Inflamación Aguda
Es la reaccion del tejido vivo a toda forma de injuriae involucra respuestas de tipo :
Neurogénicas Humorales Vasculares Celulares
Luego….
• La Inflamación no es un proceso único : diferentes tipos de estímulos inducen diferentes tipos de respuesta inflamatoria
• Cada tipo de Inflamación una respuesta de la homeostasis, Muy bien orquestada que involucra células, mediadores y Matriz celular
Acute inflammatory reactions are triggered by a variety of stimuli:
••
Infections (bacterial, viral, parasitic) and microbial toxinsInfections (bacterial, viral, parasitic) and microbial toxins
••
Trauma (blunt and penetrating)Trauma (blunt and penetrating)
••
Physical and chemical agents (thermal injury, e.g., burns or frostbite; irradiation; Physical and chemical agents (thermal injury, e.g., burns or frostbite; irradiation; some environmental chemicals)some environmental chemicals)
••
Tissue necrosis (from any cause)Tissue necrosis (from any cause)
••
Foreign bodies (splinters, dirt, sutures)Foreign bodies (splinters, dirt, sutures)
••
Immune reactions (also called hypersensitivity reactions)Immune reactions (also called hypersensitivity reactions)
Endothelial cell response to environmental stimuli: causes (activators) and consequences (induced genes
Endothelial Cell Properties and Functions
Maintenance of Permeability BarrierMaintenance of Permeability Barrier
Elaboration of Anticoagulant, Antithrombotic, Fibrinolytic RegulatorsElaboration of Anticoagulant, Antithrombotic, Fibrinolytic Regulators
ProstacyclinProstacyclin
ThrombomodulinThrombomodulin
Heparin-like moleculesHeparin-like molecules
Plasminogen activatorPlasminogen activator
Elaboration of Prothrombotic MoleculesElaboration of Prothrombotic Molecules
Von Willebrand factorVon Willebrand factor
Tissue factorTissue factor
Plasminogen activator inhibitorPlasminogen activator inhibitor
Extracellular Matrix Production (collagen, proteoglycans)Extracellular Matrix Production (collagen, proteoglycans)
Modulation of Blood Flow and Vascular ReactivityModulation of Blood Flow and Vascular Reactivity
Vasconstrictors: endothelin, ACEVasconstrictors: endothelin, ACE
Vasodilators: NO, prostacyclinVasodilators: NO, prostacyclin
Regulation of Inflammation and ImmunityRegulation of Inflammation and Immunity
IL-1, IL-6, chemokinesIL-1, IL-6, chemokines
Adhesion molecules: VCAM-1, ICAM, E-selectin P-selectinAdhesion molecules: VCAM-1, ICAM, E-selectin P-selectin
Histocompatibility antigensHistocompatibility antigens
Regulation of Cell GrowthRegulation of Cell Growth
Growth stimulators: PDGF, CSF, FGFGrowth stimulators: PDGF, CSF, FGF
Growth inhibitors: heparin, TGF-βGrowth inhibitors: heparin, TGF-β
Oxidation of LDLOxidation of LDL
Microcirculacion : Fisiopatologia
Dilatacion de esfinter precapilar
Dilatacion de venas postcapilares
Aumento de presión Intersticial
EDEMA
Fisiopatología de Inflamación Aguda
• Alteraciones de micro circulación que determinan aumento de flujo sanguíneo al sitio injuriado
• Trastornos estructurales de micro circulación que permiten salida de leucocitos y proteínas al insterticio
• Migración de leucocitos , acumulación y activación en el sitio injuriado
Algunas definiciones …
Exudado : Fluido extravascular asociado a inflamacion Tiene : - Elevada concentracion de proteinas - Detritus celulares - Densidad Específica sobre 1020
implica alteración de la permeabilidad
Transudado :
Fluido de bajo contenido de proteínas (mayoría albúmina)
Corresponde a un ultrafiltrado de plasmaEs el resultado de trastornos de presiones oncóticas a través
de membrana capilar , sin aumento de permeabilidad
Edema :
Denota aumento de líquido en insterticio o serosas puede ser exudado o transudado
Pus
Es un exudado rico en leucocitos (neutrófilos), restos celulares y bacterias
Secuencia Fisiopatologica de Respuesta Inflamatoria
VASODILATACION
AUMENTO DE PERMEBILIDAD VASCULAR
ESTASIS VASCULAR
ADHESION DE NEUTROFILOS A PARED VASCULAR
MIGRACION DE LEUCOCITOS A TRAVES DE PARED VASCULAR
El aumento de Permeabilidad Reconoce 2 etapas :
• Una precoz : - Dura menos de 30 minutos - Mediada por efecto de leucotrienos e histamina sobre endotelio
• Una Tardía : - Aparece entre 2 y 8 horas - Mediada por kininas y factores del Complemento
Los Mediadores de Inflamación son moléculas difusibles que actúan en el sitio de inflamación o a distancia de él.
