Funcionalidad en el diagnostico de PCA3 para detectar cáncer de próstata en hombres con un Antígeno Especifico Prostático incrementado: Un estudio prospectivo de 1.962 casos
Propósito. La detección de cáncer de próstata depende principalmente de un examen rectal digital anormal o por una concentración de antígeno especifico de la próstata incrementada. Sin embargo, valores predictivos positivos bajo resultan en muchos hombres con un antígeno de próstata incrementado y/o con un examen rectal digital sospechoso teniendo una biopsia negativa. Investigamos los valores de PCA3 (gen 3 del cáncer de próstata) en la prueba urinaria para predecir la probabilidad de diagnostico de cáncer antes de la biopsia.
Materiales y Métodos. Realizamos una prueba prospectiva, clínica basada en una comunidad para evaluar el marcador PCA3 antes de alguna biopsia. Esta prueba fue realizada en 50 centros urológicos en los Estados Unidos. Las muestras fueron obtenida de 1962 hombres con antígeno especifico de próstata sérica incrementado (mayor de 2.5 ng/ml) y con un examen rectal digital anormal antes de la biopsia con aguja de próstata transrectal. Las muestras del estudio (PCA3 y biopsias) fueron procesadas y analizadas en un laboratorio. Análisis especifico de sensibilidad fueron realizados.
Resultados. Un total de 1913 muestras urinarias (97.5%) fueron adecuadas para la prueba PCA3. De 802 casos diagnosticados con cáncer de próstata 222 tenían un alto grado de neoplasia intraepitelial prostática o eran de una proliferación acinar atípica pequeña y eran sospechosos por cáncer, mientras 889 casos eran benignos. El corte PCA3 tradicional de 35 redujo el numero de falsos-positivos de 1089 a 249, con una reducción de 77.1%. Sin embargo, los falsos negativos se incrementaron (canceres errados) significativamente de 17 a 413, es decir un incremento de mas de 2.300 %. Disminuyendo el corte PCA3 a 10 redujo el numero de falsos positivos en 35.4% y los falsos negativos solo se incrementaron en 5.6%.
Conclusiones= La prueba PCA3 urinaria en conjunción con el antígeno especifico de la próstata tiene el potencial de disminuir significativamente el numero de biopsias de próstata innecesarias
Abreviaciones y Acrónimos:
ASAP= Proliferación acinar pequeña atípica.
DRE= Examen rectal digital.
HGPIN= Neoplasia intraepitelial prostática de alto grado.
PSA=Antígeno especifico de cáncer
Palabras Claves: biopsia de neoplasma prostático; biopsia; marcadores biológicos; antígeno especifico de la próstata 3, humana
Como un biomarcador sérico, el antígeno especifico de la próstata dramáticamente ha alterado el panorama del diagnostico clínico y en el tratamiento de cáncer de próstata. Descubierto en 1979, el PSA fue originalmente fue pronosticada como una prueba especifica con un alto corte (10 ng/ml) para ayudar en el diagnostico, pero fue eventualmente adoptada como una herramienta de tamizaje en la población con un corte mas bajo (4 ng/ml) para incrementar su sensibilidad.
Los costos de asistencia en salud atribuible al cáncer en la próstata también se han elevado en estos últimos años. Los recientes cálculos de un tratamiento activo es tan alto como $ 59.000 dólares durante los primeros 2 años después del diagnostico. La prueba PSA además exacerba estos costos porque es especifica al tejido de la próstata, y no es especifica al cáncer de la próstata, y la mayoría de los umbrales de PSA no distinguen del diagnostico de cáncer del diagnostico sin cáncer. Como consecuencia, muchos hombres fueron sometidos a ultrasonido transrectal guiados por biopsias que al final resultaron negativa, y podría contribuir a aliviar la ansiedad y el stress indebido.
Una prueba de tamizaje ideal debería mostrar alta sensibilidad, ya que un
resultado negativo excluye la presencia de la enfermedad. Los tamizajes positivos
son confirmados con una prueba específica. Este doble tamizaje es utilizado en
muchos sitios de prueba HIV (prueba inmunoabsorvente vinculada a la enzima
seguida por Western Blot) y en la detección de cáncer de próstata (PSA sérico
seguid por biopsia). La sensibilidad de PSA varia considerablemente dependiendo
de la edad y el corte escogido. La biopsia con aguja somete a los hombres a
molestias y alberga el riesgo de hematuria, retención urinaria y sepsia. Una prueba
más sensible que PSA, o alternativamente, una prueba mas especifica menos
invasiva que la biopsia realizada en hombres después de un PSA con tamizaje
positivo seria invaluable. Tal prueba también debería señalar las lesiones
premaligna, de ese modo permitiendo al clínico en aconsejar al paciente sobre la
terapia quimiopreventiva o realizar un examen mas cuidadoso.
