y tiene validez universal.
segundo esca ón, y sin dejar e
primero, requiere conocer a dimensión
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Carencias de la comunicaci n biol ica en las t cnicas de reproducci asistida
propiamente humana del hecho biológico
oncreto. Es el metro del juicio ético en
arte de curar. No es igua tratar un
problema que tiene que ver con el filtrar
del riñón, que con el funcionamiento de
a corteza cere ra , o con a transmisión
de la vida. Sólo así es posible saber que es
o que hace realmente al intervenir en tal
proceso con e n de curar o pa iar a dis-
unción. La capacidad de establecer esa
elación, el significado humano en cada
cto concreto, es a raciona idad ética,
que es exigible al arte de la medicina. Laedida de cómo se establece tal relación
ampoco es ar itraria o capric osa, a
pesar de que las convicciones personales
yuden o dificulten establecer tal relación
acertar en su verdadera dimensión.
En la Medicina de la fecundidad los
pacientes son el hombre y la mujer que
quieren acerse mutuamente padres.
hora bien los actos biomédicos nocaban en los padres, ya que el éxito de
a intervención en os mecanismos de a
ecundación está en que se pueda generar
n hijo. El sujeto humano sobre el que
«actúan» es justamente e em rión que
producen desde gametos humanos. El
quipo (biólogos, embriólogos, médicos,
ginecó ogos y técnicos de a oratorio)
s productor de embriones para darespuesta técnica al deseo de un hijo. El
ratamiento de a in erti idad a de mirar
que las intervenciones no causen riesgo
la salud del hijo, de la madre biológica,
de a madre uterina.
No estamos ante una cuestión de
iesgo/beneficio ante un problema de
a ud. La esteri idad es una imitación
ísica que conlleva con frecuencia un
gran sufrimiento, pero no se trata de una
intervención, de mayor o menor riesgo,
encaminada a so ucionar un pro ema
físico o fisiológico vital. La proporciona-
lidad entre la satisfacción del deseo de
maternidad paternidad y os riesgos para
la salud del hijo es un criterio primario,
aunque no es el único.
os datos, a undantes aunque aún
cuantitativamente imprecisos, de los
riesgos que conllevan tal tecnología
suponen una seria o jeción de ciencia a
la manipulación de la transmisión de lavida, y no pueden seguir siendo igno-
rados o di uidos. La ética médica exige
una información rigurosa de los datos y
las causas.
2. Riesgos para la salud de los niños
genera os por as técnicas e a ecun-
ación in vitro FIV)
os niños procedentes de FIV, cuando
se compararon con os conce idos natu-
ralmente, presentan un aumento —re-
lativamente bajo— de malformaciones
congénitas graves, aumento de secue as
neurológicas, como retraso mental y gra-
ves defectos de visión y un riesgo elevado
de nacimiento prematuro con as secue as
que le caracterizan. Este hecho se conocedesde 1995 en que se publicaron los estu-
dios de Medica Researc Counci , que
recogían los datos del primer año de vida
de los nacidos desde 1978-19871.
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Posteriormente, y hasta los años 2003
2005, aparecen una serie de estudios
que ponen de mani esto un incremento
del riesgo por la aplicación creciente de
as técnicas de reproducción asistida
(ART). Los resu tados no siempre son
ignificativos y los estudios tienen dife-
ente protocolo y tratamiento estadístico,
usan di erente tipo de contro es para e
nálisis. Varias revisiones y meta-análisis
ecogen numerosos estudios y ponen de
ani esto os diversos tipos de riesgos a
iempo que destacan las causas .La causa principal es el estado de in-
adurez o de a teración genética de os
gametos. La hiperestimulación ovárica
produce óvulos inmaduros y con defectos
de di erenciación. La in erti idad tiene
como causa principal el factor masculino;
y de ella sólo el 1% es por fallo endocrino.