MediadoresExógenos
MediadoresEndógenos
• Endotoxina MEDIADORES PRECOCES MEDIADORES TARDIOS
• Mast Cells• Plaquetas
(Liberacion de histamina – Serotonina) IL-1 , IL 6 , FNT ALFA )
Regulan eventos vascularesPasadas 6 horas
• Derivados de Ac araquidónivo
Componentes de Inflamación : Mediadores Inflamatorios
Características de Mediadores en la Inflamación
Provienen del plasma (Complemento , quininas) y deben ser activados para tener efecto biológico
Otros son originados en las células y deben ser secretados : histamina
Otros deben ser sintetizados post estímulo : prostaglandinas , citoquinas
La activación de mediadores es gatillada por productos bacterianos o por proteínas como el C
Ejercen su efecto biológico uniéndose a receptores específicos celulares
A su vez , al estar activados, promueven liberación de otros mediadores
Son de vida media corta
Son potencialmente dañinos
Summary of Mediators of Acute Inflammation
ActionAction
MediatorMediator SourceSourceVascular Vascular LeakageLeakage
ChemoChemotaxistaxis OtherOther
Histamine Histamine and serotoninand serotonin
Mast cells, plateletsMast cells, platelets ++ --
BradykininBradykinin Plasma substratePlasma substrate ++ -- PainPain
C3aC3a Plasma protein via liverPlasma protein via liver ++ -- Opsonic fragment (C3b)Opsonic fragment (C3b)
C5aC5a MacrophagesMacrophages ++ ++ Leukocyte adhesion, Leukocyte adhesion, activationactivation
ProstaglandinProstaglandinss
Mast cells, from Mast cells, from membrane membrane phospholipidsphospholipids
Potentiate Potentiate other other mediatorsmediators
-- Vasodilation, pain, feverVasodilation, pain, fever
Leukotriene Leukotriene BB44
LeukocytesLeukocytes -- ++ Leukocyte adhesion, Leukocyte adhesion, activationactivation
Leukotriene Leukotriene CC44, D, D44, E, E44
Leukocytes, mast cellsLeukocytes, mast cells ++ -- Bronchoconstriction, Bronchoconstriction, vasoconstrictionvasoconstriction
Oxygen Oxygen metabolitesmetabolites
LeukocytesLeukocytes ++ -- Endothelial damage, tissue Endothelial damage, tissue damagedamage
PAFPAF Leukocytes, mast cellsLeukocytes, mast cells ++ ++ Bronchoconstriction, Bronchoconstriction, leukocyte primingleukocyte priming
IL-1 and TNFIL-1 and TNF Macrophages, otherMacrophages, other -- ++ Acute-phase reactions, Acute-phase reactions, endothelial activationendothelial activation
ChemokinesChemokines Leukocytes, othersLeukocytes, others -- ++ Leukocyte activationLeukocyte activation
Nitric oxideNitric oxide Macrophages, Macrophages, endotheliumendothelium
++
Mediadores de Inflamación : Complemento
El sistema del complemento incluye 14 proteinas que interactuanEn forma secuencial, mediando una serie de efectos inflamatoriosQue incluyen :
• opsonización de partículas para favorecer su fagocitosis• Activación de leucocitos• Formación de los complejos de ataque de membrana
The activation and functions of the complement system. Activation of complement by different pathways leads to cleavage of C3. The functions of the complement system are mediated by breakdown products of C3 and other complement proteins, and by the membrane attack complex (MAC).