La prueba de amplificación acida nucleica PCA3 detecta la expresión relativa de
PCA3 mRNA utilizando la tecnología de amplificación mediadora de transcripción.
PCA3 es un gen especifico de la próstata que es sobre expresado en un 95% de
las células del cáncer de próstata, con un promedio de alta regulación de 66 veces
comparado a las células de próstata no cancerosas adyacentes. El PCA3 mRNA
es un RNA no codificante, ya que no es un transductor de la proteína funcional.
PCA3 es reportado como la relación del numero de copia de transcripción PCA3 a
el numero de copia de transcripción PSAmRNA. Esta prueba urinaria ha sido
aprobada para usarla en hombres con sospecha de cáncer sobre la base de PSA
y/o DRE, y en 1 o mas biopsias transrectal negativas. Un marcador de 35 o mayor
es predictivo de tener una subsiguiente biopsia de próstata positiva, aunque la
Administración de Droga y alimentos de los Estados Unidos recientemente aprobó
un corte de 25. Además, estudios múltiples han demostrado fuerte correlaciones
con las características histopatológicas de cáncer de próstata (volumen del tumor,
grado, extensión extraprostatica).
Dado que la prueba PCA3 es especifica relativamente a las células de cáncer de
próstata, investigamos su característica como un biomarcador antes de la biopsia
para lo hombres con un PSA de 2.5 ng/ml o mayor. Evaluamos la utilidad clínica
del PCA3 en un sitio multicentrico utilizando muestras de orina de hombres
remitidos por biopsia con aguja debido a un PSA sérico incrementado y/o un DRE
anormal
METODOS
Este estudio prospectivo, basado en una comunidad recibió la aprobación de la
junta de análisis institucional. Un total de 1962 hombres con PSA incrementado
(2.5 ng/ml o mayor) y/o DRE anormal fueron evaluados en 50 diferentes centros
por 78 urólogos. Para ser incluido en el estudio, los pacientes tenían que ser
candidatos para la biopsia transrectal (10 o mas centros) y acordar participar en el
estudio después de un consentimiento informado. Los pacientes fueron excluidos
de el estudio si estaban tomando medicamentos conocidos por afectar la
concentración de PSA (ej, inhibidores de 5α reductasa, agonista o antagonista de
la hormona liberante de la hormona luteinizante ). Aquellos quienes han sido
sometidos a la instrumentación uretral a los 15 días de la biopsia fueron también
excluidos del análisis. Finalmente, cada sujeto acordó suministrar resultado de la
prueba PSA (medidos por un laboratorio local), la evaluación histopatológica de la
biopsia y el DRE se realizaron como un standard de cuidado.
Una muestra urinaria post-DRE fue obtenido antes de la biopsia. A los pacientes
se les instruyo que coleccionaran la primera orina (aproximadamente 20 a 30 ml)
en un envase de colección rotulado.
Los especímenes de orina fueron enviados en paquetes con un gel congelado
durante la noche al laboratorio. Donde las muestras fueron analizadas a las 48
horas de la colección. Las biopsias con aguja en la próstata también fueron
procesadas, evaluadas y graduadas en el laboratorio. El marcador Gleason y el
compromiso porcentual de los especímenes de la biopsia fueron registrados. Los
resultados histopatológicos fueron divididos en la categoría de negativo (benigno),
sospechoso (ASAP o HGPIN) o positivo (cáncer de próstata)
El marcador PCA3 fue determinado de acuerdo a la amplificación mediada de la
transcripción descrita previamente y por pruebas de protección de hibridación.
Cada espécimen de la orina fue probado una vez. Un estudio publicado
previamente demostró seguridad de la prueba una vez vr de la triplicada. La
prueba PCA3 es dependiente de números de copia suficiente de las
transcripciones PCA3 mRNA (150 o mayor por ml de orina) y de las
transcripciones PSA mRNA (3000 o mas por ml de orina). El marcador final PCA3
fue determinado utilizando la relación del numero de copia PCA3 mRNA al
numero de copia PSA mRNA , multiplicado por 1000. Una tasa del marcador
PCA3 informativo fue calculado utilizando el porcentaje de especímenes de
población con adecuadas copias PCA3 mRNA y PSAmRNA. Aunque un corte del
marcador PCA3 de 35 o mayor tradicionalmente ha sido utilizado para describir
un resultado positivo, este corte se aplica al sitio post-biopsia para los hombres
con resultados de biopsia negativo previa. Elegimos explorar el espectro completo
de resultados con la biopsia no colocamos explícitamente un corte que
describiera un marcador PCA3 positivo vr. Negativo.
