CONCERTA: La respuesta a las necesidades en el
tratamiento del TDAH
Introducción
• El TDAH parece ser un trastorno real, biológico y objetibable– (en estudio)
• Parece que existe un infradiagnóstico del TDAH
• El tratamiento combinado del TDAH debe ser considerado como “patrón oro”
terapéutico (Estudio MTA)– Cuanto antes se llegue al diagnóstico y al tratamiento mejor
• Para conseguir un máximo beneficio, el metilfenidato de acción inmediata
debería administrarse cada 4 horas– ¿Hasta que punto sería posible el cumplimiento correcto?
– Falta de intimidad familiar
– Estigmatización y rechazo social del niño
– Incumplimiento
• Las múltiples tomas al día pueden inducir:– Taquifilaxia aguda
“Es preferible el uso de preparaciones de acción prolongada en vez de múltiples dosis de acción corta”
Metilfenidato de acción inmediata
Las concentraciones sanguíneas del
metilfenidato necesitan incrementarse a lo largo
del día para mantener constante la eficacia.
Esto es debido a la aparición de una tolerancia
aguda (a corto plazo) a partir de la segunda
dosis administrada en un mismo día
Swanson S, et al. Clin Pharmacol Ther 1999; 66AACAP Official Action. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry
2002; 4
Se necesita una respuesta
• Efectividad• Dos o tres dosis al día propician picos y valles en los
niveles séricos a lo largo del día
• Cumplimiento-adherencia• Repetidas dosis a lo largo del día propician el olvido de
alguna de ellas
• Seguridad• Difícil control del uso del fármaco con múltiples dosis
diarias
• Privacidad• Tomar medicación en el colegio puede estigmatizar al niño
Swanson y cols. 1999-2003
Comparando distintas posibilidades terapéuticas
En busca de la curva ideal para:
Optimizar la eficacia en cada momento del día
Evitar el efecto de la taquifilaxia aguda intradía
Conseguir eficacia hasta últimas horas de la tarde
Administración única diaria
¿Cómo conseguir reproducir esta curva?
MPH Acción
Inmediata
Membrana semipermeable
Compartimento Mecanismo de
empujeempuje
Compartimento MPH B
Orificio de Liberación gradual
Compartimento MPH A
Pico inicial
Concentraciones ascendentes progresivas
Incremento marcado final
CONCERTA: Estudios
Concerta®
Ensayos Clínicos
AutorReferencia
DiseñoNúmero de pacientes
Duración del tratamiento Comparador
Swanson et alPediatric Research, 2000, 47(4):34A
Doble-ciego cruzado(n=64)
7 días(cada tratamiento)
PlaceboMPH-IR
Pelham et alPediatrics, 2001, 107;6:1-15
Doble-ciego cruzado(n=68)
7 días(cada tratamiento)
PlaceboMPH-IR
Wolraich et alPediatrics, 2001, 108; 4:883-892
Doble-ciego grupos paralelos(n=282)
28 díasPlaceboMPH-IR
0
1
2
3
4
5
0 4 8 12 16 20 24 28 32
Tiempo (h)
CONCERTA 18 mg qd
Concerta®
Ensayos Clínicos
Swanson et alPediatric Research, 2000, 47(4):34A
Pelham et alPediatrics, 2001, 107;6:1-15
ComparadorDuración del tratamientoDiseñoNúmero de pacientes
AutorReferencia
0
1
2
3
4
5
0 4 8 12 16 20 24 28 32
Tiempo (h)
CONCERTA 18 mg qd
Semana 1 Semana 2 Semana3
Fármaco A Fármaco B Fármaco C
Valoración Padres y Profesores
Valoración Escuela laboratorio (9 valoraciones/día)
Concerta®
Ensayos Clínicos
Wolraich et alPediatrics, 2001, 108; 4:883-892
ComparadorDuración del tratamientoDiseñoNúmero de pacientes
AutorReferencia
0
1
2
3
4
5
0 4 8 12 16 20 24 28 32
Tiempo (h)
CONCERTA 18 mg qd
28 d
Placebo
MPH t.i.d
Concerta
Aleatorización Basal Semana1
Swanson et al. Arch Gen Psychiatry. Vol 60 2003.