Mediadores de Respuesta Inflamatoria : Complemento
Mediadores de Respuesta Inflamatoria : Kininas
• Son vasoactivos originados a partir de kininógenos activados por proteínas llamadas Kalicreínas• Origina liberación de bradiquinina
• La bradiquinina: - Aumenta permeabilidad vascular - Produce constricción del músculo liso - Produce vasodilatación - Activa el factor Hagemann
Mediadores de inflamación
• Histamina
- Almacenada en Mast Cellos y basófilos unidos a Mucopolisacáridos (Histamina) - La célula tiene receptores para Histamina : H1 - H2 – H3 - Posee numerosas Funciones : - Vasodilatación - Aumento de permeabilidad vascular por contracción de célula endotelial - Contracción de músculo liso - Quemotaxis para eosinófilos - bloqueo función linfocitos T
Mediadores de inflamación
Serotonina
Almacenado en : - SNC - Plaquetas - Gastrointestinal
FUNCIONES
Aumento de Permeabilidad Vascular Vasodilatación de capilares Contracción de Músculo liso
Interrelationships between the four plasma mediator systems triggered by activation of factor XII (Hageman factor). Note that thrombin induces inflammation by binding to protease-activated receptors (principally PAR-1) on platelets, endothelium, smooth muscle cells, and other cells
Mediadores de Respuesta Inflamatoria : Metabolitos del Acido Araquidónico
Activación Celular
Cambios enPared Celular
Generación de Mediadores Lipídicos (autacoides)
• hormonas de vida media corta• Efecto local• Destrucción enzimática
Señales IntracelularesSeñales Extracelulares
Inflammatory Actions of Eicosanoids
ActionAction MetaboliteMetabolite
VasoconstrictionVasoconstriction Thromboxane AThromboxane A22, leukotrienes C, leukotrienes C
44, D, D44, E, E
44
VasodilationVasodilation PGIPGI22, PGE, PGE
11, PGE, PGE22, PGD, PGD
22
Increased vascular permeabilityIncreased vascular permeability Leukotrienes CLeukotrienes C44, D, D
44, E, E44
Chemotaxis, leukocyte adhesionChemotaxis, leukocyte adhesion Leukotriene BLeukotriene B44, HETE, lipoxins, HETE, lipoxins
17 Biosynthesis of leukotrienes and lipoxins by cell-cell interaction. Activated neutrophils generate LTB4 from arachidonic acid-derived LTA4 by the action of 5-lipoxygenase, but they do not possess LTC4-synthase activity and consequently do not produce LTC4. In contrast, platelets cannot form LTC4 from endogenous substrates, but they can generate LTC4 and lipoxins from neutrophil-derived LTA4. (Courtesy of Dr. C. Serhan, Brigham and Women's Hospital, Boston
Generation of arachidonic acid metabolites and their roles in inflammation. The molecular targets of action of some anti-inflammatory drugs are indicated by a red X. COX, cyclooxygenase; HETE, hydroxyeicosatetraenoic acid; HPETE,hydroperoxyeicosatetraenoic acid.
