Virus de Importancia Médica. PRIMERA PARTE.
Facultad de Ciencias de la Salud Departamento de Ciencias Biológicas BIOL150-2015
Profesor: Pamela Machuca V. [email protected]
Tipo Producción de virus Destino de la célula
Abortiva (–) Ningún efecto
Citolítica (+) Muerte
Persistente
Productiva (crónica) (+) Envejecimiento
Latente (–) Ningún efecto
Transformadora
Virus de DNA (–) Inmortalización
Virus de RNA (+) Inmortalización
Infecciones Virales. Tipos.
Tejido blanco Puerta de entrada del virus Acceso del virus al tejido blanco Tropismo viral Permisividad de las células a la replicación viral Virus en sí
Capacidad citopática del virus Estado inmunitario Inmunidad previa al virus Tiempo transcurrido hasta la resolución de la infección Estado general del individuo Nutrición Otras enfermedades Dotación génica Edad
Estado inmunitario y competencia inmunológica del hospedero
Naturaleza de la enfermedad:
Gravedad de la enfermedad:
Infecciones Virales. Enfermedad.
1. Adquisición 2. Inicio de la infección 3. Período de incubación 4. Replicación en los tejidos blanco 5. Inmunopatogenia 6. Contagio 7. Resolución
Infecciones Virales. Evolución de la Enfermedad.
Orthomyxo (influenza)
Picorna (rhino)
Paramyxo (pneumo SRV)
Adeno
Flavi (flavi - Mosquito DENV)
Herpes (simplex HHV-1)
Picorna (entero)
Picorna (entero)
Paramyxo (morbilli)
Pox (orthopox)
Herpes (varicella HHV-3)
Paramyxo (Rubula)
Toga (Rubi)
Herpes (HHV-4 EPV)
Picorna (Hepato HAV)
Hepadna (Orthohepadna HBV)
Rhabdo (Lyssa)
Papilloma (papilloma HPV)
Infecciones Virales. Período de Incubación.
Modo Ejemplo
Transmisión por vía respiratoria Paramyxo, Orthomyxo, Picorna (rhino, entero), Herpes (HHV-3), Parvo (erithro B19V)
Transmisión por vía feco-oral Picorna (entero), Reo (rota), Calici (HEV, noro), Adeno
Contacto (lesiones, saliva, fómites) Herpes (HHV-1), Picorna (rhino), Pox, Adeno
Zoonosis (animales, insectos) Toga (alfa), Flavi (garrapata, mosquito, otro), Bunya (hanta), Arena (ratón, murciélago, mosquito), Rhabdo (lyssa), Orthomyxo (Influenza A, aves y mamíferos), Pox (parapox orfv, ganado)
Transmisión por la sangre Retro (lenti HIV, HTLV-1), Hepadna (HBV), Flavi (hepaci HCV), Delta (delta HDV), Herpes (HHV-5 citomegalo)
Contacto sexual Virus transmitidos por sangre, Herpes (HHV-2), Papilloma (HPV), Pox (mollusci)
Transmisión maternofetal Toga (rubi), Herpes (HHV-5 citomegalo), Parvo (erithro B19V hidropesía fetal), Herpes (HHV-1, HHV-3), Picorna (entero ECHOV)
Infecciones Virales. Transmisión.
Desnudos
Con envoltura
Resisten: Desecación Efectos detergentes Valores extremos de pH y temperatura
(1) Respiratoria (2) Feco-oral (3) Fómites Ej. Picorna (entero, hepato, rhino)
No Resisten: Desecación Efectos detergentes Valores extremos de pH y temperatura
(1) Gotas (aerosol, sangre, mucus, semen) (2) Inyección (3) Trasplante de órganos Ej. Retro (lenti HIV) Excepción: Hepadna (HBV) Corona
Virus
Infecciones Virales. Transmisión.
Grupo I: virus dsDNA
Grupo II: virus ssDNA
Grupo III: virus dsRNA
Grupo IV: virus RNA con polaridad (+) (RNA (+)
Grupo V: virus RNA con polaridad (-) (RNA (-)
Grupo VI: virus RNA con actividad transcriptasa inversa
Grupo VII: virus DNA con actividad transcriptasa inversa
Agentes subvirales: Viroides y agentes de Encefalitis espongiforme
Virus. Clasificación de Baltimore.