Una dosis única de Concerta® proporciona un efecto clínico sostenidoy similar al de MPH t.i.d
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
1 2 3 4 5 6 7 8 9
IOW
AC
on
ner
s I/O
MPH-OROS MPH t.i.d. Placebo
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Pelham et al. Pediatrics 2001; 107: 1-15.
Valoración I/O Conners Profesores
0
2
4
6
8
10
12
Placebo MPH t.i.d. Concerta
Pu
ntu
ac
ión
me
dia
de
su
be
sc
ala
I/O
IOW
A
Co
nn
ers
* *
* p<0,01 vs placebo
Valoración I/O Conners por Padres
0
2
4
6
8
10
12
Placebo MPH t.i.d. Concerta
Pu
ntu
ac
ión
me
dia
de
su
be
sc
ala
I/O
IOW
A
Co
nn
ers
***
* p<0,01 vs placebo**p<0,05 vs MPH
Concerta ® redujo significativamente los síntomas defalta de atención e hiperactividad comparado con placeboIncluso vs MPH en la valoración de los padres
0
2
4
6
8
10
12
Basal Semana 1 Semana 4
IOW
AC
on
ne
rs I/
O
Placebo MPH t.i.d. Concerta
Wolraich et al. Pediatrics 2001; 108: 883-892
Variación I/O Conners valorado por maestros
* ** *
* p<0,05 vs placebo
La eficacia de Concerta® se mantiene durante 1 mes
Concerta®
Ensayos Clínicos Esenciales
Swanson et alPediatric Research, 2000, 47(4):34A
Doble-ciego cruzado(n=64)
7 días(cada tratamiento)
PlaceboMPH-IR
Pelham et alPediatrics, 2001, 107;6:1-15
Doble-ciego cruzado(n=68)
7 días(cada tratamiento)
PlaceboMPH-IR
Wolraich et alPediatrics, 2001, 108; 4:883-892
Doble-ciego grupos paralelos(n=282)
28 díasPlaceboMPH-IR
Swanson et al. Journal of Clinical Research 2000; 3: 59-76
Abierton=110(6-12 años)
Pacientes “naïve”Primeras semanas de tto> 4 sem
-
Wilens et al. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2003; 42: 424-433
Estudio abierto, a largo plazon=407
(extensión a 12 meses de estudios previos) -
Pelham et al. Pediatrics 2001; 107: 1-15.
• n=68 (6-12 años)
• Autocomparación de los tratamientos• Cada semana el mismo niño recibe una alternativa terapéutica
• Todos previamente medicados con MPH
• Previamente sólo 38 % en tid: el resto bid• Ajuste de dosis: según conversiones recomendadas
• Si bid: aleatorización a esa misma dosis tid o equivalente de Concerta
• Doble ciego, doble enmascaramiento: 7,30 – 11,30 – 15,30 h» Metilfenidato acc inmediata las tres dosis
» Concerta + placebo
» Placebo
• Cumplimiento de ensayo clínico: 100 %
• Valoración:• Naturalística en días laborables
• “de laboratorio” los sábados
Wolraich et al. Pediatrics 2001; 108: 883-892
• n=282 (6-12 años)
• 75 % previamente tratados con metilfenidato
• Doble ciego, doble enmascaramiento
• Dosis ajustada según conversiones recomendadas según:• Dosis de Concerta = Dosis de la mañana de metilfenidato X 3
• Aleatorizado, 28 días, dosis constantes• Placebo n=90
• Metilfenidato cada 4 horas (3 tomas) n= 94
• Concerta n=95
• Dosis medias utilizadas• Metilfenidato cada 4 horas (3 tomas): 29,5 mg/día
• Concerta: 34,3 mg/día en una dosis
Swanson et al. Journal of Clinical Research 2000; 3: 59-76
• n=110 (6-12 años)– 61 sin ningún tratamiento previo (62 %)– 20 sin tratamiento en las últimas 4 semanas
– 18 sin estimulantes (no MPH) las últimas 4 semanas
• Ajustes de dosis semanales
• 96 % encontraron la dosis óptima en 3 semanas
• 1 caso de ineficacia a 54 mg
• 3 casos de retirada por cumplimiento errático
• 1 retirada por AE (tics nuevos) que luego se resolvió en horas• Historia previa de tics en 8 niños
Concerta ®
Como tratamiento de inicio
Wilens et al. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2003; 42: 424-433
• n=407- Estudio abierto, a largo plazo (extensión a 12 meses de
