Pável E. OliveraServei d’ hematologia
Hospital Universitari Vall d’ Hebron
COMPRENENT LA COMPLEXA
FISIOPATOLOGIA DE LA PTI
Barcelona, 3 de febrer de 2016
OBJETIVOSConocer el modelo actual de la patofisiología de la PTI:ü Anticuerpos antiplaquetariosü Rol de las células Bü Megacariocitoü Rol de las Células T à Th1, Tregü Citoquinas y factores de inmunomodulaciónü Trombopoyetinaü Microambienteü Aspecticos genéticos
Hematology Department
MODELO CLÁSICO
Cines DB. et al. N Engl Med. 2002
MODELO ACTUAL
Hematology DepartmentErmann J & Fathman CG. Nat Immunol 2001;2:759-61
Enfermedad autoinmune
Genes
Regulación inmune
B
T
Ambiente(patógenos)
Aumento en la destrucción Disminución en la producción
Cooper N, el al. Br J Haematol 2006GernsheinerT. Eur J Haematol Suppl 2008
Provan D, et al. Blood 2010Hematology Department
Aumento en la destrucción
Harrington, et al. J Lab Clinic Med 1951Van der Harts et al. Blood 1990
GP IIB-IIIAGP IB-IXSensibilidad: 50%-60%Especificidad: 70%-90%
Restricción de cadenas ligeras.
Hematology Department
Aumento en la destrucción
McMillan et al. Thromb Haemost 2001.
¿Enfermedad clonal?
Supresión de la producción de los megacariocitos x plasma de PTI
McMillan et al. Blood 2004
Aumento en la destrucción
% M
egac
ario
citos
2N 4N 8N 16N2N 4N 8N 16N
Supresión de la maduración de los megacariocitos x plasma de PTI
Disminución en la producción
Disminución en la producción
Houwerzijl E, et al. Blood 2004
Megacariocito Normal
Megacariocito en apoptosis
Megacariocito vacuolización
Destrucción plaquetar mediada por Células T
Fallo en la maduración del MegacariocitoDisminución de la producción plaquetar
Plaquetas
Fagocitosis Plaquetar
FactoresGenéticos
Infecciones
Deficiencia relativa de TPO
Tc cell
Th Cell B Cell
T reg
Dispersión de epitopes
DC (APC Cell)
Disfunción de las células Mesenquimales
IL-2TNF-α
MegacariocitoHematology Department
MHCII
Citotoxicidad mediada por las células T
Olsson, et al. Nat Med 2003
Destrucción plaquetar mediada por Células T
Fallo en la maduración del MegacariocitoDisminución de la producción plaquetar
Plaquetas
Fagocitosis Plaquetar
FactoresGenéticos
Infecciones
Deficiencia relativa de TPO
Tc cell
Th Cell B Cell
T reg
Dispersión de epitopes
DC (APC Cell)
Disfunción de las células Mesenquimales
IL-2TNF-α
MegacariocitoHematology Department
MHCII
T Cell
T1 T2
(IFN-a, IL-2, TNF-b) (IL-4, 5, 6, 10 y 13)
TCD4 (Th)TCD8 (Tc)
Wang T et al. Haematologica 2005
GATA-3T- bet
Wang T et al. Haematologica 2005
T2
T1
GATA-3T- bet
T- bet GATA-3
Lazarevic T et al. Nat Rev Immunol 2013
Células TAnticuerpos I
Anticuerpos II
Lisis directa Fagocitosis mediada por el receptor Fc
Activación del complemento(lisis o fagocitosis)
Nishimoto and Kuwanaet. Sem Hemat. 2013
---IL10, ++TNF->++ IL-2T1
Stasi R, et al. Blood 2008
Aumento de Tregs después del uso de Rituximab
Bao W, et al. Blood 2010
Aumento de la supresión después del uso de TPO-R
Destrucción plaquetar mediada por Células T
Fallo en la maduración del MegacariocitoDisminución de la producción plaquetar
Plaquetas
Fagocitosis Plaquetar
FactoresGenéticos
Infecciones
Deficiencia relativa de TPO
Tc cell
Th Cell B Cell
T reg
Dispersión de epitopes
DC (APC Cell)
Disfunción de las células Mesenquimales
IL-2TNF-α
