Protocolo de diagnóstico y tratamiento dedistonías de origen metabólico
García-Cazorla A1; Vilaseca MA2; Fernández-Álvarez E1; Campistol J1
1Servicio de Neurología. Hospital Sant Joan de Déu. Barcelona.
2Laboratorio de metabolopatías. Hospital Sant Joan de Déu. Barcelona.
Palabras clave: distonía, errores congénitos delmetabolismo, encefalopatías metabólicas, neuroimagen, L-dopa.
Correspondencia:Dra. Angels García Cazorla.Servicio de Neurología.Hospital Sant Joan de Déu.Passeig San Joan de Déu, 2.08950 Esplugues, Barcelona.e-mail: [email protected]
289
Distonías de origen metabólico
11
P11 17/5/07 18:06 Página 289
Introducción
Las manifestaciones neurológicas causadas por errorescongénitos del metabolismo (ECM) son muy variadas.La distonía es una de ellas. La distonía es un trastornoinvoluntario del movimiento caracterizado por:
1) Contracción tónica, lentamente sostenida, tantode grupos musculares agonistas como antago-nistas.
2) Su difusión a músculos que normalmente nodeberían participar en el mantenimiento de dichapostura lo que causa movimientos repetitivos detorsión o posturas anormales. Generalmente seconsideran distonía y atetosis (del griego: sinposición fija) como diferentes expresiones de unmismo fenómeno, este último término se usapara referirse a movimientos distónicos distales,continuos, lentos e irregulares gráficamente des-critos por Charcot ‘como el movimiento de lostentáculos de un pulpo’.
La distonía puede expresarse en diferentes niveles degravedad, desde la distonía de acción en la que ésta seexpresa únicamente en movimientos o posturas con-cretas a los espasmos distónicos masivos.
Según su extensión, las distonías se dividen en:1. Focales, cuando se limitan a un grupo muscular.2. Segmentarias, cuando afectan una extremidad o
segmento del cuerpo.3. Multifocales, cuando se afectan dos o más partes
no contiguas.4. Hemidistonía, cuando afectan un hemicuerpo5. Generalizadas.
La fisiopatología de la distonía es mal conocida, proba-blemente no sea única e intervengan estructuras cen-trales y periféricas.Desde un punto de vista práctico lo más útil es consi-derar que en la base de la distonía exista una alteración
290
Distonías de origen metabólico
P11 17/5/07 18:06 Página 290
de los patrones que programan los movimientos y queprecisamente aquellos patrones más automatizados, esdecir, los de uso más habitual, son los más vulnerables.Así por ejemplo son bien conocidas las distonías foca-les en ‘profesionales’, como el espasmo del escribiente,del violinista, etc. Otros movimientos anormales pueden semejarse alos distónicos: tics lentos, precisamente conocidoscomo ‘tics distónicos’, movimientos coréicos, síndro-mes pareto-espásticos, trastornos musculares o neuro-páticos. Finalmente señalar que trastornos psiquiátricospueden expresarse con posturas o movimientos anor-males difíciles de distinguir de la verdadera distonía(y a su vez distonía es a menudo confundida con his-teria).Dentro de las causas conocidas de distonía existen lascongénitas, asociadas a enfermedades neurodegenera-tivas de etiología desconocida, infecciosas, debidas afármacos, en relación con el sueño, tumorales, psicógenasy finalmente debidas a un error congénito del metabo-lismo (ECM). Si nos centramos en este último grupo deenfermedades no es menos cierto que todos los ECMpueden en algún momento de su evolución, manifes-tar una distonía, así que en el presente trabajo nos limi-taremos a los ECM con distonía como una de las mani-festaciones principales.