E resto se de e, por una parte, a a tera-
ciones genéticas, especialmente del cro-
mosoma Y que pasa a los hijos varones, y
que se acompaña de errores epigenéticos
en su desarrollo embrionario. Y por otra
a fallos en la espermatogénesis; así, en
os casos de azoospermias no o structi-
vas se forzó la fecundación incluso conespermátidas , con los riesgos añadidos
que con eva su incomp eto desarro o ,
con posterior comprobación de las bajas
tasas de éxito obtenidas5 respecto de la
inyección de esperma de eyacu ado.
l requerimiento de estimulación
ovárica, con sus posibles alteraciones de
a impronta parenta , y as a teraciones de
los espermatozoides potencian una com- binación del genotipo parental deficiente
para e comp ejo desarro o em rionario
del embrión generado. Los espermato-
zoides no requieren poseer capacidad
ecundante, especia mente con a técnica
de inyección de esperma introcitoplas-
mica (ISCI) ya que al ser introducidos
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directamente al óvulo lo fecundan aún
uando su estado sea deficiente . Las con-
ecuencias en a erti idad de os varones
generados por este procedimiento, no
ha podido ser estudiada aún, ya que los
primeros niños nacieron en 1992.
Otro factor importante es que la trans-
erencia de varios embriones, para facili-
ar a anidación, con eva con recuencia
mbarazos múltiples, que suponen el
nacimiento de gemelos o trillizos de bajo
peso. Un aná isis de a i iogra ía a 2008
pone de manifiesto que existen datos queelacionan las técnicas de reproducción
sistida (ART) con as gestaciones mú ti-
ples, anomalías congénitas, anormalida-
des hormonales y efectos epigenéticos. El
iesgo a so uto es todavía ajo, pero no es
nsustancial. Según concluyen, deben ser
dados a conocer los riesgos para la madre
os ijos antes de a decisión.
La falta de comunicación del embriónn los primeros días de vida en que de
orma natura recorre as trompas de Fa-
opio en su camino al útero dificulta enor-
emente la anidación correcta. A su vez,
consigue una baja inducción de tolerancia
inmunológica, que está siendo activada
por adición de os compuestos que a ri-
can en el diálogo molecular de esos pri-
meros días. Este déficit de implantación
correcta motivó a trans erencia mú tip e
con el consiguiente riesgo de embarazos
de más de uno o dos embriones.
tras revisiones recientes ana izan e
riesgo de malformaciones congénitas, de
defectos del desarrollo neurológico, salud
ísica y psicosocia y riesgo de cáncer. Y
se confirma que los principales factoresde riesgo son a) las alteraciones de los
gametos que su yacen a a in erti idad,
las técnicas mismas, la edad de la madre
y especialmente están asociados a los em-
arazos mú tip es y e ajo peso a nacer.
Por ello, abogan por el seguimiento de
los niños hasta la adolescencia y la edad
adu ta y aman de nuevo a atención a
que no se realice la transferencia de másde un embrión .
2.1. Malformaciones congénitas
n meta-aná isis so re 19 estudios
publicado en 2004 aportaba el dato de un6 Bonduelle, M., Wennerholm, U.B., Loft,
., Tarlatzism B.C., Peters, C., Henriet, S., Mau,., Victorin-Cederquist, A., Van Steirteghem, A.,alaska, A., Emberson, J.R., Sutcliffe, A.G. (2005) «A
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ncremento de aproximadamente el 29%
de malformaciones en niños generados
in vitro y rea izan recomendaciones acer-
a de los controles que permitan sacar
onclusiones con rigor. Posteriormente,
varios equipos descri en e mayor ries-
go de malformaciones congénitas en
os niños generados por las ART11. Otro
studio recoge a mayor incidencia de
gemelos con malformaciones patológicas
del cordón umbilical en los 4.159 naci-
dos y registrados entre 1985 y 2004, en
l Este de Flandes; de ellos 2.119 fueronngendrados normalmente y otros 2.243
pares de geme os tuvieron su origen con
as ART .
Un estudio multicéntrico13 con los da-
os de Naciona Birt De ects Prevention
Study de USA, en el periodo de octubre
de 1997 a diciembre de 2003, compara
madres de niños con de ectos rente a
madres de hijos sin defectos que usan o
no las ART. Los nacidos únicos por ART
se asocian con riesgo mayor de ma orma-
ciones cardiacas, labio leporino, paladar
abierto, malformaciones ano-rectales y
de esó ago. Las di erentes ma orma-
ciones tienen diverso nivel de riesgo (el
factor de riesgo es 9.85 para las gastroin-
testina es, 2.30 para as cardiovascu ares
y 1.54 para los defectos de los músculosesqueléticos. Y también las diversas
técnicas tienen di erente actor de ries-
go : 2.35% por la estimulación ovárica,
2.89% para la inseminación intrauterina
y 3.45%, en a ecundación in vitro Entre
otros estudios, el de la Universidad de
Iowa, encuentra defectos en un 6.2% de
1.500 niños conce idos por FIV en con-
traste con un 4.4% de niños engendradosnaturalmente15.