Funciones de Mediadores Lipidicos
Mediador Función
• Prostaglandinas aumenta permeabilidad vascular Pirogénicas Sensibilizan al dolor
• Tromboxano A2 Producido por plaquetas y Monocitos Estimula agregación plaquetaria Vaso y broncoconstrictor
• Leucotrienos Estimulan quemotaxis y quimioquinesis Origina sustancia lenta de anafilaxia
• Lipoxinas Estimulan cambios en microcirculación
Corresponden a un grupo de glicoproteinas y glicopeptidos, mediadores de la inflamación
Son producidos por numerosas células : - Linfocitos activados - Macrófagos activados - Celulas Endoteliales - Celulas Epiteliales - Celulas mesenquimáticas
Son potentes mensajes intercelulares
Ejercen su mayor acción en células inmunes e inflamatorias
Funciónes:
Coordinar la respuesta inmune para sustancias extrañas Actuar como factores de crecimiento Actuar como activadores celulares Poseen sistema de moderación de respuesta inflamatoria a través de mecanismos feed.back
Mediadores de Inflamacion : Citoquinas
Las citoquinas son proteinas secretadas por leucocitos activadosY por algunas celulas no leucociticas , que actuan como mediadoresIntercelulares.Difieren de las hormonas en que son producidas por diferentes células Y tejidos en vez de glándulas especializadasActuan en forma paracrina o autocrina en vez de hacerlo en forma endocrina
CITOQUINAS
PROINFLAMATORIAS ANTIINFLAMATORIAS
• FNT• IL 1• QUEMOKINAS• IL 12• INTERFERON GAMA• IL 6• INTERFERON ALFA Y BETA• IL 2• IL 7• IL3• FACTOR ESTIMULANTE COLONIAS
• IL 10• IL 4• IL 13• FACTOR BETA DE CRECIMIENTO
SON PROMOTORAS DE INFLAMACION
Promueven liberación y expresión de mediadores proinflamatorios : PAF – Eicosanoides - NO Estimulan acción y quimiotaxis de neutrófilos Activan degranulación de neutrófilos
SON INHIBITORIAS DE INFLAMACION
Inhiben producción de citoquinas proinflamatorias
Son capaces de producir Citoquinas :
• Linfocitos T• Linfocitos B• Células Cebadas• Macrófagos • Neutrófilos • Células epiteliales• Fibroblastos• Células del Stroma de Médula Ósea• Células dendríticas• Keratinocitos• Células endoteliales
• Funciones paracrinas : célula objetivo está en la vecindad• Funciones autocrinas : célula objetivo es ella misma• Funciones endocrinas : célula objetivo se alcanza a través de la circulación• Funciones pleiotrópicas - 1 citoquina actúa sobre muchas células provocando diferentes efectos• Funciones de redundancia - Varias citoquinas producen el mismo efecto• Función en cascada• Pueden actuar sinergicamente con otras citoquinas• Pueden actuar antagonizando el efecto de otras citoquinas
Citoquinas : Características
Citoquinas : Fisiología
• Ejercen su acción a través de influir sobre la expresión genética de la célula• Ello determina : - Activación Celular - Crecimiento celular - Diferenciación celular - Expresión de moléculas receptoras de superficie - Cambios en función celular
Actúan sobre RECEPTORES CELULARES
Mediadores en Inflamación : Oxido Nitroso
• Se sintetiza a partir de L-Arginina por enzima Oxido Nitrico sintetasa
• Efectos farmacológicos : - Reduce la agregación plaquetaria - Potente vasodilatador por efecto sobre el músculo liso - Inhibe liberación de mediadores inflamatorios por mast cells - Funciona como regulador de respuesta inflamatoria - Tiene efecto bactericida
Functions of nitric oxide (NO) in blood vessels and macrophages, produced by two NO synthase enzymes. NO causes vasodilation, and NO free radicals are toxic to microbial and mammalian cells. NOS, nitric oxide synthase.
Mediadores en Inflamacion
Mediadores en Inflamacion : Radicales Libres de Oxígeno
Se liberan de leucocitos posterior a haberse expuesto a : - Bacterias - Complejos Inmunes - Posterior a fagocitosis - Citoquinas
Los radicales libres de Oxígeno más importantes son : - Anion Superoxido - Peroxido de Hidrógeno - Radicales hidroxilos
Su función fisiológica es destruir bacterias fagocitadas
Sin embargo, también se ha relacionado su presencia a :
- Daño a célula endotelial con resultado de aumento de permeabilidad vascular
- Inactivación de antiproteasas
- Injuria a otras células : pulmonar , renal etc.