Peculiaridades de la distonía en el niño
En el adulto el trastorno del movimiento más frecuentees el síndrome parkinsoniano mientras que en el niñolo son los tics y la distonía.Los factores que determinan el predominio de unostipos de trastorno del movimiento en el niño frente aladulto son desconocidos, pero probablemente, se debenal proceso de maduración de neurotransmisores y delas estructuras implicadas en el complejo proceso delmovimiento. De especial interés es el hecho que cuando el síndromerígido-hipocinético (parkinsoniano) ocurre en el niño
291
Pauta de estudio y enfoque terapéutico
P11 17/5/07 18:06 Página 291
frecuentemente está asociado con signos distónicos. Seha especulado que el mismo trastorno de los gangliosbasales produce distonía en el niño, pero parkinsonis-mo en el adulto. Así, la enfermedad de Hallervorden-Spatz cuando se inicia en la edad pediátrica lo hace,generalmente, con distonía, mientras que si lo hace enel adulto lo más frecuente es que sea con un síndromeparkinsoniano.
¿Cuándo sospechar que un síndrome distó-nico puede estar causado por un trastornometabólico?
Limitándonos a su vertiente puramente clínica, las dis-tonías idiopáticas suelen ser de lenta instauración evo-lucionando, en cuanto al grado, desde una distonía deacción a distonía postural y, si el proceso evolutivoprosigue, hasta llegar a una distonía fija o permanente.Asimismo, en cuanto a su extensión suele pasar, tam-bién lentamente, de una distonía focal, habitualmentelocalizada en una extremidad, a generalizada. Por otraparte, en las distonías idiopáticas la distonía es el únicosigno de disfunción neurológica. Por el contrario, hay muchas posibilidades de que ladistonía sea debida a un problema neurometabólico,cuando ésta es de instauración rápida o incluso abrupta,cuando ocurre en el contexto de una situación de tor-menta catabólica, cuando de inicio ya es generalizaday cuando es también de inicio postural. Además, y éstees un criterio excluyente para una distonía idiopática,en las distonías de base metabólica, ésta generalmentese acompaña de otros signos de disfunción neurológicatales como espasticidad, defecto cognitivo y epilepsia,entre otros. Si además existen antecedentes familiaresde consanguinidad, de un cuadro similar con otrasmanifestaciones neurológicas o extraneurológicas o enausencia de otros antecedentes, la sospecha es másfundada.
292
Distonías de origen metabólico
P11 17/5/07 18:06 Página 292
Enfermedades metabólicas que puedencursar con distonía como una de las mani-festaciones principales
El listado de ECM que pueden cursar con distonía enalgún momento de su evolución es enorme y casi todasellos pueden manifestar algún tipo de trastorno delmovimiento. Por ello, nos centraremos exclusivamenteen los ECM (es decir, defectos metabólicos demostrablesmediante un marcador bioquímico) que pueden mani-festar distonía como uno de sus síntomas principales.Vienen resumidos en las tablas I y II.
293
Pauta de estudio y enfoque terapéutico
Tabla I. Enfermedades metabólicas que pueden cursarcon distonía como una de las manifestaciones principales
A) DEFECTOS DEL METABOLISMO INTERMEDIARIO.1. ACIDURIAS ORGÁNICAS
Aciduria glutárica tipo I.Aciduria propiónica.Aciduria metilmalónica.Leucinosis o enfermedad del Jarabe de Arce.Déficit de biotinidasa.Aciduria L-2 hidroxiglutárica.Aciduria 3 metilglutacónica.Aciduria Etilmalónica.Aciduria 4-hidroxibutírica.Deficiencia de 2-metilacetoacetil-CoA tiolasa.
2. METABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOSHomocistinurias (clásica y defectos remetilación).
3. DEFECTOS DE LAS PURINASSíndrome de Lesch-Nyhan.Deficiencia de adenilosuccinasa.
4. METABOLISMO ENERGÉTICOSíndrome de Leigh.Deficiencia de Piruvato Deshidrogenasa (PDH).LHON.MELAS.
P11 17/5/07 18:06 Página 293
Distonías de origen metabólico
Tabla I. Enfermedades metabólicas que pueden cursarcon distonía como una de las manifestaciones principales
5. METABOLISMO DE LOS METALESEnfermedad de Wilson.Enfermedad de Hallervorden-Spatz.Déficit de sulfito oxidasa o cofactor molibdeno.
