CONFLICTOS DE INTERES
BOEHRINGER INGELHEIM
BAYER
ALMIRALL
PFIZER
BRISTOL
QUINTILES
MENARINI
SERVIER
Nuevos ANTICOAGULANTES ORALES. Indicaciones
DABIGATRAN (PRADAXA®) NOV 2008
Prevención ETEV en Cirugía programada
de cadera y rodilla
2011 Nov :Prevención de ictus y embolias en
pacientes con Fibrilación Auricular no valvular
APIXABAN( ELIQUIS ®) Enero 2012
RIVAROXABAN (XARELTO ®) Mayo 2009
Noviembre 2011
Julio 2012
Julio 2013
Mecanismo de Acción ANTICOAGULANTES
Coágulo
Xa
Protrombina (II)
Trombina (IIa)
Fibrinógeno
Vía extrínseca Intrinseca
VIII, IX, XI, XII
Inhibición directa
Rivaroxaban
Apixaban FVa-FXa
Ca 2
Phospholipidos
Complejo protombinasa
Inhibición directa
Dabigatran
HBPM +AT
ANTIVITAMINAS K
HNF +AT
Dabigatran
Inhibe trombina libre y la unida al trombo
Biodisponibilidad vía oral (>6%)
Inicio rápido acción(2- 4 h)
Vida media larga 15h (12 -17 h)
Ante cirugía suspender 1-3 días (valorar FG).
Elimina renal (80%) / biliar-fecal (20%)
Puede ser dializable
Ajuste dosis edad >80 / IRM
No es metabolizado por CP450
Baja interacción farmacológica
y no con alimentos
No precisa controles de coagulación
Alarga ATTP ,TT y Tº ecarina
Inhibe al Factor Xa
Alta biodisponibilidad vía oral (60-80%) Inicio rápido de acción (3 h) Vida media de 9 horas (5 -12 h) Ante cirugía suspender 24-48 h Se une a proteínas(>90%)Elimina renal(33%) No es dializable Ajuste dosis en edad>80/ IRM e IRG Metabolizado por CYP3A4, CYP2J2 Baja interferencia farmacológica y no con alimentos No precisa controles analíticos Alarga TP( dosis dependiente) y Anti-Fxa
Rivaroxaban.
Prevención de ictus y embolia sistémica en pacientes con FANV
PROFILAXIS cirugía electiva prótesis cadera y rodilla
Inhibe al Factor Xa Alta biodisponibilidad vía oral (>50%) Inicio rápido de acción (3 h) Vida media de 12 horas (9 -14 h) Ante cirugía suspender 24-48 h Elimina renal (25%) fecal (75%) No es dializable Ajuste dosis edad>80/ IRG Metabolizado por CYP3A4 Baja interferencia farmacológica y no con alimentos No precisa controles analíticos Alarga TP y Anti-Fxa
Apixaban
¿Qué perfil de pacientes con AVK podrán beneficiarse
de los nuevos anticoagulantes ?
Especialmente Optimos:1,2
•Pacientes con ictus previo/Hemorragia grave(HIC) •Necesidad de alcanzar precozmente niveles de terapéuticos (previo o posterior a cardioversión/cardioembolia) • Dificultad de desplazamiento para realizar los controles •Polimedicados (evitar interacciones) •Difícil ajuste de dosis de anticoagulantes clásicos – INR inestable
1 Riley AB, et al, Expert Rev Cardiovasc Ther. 2011;98:1081–90 2 Kreuzer J Q.J. Med . 2011;doi:10.1093/qjmed/hcr107
Elección de anticoagulante
Heparinas de Bajo
Peso Molecular
(HBPMs) y HNF
Enoxaparina
Nadroparina
Dalteparina
Bemiparina
Tinzaparina
Inyectables
Inhibidores
Indirectos
del FXa
Fondaparinux
Arixtra ®
Orales
Antagonistas
Vitamina K
Acenocumarol
SINTROM ®
Inhibidores Directos
de la Trombina
Dabigatran
Pradaxa* ®
Inhibidores
Directos del FXa
Rivaroxaban
Xarelto* ®
Apixaban
ELIQUIS ®
Edoxaban
Betrixaban
Anticoagulantes
Clasificación de los Anticoagulantes: Mecanismo de Acción y Administración
* Comercializados
ESTUDIO RELY
Ensayo con Dabigatrán dos veces al día
con inhibición directa del factor IIa
comparado con los antagonistas de la
vitamina K para la prevención del ictus y
la embolia en la fibrilación auricular
Ensayo Clínico en Fibrilación Auricular Inclusión de 18.114 pacientes (9 centros en España) Dabigatran vía oral (150 mg y 110 mg /2 veces día)
• Dabigatrán etexilato ha reducido simultáneamente los episodios hemorrágicos y trombóticos
• Ambas dosis de dabigatrán ofrecen ventajas distintas y complementarias respecto a warfarina
– Una dosis de 150 mg dos veces día tiene una eficacia antitrombótica superior con una tasa de hemorragias similar
– Una dosis de 110 mg dos veces a día tiene una tasa de hemorragias significativamente menor con una eficacia antitrombótica similar.