11 Zhu, J.L., Basso, O., Obel, C., Bille, C., Olsen,
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Carencias de la comunicaci n biol ica en las t cnicas de reproducci asistida
En estudios que se realizan sobre una
uestra pequeña de niños es frecuente,
ógicamente, no encontrar a teraciones.
os datos no son estadísticamente signi-
cativos y plantean la no existencia de
ayor riesgo de ma ormaciones en os
generados aplicando las ART. Por ejem-
plo, un artículo16 que recoge bibliografía
aporta os resu tados de 151 niños ge-
nerados por ART de los que se presenta
n caso de trisomía (0.66%) y otro con el
índrome de Potter (0.66%).
Es sabido que hasta en un 60% deos abortos espontáneos el feto presenta
teraciones cromosómicas incompati-
bles con la vida. Un artículo compara
n total de 277 casos de abortos espon-
áneos de os que 133 proceden de as
RT y 144 son de parejas infértiles, que
onciben naturalmente tras tratamiento.
servan cariotipos anorma es en un
3.2% de los primeros y un 71.5% en losegundos; la cifra alcanza el 80% cuando
e a ap icado a ICSI con una extracción
directa del esperma de los testículos, y
n 85.7% tras inseminación al útero. Se
deduce que a causa no es a ap icación
de la tecnología in vitro, sino los defectos
de los gametos de los progenitores, por
o que p antean que no es necesaria a
nformación de los riegos de malforma-
ciones a las parejas que acuden a que se
les apliquen tales tecnologías.
a cuestión es que tanto a insemina-
ción como la fecundación in vitro permi-
ten, al forzar la capacidad fecundante de
os espermios, que se inicie un desarro o
embrionario sumamente deficiente, que
sin esa intervención no hubiera ocurrido.
Parece imprescindi e in ormar de a o -
jeción de ciencia a estas técnicas, que por
ser tan fuertemente invasivas hay riesgos
para a sa ud de ijo conseguido.
2.2. ICSI y herencia de alteraciones genéticas
paternas
a esterilidad masculina tiene como
indicación de uso de a ICSI. Un in orme
exhaustivo de febrero de 2005 del Minis-
terio de Salud de Nueva Zelanda, recoge
os datos pu icados en todos os países
sobre la salud de los niños generados porFIV e ICSI y pone de manifiesto que estos
ú timos tienen un riesgo de tres a cuatro
veces mayor que los concebidos natural-
mente, de anormalidades cromosómicas.
En uena medida as a teraciones son
heredadas de los gametos paternos.
or otra parte, los trabajos del equi-
po de Bondue e ana izan e riesgo de
16 Hammadeh, M.E., Ertan, K., Rosenbaum, P.,chmid, W. (2007) «Comparison between childrenorn a ter natura conception an t ose orn a terssisted reproduction technology: a review of theiterature and results from our survey». J Turkish-
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na anormalidad cromosómica nueva,
no presente en los gametos; encuentran
que es de 1.6% para os generados por
CSI frente a un 0.5% de los concebidos.
stas alteraciones fetales de novo consisten
undamenta mente en un incremento de
número de cromosomas sexuales, que
ursan con esterilidad, y sus manifesta-
iones enotípicas son indetecta es a
nacer y en los primeros años de vida. Se
ha relacionado la incidencia de alteracio-
nes en os niños proveniente de ICSI con
lteraciones del cromosoma Y paterno .ctualmente, las técnicas de biomedicina
stán permitiendo a disección de os
genes del cromosoma Y que se requieren
para la fertilidad masculina; este análisis
permitirá un mejor diagnóstico de a causa
de infertilidad y permitiría la posibilidad
de una información rigurosa a quienes
acuden a a ICSI y va orar con e o as
malformaciones esperables en los hijos.