6. METABOLISMO DE LOS NEUROTRANSMISORESDefectos de las pterinas.Defectos del metabolismo de DOPA.
7. VARIOSDéficit creatina cerebral debido a una deficiencia de GAMT.Defecto de transporte cerebral de glucosa.
B) ENFERMEDADES LISOSOMALESGangliosidosis GM1.Gangliosidosis GM2.Enfermedad de Gaucher.Enfermedad de Niemann Pick tipo C.
Tabla II. ECM que cursan con distonía: otros rasgosclínicos característicos
Enfermedad Manifestaciones clínicas principales metabólica (además de la distonía)
Acidurias orgánicas
Aciduria glutárica Macrocefalia, inicio agudo, coreoatetosis.
Aciduria 3-metil Atrofia óptica, espasticidad, retrasoglutacónica III desarrollo.
Aciduria propiónica Forma severa neonatal, vómitos cíclicos, retraso ponderal.
Aciduria Descompensación neonatal,metilmalónica vómitos cíclicos, retraso ponderal.
Leucinosis Depresión neurológica, convulsiones, coma, olor especial.
Continuación de la tabla I.
294
P11 17/5/07 18:06 Página 294
295
Pauta de estudio y enfoque terapéutico
Tabla II. ECM que cursan con distonía: otros rasgosclínicos característicos
Enfermedad Manifestaciones clínicas principales metabólica (además de la distonía)
Deficiencia de Sordera, convulsiones, ataxia,biotinidasa alopecia, candidiasis.
Aciduria Hipotonía, debilidad muscular, etilmalónica retraso psicomotor y equimosis.
Aciduria L-2- Macrocefalia, epilepsia,hidroxiglutárica encefalopatía severa.
Ac. 4-OH-butírica Retraso psicomotor, ataxia, hipotonía, retardo lenguaje, crisis.
Deficiencia de MAT Crisis cetoacidosis, hipohiperglucemia, ataxia.
Metabolismo de los aminoácidos
Deficiencia de CBS Subluxación cristalino, marfanoide, trombosis, retraso.
Deficiencias de la Retraso, anemia megaloblástica,remetilación retardo crecimiento.
Aciduria Retraso, convulsiones, retinopatía,metilmalónica con microcefalia.homocistinuria (CblC)
Metabolismo de las purinas
Síndrome de Automutilaciones, coreoatetosis,Lesh-Nyhan agresividad, herencia ligada X.
Deficiencia de Retraso psicomotor, microcefalia, Adenilosuccinato dismorfia facial, trastornosliasa de conducta.
Enfermedades de los metales
Deficiencia de Microcefalia, convulsiones, luxaciónSulfito oxidasa/ cristalino, pseudoencefalitis litiasiscofactor Molibdeno renal.
Enfermedad de Kayser-Fleischner, t. psiquiátricos,Wilson disfunción hepática, temblor.
Enfermedad de Coreoatetosis, regresión cognitiva,Hallervorden-Spatz retinitis pigmentosa.
Continuación de la tabla II.
P11 17/5/07 18:06 Página 295
296
Distonías de origen metabólico
Tabla II. ECM que cursan con distonía: otros rasgosclínicos característicos
Enfermedad Manifestaciones clínicas principales metabólica (además de la distonía)
Enfermedades del metabolismo energético
Síndrome de Leigh Hiperventilación, neuropatía periférica, deterioro neurológico.
MELAS Accidentes vasculares cerebrales, epilepsia, cefalea.
LHON Neuropatía periférica, ataxia, sordera.
Deficiencia de PHD Ataxia, neuropatía periférica, letargia recurrente.
Metabolismo de los neurotransmisores
Metabolismo de Retraso desarrollo, hipotonía,las pterinas hipersialorrea, epilepsia, autismo.
Deficiencia de TH Hipocinesia, rigidez, retraso psicomotor, ptosis palpebral.
Deficiencia de Hipotonía, retraso psicomotor,AADC crisis oculogíricas, hipotermia.
Otras enfermedades del metabolismo intermediario
Deficiencia de Retraso mental, microcefalia,GAMT trastornos comportamiento.
