Consecuencias Metabólicas de la
inflamación
Dr. Gustavo Frechtel
Laboratorio de Diabetes y Metabolismo
Profesor Titular Cátedra de Nutrición.
Departamento de Medicina. Fac. Medicina.UBA
Profesor Adjunto Cátedra de Genética. FFYB.UBA
Jefe División Genética. Hospital de Clínicas. UBA
Las enfermedades metabólicas multifactoriales (Obesidad, Dislipemia
Aterogénica, Síndrome Metabólico, Diabetes tipo 2)
presentan un estado de inflamación crónica subclínico,
debido a una activación del sistema inmune innato.
Tanto los monocitos circulantes como los macrófagos depositados
en tejido adiposo y otros tejidos con depósito de grasa ectópica
(hiagado, musculo) liberan citoquinas proinflamatorias pero también
están capacitados para producir moléculas antiinflamatorias,
de acuerdo a la situación metabólica en que se encuentre el paciente.
La respuesta inmune que producen citoquinas proinflamatorias,
(característica del tejido adiposo disfuncional)
o moléculas antiinflamatorias, tiene un comportamiento dinámico
de acuerdo al estado metabólico del individuo
Macrofagos tipo 2 producen moléculas
antiinflamatorias y los tipo 1 inflamatorias.
Los tipo 1 son clásicos de T. Adiposo Obesógeno
N Mean SD N Mean SD N
Mean
SD
Age (yr) ** 601 36.9 10.8 443 35.0 10.7 158 42.2 9.5
BMI (kg/m²) 601 28.1 4.5 443 26.7 3.6 158 32.0 4.4
Wc (cm) ** 601 95.8 12.3 443 92.0 10.4 158 106.4 10.9
SBP (mmHg) ** 601 126.3 10.5 443 124.0 10.0 158 132.6 9.4
DBP (mmHg) ** 601 79.9 7.0 443 78.8 6.8 158 82.9 6.8
All subjects
N: 601 Subjects no SM
N:443
Subjects SM
N:158
Variables Clínicas y bioquímicas de la población.
Estratificación de la población con y sin Síndrome Metabólico
Tellechea, M, Taverna, M, Frechtel,G. Diabetes Care July 2009 32:e85
Parameter Entire
Sample
(n = 552)
1st Quartile
(18-28 yrs)
(n = 146)
2nd Quartile
(28-36 yrs)
n = 138)
3rd Quartile
(36-45 yrs)
n = 140)
4th Quartile (45-65 yr)
n = 128)
LAP 0.91 ± 0.02
[0.87-0.94] 0.95 ± 0.02
[0.90-1.00] 0.93 ± 0.02
[0.88-0.97] 0.81 ± 0.04 [0.73-0.88
0.91 ± 0.03 [0.86-0.97]
TG/HDL-C 0.86 ± 0.02
[0.82-0.90] 0.91 ± 0.04 [0.83-0.99]
0.88 ± 0.04 [0.81-0.96]
0.78 ± 0.04 [0.70-0.86]
0.89 ± 0.03 [0.82-0.95]
TG 0.85 ± 0.02
[0.80-0.89 0.85 ± 0.07 [0.73-0.98]
0.87 ± 0.04 [0.80-0.96]
0.76 ± 0.04 [0.67-0.84]
0.86 ± 0.04 [0.79-0.93]
BMI 0.84 ± 0.02
[0.80-0.88]
0.94 ± 0.02
[0.90-0.99]
0.87 ± 0.04
[0.80-0.94]
0.71 ± 0.04
[0.63-0.79]
0.81 ± 0.04
[0.74-0.88]
WC 0.83 ± 0.02
[0.79-0.87]
0.88 ± 0.04
[0.80-0.96]
0.85 ± 0.04
[0.78-0.93]
0.72 ± 0.04
[0.64-0.81]
0.80 ± 0.04
[0.72-0.87
TC-HDL-C 0.82 ± 0.02
[0.78-0.87]
0.95 ± 0.02
[0.91-0.99]
0.83 ± 0.04
[0.74-0.91]
0.74 ± 0.04
[ 0.65-0.82 ]
0.76 ± 0.04
[ 0.68-0.85
HDL-C 0.77 ± 0.03
[0.72-0.82]
0.86 ± 0.04
[0.79-0.93]
0.79 ± 0.05
[0.70-0.88]
0.75 ± 0.04
[0.67-0.83]
0.77 ± 0.04
[0.69-0.85]
Tellechea, M, Taverna, M, Frechtel,G. Diabetes Care July 2009 32:e85
Curva ROC de potenciales predictores de Síndrome Metabólico
Calculo LAP (Lipid Acumulation Product) WC [cm] - 65) × (TG concentration [mmol/L]
REPLICA EN POBLACION ESPAÑOLA
Taverna, Larrad, Frechtel, Serrano-Rıos European Journal of Endocrinology (2011)
The Journal of Clinical InvestigationVolume 121 June 2011, 2128
LA OTRA FUENTE DE INFLAMACIÓN ES LA MICROBIOTA
INTESTINAL.