Virus respiratorios
•Picornaviridae (Rhinovirus) •Coronaviridae (Coronavirus, SARS) •Orthomyxoviridae (Influenza) •Adenoviridae (Adenovirus) •Paramyxoviridae (VRS, Parainfluenza)
Virus gastrointestinales
Virus de transmisión sexual
•Adenoviridae (Adenovirus) •Reoviridae (Rotavirus) •Picornaviridae: Hepatovirus (Hepatitis A) •Calicivirus
•Retroviridae (VIH) •Papilomaviridae (VPH) •Hepadnaviridae (VHB) •Flaviviridae (VHC) •Herpesviridae (VHS-2, CMV, VEB)
Infecciones Virales. Clasificación.
Virus fiebres hemorrágicas
Virus exantemáticos
•Virus del herpes zóster (Varicela) •Togaviridae – Rubivirus (Rubéola) •Virus herpes humano 6 [HHV-6]) (Roseola) •Paramyxoviridae – Morbillivirus (Sarampión) Parvovirus B19 (Eritema infeccioso)
•Togaviridae. Flavivirus (Fiebre amarilla) •Bunyaviridae. Hantavirus (Fiebre hemorrágica) •Filoviridae. Ebola
Infecciones Virales. Clasificación.
Epidemiología
Factores de virulencia
El virión es muy resistente La replicación se produce a 33 ºC o menos La existencia de numerosos fenotipos impiden que se genere protección Agente etiológico de resfriado común
Transmisión
Contacto directo con manos o fómites Aerosoles
Población de riesgo
Cualquier persona
Distribución geográfica
Virus ubicuos Otoño – invierno
Medios de control
Lavado de manos, desinfección de objetos contaminados
Picornaviridae: Rhinovirus. Grupo IV (ssRNA+); icosaédrico sin manto
Principal causante del resfrío común
Virus Respiratorios. Rhinovirus.
Epidemiología
Factores de virulencia
El virión se inactiva con facilidad El período de contagio precede a los síntomas El virus puede producir eliminación asintomática El humano es el único anfitrión
Transmisión
Aerosoles
Población de riesgo
Lactantes: Infecciones de las vías respiratorias inferiores Niños: Cuadros diversos. Desde resfriado a neumonía Adultos: Resfriado
Distribución geográfica
Virus ubicuos Meses de invierno
Medios de control
Vacuna pasiva para lactantes de alto riesgo Ribavirina (análogo de la guanosina) para lactantes con cuadro grave
Paramyxovirus: Pneumovirus (VRS) Grupo V (ssRNA-); helicoidal con manto
Cuadro respiratorio grave en recién nacidos y lactantes
Virus Respiratorios. Virus Respiratorio Sincicial.
Virus Respiratorios. Virus Influenza.
Variaciones mayores (antigenic shift): Virus tipo A sufren reordenamientos. Si una célula es infectada con dos virus distintos, pueden generarse nuevos virus que contienen mezclas de los genes de los virus parentales.
Variaciones menores (antigenic drift): Los virus tipos A, B y C presentan elevadas tasas de mutación, (10.000 veces mayor que virus DNA).
Familia :Orthomixoviridae
Genoma : Múltiples segmentos ssRNA- (Grupo V). Envoltura : Con envoltura.
Simetría : Helicoidal
Replicación : Núcleo. Tamaño : 80 a 120nm
Subclasificación en base a los antígenos de superficie
Hemaglutinina (H) y Neuraminidasa (N).
Ej: Influenza A H1N1
Variabilidad antigénica: aparición de nuevas cepas,
para las que no hay inmunidad, ocasionan pandemias.
Epidemiología
Factores de virulencia
El virión se inactiva con facilidad Genoma segmentado del virión facilita cambios genéticos Influenzavirus A tiene muchos hospederos diferentes Coinfección es fuentes de variación
Transmisión
Persona a persona, a través de aerosoles (toser, estornudar, hablar) Virus se desarrolla bien en ambientes frescos y poco húmedas (calefacción en invierno) Ampliamente distribuido por escolares
Población de riesgo
Individuos seronegativos Adultos: Síndrome gripal clásico Niños: infecciones asintomáticas a graves de las vías respiratorias Grupos de alto riesgo: Ancianos, inmunodeficientes, individuos que padecen síndromes respiratorios o cardiacos (asma, fumadores)
Distribución geográfica
Virus ubicuos (aparición de pandemias) Meses de invierno
Medios de control
Amantadina, rimantadina, zanamivir y oseltamivir: profilaxis o tratamiento precoz Vacunas muertas con las cepas previstas por año
Virus Respiratorios. Virus Influenza.