Deficiencia en Convulsiones rebeldes, deterioroel transporte neurológico, microcefalia.de glucosa
Enfermedades lisosomales
GM1, GM2 Regresión, mancha rojo cereza, respuesta sobresalto, hipotonía.
Enfermedad de Hepatoesplenomegalia, mioclonías,Gaucher oftalmoplegia, osteonecrosis.
Enfermedad de Niemann- Pick C Hepatoesplenomegalia,
oftalmoplegia supranuclear.
Continuación de la tabla II.
P11 17/5/07 18:06 Página 296
La experiencia de pacientes con ECM y distonía comouna de las manifestaciones principales en el Serviciode Neurología - Unidad de Enfermedades Metabólicasdel Hospital Sant Joan de Déu es importante. En estarevisión hemos incluido solamente aquellos pacientescon distonía como una de las manifestaciones princi-pales, siempre secundaria a un ECM. De la base de datosde la Unidad de Errores Congénitos del Metabolismodel Hospital (1974-2003) y sobre 372 pacientes con ECMse han analizado las historias clínicas de los pacientescon enfermedades metabólicas potencialmente capacesde manifestar una distonía (146 en total).A su vez se ha revisado una base de datos de 84 pacien-tes con distonía controlados en el Servicio de Neurologíadel Hospital Sant Joan de Déu (1992-2003). Hemos reco-gido 45 observaciones de pacientes con distonía secun-daria a un ECM.También hemos confeccionado una tabla que puede sermuy orientativa en función de la edad de presentaciónde la distonía en pacientes con ECM (Tabla III).
297
Pauta de estudio y enfoque terapéutico
Tabla III. Distonías de origen metabólico en función desu edad de presentación
1) Distonías causadas por ECM de presentación neonatalDefectos síntesis biopterinas.Deficiencia descarboxilasa de AA aromáticos. Acidurias propiónica y metilmalónica.Déficit cofactor molibdeno.Enfermedad jarabe de arce.Defecto transporte glucosa.Déficit de PDH.Gangliosidosis GM1.
2) Distonías causadas por ECM de presentación en el lactanteAciduria Glutárica I.Defectos síntesis biopterinas.Síndrome de Leigh.Deficiencia descarboxilasa de AA aromáticos.Acidurias propiónica y metilmalónica.
P11 17/5/07 18:06 Página 297
298
Distonías de origen metabólico
Tabla III. Distonías de origen metabólico en función desu edad de presentación
Déficit cofactor molibdeno.Enfermedad jarabe de arce.Defectos transporte glucosa.Déficit de GAMT.Aciduria 4-hidroxibutírica.Aciduria L-2-hidroxiglutárica.Deficiencia de adenilosuccinasa.
3) Distonías causadas por ECM de presentación en lainfanciaDefectos síntesis biopterinas.Síndrome de Leigh.Deficiencia descarboxilasa de AA aromáticos. Acidurias propiónica y metilmalónica.Homocistinuria.Déficit cofactor molibdeno.Enfermedad jarabe de arce.Déficit creatina cerebral.Aciduria 4-hidroxibutírica.Síndrome de Lesch-Nyhan.Enfermedad de Niemann-Pick C.Gangliosidosis GM1.
4) Distonías causadas por ECM de presentación juvenilDefectos síntesis biopterinas.Síndrome de Leigh.Acidurias propiónica y metilmalónica.Déficit GAMT.Aciduria 4-hidroxibutírica.Síndrome de Lesch-Nyhan.Enfermedad de Niemann-Pick C.Gangliosidosis GM1.Gangliosidosis GM2.Enfermedad de Wilson.Enfermedad de Hallervorden-Spatz.
Continuación de la tabla III.