Summary of Mediators of Acute Inflammation
ActionAction
MediatorMediator SourceSourceVascular Vascular LeakageLeakage
ChemChemotaxisotaxis
OtherOther
Histamine and Histamine and serotoninserotonin
Mast cells, plateletsMast cells, platelets ++ --
BradykininBradykinin Plasma substratePlasma substrate ++ -- PainPain
C3aC3a Plasma protein via liverPlasma protein via liver ++ -- Opsonic fragment (C3b)Opsonic fragment (C3b)
C5aC5a MacrophagesMacrophages ++ ++ Leukocyte adhesion, activationLeukocyte adhesion, activation
ProstaglandinsProstaglandinsMast cells, from Mast cells, from membrane phospholipidsmembrane phospholipids
Potentiate other Potentiate other mediatorsmediators
-- Vasodilation, pain, feverVasodilation, pain, fever
Leukotriene BLeukotriene B44 LeukocytesLeukocytes -- ++ Leukocyte adhesion, activationLeukocyte adhesion, activation
Leukotriene Leukotriene CC44, D, D
44, E, E44
Leukocytes, mast cellsLeukocytes, mast cells ++ -- Bronchoconstriction, vasoconstrictionBronchoconstriction, vasoconstriction
Oxygen Oxygen metabolitesmetabolites
LeukocytesLeukocytes ++ -- Endothelial damage, tissue damageEndothelial damage, tissue damage
PAFPAF Leukocytes, mast cellsLeukocytes, mast cells ++ ++ Bronchoconstriction, leukocyte primingBronchoconstriction, leukocyte priming
IL-1 and TNFIL-1 and TNF Macrophages, otherMacrophages, other -- ++ Acute-phase reactions, endothelial activationAcute-phase reactions, endothelial activation
ChemokinesChemokines Leukocytes, othersLeukocytes, others -- ++ Leukocyte activationLeukocyte activation
Nitric oxideNitric oxideMacrophages, Macrophages, endotheliumendothelium
++ ++ Vasodilation, cytotoxicityVasodilation, cytotoxicity
Role of Mediators in Different Reactions of Inflammation
VasodilationVasodilation ProstaglandinsProstaglandins
Nitric oxideNitric oxide
HistamineHistamine
Increased vascular permeabilityIncreased vascular permeability Vasoactive aminesVasoactive amines
C3a and C5a (through liberating amines)C3a and C5a (through liberating amines)
BradykininBradykinin
Leukotrienes CLeukotrienes C44, D, D
44, E, E44
PAFPAF
Substance PSubstance P
Chemotaxis, leukocyte recruitment and Chemotaxis, leukocyte recruitment and activationactivation
C5aC5a
Leukotriene BLeukotriene B44
ChemokinesChemokines
IL-1, TNFIL-1, TNF
Bacterial productsBacterial products
FeverFever IL-1, TNFIL-1, TNF
ProstaglandinsProstaglandins
PainPain ProstaglandinsProstaglandins
BradykininBradykinin
Tissue damageTissue damage Neutrophil and macrophage lysosomal enzymesNeutrophil and macrophage lysosomal enzymes
Oxygen metabolitesOxygen metabolites
Nitric oxideNitric oxide
Aumento de Permeabilidad Vascular : Etiologia
• Formacion de poros entre células - Órgano efector : vénulas - Favorecido por histamina, bradiquinina, sustencia P ,Interleukinas Factor de Necrosis tumoral , interferon gama - actúan en receptores del citoesqueleto - Se produce contracción de células endoteliales para originar los poros
• Daño endotelial directo - Daño endotelial directo - Se afectan venulas , capilares y arteriolas - Se asocian a adherencia de plaquetas a sitio inuriado
Fisiopatologia de la Respuesta Inflamatoria
Aumento de Permeabilidad Vascular : Etiologia
• Injuria Mediada por leucocitos - Adhesión de leucocitos a endotelio y posterior activación - Liberación de enzimas proteolíticas - Requiere adhesión prolongada - Asociado a daño pulmonar y glomerular
• Angiogénesis - Asociado al proceso de reparación - Asociado a presencia de mediadores que estimulan angiogénesis y aumentan permeabilidad vascular
Aumento de Permeabilidad Vascular : Etiologia
• Aumento de trancitosis en endotelio de citoplasma - a través de organellos intracelulares - Su tamaño y permeabilidad estimulada por mediadores (VFGM –Histamina)
• Aumento retardado de permeabilidad Vascular - Comienzo tardío, dura días - Afecta vénulas y capilares - Se asocia a daño termal , radiaciones y algunas toxinas bacterianas
Favorecido por mediadores como histamina – bradiquinina – leucotrienosInicio rápido – visa corta y reversibleAfecta vénulas (endotelio venular)Efecto mediado por citoquinas más tardío y más largo
Ejemplo : quemaduras
Adherencia leucocitaria a endotelio es precozEl leucocito activado libera compuestos oxigenados y enzimas proteolíticas
A través del citoplasma endotelialFactor de proliferación vascular estimula nuevas vesículas transportadoras
Asociado a fenómenos reparativos (angiogénesis)Célula endotelial en foco inflamatorio con receptores para vasoactivos (histamina)Ello explica edema de foco inflamatorio en etapa reparativa
Aumento de Permeabilidad Vascular : Etiologia
Dañado el endotelio , el siguiente pasoEs el paso de leucocitos al Insterticio.