En Chile, el 2002 hubo un brote de Influenza aviar.
La Influenza aviar, se produce por un subtipo del virus Influenza (H7N3) y se caracteriza por secreciones orales, decaimiento, falla renal, hemorragias internas y muertes en el 100% de las aves afectadas (aves de corral).
Entre 2009 a 2010, hubo una pandemia de virus influenza AH1N1.
Infecciones Virales. Virus Influenza.
Situación año 2012: Semana Epidemiológica 1 a 41 de 2012 (1 de enero al 27 de octubre)
«En el total de hospitalizaciones por IRA grave el VRS es el principal virus detectado (61%), seguido de influenza A(H3N2) con el 20% de los casos de IRA grave de origen
viral, acumulados a la fecha»
Fuente; Vigilancia Virus Respiratorios, Instituto de Salud Pública, e Informe Registro Filemaker SE 41
Infecciones Virales. Virus Influenza.
Ciclo infectivo Tratamientos
Infecciones Virales. Virus Influenza.
Prevención
Lavado de manos con jabón o uso de preparaciones con
alcohol-gel
Cubrir boca y nariz al toser o estornudar.
No compartir alimentos, vasos o cubiertos.
Evitar contacto con personas enfermas
La vacuna 2012 protege contra la influenza A/H1N1,
A/H3N2, e influenza B.
Existe dos tipos: inyectable (virus inactivo para 6 meses en
adelante y otra versión para 65 años en adelante) y aerosol
nasal (FluMist, virus vivo debilitado para personas de 2 a 49
años).
Grupo I (dsDNA); icosaédrico desnudo.
Un grupo de éstos puede causar infección persistente (latente), depositándose en adenoides y amígdalas y otros infección lítica en células mucoepiteliales
Responsable de:
• Enfermedades respiratorias
• Enfermedades gastrointestinales
• Enfermedades oculares
Patogénesis
Presenta tropismo por: tracto respiratorio, gastrointestinal y urinario, además de los ojos.
Infecciones Gastrointestinales. Adenovirus.
Adenoviridae: Adenovirus
Epidemiología
Factores de virulencia
Cápside resistente a la inactivación en el tracto gastrointestinal y a la desecación Síntomas parecidos a los de otras infecciones virales Portadores asintomáticos
Transmisión
Contacto directo (vía respiratoria), gotas de aliento, materia fecal, contacto íntimo, piscinas mal cloradas
Población de riesgo
Niños menores de 14 años Personas en áreas muy pobladas
Distribución geográfica
Virus ubicuos No se ha detectado incidencia estacional
Medios de control
Para los serotipos 4 y 7 hay una vacuna viva (uso restringido)
Es una de las principales causas de gastroenteritis viral
Tratamiento sintomático
Infecciones Gastrointestinales. Adenovirus.
Adenoviridae: Adenovirus
Características:
Relativamente resistente a agentes para lavado de manos
Susceptible frente a Alcohol al 95% y “Lysol”
Niños entre 4 y 36 meses presenta cuadros más severos de gastroenteritis
Transmisión:
Principalmente persona – persona por ruta fecal – oral
Contagioso desde inicio de la diarrea, hasta varios días tras éstas
Prevención: Comercialmente hay vacunas orales disponibles. No están incluidas en el PAI
Patogenia:
Síntomas: diarrea acuosa profusa (sin sangre), vómitos o fiebre y deshidratación.
Tratamiento: Rehidratación Oral
Infecciones Gastrointestinales. Rotavirus.