na amplia revisión21 de los riesgos
de transmisión de en ermedades gené-
ticas pone de manifiesto que un 6% de
los varones estériles tienen un cariotipo
con anoma ías de tipo de trisomías de
los cromosomas sexuales. Por ejemplo el
Síndrome de Klinefelter, que ocurre en 1
por 500 varones vivos, a ecta a 14% de
los hombres con azoospermia no-obstru-tiva. En otros casos son reordenaciones
cromosómicas de idas a tras ocaciones,
inversiones y deleciones. También se
ha descrito22 que el 6.1% (134 de 2.190
varones) de os que necesitaron ICSI
para concebir tenían una reordenación
cromosómica. La frecuencia es más alta
(18.71%) en varones con azoospermia
que en los que tienen severa (14.55%) omoderada (2.37%) oligozoospermia. Otro
de ecto en os que padecen azoospermia
no obstructiva, o oligospermia severa, es
una deleción en el cromosoma Y en una
región Yq11 (AZF) que contiene genes im-
plicados en la espermatogénesis . En el 1-
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Carencias de la comunicaci n biol ica en las t cnicas de reproducci asistida
% de varones estériles hay una mutación
n el gen regulador de la conductancia
de a mem rana (CFTC) que origina una
orma genital de la fibrosis quística.
La edad de las mujeres que acuden
as ART es genera mente mayor que
as que conciben espontáneamente, por
o que los hijos tienen alteraciones cro-
osómicas en mayor proporción. Sin
mbargo, se ha encontrado un aumento
ignificativo de aberraciones cromosomi-
as tras ICSI respecto a FIV en un estudio
que abarca el registro desde 1995-2000n Dinamarca24, incluso si la madre era
ás joven. En os ú timos años, a ma-
duración in vitro de los oocitos obtenidos
por estimulación ovárica ha comenzado
ser un paso de rutina en as ART. Se a
bservado que este proceso no incremen-
a el riesgo de alteraciones congénitas,
m arazos mú tip es, partos por cesárea,
ayor siempre respecto a los nacidosoncebidos naturalmente25.
.3. Alteraciones epigenéticas
Durante a gametogenesis tienen ugar
na reprogramación de determinadas
egiones del DNA, mediante un proceso
de meti ación de as citosinas que ocupan
posiciones concretas en las zonas regu-
ladoras de la expresión de genes. Estos
genes, denominados genes con impronta,
sufren reprogramación epigenética en la
línea germinal y son necesarios para el
norma desarro o de em rión. La im-
pronta, que es diferente en el cromosoma
paterno y materno de cada par, supone
que e em rión só o puede usar una de
las copias durante las primeras etapas de
su desarrollo, específicamente la paterna
o a materna. La desregu ación de os
genes con impronta conlleva desordenesdel crecimiento de la placenta, causa un
crecimiento intrauterino reducido y se
relaciona con varios síndromes y riesgo
de algunos tipos de cáncer.
ra ajos con anima es muestran que
el cultivo de embriones alteran los genes
con impronta del embrión26. Paolo F.
24 Gjerris, A.C., Loft, A. Pinborg, A., Chris-iansen, M., Tabor, A. (2008) «Prenatal testingmong women pregnant after assisted reproductiveec niques in enmar - : a nationa co orttudy». Human Reproduction , - .
25 Buckett, W.M., Chian, R-C., Holzer, H.,ean, N., Usher, R., Lin Tan, S. (2007) «Obstetricutcomes and Congenital Abnormalities After In
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Pedro Jos chez Abad y Natalia L pez Moratalla
inaudo , encuentra que el cultivo de
mbriones de ratón en el laboratorio es
u ciente para a terar a expresión de
varios genes con impronta y que el efecto
depende de las condiciones del medio.
no de e os e gen H19 se reprime y
stá asociado con el síndrome Beckwith
Wiedeman; es un gen regulador del de-
arro o, supresor de tumores. E Copg2,
del transporte de proteínas está asocia-
do con el síndrome de Silver-Russell,
desorden de crecimiento que ocurre en
1 de 75.000 nacimientos. El gen Gnas,de las vías de señalización celular, está
sociado con e síndrome de McCune-
lbright, que cursa con anormalidades
del hueso, hormonales y de piel, con el
índrome de seudo ipoparatiroidismo,
adenomas que segregan la hormona
de crecimiento.