Este Proceso se denomina Extravasación
• En el lumen Endotelial Marginación : los leucocitos adoptan posición periférica en vaso Rodamiento : adherencia transitoria a endotelio Adhesión al Endotelio : pavimentación
Trasmigracion a traves del Endotelio (Diapidesis) - Mediante pseudópodos en uniones intercelulares
Migración al Insterticio por factores Quimiotácticos
(Neutrófilos,Linfocitos,Monocitos, Eosinófilos y Basófilos
hacen los mismo)
Fisiopatologia de Respuesta Inflamatoria : Extravasacion
El Proceso se inicia con la adhesión De leucocitos a la pared del vaso.
Resultan claves para ello la presencia de MOLECULAS DE ADHESION
. Para que las células dejen el torrente circulatorio y lleguen al foco inflamatorio tisular es necesario que se activen las células endoteliales y adquieran ciertos receptores de superficie que reaccionen con las correspondientes selectinas de las células sanguíneas. La activación es provocada por citoquinas liberadas en el foco. La adhesión con las selectinas es precoz pero débil y sólo consiguen frenar las células. Luego la unión es mediada por integrinas, que causan una fuerte fijación. La célula, una vez detenida, ya puede pasar por quimiotactismo al foco inflamatorio.
Endothelial/Leukocyte Adhesion Molecules
Endothelial Endothelial MoleculeMolecule
Leukocyte Leukocyte ReceptorReceptor
Major RoleMajor Role
P-selectinP-selectin Sialyl-Lewis XSialyl-Lewis X Rolling (neutrophils, monocytes, lymphocytes)Rolling (neutrophils, monocytes, lymphocytes)
PSGL-1PSGL-1
E-selectinE-selectin Sialyl-Lewis XSialyl-Lewis XRolling, adhesion to activated endothelium (neutrophils, monocytes, T Rolling, adhesion to activated endothelium (neutrophils, monocytes, T cells)cells)
ICAM-1ICAM-1 CD11/CD18 (integrins)CD11/CD18 (integrins) Adhesion, arrest, transmigration (all leukocytes)Adhesion, arrest, transmigration (all leukocytes)
(LFA-1, Mac-1)(LFA-1, Mac-1)
VCAM-1VCAM-1α4β1 (VLA4) α4β1 (VLA4) (integrins)(integrins)
Adhesion (eosinophils, monocytes, lymphocytes)Adhesion (eosinophils, monocytes, lymphocytes)
α4β7 (LPAM-1)α4β7 (LPAM-1)
GlyCam-1GlyCam-1 L-selectionL-selection Lymphocyte homing to high endothelial venulesLymphocyte homing to high endothelial venules
CD31 (PECAM)CD31 (PECAM) CD31CD31 Leukocyte migration through endotheliumLeukocyte migration through endothelium
*ICAM-1, VCAM-1, and CD31 belong to the immunoglobulin family of proteins; PSGL-1, P-selectin glycoprotein ligand *ICAM-1, VCAM-1, and CD31 belong to the immunoglobulin family of proteins; PSGL-1, P-selectin glycoprotein ligand 1.1.