Grupo III (dsRNA) Icosaédrico, con doble cápside sin manto
Reoviridae: Rotavirus
Síndrome Frecuencia Polio Coxsackie A Coxsackie B Echo
Afección paralítica Esporádica + + + +
Encefalitis y meningitis Brotes + + + +
Carditis Esporádica - + + +
Enfermedad neonatal Brotes - - + +
Pleurodinia Brotes - - + -
Herpangina Frecuente - + - -
Enfermedad de manos-pie-boca Frecuente - + - -
Conjuntivitis hemorrágica aguda Epidemia - + - -
Exantema por enterovirus Frecuente - + + +
Infecciones de las vías respiratorias Frecuente + + + +
Fiebre indiferenciada (cuadro viral) Frecuente + + + +
Diarrea, afección gastrointestinal Raro - - - +
Diabetes, pancreatitis Raro - - - +
Orquitis Raro - - + -
Pacientes inmunodeficientes - + + + +
Anomalías congénitas Raro - + + -
Picornaviridae (Enterovirus): Cuadros clínicos relevantes
Infecciones Gastrointestinales. Enterovirus.
Transmisión: Principalmente mediante las heces: ciclo ano – mano –
boca A partir de la ingesta de comidas o aguas contaminadas
con materia fecal
Picornaviridae: Hepatovirus. Hepatitis A
No hay portadores crónicos sanos de la enfemedad
No se vuelve condición crónica a diferencia de las otras hepatitis
Síntomas: Dolor epigástrico, anorexia, astenia (debilidad general),
nauseas, vómitos, fiebre leve y hepatomegalia (agrandamiento del hígado)
Coloración amarilla de la piel y ojos (ictericia). Coluria (orina oscura). Heces de color arcilla o pálidas.
Grupo IV (ssRNA+); icosaédrico sin manto
Infecciones Gastrointestinales. Hepatovirus.
Grupo I (dsDNA); icosaédrico desnudo; 55 nm
Patogénesis
Se adquiere por contacto directo e infecta células epiteliales de la piel o membranas mucosas.
Se conocen más de 70 tipos de Human papillomaviruses (HPV), algunos de los cuales son parte de la flora viral encontrada en la piel
Pueden provocar un crecimiento benigno de las células, que dan lugar a las verrugas.
El tropismo tisular y el cuadro clínico dependen del tipo de papiloma virus:
8 de estos genotipos se han asociado con el 90% de los cáncer cérvico-uterinos («alto riesgo»)
Ejemplos:
HPV-16 y HPV-18 cáncer cervical y neoplasias nasofaríngeas
HPV-13 y HPV-32 (Focal epithelial hyperplasia or Heck's disease)
Causa infección de tipo Persistente (letente, transformadora). Estimulan el crecimiento celular (inhiben p53 y p105RB).
Virus de transmisión sexual. Virus Papiloma Humano.
Papillomaviridae. Virus Papiloma Humano (VPH cutáneos, mucosos)
Verrugas plantares Verrugas comunes (vulgares) Verrugas planas
Virus de transmisión sexual. Virus Papiloma Humano.
Condilomas acuminados
Transmisión
Contacto directo (fomites, superficies contaminadas)
Contacto sexual (responsable de la infección genital)
Canal del parto
Prevención y Control
•Papanicolau periódico, extirpación de las verrugas
•Vacunación: En la actualidad existen dos vacunas: Una Tetravalente (tipos 6, 11, 16 y 18) y otra Bivalente (16 y 18). Generan una respuesta inmune humoral (generan Ac) contra la proteína L1 de la cápside del virus (Recomendado en mujeres de 12 a 25 años).
• Antivirales Cidofovir
Virus de transmisión sexual. Virus Papiloma Humano.
Constituye la 4ta a 5ta causa de muerte por cáncer en mujeres
VPH y Cáncer cervicouterino
Muestras tumorales presentan DNA de VPH (99,7%)
En 2004 se presentaron en Chile 1.200 nuevos casos y 676 muertes, (5ª causa de muerte por cáncer en mujeres)
Early genes (genes de replicación y oncogenes)
Late genes (cápside)
Evolución en cáncer de cérvix
Virus de transmisión sexual. Virus Papiloma Humano.
Familia Herpes Virus Enfermedades
Alfa HSV – 1 (Herpes simplex 1) Herpes orales
HSV – 2 (Herpes simplex 2) Herpes genitales
Beta HSV – 6 Roseola
HHV-5 (Citomegalovirus) HHV-7
Infección en pacientes inmunodeprimdos
Gamma HHV-4 EBV (Epstein – Barr) HHV-8
Mononucléosis infecciosa y linfomas
Virus de transmisión sexual. Virus Herpes.