En e genoma umano están presentes
nos 200 genes con impronta y se desco-noce aún el papel que juegan en la salud.
ay 9 síndromes descritos causados por
defectos de la impronta de los que 3 se
han asociado a FIV: Beckwith–Wiede-
ann, Ange man, y e de ipometi a-
ión. Las ATR desregulan la expresión
de genes con impronta del desarrollo
m rionario Se discute si e e ecto está
asociado a las técnicas o a defectos en el
patrón de metilación de los gametos de
pacientes con esteri idad. O viamente,
es imprescindible un buen conocimiento
de la reprogramación epigenética de la
ínea germina para sa er a seguridad
de las ART, especialmente la ICSI , y
los procedimientos de tratamiento de la
in erti idad. Se conoce, de ec o, muy
poco acerca del cambio de la impronta
en la maduración natural, o in vitro de
os gametos
a causa puede ser la infertilidadmisma, la estimulación ovárica y la mani-
27 Giritharan, G., Talbi, S., Donjacour, A., Diebastiano, F., Dobson A.T. Rinaudo, P. F. (2007) «Ef-ect of in vitro fertilization on gene expression andevelopment of mouse preimplantation embryos».
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Carencias de la comunicaci n biol ica en las t cnicas de reproducci asistida
pulación del embrión . Ninguna otra tec-
nología se realizaría en estas condiciones
de inseguridad y de ignorancia.
El síndrome Beckwith-Wiedeman, que
fecta a uno por cada 12.000 nacidos, se
aracter za por nac m ento prematuro,
on una lengua anormalmente larga,
hernia umbilical, hipoglucemia neona-
a , y predisposición a tumores, como
hepatoblastoma y el de Wilms, un raro
umor que afecta a uno por cada 36.000
nacidos . Sin em argo, a gunos estudios
uestran una asociación más alta en losnacidos por las técnicas de FIV. Se ha
ncontrado en 3 de 65 niños nacidos por
IV en EEUU en otro estudio se han
detectado 6 de 149 niños del registro
edico de Ing aterra y Francia nacidos
por IVF, y especialmente ICSI . Se ha
llevado a cabo el análisis de 19 niños35 con
síndrome Bec wit -Wiedeman generados
por ART de bajo peso y comparado con 29
de peso normal concebidos de forma nor-
ma . De os 29, 10 niños con e síndrome
Beckwith-Wiedeman no fueron únicos; 5
fueron generado con ICSI; uno concebido
tras tratamiento con c omi eno y posterior
inseminacion, y otro con estimulación
ovárica con gonadotropina previa a la
inseminación intrauterina. So amente
tienen todos en común la estimulaciónovárica de la madre. Y detectaron en uno
de os niños una c ara ipermeti ación en
el gen con impronta KCNQ1OT1 impli-
cado en el control del crecimiento fetal
y un va or ímite de ipermeti ación de
PEG1 en el generado por ICSI. Se precisa
estudiar más regiones del DNA con im-
pronta para asegurar a re ación con este
síndrome con la estimulación ovárica, lamaduración de los gametos, el medio de
cu tivo, y e tiempo de a trans erencia
del embrión.
31 Amor, D.J. (2009) «Genomic imprinting,mall babies and assisted reproduction». ur. J Hu-
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Pedro Jos chez Abad y Natalia L pez Moratalla
Además del cultivo de los embriones,
os defectos de la impronta se asocian al
ajo peso a nacer de os niños gene-
ados por FIV. Es importante señalar
que el 90% de los niños con el síndrome
ec wit -Wiedeman nacidos por a ART,
ienen defectos de la impronta, compa-
ado con el 40-50% de los niños con este
índrome engendrados sin as ART. Más
ún, existe relación entre síndrome de
ngelman y las ART.
E síndrome de Ange man se caracte-
iza por un retraso mental grave, excita- bilidad, microcefalia, movimientos espas-
ódicos, ausencia de a a, y un grave
etraso mental. Se presenta en uno por
ada 10.000 a 30.000 nacidos. Se describió
que e tratamiento de in erti idad con ICSI
n parejas subfertiles aumenta el riesgo de
os defectos de la impronta asociados a
ste síndrome ; pro a emente es de ido
la estimulación ovárica que cambie lampronta en genes de la copia materna del
romosoma 15, o que origina que UBE3A
pierda su la función en el cerebro, donde
ólo se expresa la copia materna.