Moleculas de adhesión
Selectinas - estimulan adhesión de leucocitos a célula endotelial - adhesión de inicio rápido pero débil - Hay tres tipos
- L-Selectina :se expresa en linfocitos y leucocitos favorece entrada de linfocitos a nódulo linfático favorece adhesión inicial de leucocitos a célula endotelial activada - P-Selectina : se expresan en gánulos de´plaquetas y células endoteliales favorece adhesión de linfocitos , monocitos y neutrófilos - E-Selectina : Se expresa solo en células endoteliales activadas por citoquina Asociada a migración de linfocitos T a la piel
Permiten adhesión entre Celula Endotelial y Neutrófilo
Moleculas de adhesión
Integrinas• Son una familia de 30 proteinas• Promueven la integración de célula – célula • Promueven interacción de célula con matriz extracelular• Forman uniones más fuertes
Moleculas de adhesión
Inmunoglobulinas
Corresponden a receptores para Integrinas de leucocitos localizadosEn la superficie de células endoteliales
Incluyen :
Antígenos Clase I y II del Complejo Mayor de Histocompatibilidad Receptores para células T Moléculas de adhesión 1 y 2 (ICAM 1 – ICAM 2)
DIAPIDESIS
• Mediadores Estimulan Celula a Migrar al foco inflamatorio• Este proceso ocurre fundamentalmente en las vénulas• La Migración se produce a través de poros intercelulares• Se produce un retardo al llegar la célula a la Membrana Basal• El Leucocito emite colagenasas.• Atraviesa Membrana Basal y llega al foco inflamatorio• Se une a proteínas de matriz extracelular a través de Integrinas
Quemotaxis
Def : Desplazamiento celular determinado por gradiente quimico
Quimiotácticos. a.- Externos : Productos bacterianos
b.- Internos : Complemento , Leucotrienos , citoquinas
Activacion de leucocitos
microbios
Productos celularesComplejos Inmunes
citoquinas
Activacion de leucocito
Producción de netabolitosAcido araquidónico
Degranulación y secreciónDe enzimas lisosomales
Secreción decitoquinas
Aumento de adhesiónA endotelio
Receptores promueven síntesis y polimerización de actina quimiotacticos se unen a receptores en superficie de leucocito Se forman filopodios Con ellos avanza el leucocito
Leukocyte activation. Different classes of cell surface receptors of leukocytes recognize different stimuli. The receptors initiate responses that mediate the functions of the leukocytes. Only some receptors are depicted
ACTIVACION DE LEUCOCITO
••
Production of arachidonic acid metabolitesProduction of arachidonic acid metabolites from from phospholipids, as a result of activation of phospholipase A phospholipids, as a result of activation of phospholipase A22
by increased intracellular calcium and other signals.by increased intracellular calcium and other signals.
•• Degranulation and secretion of lysosomal enzymes and activation of the oxidative burstDegranulation and secretion of lysosomal enzymes and activation of the oxidative burst (phagocytosis). (phagocytosis).
••
Secretion of cytokinesSecretion of cytokines, which amplify and regulate inflammatory reactions. Activated macrophages are the , which amplify and regulate inflammatory reactions. Activated macrophages are the chief source of the cytokines that are involved in inflammation, but mast cells and other leukocytes may contribute.chief source of the cytokines that are involved in inflammation, but mast cells and other leukocytes may contribute.
••
Modulation of leukocyte adhesion moleculesModulation of leukocyte adhesion molecules .. As stated earlier, different cytokines cause increased endothelial expression As stated earlier, different cytokines cause increased endothelial expression of adhesion molecules and increased avidity of leukocyte integrins, allowing firm adhesion of activated neutrophils to endothelium.of adhesion molecules and increased avidity of leukocyte integrins, allowing firm adhesion of activated neutrophils to endothelium.