Las estadísticas descriptivas de la población fueron calculadas utilizando los
promedios aritméticos (±SD). Las comparaciones intra-poblacion fueron realizadas
utilizando la prueba t del Estudiante no pareada, bilateral, con p<0.05
describiendo una significancia estadística. El análisis de regresión Mutivariado
también fue realizado para valorar la relación entre los marcadores PCA3 y los
resultados clínicos e histopatológico. StatView fue utilizado para el análisis.
El análisis ROC fue realizado sobre la sensibilidad clínica y especificidad de PSA,
en PCA3 y en la combinación secuencial de las 2 pruebas. Los resultados de la
biopsia transrectal fueron positivos o negativos, y tratados como la prueba de
estándar dorado contra la cual el PSA sérico y/o el PCA3 fueron comparados. Las
áreas bajo la curva fueron calculadas.
RESULTADOS.
La demografía del paciente incluyendo la edad promedio, PSA y el marcador
PCA3 son suministrados en la tabla 1. En general, 1962 pacientes consintieron y
fueron incluidos en el análisis de los cuales 1913 tuvieron especímenes urinarios
con suficiente mRNA para determinar el marcador PCA3. En la biopsia 802 (42%)
de los casos fueron diagnosticados con cáncer de próstata positivo, 889 (46%)
fueron negativos y 222 (12%) se observaron que eran sospechosos con ASAP y/o
HGPIN. Los pacientes con cáncer de próstata eran de mas edad ( p<0.0001)
tenían una PSA significativamente mas elevado en el diagnostico (p=0.0001) y
tenían un marcador PCA3 mas elevado antes de la biopsia comparado a los casos
benignos (49.8 vr 21.6, p< 0.0001). Una diferencia significativa en el marcador
PCA3 también fue observada entre los casos benignos y sospechosos (38.8 vr
21.6, p<0.001). Ningunas diferencia fueron observados en la edad o PSA entre
los pacientes con resultados histopatológicos sospechosos vr benignos en la
biopsia. La tasa informativa PCA3 fue del 93%. PSA fue la única característica
significativamente diferente entre aquellos pacientes con y aquellos sin
marcadores PCA3 informativo (8.0 vr 19.1 ng/ml, p=0.003.
El análisis de regresión multivariada demostró una correlación significativa entre el
marcador PCA3 y el marcador de Gleason y el compromiso porcentual de los
tumores los especímenes de la biopsia. La tabla 2 registra la estadística en la
correlación entre el marcador PCA3 y los varios parámetros histopatológicos.
DRE no fue incluido dada la proporción pequeña de pacientes representados. La
figura 1, A describe la correlaciona del marcador PCA3 y la probabilidad de
diagnostico de cáncer de próstata. La figura 1B muestra la probabilidad de
diagnostico de cáncer de próstata en la biopsia con un corte del marcador PCA3
de 35, con la cual hay todavía un gran numero de pacientes (413 de 1275) con
marcadores PCA3 de menos de 35 que si tenían cáncer.
Ninguna correlación significativa fue observada entre el marcador PCA3 y PSA.
PCA3 fue relativamente sensible a los cambios sospechosos encontrado en la
biopsia incluyendo ASAP y HGPIN, mostrando un incremento promedio en el
valor con resultados histopatológicos peores (fig. 1.C), por otra parte fue
relativamente insensible a los resultados sospechosos en la biopsia, no mostrando
diferencias significativas en el valor promedio entre los resultados sospechosos o
benignos. El marcador PCA3 y PSA si correlaciono positivamente con un
incremento en el marcador Gleason (fig 1, D)
Las curvas ROC fueron generadas de los pacientes con resultados de biopsia
negativo (benigno o sospechoso) o positivo (cancerosos) comparado al PSA solo,
y el marcador PSA y PCA3 combinado. La figura 2 muestra la funcionalidad
relativa de cada una de estas combinaciones con respecto a la sensibilidad y
especificidad de la prueba. PSA demostró un AUC de 0.569 (95% CI 0.527-0.610)
mientras PCA3 tuvo un AUC de 0.706 (95% CI 0.673-0.739). La combinación de
PSA y PCA3 fue algo mejor con un AUC de 0.720 (95% CI 0.678-0.0763), pero
esto no fue significativamente diferente que el de PCA3 solo. Varios cortes
demuestran un intercambio relativo de la prueba PCA3 en los diferentes sitios
clínicos.