2.4. Riesgo de cáncer
n solo artículo —que no ha sido
contestado— refleja un riesgo mayor de
su rir e tumor in anti retino astoma en
los niños nacidos por FIV; es un tumor
poco frecuente que se presenta en un niño
por 17.000. Un meta aná isis40 a centrado
la atención en las técnicas que han dado
incremento del riesgo de cáncer en los
niños, sin considerar as consecuencias de
las hormonas administradas a la madre
con problemas de esterilidad. Se confir-ma de nuevo41, que os e ectos adversos
más que en las técnicas en sí, están en el
estado de los genes y su expresión en los
gametos. Se a descrito en Suecia42 que
la morbidad a largo plazo es mayor por
efecto de las ART que en los nacidos es-
pontáneamente. E estudio a arca 16.000
niños de ART de los que el 30% eran de
ISCI. Para esa muestra eran de esperar 21con cáncer y resu taron 29.
36 Kanber, D., Buiting, K., Zeschnigk, M., Lud-wig, M., Horsthemke, B. (2009) «Low frequency ofmprinting defects in ICSI children born small forestational age» Eur. J. Human Gen. 17, 22-29.
37 Manipalviratn, S., DeCherney, A., Segars, J. (2009) «Imprinting disorders and assisted repro-
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40 Raimondi, S., Pedotti, P., Taioli, E. (2005)«Meta-analysis of cancer incidence in children borna ter assiste repro uctive tec no ogies». British
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Carencias de la comunicaci n biol ica en las t cnicas de reproducci asistida
.5. Riesgos a largo plazo
Algunos estudios ponen de manifies-
o que el nivel de salud es similar entre
os nacidos de partos de un so o niño43
generados por ICSI, que en los de FIV
que los concebidos de forma natural a
dades entre 5 y 8 años, a pesar de que
os defectos (prematuridad, bajo peso,
recimiento, consumo de medicamentos,
a ormaciones) son más marcados en e
periodo perinatal.
Otros trabajos, por el contrario, po-nen de mani esto que as condiciones
dversas en la vida prenatal se asocian
posteriormente con el desarrollo de en-
ermedades crónicas en a vida adu ta.
l análisis de la composición corporal
n nacidos únicos por FIV de edades en-
re 8 y 18 años y conce idos por padres
ubfertiles, muestran desequilibrios en
a composición de la grasa corporal. Sensiste, por e o, en seguir os estudios a
argo plazo e incluir el desarrollo de en-
ermedades cardiovasculares45 Los hijos
de parejas subfertiles, con tratamiento
hormonal de un año, tienen mayor riesgo
de epi epsia y ataques e ri es que os que
lo han tenido menos de 5 meses y que los
que conciben espontáneamente46. Tam-
ién en c icas ado escentes, a di erencia
e los chicos, generados por FIV, tienen
desequilibrios hormonales, manifestados
en nive es e evados de de ydroepian-
drosterone y LH .
3. Riesgos para a mujer someti a a as
técnicas de reproducción asistida
uso de os ármacos inductores de
la ovulación para estimular la producción
de folículos ováricos está muy extendido
como terapia independiente y tam ién
dentro de los ciclos de fecundación in
vitro. Es bien conocido que el tratamiento
de estimu ación ovárica tiene riesgos .
Algunas mujeres —aproximadamenteun 1%— presentan el Síndrome de Hi-
perovu ación; a estimu ación ovárica es
un paso imprescindible en estas técnicas.
noester, ., e mer orst, . ., an en- broucke, J.P., Lucette van der Westerlaken, A. J.,Walther, F.J., Veen, S. (2008) «Perinatal outcome,health, growth, and medical care utilization of 5- to 8-year-old intracytoplasmic sperm injection singletons».Fertil Steril 89, 1133-1146; Cetinkaya, F. Gelen, S.A.,
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45 Ceelen, M., van Weissenbruch M.M., Ver-eiden, J.P. W. van Leeuwen, F. E., Delemarre-van
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of children born after in vitro fertilization», Fertilteri , , - .
46 Sun, Y., Vestergaard, M., Christensen, J.,Zhu, J.L., Bech, B.H., Olsen, J. (2007) «Epilepsyand febrile seizures in children of treated and
untreated subfertile couples». Human Reproductio , - .