– Se apreció un beneficio clínico neto similar entre las dos dosis de dabigatrán
Connolly SJ., et al. NEJM publicado en línea el 30 de agosto de 2009.
DOI10.1056/NEJMoa0905561
Ensayo con rivaroxaban una vez al día
de inhibición directa del factor Xa
comparado con los antagonistas de la
vitamina K para la prevención de ictus y
embolia en la fibrilación auricular
Rivaroxaban Warfarina
Criterio de valoración principal: Ictus o embolia sistémica no
cerebral
INR objetivo: 2,5
(2,0-3,0 inclusive)
20 mg una vez al día (15 mg una vez al día
para CrCl 30-49 ml/min)
Fibrilación auricular
Aleatorizado
Doble ciego/
doble simulación
Control mensual
Cumplimiento de las pautas de referencia
ROCKET AF: Diseño del estudio
*Inclusión de pacientes sin ictus, AIT o embolia sistémica previos y solo 2 factores cumplidos en el 10%
Factores de riesgo • Ictus, AIT o embolia sistémica Y/O • ICC • Hipertensión • Edad 75 • Diabetes
Se precisan al
menos 2 ó 3*
Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891
(n=14.264)
ROCKET AF – Componentes del criterio de valoración principal de eficacia
Población de seguridad – análisis en tratamiento
*Estadísticamente significativo
A favor de rivaroxaban
A favor de warfarina
HR
IC del 95%
0.2 0.5 1 2 5
Parámetro
Rivaroxaban
(N=7,061)
Warfarina
(N=7,082)
HR
(IC 95%)
n
(% por año)
n
(% por año)
Variable principal de
eficacia
189 (1.7) 243 (2.2) 0.79 (0.65, 0.95)*
Ictus por cualquier causa 184 (1.7) 221 (2.0) 0.85 (0.70,1.03)
Ictus hemorrágico 29 (0.3) 50 (0.4) 0.59 (0.37,0.93)*
Ictus isquémico 149 (1.3) 161 (1.4) 0.94 (0.75,1.17)
Ictus de origen desconocido 7 (0.1) 11 (0.1) 0.65 (0.25,1.67)
ES no cerebral 5 (0.04) 22 (0.2) 0.23 (0.09, 0.61)*
Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891
Parámetro
Rivaroxaban
(n=7.111)
Warfarina
(n=7.125) HR
(IC del 95%) n (% anual) n (% anual)
Criterio de valoración
principal de la
seguridad
1.475 (14,9) 1.449 (14,5) 1,03 (0,96, 1,11)
Hemorragia importante 395 (3,6) 386 (3,4) 1,04 (0,90, 1,20)
Caída de la
hemoglobina (≥ 2 g/dl) 305 (2,8) 254 (2,3) 1,22 (1,03,1,44)*
Transfusión 183 (1,6) 149 (1,3) 1,25 (1,01,1,55)*
Hemorragia de órgano
crítico 91 (0,8) 133 (1,2) 0,69 (0,53,0,91)*
Hemorragia
intracraneal 55 (0,5) 84 (0,7) 0,67 (0,47,0,93)*
Hemorragia mortal 27 (0,2) 55 (0,5) 0,50 (0,31,0,79)*
Hemorragia leve
clínicamente relevante 1.185 (11,8) 1.151 (11,4) 1,04 (0,96, 1,13)
Población de seguridad, análisis según tratamiento; *estadísticamente significativo
ROCKET AF: Análisis de hemorragias
Hemorragia digestiva importante (superior, inferior, rectal):
rivaroxaban = 224 acontecimientos (3,2%); warfarina = 154 acontecimientos (2,2%); p< 0,001*
HR
IC del 95%
0,2 0,5 1 2 5 A favor de
rivaroxabán A favor de warfarina
Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891
ROCKET AF: Conclusiones
• Basado en el criterio principal de valoración de la eficacia preespecificado:
– Una pauta de dosis fija una vez al día de rivaroxaban fue no inferior a warfarina en la prevención de ictus o embolia sistémica no cerebral.
– Rivaroxaban fue superior a warfarina mientras los pacientes estaban tomando el medicamento del estudio.
• Seguridad:
– Tasas similares de hemorragias y acontecimientos adversos.
– Aumento de las hemorragias digestivas pero un número significativamente menor de hemorragias intracraneales, hemorragias de órganos críticos y menos hemorragias mortales con rivaroxaban.