P11 17/5/07 18:06 Página 298
Neuroimagen en los ECM con distonía
La neuroimagen aporta mucha información sobre lasestructuras cerebrales y permite localizar con precisiónlas áreas afectadas, sin embargo, no siempre se cumpleesta premisa y pacientes con ECM y graves distoníaspueden presentar una neuroimagen dentro de la nor-malidad.Las alteraciones de la RM cerebral en los ECM quecursan con distonía presentan algunas generalidades:
Localización anatómica:- Las imágenes anómalas suelen ser bilaterales y
simétricas.- Existe un predominio de afectación de los núcleos
de la base (putamen y pálido preferentemente).- Otras estructuras de la sustancia gris, la sustancia
blanca y el cerebelo también pueden afectarse.Características neurorradiológicas:- Las alteraciones de núcleos de la base y sustancia
blanca suelen manifestarse en forma de hiperin-tensidad en T2/hipointensidad en T1 (salvo algu-nas excepciones). Otras alteraciones frecuentes dela sustancia gris son la atrofia cerebral y de cere-belo.
Especificidad de la imagen:- Existen alteraciones de la RM altamente sugestivas
de un trastorno en particular y por tanto muycontributivas en el diagnóstico. En otros casos unamisma imagen radiológica puede deberse a dife-rentes enfermedades metabólicas.
Evolución de las imágenes:- Las imágenes pueden ser reversibles en algunos
errores concretos.- El aspecto de la RM puede evolucionar paralela-
mente al curso de la enfermedad en muchos ECM,de manera que en etapas finales casi todos pre-sentan una imagen similar: pérdida difusa del tejidocerebral y aumento del agua en el tejido restante.El diagnóstico por la imagen en esta fase es muydifícil.
299
Pauta de estudio y enfoque terapéutico
P11 17/5/07 18:06 Página 299
300
Distonías de origen metabólico
Tabl
a IV
. Neu
roim
agen
en
los
ECM
que
cur
san
con
dist
onía
EC
MP
ÁL
IDO
CA
UD
AD
OP
UTA
ME
NS
. BL
AN
CA
CE
RE
BE
LO
AY
UD
AR
EV
ER
SIB
LE
Y
IMA
GE
N
ES
PE
CT
RO
NO
RE
VE
RS
IBL
EE
SP
EC
ÍFIC
AE
SP
EC
ÍFIC
AY
NO
IM
AG
EN
Ac.
met
ilmal
ónic
a+
--
++
SÍ
SÍN
O(d
esco
mp)
Ac.
pro
pión
ica
-+
--
+SÍ
SÍ
NO
(des
com
p)
Leu
cino
sis
+-
-+
++
SÍSÍ
NO
(des
com
p)
Ac.
Glu
tári
ca-
++
+-
NO
NO
SUG
EST
IVA
Def
. bio
tini
das
a-
--
++
-SÍ
SÍ
NO
(des
com
p)
Ac.
2-h
idro
xigl
utár
ica
++
--
++
++
NO
NO
SUG
EST
IVA
Ac.
3-m
etilg
luta
cóni
ca+
++
-/+
-/+
SÍ
NO
NO
(a v
eces
)
Ac.
eti
lmal
ónic
a-
++
+-
NO
Vit
amin
-N
Ose
nsib
le
EC
M:e
rror
con
géni
to d
el m
etab
olis
mo,
Ac:
Aci
dur
ia. D
esco
mp
:Des
com
pens
ació
n.
