BIODISPONIBILIDADE E INTERFERÊNCIA DE FATORES PRODUTIVOS E TECNOLÓGICOS
BiodisponibilidadeIndica a velocidade e a extensão de absorção de
um princípio ativo em uma forma de dosagem, a partir
de sua curva concentração/tempo na circulação
sistêmica ou sua excreção na urina (BRASIL, 2003).
absorção
perfil farmacocinético do fármaco
1945: primeira publicação do conceito de
disponibilidade biológica.
década de 60: progresso das técnicas analíticas
para análise das amostras biológicas.
Expansão da indústria farmacêutica de medicamentos
genéricos para sólidos orais
Depende
Medicamento de referência: é o medicamento inovador
registrado no órgão federal responsável pela vigilância
sanitária e comercializado no país, cuja eficácia, segurança e
qualidade foram comprovadas cientificamente junto ao órgão
federal competente por ocasião de registro; cuja
biodisponibilidade foi determinada durante o desenvolvimento
do produto e que teve sua eficácia e segurança comprovada
por meio de ensaios clínicos, antes da obtenção do registro
para comercialização.
Medicamento genérico: é o medicamento similar a um
produto de referência ou inovador, que se pretende ser com
este intercambiável, geralmente produzido após a expiração
ou renúncia da proteção patentária ou de outros direitos de
exclusividade, comprovada a sua eficácia, segurança e
qualidade, e designado pela DCB (Denominação Comum
Brasileira) ou, na sua ausência, pela DCI (Denominação
Comum Internacional) (BRASIL, Lei n 9.787, 1999). Não deve
apresentar diferenças significativas em relação à
biodisponibilidade quando comparado à um de referência.
Maioria dos estudos de biodisponibilidade aplicada a
fármacos em F.F. sólidas.
Fármaco na corrente circulatória ou
outros fluidos biológicos ou tecidos.
F.F. Sólida Partículas menores
DesintegraçãoDesagregação(desintegração 2a fase)
Granulados ou agregados
Fármaco em solução ou dissolvido
Dissolução (maior)
Dissolução (maior)
Dissolução (menor)
ABSORÇÃO
FATORES QUE PODEM ALTERAR A BIODISPONIBILIDADE
ExcipientesDiluentes – fornecem o requerido volume da F.F.
solúveis: lactose, sacarose, manitol, etc...
insolúveis: celulose microcristalina e amidos
mistos
DesintegrantesAtuam por três processos:
- inchando em contato com a água
- reagindo com a água ou HCl do estômago
- liberando gases – dissolvem-se na água - canalículos
Aglutinantes – fornecem uma consistência adequada à
F.F. e reduzem o volume
Se opõem à desintegração.
Ex: açúcares, amidos, gomas
Lubrificantes – asseguram um completo enchimento da
matriz e evitam aderência dos pós – uniformidade de
peso
Ex: talco, estearato de magnésio, carbowax, etc...