MegacariocitoHematology Department
MHCII
Células Mesenquimales no inhiben la acción de las T cell en pacientes con PTI
Participan en la homeostasis (TOLERANCIA): Inhiben células B y T
Pérez-Simón et al. Cytotherapy 2009
Destrucción plaquetar mediada por Células T
Fallo en la maduración del MegacariocitoDisminución de la producción plaquetar
Plaquetas
Fagocitosis Plaquetar
FactoresGenéticos
Infecciones
Deficiencia relativa de TPO
Tc cell
Th Cell B Cell
T reg
Dispersión de epitopes
DC (APC Cell)
Disfunción de las células Mesenquimales
IL-2TNF-α
MegacariocitoHematology Department
MHCII
Nichol J, et al. Cell 1998
Trombopoyetina
Hematology Department
Hematology Department
Hematology Department
BAFF (B-cell activating factor)APRIL (a proliferation-inducing ligand)
BIM (Bcl-2 interacting mediator of cell death)
Factores genéticos.ü Genotipo NA1/NA1 del locus FCGR3B : Asociación con PTI en niños.ü Aumento en la frecuencia de HLA-DR4 en PTI crónicaü Disminución de HLA DRB1*04 en pacientes con buena respuesta
ü Relación de alelos específicos de HLA-DRB1 con la respuesta al tratamiento:HLA-DRB1*13 disminuida en buenos respondedoresHLA-DRB1*14 incrementado en buenos respondedores ¿Predictive marker?
ü “Genomic- Wide Hypometihylation”: inhibición de la metilación en T CD4 y el rolde la proteína MBD2 ( methylcytosine- binding domain) en la diferenciación de las Th.
ü Polimorfismos en ABCB1 ( ATP binding cassette gene B1 gene): C1235T, G2677T/Ay C3435T pueden contribuir a identificar buenos respondedores a corticoides.
•
Foster et al . Br J Haematol 2001Nomura et al. Blood 1998
Bergmann AK, et al. Ann Hematol 2013Chen ZP, et al. Hum Immunol 2015
Médula Ósea
SangreBazo
Médula Ósea
SangreBazo
Médula Ósea
SangreBazo
Médula Ósea
SangreBazo
Médula Ósea
SangreBazo
Médula Ósea
SangreBazo
Médula Ósea
SangreBazo
Médula Ósea
SangreBazoBreg
supresores
Médula Ósea
SangreBazoBreg
HOMEOSTASISsupresores
Hematology Department
¿Qué sucede en la PTI ?
Médula Ósea
SangreBazoBreg
HOMEOSTASISsupresores
Médula Ósea
SangreBazo
Médula Ósea
SangreBazo
Médula Ósea
SangreBazo
Estimulador
Médula Ósea
SangreBazo
Estimulador
Médula Ósea
SangreBazo
Estimulador
Médula Ósea
SangreBazo
supresor/ Efector
Estimulador
Médula Ósea
SangreBazo
supresor/Efector
Estimulador
Médula Ósea
SangreBazo
supresor/Efector
Estimulador
Médula Ósea
SangreBazo
supresor/Efector
Estimulador
Hematology Department
¿Qué sucede después de la terapia ?
Médula Ósea
SangreBazo
supresor/Efector
Estimulador
Médula Ósea
SangreBazo
supresor/Efector
Estimulador
Rituximab
Esteroides
IVIg
TPO
Médula Ósea
SangreBazo
supresor/Efector
Estimulador
Rituximab
Esteroides
IVIg
TPO
Médula Ósea
SangreBazo
supresor/Efector
Estimulador
Rituximab
Esteroides
IVIg
TPO
Breg
supresores
Médula Ósea
SangreBazo Rituximab
Esteroides
IVIg
TPO
Breg
supresores
Médula Ósea
SangreBazoBreg
HOMEOSTASISsupresores
ü PTI es caracterizada por:Anticuerpos antiplaquetasAnomalías en la célula T (Th1, clonalT cell, déficit de T regs)
ü Trombocitopenia en PTI es producida:Aumento de la destrucción:
Por anticuerposLisis por linfocitos T citotóxicos y NK
Disminución de producción:Supresión megacariocítica por anticuerposDéficit realtivo de TPO
ü Células T reguladoras (Tregs) : Inmunotolerancia
TAKE-HOME MESSAGES