CUYA COMPOSICIÓN DETRMINA UN METABOLISMO NORMAL
O ALTERADO CON PRDUCCIÓN DE INSULINO-RESISTENCIA.
OBESIDAD Y SINDROME METABÓLICO
ESTRUCTURA TRIDIMENCIONAL DEL RECEPTOR TLR4 Y
SUS CO-RECEPTORES MD-2 Y CD14
Seok Park et al. Nature 458, 1191-1195 (30 April 2009)
Los TLRs juegan un rol central en la activación de la respuesta immune
innata, por reconocer estructuras tales como lipopolisacaridos de
diferentes patógenos.
La activación de TLR4 induce señales de sobregulación de procesos
inflamatorios relacionados con la producción de resistencia a la insulina
tales como Factor Nuclear κB y c-Jun NH2-terminal kinase(JNK)
Se ha probado que ratones que pierden la función de TLR4 previenen la
obesidad y la Insulinorresistencia inducida por la dieta.
También se ha observado una alta expresión de TLR4 y de sus señales
en músculo de sujetos con resistencia a la insulina.
TLRs: receptores de Linfocitos T
DIFERENCIAS EN EL METABOLISMO DE MONOCITOS/
MACROFAGOS DE ACUERDO A LA ACTIVACIÓN (LPS O IL-4)
Cell Metabolism 15, June 6, 2012
EL POLIMORFISMO rs4986790
DEL GEN TLR4 SE ASOCIA CON SM
Steinhardt AP, Frechtel GD, Taverna MJ. Metabolism. 2010 May;59(5):711-7
Tellechea, Frechtel, et al Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2012 Mar 6. dad
SNP 8074124 C presentó menor riesgo de obesidad,
obesidad abdominal y cintura hipertrigliceridemica
SNP 12051836 C menor riesgo de obesidad,
obesidad abdominal, HTG y cintura hipertrigliceridemica
a: ajustado por edad
SOCS 7
April 24, 2015
Progresión del SM desde Obesidad
Abdominal a Diabetes tipo 2
Grundy SM et al (2006). JACC 47: 1093-1100
Ridker PM et al., Circulation 2003;107:391-7
Comparación de eventos cardiovasculares en
sujetos con y sin SM con niveles de PCR por
encima y debajo de 3.0 mg/L.
AMBAS OBESIDAD ABDOMINAL E INSULINO RESISTENCIA PUEDEN CONTRIBUIR A LA ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR EN OBESIDAD
LOS INDIVIDUOS QUE PROGRESAN A DT2 DESDE
OBESIDAD/ SINDROME METABOLICO PRESENTAN
SNPs EN GENES QUE MAYORITARIAMENTE
CORRESPONDEN A MOLECULAS RELACIONADAS
CON LA FUNCIONALIDAD DE LA CÉLULA BETA
(GWAS)
Pancreatic beta-cell apoptosis and dysfunction by
hyperglycemia, free faty acid and inflammation
Current Diabetes Reviews, 2013, 9, 25-
53
Diabetes 57:645-653, 2008
LA SOBREEXPRESIÓN DE TCF7L2 PROTEGE A LA
CÉLULA ß CONTRA GLUCOTOXICIDAD Y CITOKINAS
INFLAMATORIAS (IL1ß Y TNF ALFA)
Prueba de
Proliferación
celular
Prueba de
Apoptosis
celular
TNF ALFA
IL1 ß
• Altas dosis de AAS disminuyen la glucosuria Ebstein W: Zur therapie des diabetes mellitus insbesondere uber die anwedung des salicylsauren natron bei demselben. Berl Klin Wochenschr 13:337–340, 1877
• El mecanismo sería la inhibición del NF-кB y su activador IкB Kinasa β Yuan M. et al, Reversal of obesity-and diet-induced insulin resistance with salicylates or target disruption of iKKB. Science 293:1673-1677,2001
• Dos semanas de tto. con altas dosis de AAS, reduce un 25% la glucemia de ayunas, 50% los Tg. y 15% la PCR, independiente de la Insulina. Hundal RS, et al, Mechanism by which high-dose aspirin improves glucose metabolism in type 2 diabetes. J Clin Invest 109:1321–1326, 2002
¿Trataríamos la DM 2 con AAS?
Kikuo I, et al. Metformin Inhibits Proinflammatory Responses and Nuclear Factor- kB
in Human Vascular Wall Cells Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology.
2006; 26: 611 2006
Metformina inhibe la respuesta
proinflamatoria y el NF - k B,
en humanos, en células de pared
vascular
Metformina e Inflamación
• El ejercicio produce aumento de los niveles sistémicos de citoquinas antiinflamatorias
• Hipótesis: el ejercicio protege contra el desarrollo de enfermedades inflamatorias crónicas de bajo grado con significativos descensos de la resistencia a la insulina
Efecto antiinflamatorio del
ejercicio
Petersen A. et al The anti-inflammatory effect of exercise
J Appl Physiol 98: 1154 – 1162, 2005