P11 17/5/07 18:06 Página 300
Pauta de estudio y enfoque terapéutico
Tabl
a IV
. Neu
roim
agen
en
los
ECM
que
cur
san
con
dist
onía
EC
MP
ÁL
IDO
CA
UD
AD
OP
UTA
ME
NS
. BL
AN
CA
CE
RE
BE
LO
AY
UD
AR
EV
ER
SIB
LE
Y
IMA
GE
N
ES
PE
CT
RO
NO
REV
ERSI
BLE
ES
PE
CÍF
ICA
ES
PE
CÍF
ICA
Y N
O I
MA
GE
N
Hom
ocis
tinu
ria
+po
r +
por
+ p
or+
NO
NO
NO
isqu
emia
isqu
emia
isqu
emia
Def
. rem
etila
ción
++
+N
ON
ON
O
Def
. sul
fito
oxi
das
a-
++
++
+-
NO
NO
SUG
EST
IVA
LE
IGH
++
++
++
+SÍ
SÍSU
GE
STIV
A
ME
LA
S-/
+-/
+-/
++
-SÍ
SÍSU
GE
STIV
A
KE
AR
NS-
SAY
RE
++
+SÍ
SÍSU
GE
STIV
A
LH
ON
+-
++
-/+
SÍSÍ
NO
Def
. MA
T-
-+
+-
-N
OSÍ
NO
S. L
esch
-Nyh
an-
Vol
umen
V
olum
en-
-N
ON
ON
Od
ism
inui
do
dis
min
uid
o
Def
. ade
nilo
succ
inas
a-
--
Vol
umen
+
NO
NO
NO
dis
min
uid
o
301
EC
M:e
rror
con
géni
to d
el m
etab
olis
mo,
MA
T:M
etila
ceto
acet
il-co
A-t
iola
sa.
Con
tinu
ació
n de
la t
abla
IV.
P11 17/5/07 18:06 Página 301
Distonías de origen metabólico
Tabl
a IV
. Neu
roim
agen
en
los
ECM
que
cur
san
con
dist
onía
EC
MP
ÁL
IDO
CA
UD
AD
OP
UTA
ME
NS
. BL
AN
CA
CE
RE
BE
LO
AY
UD
AR
EV
ER
SIB
LE
Y
IMA
GE
N
ES
PE
CT
RO
NO
RE
VE
RS
IBL
EE
SP
EC
ÍFIC
AE
SP
EC
ÍFIC
AY
NO
IM
AG
EN
E. W
ilson
++
++
++
-N
ON
OSU
GE
STIV
A
Déf
icit
de
++
--
--
NO
NO
SÍpa
ntot
enat
o qu
inas
a
Def
. -
--
--
NO
NO
NO
Neu
rotr
ansm
isor
es
Ac.
4-O
H-b
utír
ica
+-
--
+N
ON
ON
O
GM
1-G
M2
-+
+-
++
NO
NO
SUG
EST
IVA
NIE
MA
NN
-PIC
K-
--
+
+/
-N
ON
ON
O
GA
UC
HE
R-
--
++
/-
NO
NO
NO
Def
. GA
MT
+-
--
-SÍ
SÍSÍ
Def
. GL
UT-
1-
--
--
NO
NO
NO
302
EC
M:e
rror
con
géni
to d
el m
etab
olis
mo,
GM
:Gan
glio
sid
osis
, GA
MT:
Gua
nid
inoa
ceta
to m
etilt
rans
fera
sa, G
LU
T-1:
Tra
nspo
rtad
or d
e gl
ucos
ad
e ti
po 1
.C
onti
nuac
ión
de la
tab
la I
V.
P11 17/5/07 18:06 Página 302
Espectroscopia:- El uso de la espectroscopia es diagnóstica en los
déficits de creatina cerebral y de gran ayuda enotros trastornos (Síndrome de Leigh y otros defec-tos mitocondriales).
¿Qué ECM con distonía presentan una neuroimagenanómala?
Todos los ECM que cursan con distonía pueden pre-sentar alteraciones de la RM a excepción de:
1. Los trastornos de la síntesis de los neurotransmi-sores y el déficit de transporte de glucosa, en loscuales la neuroimagen suele ser normal. En lapatología de los neurotransmisores, solamente eldéficit de succinato-semialdehído-deshidroge-nasa (SSDH) o aciduria 4-OH-butírica cursa enocasiones con hiperintensidad de los núcleospálidos o atrofia de vermis cerebeloso.
2. Los déficits de creatina cerebral pueden teneruna imagen normal. Es la espectroscopia la quedará el diagnóstico.
En algunos trastornos las imágenes de afectación denúcleos de la base pueden ser fluctuantes. Aquelloserrores que presentan descompensaciones o brotes ensu evolución, pueden presentar alteraciones en la señalde los mismos, que posteriormente se normalizan.(Tabla IV). En ocasiones la regresión de estas imágenesdepende de un tratamiento precoz y adecuado de ladescompensación. En éstos pueden aparecer tambiénalteraciones de la sustancia blanca, que suelen estarsujetas a la misma regla.