DISCUSION
La era PSA ha sido testigo de cambios dramáticos de como el cáncer de próstata
es diagnosticado y tratado. Sin embargo durante los últimos 25 años, el debate
sobre el tamizaje PSA se ha intensificado cuando mas hombres fueron sometidos
a biopsia, muchos son diagnosticados con enfermedades indolentes, y la mayoría
fueron sometidos a tratamientos y experimentaron serias complicaciones a corto y
a largo plazo. Mejores técnicas de biopsia, pruebas PSA mas sensible y umbrales
de PSA sérico mas bajo para detección del cancere de próstata han exacerbado
este problema. La fuerza de trabajo de Servicio Preventivo en los Estados Unidos
apareció con nuevas recomendaciones controversiales contra el tamizaje PSA
basado en los resultado de las pruebas de tamizaje controladas y randomizadas
en Europa y en los Estados Unidos citando que ho hay un beneficio o un daño
potencial. Esto resalta la dificultad que los urólogos enfrentan al intentar
diferenciar la enfermedad indolente, de un lento crecimiento, y de bajo riesgo de
los tan llamados malos actores (por ej, marcador Gleason 7-10, enfermedad
metastasica ) y que todavía implico o comprometió a 32.050 vidas en el 2010.
A pesar de sus deficiencia PSA todavía es uno de los biomarcadores mas
caracterizado y bien conocido. El análisis de el grupo de placebo de la prueba de
prevención de Cáncer de próstata demostró que la sensibilidad y especificidad del
PSA en el tamizaje varía con el valor de corte escogido. Los valores de corte de
1.1, 2.1, 3.1 y de 4.1 ng/ml resultaron en sensibilidades de 83.4%, 52.6%, 32.2%
y 20.5% y especificidades de 38.9%, 72.5%, 86.7% y 93.8%. Los méritos de PSA
como prueba de tamizaje se basa en su sensibilidad relativa con valores de
menos de 2 ng/ml, asegurando que aquellos hombres con valores PSA sérico mas
bajo evitan la morbilidad de la biopsia y el tratamiento. Muy recientemente un PSA
de menos de 4 ng/ml era considerado normal para muchos, pero los datos de
grande pruebas tamizadas, controladas y randomizadas han demostrado que la
sensibilidad de PSA es muy pobre en este corte..
Investigamos si la funcionalidad de PCA3 en sitio prediagnostico de cáncer de
próstata en 1962 hombres que fueron sometidos a un tamizaje PSA/DRE en una
comunidad basada en practicas urológicas en Norte América. De estos hombres
63 tuvieron un DRE positivo, y la mayoría de pacientes tuvieron valores PSA
anormales sugiriendo evaluación adicional. Los 3 escenario generado de estos
datos son: 1) Tamizaje PSA/DRE solo, 2) PSA seguido por PCA3 con un corte
mas especifico de 35 , en esencia inicialmente excluyendo cáncer con PSA y
luego con cáncer en PCA3 y 3) PSA seguido por PCA3 con un corte mas sensible
de10.
El primer escenario describe la práctica clínica actual en la cual PSA y DRE son
las únicas herramientas clínicas utilizadas para el cáncer de próstata. En este
estudio PSA de 2.5 ng/ml o mayor y/o DRE positivo fueron considerados pruebas
positivas. De 1962 hombres 1089 (55%) tuvieron biopsias negativas. Claramente,
limitando el estudio invasivo innecesario a través de las pruebas que tuvieran una
seguridad clínica mayor esto seria altamente benefico.
En el segundo escenario, PCA3 con un marcador de corte de 35 causo que la
tasa de falso positivo disminuyera a 249 de 1913 (13.0%), y habría obviado la
necesidad para la biopsia de la próstata en 840 hombres, con una reducción del
77.1% del PSA solo en la prueba. A pesar de este resultado alentador que
demuestra la especificidad de PCA3 en este corte, la sensibilidad abismal
significa que 413 de 1913 hombres (21.6%) habría recibido falsamente resultados
negativos (PCA3 bajo, sin subsiguiente biopsia a pesar de la presencia del
cáncer).