Herpesviridae. Virus Herpes. Grupo I (dsDNA); icosaédrico con envoltura; 150-200 nm.
8 patógenos humanos
Tipo de infección: lítica, persistente y latente
Codifican enzimas que participan en el metabolismo de ác. Nucleicos: enzima Timidina kinasa es el blanco de numerosos antivirales
Subfamilia Virus Principal célula blanco Zona de latencia Formas de contagio
Alphaherpesvirinae
HHV-1 (HSV-1) Virus herpes simple de tipo 1 (oral)
Células mucoepiteliales
Neurona Contacto directo
HHV-2 (HVS-2) Virus herpes simple de tipo 2 (genital)
Células mucoepiteliales
Neurona Contacto directo (transmisión sexual)
HHV-3 Virus Varicela-Zóster (VZV)
Células mucoepiteliales
Neurona Respiratoria y contacto directo
Betaherpesvirinae
HHV-5 Citomegalovirus (CMV)
Monocitos, linfocitos y cél. epiteliales
Monocitos, linfocitos
Contacto directo, trasplantes, congénita
HHV-6 Virus herpes linfotropo (Roseola infantil)
Linfocitos T Linfocitos T Respiratoria y contacto directo
HHV-7 Virus herpes humano de tipo 7
Linfocitos T Linfocitos T ?
Gammaherpesvirinae
HHV-4 Virus Epstein-Barr (EBV)
Linfocitos B y cél. Epiteliales
Linfocitos B Saliva (enfermedad del beso)
HHV-8 Virus relacionado con el sarcoma de Kaposi
Linfocitos y otras células
Linfocitos B Contacto directo (transmisión sexual), saliva
Virus de transmisión sexual. Virus Herpes.
1. Alphaherpesvirinae (Virus del herpes simple)
Infección primaria: Existe replicación viral y el paciente es infeccioso. Generalmente asintomática.
Latencia: El virus permanece latente en los ganaglios del trigémino y no puede ser eliminado por las defensas. No existe replicación viral, el paciente no es infeccioso y no hay manifestación clínica de la enfermedad.
Reactivación: Ocurre periódicamente y los pacientes vuelven a desarrollar los síntomas de la enfermedad. Hay replicación viral y pacientes son infecciosos.
Entra preferentemente por la mucosa bucal y se estima que cerca de un 90% de la población afectada es asintomática.
Las lesiones producen por daño directo del virus y/o por la acción inflamatoria del SI.
Virus de transmisión sexual. Virus Herpes.
Recurrente Crónico (Paciente HIV+)
Primario
HSV-1: Herpes labial (orofacial)
Virus de transmisión sexual. Virus Herpes.
Panadizo herpético
HSV-2
Gingivoestomatitis herpética
Diagnóstico:
Generalmente por la manifestación clínica. Si existen dudas se realiza un cultivo de HSV desde los fluidos obtenidos de las vesículas o saliva
Detección:
Anticuerpos de tipo IgM o IgG anti HSV (glicoproteína G)
Citología virus Herpes simple
Virus de transmisión sexual. Virus Herpes.
•Aciclovir
•Peniciclovir
•Valaciclovir
•Famciclovir
•Adenosina arabinosa
•Yododesoxiluridina
•Trifluridina
No son efectivos para una infección latente
Menos eficaces
1) Poco tóxicos 2) Eficaces 3) Profilácticos
Tratamiento, prevención y control (HSV-1 y HSV-2)
Métodos profilácticos: Uso de guantes Lavado de manos con jabón Evitar contacto con tejidos infectados Cesárea (HSV-2)
Virus de transmisión sexual. Virus Herpes.
Análogos de nucleósidos (inhiben la
replicación viral)
Transmisión: in utero, perinatalmente o postnatalmente.
Tras la infección, la persona permanece como portadora.
Reactivación: virus se detecta en orina y saliva. Puede existir transmisión vertical del virus
Tratamiento: Ganciclovir (similar al aciclovir), Valganciclovir, Cidofovir
Transmisión: principalmente a través de la saliva (besos)
Se asocia a la presentación de diversas enfermedades, incluyendo:
a. Mononucléosis infecciosa
b. Linfoma de Burkitt
c. Carcinoma nasofaríngeo
d. Neumonitis intersticial en pacientes con SIDA
e. Leucoplaquia oral en pacientes con SIDA
2. Betaherpesvirinae (Citomegalovirus, CMV)
Virus de transmisión sexual. Virus Herpes.