47 Ceelen, M., van Weissenbruch, M.M.,Vermeiden, J.P.W., van Leeuwen, F.E., Delemarre-van de Waal, H.A. (2008) «Pubertal developmentin children and adolescents born after IVF andspontaneous conception». Human Reproduction. 23,
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e debe a una excesiva respuesta a las
gonadotropinas exógenas para lo que no
xiste un test predictivo de sensi i idad
iguroso que permita ajustar la dosis in-
dividualmente49. La forma severa de este
índrome se caracteriza por un masivo
recimiento del ovario, fallo renal, distrés
espiratorio y fenómenos tromboembóli-
os. Hay que seña ar a necesidad de rigor
n la información a las jóvenes donantes
de oocitos, ya que como se ha mostrado
n estudios prospectivos con donantes
de 15 a 18 años, existen complicacionesdel proceso leves (8.5%) y graves (0,7%),
a un 9% de as donantes tuvieron que
nterrumpirles la estimulación ovárica
después de haberla iniciado.
Recientemente se a con rmado e
iesgo mayor de cáncer en las mujeres
ometidas a este tipo de tratamiento
ormona .
demás, existen riesgos mayores en
el embarazo y parto —como placentaprevia o parto por cesá — par eligados a los embarazos múltiples .
4. Rigor en a investigación y exigencia
de información a la sociedad y a los
progenitores
a creciente aplicación de las ART,
las alertas médicas respecto a la salud
de as mujeres sometidas a estimu ación
ovárica, y las alertas de pediatras acercade la frecuencia de malformaciones, y
otras a teraciones, en os nacidos de pa-
49 Delbaere, A., Smits, G., Vassart, G., Cos-ag io a, . « enetic pre ictors o ovarian
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Carencias de la comunicaci n biol ica en las t cnicas de reproducci asistida
dres con problemas de esterilidad exige
na responsabilidad de los profesionales,
Y exige un serio estudio por parte de
a Comisión Nacional de Reproducción
sistida, tanto en lo que se refiere a exigir
registro comp eto de cada centro de
eproducción Asistida, como para dar o
negar el visto bueno a la ampliación de
as o ertas que p antean os centros.
De hecho, no se están exigiendo las
ecomendaciones internacionales para
prevenir a gunos aspectos de a insegu-
idad de las técnicas. Un factor obvio enspaña es la composición de la Comisión
aciona , que tiene e encargo de segui-
iento, en la que están representados,
n exceso, los intereses de los propios
entros privados.
Una reiterada recomendación inter-
nacional es evitar embarazos múltiples,
educiendo a estimu ación ovárica y
ransfiriendo un solo embrión, puesto ques ésta la principal causa de malformacio-
nes y características adversas a nacer .
iversos estudios muestran que los ges-
ados únicos tienen menores riesgos de
alteraciones de la impronta y otros pro-
blemas que los gemelos o trillizos54. Del
estudio de os datos suministrados por
ESHRE del periodo 1997-2005, se constata
que en Europa la tendencia es a transferir
2 em riones (56’1 % en 2005) y no acer
transferencias de más de 3 embriones (2’3
% en 2005), aunque se mantiene todavía
re ativamente e evada a trans erencia de
tres embriones (31’7 % en España y 21’1 %
en el resto de Europa) y aumenta poco a
poco a trans erencia de un so o em rión,
aunque al doble de ritmo en Europa queen España (4’6 puntos porcentuales en
España y 8’5 puntos en Europa) .
e requiere mejorar las técnicas y,
partiendo de un buen diagnostico de
as causas de esteri idad, poder de -
nir una indicación clara para la FIV y
la ICSI a fin de minimizar los riesgos
asociados a carácter invasivo de estos
procedimientos . Para ello, se deberíaatender el ofrecimiento de pediatras y
o stetras de co a orar con os centros
53 Yoon, G., Beischel, L.S., Johnson, J.P., Jones,. . « izygotic twin pregnancy conceive
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Pedro Jos chez Abad y Natalia L pez Moratalla
de Reproducción Asistida para llevar a
abo análisis longitudinales de las mal-
ormaciones congénitas, e desarro o
neurológico, crecimiento, maduración
n la pubertad, fertilidad y estado de
a ud de os niños generados por FIV, y
specialmente por ICSI.
Ha habido en los últimos años un gran
vance en e conocimiento de a io ogía
de los gametos que ponen de manifiesto
a importancia esencial de la impronta
propia de cada uno de e os adquirida
durante su maduración. Es una falta deigor y responsabilidad continuar con
a ap icación de as ART que uerzan a
ecundación con gametos en estado no
ecundante. Algunos de esos conocimien-
os que exp ican a causa de os riesgos
ufridos son los siguientes:
a) La maduración de los gametos es
n proceso de una enorme precisión que
equiere como nicho natural el cuerpoasculino o el femenino. En este proceso
DNA va cam iando pau atinamente e
patrón de metilación de de las secuencias
pG de las células germinales. Este pa-
rón di erente en os oocitos y espermios
stá regulado y determina los genes con
mpronta tras la fecundación57.