estudios previos)- En breve resultados a 24 meses
- Se mantuvo la eficacia de Concerta- Sin efectos negativos sobre
- Apetito- Crecimiento- Constantes vitales- Agravamiento o aparición de tics
- El 74 % de los padres notificaron una buena calidad del sueño
Eficacia mantenida a lo largo del día Concerta® vs Metilfenidato 3 veces al día
• Concerta® es –al menos- tal eficaz como metilfenidato correctamente administrado 3 veces al día cada 4 horasF
armacocinética
Farm
acocinéticaE
ficaciaE
ficacia
0
10
20
30
40
50
60
Inatención/ hiperactividad Oposición/ desafío Connors Abreviado
Ca
mb
io v
s p
lac
eb
o (
%)
MPT tid Concerta
* *
* p>0.05 vs MPH tidPelham WE et al. Once a day Concerta MPH vs tid MPH in laboratory and natural settings. Pediatrics 2001: 107 (6):e105
% mejora en la escala IOWA I/O de evaluación por parte de los padres con Concerta® y MPH-IR tid vs placebo (* p<0.05)
Concerta® es superior a MPH IR tid en ensayos clínicos controlados en las valoraciones realizadas por los padres
Padres:
Padres:
Valoración de eficacia
Valoración de eficacia
0
2
4
6
8
10
12
14
Ninguno n=60
No fcos 4 semn=20
No MPH n=18
Total n=98
Valoración inicial
Valoración Final
IOW
A C
on
ner
s. S
ub
esc
ala
def
.Ate
nc/
hip
erac
tivi
da
d
Swanson et al. Journal of Clinical Research 2000; 3: 59-76
Valoración de padres y cuidadores EN NIÑOS SIN TRATAMIENTO PREVIO
Tipo de tratamiento previo
La mayoría de los padres prefieren el
tratamiento con CONCERTA®
Swanson et al. Pediatr Res 2000; 47 (n=64)
Concerta® yConducción de vehículos
• n=12 adolescentes (media de edad: 17,8 años)
• Comparativo en cada niño: conducción con/sin Concerta
• Recorrido de 16 millas con autopista, zona rural, urbana (45 min)
Cox et al. AACAP, Miami 2003
El tratamiento farmacológico del TDAH disminuye el riesgo
de abuso de sustancias
Biederman J. J Clin Psychiatry 2003; 64 (suppl 11): 3-8.
Trastorno por uso de drogas en jóvenes con TDAH
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
35%
CONTROL: n=344 MEDICADOS: n=117 NO MEDICADOS: n=45
Biederman, Wilens, Mick et al. NIH Consesus Conf. 1998
Efectos adversos (> 5%)
Placebo MPH – 3/día CONCERTA
Dolor de cabeza
23,2 % 15,9 % 11,8 %
Dolor abdominal
11,6 % 17,4 % 13,2 %
Tics nerviosos 0 % 5,8 % 0 %
Seguridad a corto plazo
Pelham WE, et al. -Pediatrics 2001; 107
... Sobre los tics... Sobre los tics
• De los 48 pacientes con antecedentes de TICS:
•3 mostraron incremento en los tics
•12 no mostraron cambios en los tics
•10 mejoraron en los tics
•20 no presentaron tics durante el estudio
Wilens. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2003; 42
Concerta® a largo plazo
Peso y Talla
En adolescentes n = 269
7,6 meses de media de seguimiento
En niños n = 1.116
10,5 meses de media de seguimiento
Máximo 24 meses (media: 10,
Z-score(aproximación al peso y talla esperado por sexo y edad)
Lynch et al. AACAP, 2003
• Una dosis al día: o Ajuste de dosis: Fácil y rápida o Comenzar con dosis mínima (18 mg) en
pacientes nuevos
• No interferencia con alimentos
• No fraccionar la cápsula
• Puede aparecer en las heces
Sistema de liberación ascendente (Concerta®)
Dosis y conversionesDosis y conversiones
Dosis previa de Metilfenidato liberación inmediata
5 mg tid
10 mg tid
15 mg tid
Dosis recomendada de CONCERTA ®
18 mg una vez al día por la mañana
36 mg una vez al día por la mañana
54 mg una vez al día por la mañana
CONCERTA ® (package insert). Mountain View, CA: ALZA Corporation; 2000