3. Gammaherpesvirinae (Epstein Barr, EBV)
Enfermedad Comentarios
Mononucleosis infecciosa Respuesta inmunitaria hiperactiva
Linfoma •Ausencia de una respuesta inmunitaria eficaz •Se desarrolla en individuos con deficiencias congénitas de la función de linfocitos T
Leucoplasia de células vellosas •Ausencia de una respuesta inmunitaria eficaz •Infección oportunista en pacientes inmunodeprimidos •Lesiones orales
Mononucleosis Infecciosa: • Malestar • Fatiga •Fiebre • Faringitis exudativa • Hepatosplenomegalia • Linfoadenopatía •Inflamación del Bazo
Virus de transmisión sexual. Virus Herpes.
3. Gammaherpesvirinae (Epstein Barr, EBV)
Tratamiento sintomático
Transmisión:
1. Sexual: por contacto con persona infectada 2. Uso de drogas inyectables: compartir agujas contaminadas 3. Al nacer: madre infectada 4. Contacto con sangre 5. Exposición a agujas o instrumentos contaminados Incubación: semanas, hasta meses. En este periodo infecta el hígado Síntomas:
a. Ictericia b. Fiebre
c. Fatiga d. Pérdida del apetito
Virus de transmisión sexual. Virus Hepatitis B.
Herpadnaviridae. HBV (hepatitis B y cáncer hepático).
Grupo I (dsDNA); icosaédrico con envoltura.
DNA polimerasa posee transcriptasa reversa
Nucleocápside está formada por 180 a 240 copias de una proteína denominada Hepatitis B core antigen (HBcAg)
La envoltura contien tres proteínas virales: small (S), medium (M) y large (L). Estas proteínas se conocen como Hepatitis B
surface antigens (HBsAg).
d. Dolor abdominal e. Orina oscura
f. Náuseas y vómitos
1. Vacunación: En Chile, en 1990, se inició la vacunación al personal de salud y a partir de abril de 2005, se incluyó la vacuna anti Hepatitis B en el Programa Nacional de Inmunizaciones.
2. Lavar muy bien las manos tras posible exposición al agente
3. Sexo seguro
4. Evitar contacto directo con sangre o fluidos corporales
5. Evitar compartir agujas o jeringas
¿Quiénes deben vacunarse?
Personal de salud y emergencia
Adolescentes y adultos sexualmente activos
Viajeros a zonas con alta incidencia de Hepatitis B
Pacientes con enfermedad renal o sometidos a diálisis
Virus de transmisión sexual. Virus Hepatitis B.
Epidemiología y Prevención
El VHB, es la causa más importante de enfermedades hepáticas (un millón de muertes anuales en el mundo).
En Chile, la hepatitis B es considerada de baja endemicidad.
Tratamiento: Interferón, Lamivudina, Adefovir
Virus de transmisión sexual. Virus Hepatitis C.
Flaviviridae. HBC (hepatitis C y cáncer hepático).
Grupo IV (ssRNA+); icosaédrico con envoltura.
Gran variabilidad en su genoma (RNA polimerasa sin actividad correctora) por lo que vacunación puede proteger sólo contra ciertas cepas.
Replicación
Transmisión. Se asocia con:
Transfusiones, hemodialisados, receptores de órganos, etc.
Neonatos, cuyas madres enfermaron el tercer trimestre de embarazo.
Síntomas:
Ictericia, dolor abdominal (porción superior derecha), fatiga, pérdida del apetito, náuseas, vómitos y fiebre baja.
Heces color arcilla o pálidas.
Orina oscura.
Prurito generalizado.
Ascitis
Virus de transmisión sexual. Virus Hepatitis C.
Consecuencias:
80% desarrollarán infección hepática crónica, y el20 a un 30% de ellos, cirrosis.
1 a 5% de los enfermos podrían generar cáncer hepático.
Hepatitis C: una de las principales causas de transplante hepático
Prevención:
Evitar el contacto con sangre contaminada o productos de ésta.
Utilizar precauciones universales cuando se manipula sangre.
Utilizar material médico estéril y desechable.
Precaución al realizarse tatuajes y piercing.
Desarrollo responsable de la sexualidad y utilización de preservativos.