Na maioria são insolúveis em água - hidrofóbicos
Estearato de magnésio:
área interfacial fármaco-solvente, molhabilidade
Alternativa: tensoativos
Cadeia de hidrocarbonetos (8 a 12 átomos)
Mecanismo de molhabilidade e solubilização micelar
Fármaco:
Propriedades físico-químicasSolubilidadefármaco básico meio ácido (estômago) salfármaco ácido meio básico (intestino) sal
Tamanho das Partículas área superficial ...... velocidade de dissolução
Estado cristalinoforma cristalina < Energia livre ....... mais estávelforma amorfa dissolve-se mais rapidamente
Forma de salSais mais solúveis que os ácidos ou bases livres
Hidrataçãoanidrahidratada
Lipo ou Hidrossolubilidade
pH e pKa
Processo Produtivo:Método de granulação
Via seca - fármacos higroscópicos
Via úmida - demoram mais para desintegrar
GranulometriaVelocidade de dissolução inversamente proporcional ao
tamanho dos grânulos
Modo de incorporação dos excipientesInício do processo - Fase interna
Momento da compressão - Fase externa
Ex: amido adicionado internamente - aglutinante e desagregante
externamente – desintegrante
Força de compressão Força aplicada x dureza do comprimido
Formulações idênticas -- diferente biodisponibilidade
Revestimento
Indivíduo:tempo de esvaziamento gástrico
tempo de trânsito intestinal
patologias
conteúdo gástrico
pH gastrintestinal
metabolismo do fármaco
CURVA DE CONCENTRAÇÃO – TEMPO
Pico de concentração máxima – Cmáx
pode ser expressa como g/100mL, g/mL ou mg/100mL
Tempo no qual ocorre o pico de concentração máxima – Tmáx
Área sob a curva de concentração sangüínea x Tempo (ASC) – quantidade total de F absorvida
Fig 2: Curva de concentração sérica – tempo, mostrando a elevação máxima de concentração, o tempo de concentração máxima e a área abaixo da curva. (Ansel, 6a ed)
Dose x Cmáx
Fig 3: Curva de concentração sérica-tempo mostrando diferentes alturas máximas de concentração para quantidades iguais do fármaco em duas formulações distintas, depois de administração por via oral. (Asel, 6a ed)
Fig 4: Curva de concentração sérica-tempo, mostrando o pico de concentração, os tempos nos quais o pico ocorre, os tempos para atingir a concentração mínima efetiva (CME) e as áreas sob a curva para quantidades iguais de fármaco em duas formulações distintas, depois de administração por visa oral. (Ansel, 6a ed).
Mudanças na velocidade de absorção do fármaco resultam em alterações dos valores de Cmáx e Tmáx.
Quando a velocidade diminui, a Cmáx diminui e Tmáx ocorre depois.
Se as doses forem iguais e completamente absorvidas, a ASC para cada um deles é a mesma.
ÁREA SOB A CURVA
Pode ser medida matematicamente, por uma técnica conhecida como regra dos trapezóides.
É expressa em quantidade de fármaco/volume de líquido x tempo (g/mL x horas; g/100 x horas, etc.)
ASC total = soma das áreas de cada trapezóide
½ (Cn1 + Cn)(tn - tn-1)
onde: Cn – concentração do fármaco em plasma ou soro sanguíneotn – tempo
Determinação da ASC usando a regra dos trapezóides para os seguintes dados de concentração plasmática do fármaco e
tempo:
Amostra (n)
Tempo (h) Concentração Plasmática
(mg/mL)
ASC(mg/mL x h)
1 0 02 0,5 13 1 114 1,5 285 2 306 3 217 4 178 6 99 8 410 10 211 12 112 18 0
ASC total: ____
FRAÇÃO F (ou biodisponibilidade)
F = (ASC)oral / (ASC)intravenosa
Biodisponibilidade Absoluta
Compara ASC de um medicamento de administração oral com um medicamento de administração intravenosa.
Biodisponibilidade Relativa
Compara ASC de medicamentos de diferentes vias de administração menos via intravenosa ou mesma via de administração, mas com alteração de fabricante, formulação etc.
Os dados sobre a biodisponibilidade são usados para determinar:
Quantidade ou proporção absorvida do fármaco;
Velocidade em que foi absorvido;
Duração de sua presença no organismo;
Relação entre as concentrações sanguíneas, a eficácia
clínica e a toxicidade do fármaco.
Durante o desenvolvimento:
comparar diferentes formulações
comparar biodisponibilidade em diferentes lotes
comparar a biodisponibilidade em formas farmacêuticas
diferentes ou,
mesma forma farmacêutica produzida por diferentes
fabricantes.
Esses estudos são exigidos para:
lançamento de um produto novo
lançamento de um medicamento genérico
Bioequivalência
Comparação de biodisponibilidades de diferentes formulações ou lotes do mesmo produto farmacêutico.
Pode-se suprimir estudos de biodisponibiliodade quando:
administração intravenosa
administrado por inalação
solução oral – não contém material inativo que afete a
absorção
preparação para aplicação tópica – Efeito Terapêutico local
F.F. sólida oral sem absorção