The functional responses that are induced on leukocyte activation include the following :
Reguladores de la Función del Neutrófilo
CITOQUINAS
(Secreción propia y/o Efecto de circulantes)
• IL-1• IL-6• FNTalfa •L-8 : quimioreactante proinflamatoria
• IL4• IL10 antiinflamatorias inhiben liberación de IL-8,FNT etc
• 1 alfa MIP secretada por macrófagos Atrae macrófagos y desplaza neutrófilos
LIPIDOSBIOACTIVOS
(originados en ácidoAraquidónico de pared Celular)
• Leucotrienos vasoactivos :LTC,LTD,LTE activan funciones neutrófilo aumentan permeabilidad vascular
• Prostaglandinas suprimen funciones de neutrófilo
Reguladores de la Función del Neutrófilo
HORMONASNEUROENDOCRINAS
• H de crecimiento • Prolactina• Beta-endorfinas• Catecolaminas
HISTAMINA
• Inhibe función microbiolitica
ADENOSINA
• liberado de células dañadas• vasodilatador• quimiotaxis
Leukocyte activation. Different classes of cell surface receptors of leukocytes recognize different stimuli. The receptors initiate responses that mediate the functions of the leukocytes. Only some receptors are depicted
Receptores Leucocitarios
• Receptores TALL (TLR) : Activados por productos bacterianos - Producen microbicidas y Citoquinas
• Receptores G de proteinas de Transmembrana Activados por mediadores producidos en respuesta a infección
• Receptores para Citoquinas
• Receptores para Opsoninas
FAGOCITOSIS
Etapas de la Fagocitosis
• Reconocimiento y adhesión a partícula extraña
• Englobamiento y formación de partícula fagocitada
• Muerte y degradación de material ingerido
La eficiencia del proceso de fagocitosis aumenta en forma significativa cuando los microbios sonOpsonizados por proteínas específicas (opsoninas) por las cuales los fagocitos tienen receptoresDe alta afinidad
Opsoninas más importantes :
IGG C3b Lectinas Plasmáticas
The efficiency of phagocytosis is greatly enhanced when microbes are opsonized by specific proteins (opsonins) for which the phagocytes express high-affinity receptors
ENGLOBAMIENTO
Leucocito emite pseudopodos
Pseudópodos engloba la partícula extraña en un fagosoma (creado en el citoplasma del fagocito)
Se unen la membrana del fagosoma y del lisosoma ( se origina el fagolisosoma)
Muerte y Eliminación del Cuerpo Extraño
LA ELIMINACION DE BACTERIAS SE ASOCIA A MECANISMOS ASOCIADOSAL OXIGENO
• LA FAGOCITOSIS DETERMINA CONSUMO DE OXIGENO CELULAR• LA FAGOCITOSIS IMPLICA GLICOGENOLISIS• EL CONSUMO DE OXIGENO ORIGINA PRODUCCION DE ANIONES SUPEROXIDOS• LOS SUPEROXIDOS SON CONVERTIDOS EN PEROXIDOS
After phagocytosis, neutrophils rapidly undergo apoptotic cell death and are ingested by macrophages.
DAÑO TISULAR INDUCIDO POR LEUCOCITOS
Durante el proceso de activación celular el leucocito libero productos al Espacio Extracelular
• Enzimas originadas en lisosomas• Productos intermediarios derivados del metabolismo del moxígeno• Productos del metabolismo del ácido araquidónico
Todos ellos pueden provocar daño endotelial
Clinical Examples of Leukocyte-Induced Injury
AcuteAcuteChronicChronic
Acute respiratory distress syndromeAcute respiratory distress syndrome ArthritisArthritis
Acute transplant rejectionAcute transplant rejection AsthmaAsthma
AsthmaAsthma AtherosclerosisAtherosclerosis
GlomerulonephritisGlomerulonephritis Chronic lung diseaseChronic lung disease
Reperfusion injuryReperfusion injury Chronic rejectionChronic rejection
Septic shockSeptic shock
VasculitisVasculitis
FIN DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA
Se determina un proceso destinado a poner fin a la perpetuación de la inflamaciónFavorecido por :
• Vida media corta de mediadores• Aparicion de señales “Stop” de la inflamación :
- Cambio en producción de pro-inflamatorios leucotrienos a antiinflamatorias lipoxinas - Liberacion de cytoquinas antiinflamatorias - Impulsos neurales colinérgicos que inhiben producción de TNF de macrófagos
Evolucion de Proceso Inflamatorio
• Neutrófilos predominan hasta 48 hrs• Luego reemplazados por Monocitos
Efectos Sistémicos de la Inflamación
• Fiebre
• Sintesis de Proteinas de Fase Aguda
• Leucocitosis
• Taquicardia
• Aumento leve de P.A.
• Decaimiento
• Sudoración
RESOLUCION DE INFLAMACION
Resolución Ad-integrum
Curación porFibrosis
Progresión aInflamación Crónica