En febrero del 2012 la administración de droga y alimentos de los Estados Unidos
aprobó la prueba PCA3 en el sitio de la biopsia previa negativa, con un marcador
de 25 o mayor logrando biopsia, mas que 35. En nuestro estudio este corte habría
resultado en 370 (19.3%) resultado PCA3 falso-positivo y en 295 (15.4%) falsos-
negativos.
Cuando se analizan los datos de este estudio, los autores contemplaron un tercer
escenario en la cual PSa y PCA3 son ambos utilizados como pruebas sensibles,
con la biopsia suministrando el resultado, confirmatorio, especifico. Disminuyendo
el corte a 10, PCA3 obtuvo una sensibilidad de 86.5%, una especificidad de
36.6%, un valor predictivo negativo de 79.0%. En este escenario 704 de 1913
( 36,8%) hombres habrían tenido pruebas PCA3 falso-positivos ( un marcador
incrementado, sin cáncer en la biopsia), pero este habría mitigado 385 (20%)
biopsias negativas. Al mismo tiempo, 108 canceres habrían sido errado,
explicando solo el 5% de la población del estudio. La mayoría de estos canceres
eran de Gleason 6. La mayoría de estos canceres eran Gleason 6. La figura 3
compara los marcadores Gleason (parte A) y los valores promedio del PSA (parte
B) de los hombres con canceres potencialmente errado en los cortes PCA3 de 10
y 35.
Reconocemos que un diferente corte en el marcador PCA3 para utilizarlo en el
sitio pre-diagnostico, pre-biopsia podrían ser controversial. Sin embargo, después
de un análisis cuidadoso, tal paradigma podría prevenir potencialmente biopsias
innecesarias, ahorrar dólares en la asistencia en saludo y también minimizar el
numero de canceres errados. Roobol y colaboradores examinaron PCA3 en un
sitio del diagnostico y encontraron que 51.7% de las biopsias podrían haber sido
evitados utilizando un marcador de corte de 35. Sin embargo, similar a nuestro
datos, el corte tradicional de 35 resulto en errado en un 32% y en 26.3% de todos
los canceres de próstata y en canceres serios de la próstata (definidos como T2a
o mas alto, Gleason 7 o mayor), respectivamente. Deras y colaboradores
prospectivamente examinaron la prueba PCA3 antes de la biopsia en 580
pacientes en 4 Centros de Norte América, y encontraron que la sensibilidad y
especificidad PCA3 (examinadas en un corre de 35) no vario con los diferentes
rangos PSA, de la Taille y col continuaron sugiriendo que un corte PCA3 optimo
diferente de 35 seria seleccionado sobre la base de un estudio prospectivo para
identificar a los hombres con una alta probabilidad de biopsias inicial positiva
después de observar que una gran proporción de biopsias negativas podrían
haber sido evitadas. Otros estudios además han demostrado que PCA3 es un
marcador solido, e independiente de enfermedad de cáncer de próstata. Este
estudio también reafirma la correlación de los marcadores PCA3 con la presencia
de ASAP y HGPIN
La fortaleza primaria de este estudio es su gran diseño prospectivo , aprobado por
la junta de análisis institucional y que trajo pacientes de las múltiples practicas
urológica basada en una comunidad reflejando las dinámicas clínicas de un
mundo real. El análisis de biopsia y PCA3 fueron realizados en un laboratorio
central. También hubo varias debilidades identificadas de este estudio. La prueba
PCA3 urinaria solo ocurrió en el sitio de un PSA y/o DRE anormal, sometiendo de
ese modo este análisis a tendencia en la valoración. Algunos hombres podrían ya
haber sido sometidos a biopsia negativa antes de este estudio, con tendencia en
los resultados. El número de hombres con cáncer excluido del estudio, quienes
no fueron sometidos a la prueba PCA3 o biopsia con PSA de menos de 2.5
ng/ml, es desconocido. Muchos estudios reconocen que de 15% al 30% de las
biopsias son falsamente negativas cuando se repitieron.
CONCLUSIONES.
Utilizando un corte mas bajo para la prueba PCA3 urinaria antes de considerar la
biopsia inicial sobre la base de un tamizaje PSA/DRE anormal, un numero
sustancial de biopsias innecesarias y la ansiedad asociada podrían ser evitadas, y
el numero de canceres errados podrían ser minimizados.
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