) La idea de que e materia genético
paterno tiene una contribución limitadal desarrollo embrionario, debido a que
n os espermatozoides maduros os
nucleosomas están sustituidos por pro-
amina es obsoleta58. Se retienen algunos
nuecleosomas en lugares de importancia
en el desarrollo como son genes con
impronta, microRNA, genes HOX y os
promotores factores de trascripción y de
vías de señalización. Más aun, los promo-
tores de desarro o están genera mente
hipometilados en el esperma y adquieren
la metilación durante la diferenciación.
A gunas proteínas nuc eares, asociadas
a la cromatina, del espermatozoide hu-
mano59 tienen potencial epigenético por
estar re acionadas con a activación de
algunos genes.) También ha cambiado la idea de
que as em ras de a mayor parte de
los mamíferos pierden antes de nacer la
capacidad de producir oocitos. En efec-
to. os ovarios retienen su capacidad de
generar nuevos óvulos durante la edad
adulta. Ovarios de hembras de mamíferos
jóvenes y adu tas poseen cé u as tronca es
germinales mitóticamente activas , quemantienen sus propiedades proliferativas
inc uso después de cu tivos a argo p azo;
cuando se trasplantaron en ovarios de
ratones no fértiles, estas células dieron
ugar a nuevos oocitos y revirtieron una
infertilidad inducida. Por otra parte, se
ha demostrado en experimentos muri-
nos que a enzima PTEN evita que os
c ae er, . ., oi, . . ., estor, . .,ourchis, D. (2007), «Epigenetic Decisions in Mam-alian Germ Cell» Science 316, 398-399.
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Carencias de la comunicaci n biol ica en las t cnicas de reproducci asistida
vulos inmaduros que se encuentran en
os ovarios maduren prematuramente;
parece contro ar e proceso que convierte
l oocito dormido en un óvulo capaz de
er fecundado (Science 2008, 319, 611-614)
i se con rman estos resu tados en uma-
nos, el gen PTEN podrá ayudar a diseñar
nuevos tratamientos para terminar con la
n erti idad emenina, so re todo en as
ujeres con fallo ovárico prematuro.
Por tanto. la información a los que
cuden para ser padres tendría que in-
luir los posibles efectos sobre la saludde los hijos 1 y un consejo claro negativo
i as causas de esteri idad son de origen
genético. El incremento de la demanda
de acceso a las ART y a los servicios
de diagnósticos genéticos —cuando as
ausas de infertilidad son de origen
genético— ha adquirido una dimensión
que imp ica no so o a as personas indi-
viduales y a las familias sino también a laociedad, especialmente a la comunidad
iosanitaria. Toda sociedad de e tener
presente las graves reservas éticas de una
nvestigación sobre las primeras etapas
de desarro o em rionario umano, que
onllevan destrucción de los embriones.
Sin embargo, la «European Society of
Human Genetics» (ESHG) y la «European
Society o Human Reproduction and
Embryology» (ESHRE), han unido sus
esfuerzos62 para maximizar los esfuerzos
en ene cio de as parejas con pro emas
de fecundidad, pero sin prestar atención
al beneficio del hijo.
s tam ién imprescindi e, por tanto,
una información clara a la sociedad acerca
del estado de la tecnología del diagnóstico
previo a a imp antación. Un articu o de
2008 muestra como las páginas eb delos centros que ofrecen el PGD informan
en atizando os ene cios y minimizando
los riesgos. De las páginas analizadas, el
76% describen los test para enfermedades
monogénicas, pero muy pocas mencionan
el riesgo de error del diagnóstico que es
del 35%, o el riesgo de pérdida del em-
rión que es de un 18%. Sin em argo,
es obvio, que es imposible escanear losembriones para cada defecto conocido a
n de desec ar e que tenga a guno, o
que debería saberse. Tanto para parejas
estériles como fértiles la tecnología actual
está muy ejos de satis acer a expectativa
creada de obtener el «bebé perfecto».
ecibido: 16-07-2009
ceptado: 16-08-2009
61 Bonduelle, M. (2004) «Paediatric outcomeollowing infertility management/genetic outcome»
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