• Conclusión:
– Rivaroxaban es una alternativa demostrada de administración una vez al día vs warfarina, con eficacia no inferior en toda la población y eficacia superior "durante el tratamiento“, hemorragias totales similares y menos hemorragias intracraneales y mortales.
ARISTOTLE: diseño y objetivos del ensayo1
Población de pacientes2
• Edad ≥ 18 años
• Pacientes con FANV y ≥
1 factores de riesgo de
ictus
Apixaban 5,0 mg v.o. cada 12 h (2,5 mg v.o.
cada 12 h en determinados pacientes† [4,7%])
Warfarina
(ajustada para alcanzar un INR de 2 a 3)
Duración determinada por el desenlace clínico*
Aleatorizado,
doble ciego
y con doble
enmascaramiento
* Se estableció que el ensayo finalizase cuando se registraran 448 episodios del criterio de valoración principal de eficacia.
† Pacientes que cumplían ≥ 2 de los siguientes criterios: edad ≥ 80 años, peso corporal ≤ 60 kg o creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dl
(133 μmol/l).
1. Granger et al. N Engl J Med 2011;365:981-992. 2. Lopes et al. Am Heart J 2010;159:331-9. 3. Ficha Técnica de apixaban 2012.
► El objetivo principal del ensayo fue determinar la no inferioridad de apixaban frente a warfarina
en la prevención del ictus y de la embolia sistémica
► Como objetivo secundario, tras demostrarse la no inferioridad, se realizó un análisis de
superioridad en los siguientes criterios de valoración:1,3
• Ictus o embolia sistémica (criterio principal de valoración de la eficacia)
• Sangrado mayor (criterio principal de valoración de la seguridad)
• Muerte por cualquier causa (criterio clave de valoración secundaria)
ARISTOTLE: apixaban fue superior a warfarina
en la prevención del ictus y de la embolia sistémica
Pa
cie
nte
s a
fec
tad
os
(%
)
Meses
Apixaban
Warfarina
N.º de pacientes con riesgo
Apixaban 9.120 8.726 8.440 6.051 3.464 1.754
Warfarina 9.081 8.620 8.301 5.972 3.405 1.768
0 6 12 18 24 30
0
1
2
3
4
HR = 0,79 (IC del 95%: 0,66 a 0,95)
p < 0,001 en el análisis de no
inferioridad p = 0,01 en el análisis de
superioridad
21% RRR
Traducido de Granger et al. N Engl J Med 2011;365:981-92.
Meses
ARISTOTLE: apixaban redujo significativamente
el riesgo de sangrado mayor en comparación con warfarina
N.º de pacientes con riesgo
Apixaban 9.088 8.103 7.564 5.365 3.048 1.515
Warfarina 9.052 7.910 7.335 5.196 2.956 1.491
Traducido de Granger et al. N Engl J Med 2011;365:981-92.
Pa
cie
nte
s a
fec
tad
os
(%
)
Meses
Apixaban
Warfarina
0 6 12 18 24 30
0
1
2
3
4
HR = 0,69 (IC del 95%: 0,60 a
0,80); p < 0,001
31% RRR
ARISTOTLE: apixaban fue superior a warfarina
en la prevención de la muerte por cualquier causa
Figura creada a partir de los datos publicados por Granger et al. N Engl J Med 2011;365:981-92.
* Criterio clave de valoración secundaria.
Muerte por cualquier causa*
HR = 0,89 (IC del 95%:
0,80 a 0,998)
p = 0,047
11% RRR
3,94%
669/9.081 3,52%
603/9.120
Warfarina Apixaban
Ta
sa
de
eve
nto
s(%
an
ua
l)
ARISTOTLE: Apixaban es un anticoagulante oral superior
a warfarina en tres criterios de valoración fundamentales
Figura creada a partir de los datos publicados por Granger et al. N Engl J Med 2011;365:981-92.
3,94%
669/9.081 3,52%
603/9.120
3,09%
462/9.052 2,13%
327/9.088
1,60%
265/9.081
1,27%
212/9.120
Duración media del seguimiento: 1,8 años
Eficacia superior
en la prevención del ictus
y de la embolia sistémica
Perfil de seguridad
más favorable con menor
riesgo de sangrado mayor
Eficacia superior
en la prevención de la muerte
por cualquier causa
21% RRR p = 0,01 31% RRR p < 0,001 11% RRR p = 0,047
Criterio principal
de valoración de la eficacia
Ta
sa
de
eve
nto
s (
% a
nu
al)
Criterio principal
de valoración de la seguridad
Criterio clave
de valoración secundaria
Apixaban Warfarina (INR deseado: 2,0 a 3,0)