¿Qué ECM presentan una imagen altamente infor-mativa, a veces patognomónica?
Déficit de creatina cerebral: la espectroscopia esdiagnóstica mostrando déficit o ausencia del pico decreatina.
303
Pauta de estudio y enfoque terapéutico
P11 17/5/07 18:06 Página 303
Enfermedad de Hallevorden-Spatz: la clásica imagende “ojos de tigre”en el pálido, es también característica.
Aciduria glutárica tipo I (GAI): si se presentan demanera conjunta un gran aumento de los espaciossubaracnoideos frontotemporales e hiperintensidad enputamen, puede ser muy sugestiva.
Aciduria L-2-Hidroxiglutárica: la afectación desustancia blanca junto a afectación de pálidos, dentadosy cerebelo es altamente sugestiva de esta enfermedad.
Síndrome de Leigh: hiperintensidad en T1 y T2 denúcleos basales, que suelen afectarse por este orden (demayor a menor frecuencia): putamen, caudado, sustan-cia negra y núcleo pálido. Con menor frecuencia se afec-ta la sustancia gris cortical y la sustancia blanca cerebral.El tálamo puede verse afectado en menores de 6 meses,en el inicio de la enfermedad. La espectroscopia puedeser de utilidad al mostrar un lactato aumentado y unNAA reducido sobre todo en las zonas más afectadas.
Déficit de sulfito-oxidasa: la afectación de núcleosde la base junto a los quistes de la sustancia blanca esmuy orientativa.
Enfermedad de Wilson: cuando la enfermedad semanifiesta antes de la adolescencia (generalmentemanifestaciones hepáticas en este período) la RM mues-tra una hiperintensidad en T1 en el globo pálido y a vecesen mesencéfalo dorsal.La neuroimagen es, en general, de gran utilidad diag-nóstica en los ECM que cursan con distonías. La tabla IVresume las características radiológicas de cada uno deellos. La localización neuroanatómica de las lesiones,junto a la clínica, permiten una orientación diagnósticaen muchos casos.
Estudios bioquímicos para el diagnóstico delos errores congénitos del metabolismo quecursan con distonía
El espectro de enfermedades metabólicas que puedenpresentar distonía como síntoma predominante es muy
304
Distonías de origen metabólico
P11 17/5/07 18:06 Página 304
amplio, tal como se muestra en la Tabla V. Para alcan-zar un diagnóstico bioquímico/molecular además delos datos aportados por la historia clínica, la edad depresentación, el sexo y la neuroimagen, deberemospartir del perfil de alteraciones bioquímicas que com-prende desde leves anomalías de la analítica básicaque nos permitan orientar el diagnóstico, hasta el estu-dio de los marcadores bioquímicos específicos de cadauna de estas enfermedades. Dada la heterogeneidad del conjunto de los errorescongénitos que cursan con distonía, los hemos agrupadoen dos grandes categorías:
1. Enfermedades del metabolismo intermediario.2. Enfermedades lisosomales.
En el primer grupo, la alteración del metabolismo setraducirá en anomalías de los perfiles bioquímicos enlíquidos biológicos (sangre, orina y/o LCR), que orienta-rán sobre las vías metabólicas afectadas y los puntos con-cretos de bloqueo, lo que permitirá confirmar los defectospor análisis enzimáticos y/o genéticos (Tabla VI). Por elcontrario, en las enfermedades lisosomales que cursancon distonía, son los síntomas clínicos (hepatoespleno-megalia, mancha rojo cereza, etc.) y algunas alteracioneshematológicas (células globoides, espumosas o histiocitosazules) las que orientarán los defectos del metabolismode las macromoléculas, que serán directamente confir-mados enzimática y/o genéticamente (Tabla V).En la mayor parte de enfermedades del metabolismointermediario (acidurias orgánicas, aminoacidopatías,defectos del metabolismo de las purinas o de losmetales) el análisis de metabolitos en sangre y orinaserá suficiente para orientar el diagnóstico (Tabla VI).El análisis del LCR podrá plantearse en una segundafase del estudio y una vez descartadas los ECM máscomunes que cursan con distonía. Únicamente en unospocos defectos (neurotransmisores, defecto del trans-portador de glucosa) es indispensable la obtención deLCR, siendo necesario en este último defecto que laextracción sanguínea se haga en paralelo, para poder
305
Pauta de estudio y enfoque terapéutico
P11 17/5/07 18:06 Página 305
Distonías de origen metabólico
Tabl
a V
. Ano
mal
ías
bioq
uím
icas
en
los
erro
res
cong
énit
os d
el m
etab
olis
mo
que
curs
an c
on d
isto
nía
En
ferm
edad
met
aból
ica
San
gre
Ori
na
LC
RP
rote
ína
Gen
Aci
dur
ias
orgá
nica
s
Glu
tári
caN
/↑
Gly
↑glu
tári
co/
n.p.
glut
aril-
CoA
GC
DH
↑glu
tari
lcar
niti
na↑3
-OH
glut
áric
od
eshi
dro
gena
sa↑g
luta
rilc
arni
tina
3-M
etil
glut
acón
ica
n.d
.↑3
-Met
ilglu
tacó
nico
n.p.
3-M
etilg
luta
coni
l-C
oAO
PA3
tipo
III
↑3-M
etilg
lutá
rico
hid
rata
sa
Nor
mal
Prop
ióni
ca↑
Gly
Hid
roxi
prop
ióni
con.
p.Pr
opio
nil-
CoA
PC
CA
↑pro
pion
ilcar
niti
na3-
Met
ilcít
rico
carb
oxila
sa,
PC
CB
↑G
lyP
CC
AB
↑pro
pion
ilcar
niti
na
Met
ilmal
ónic
a↑
Gly
Met
ilmal
ónic
o,↑p
ropi
onilc
arni
tina
↑G
licin
an.
p.M
etilm
alon
il-C
oAM
CM
↑pro
pion
ilcar
niti
na
mut
asa
Enf
erm
edad
del
↑
Leu
, Ile
,↑C
etoá
cid
os d
e ca
den
an.
p.B
CK
Dge
n:
Jara
be d
e A
rce
Val
ra
mif
icad
a E
1 α, β
↑L
eu, I
le,V
alE
2, E
3
306
P11 17/5/07 18:06 Página 306
Pauta de estudio y enfoque terapéutico
Tabl
a V
. Ano
mal
ías
bioq
uím
icas
en
los
erro
res
cong
énit
os d
el m
etab
olis
mo
que
curs
an c
on d
isto
nía
En
ferm
edad
met
aból
ica
San
gre
Ori
na
LC
RP
rote
ína
Gen
Aci
dur
ias
orgá
nica
s
Def
icie
ncia
de
biot
inid
asa
↑L
, Ala
↑L
, Ala
n.p.
Bio
tini
das
aB
TD
Eti
lmal
ónic
abu
tiri
lcar
niti
na↑E
tilm
alón
ico,
n.
p.SC
AD
AC
AD
Sbu
tiri
lcar
niti
na
2-L
-hid
roxi
glut
áric
an.
d.
↑2-
L-h
idro
xigl
utár
ico
↑2-L
-¿
L2H
GD
Hhi
dro
xigl
utár
ico
Met
abol
ism
o d
e lo
s am
inoá
cid
os
Def
. CB
S↑t
Hcy
, ↑M
et,
↑tH
cy, ↑
Met
,n.
p.C
BS
CB
S↓C
ys
↓Cys
Def
. rem
etila
ción
↑tH
cy, ↓
Met
↑tH
cy, ↓
Cys
tat.
n.p.
MT
HFR
,M
TH
FR,
MS,
MSR
MTR
, MTR
R
Def
. Cbl
C↑H
cy, ↓
Met
↑tH
cy, ↓
Cys
tat.
n.p.
Inc
¿↑A
MM
C
14-p
ropi
onat
oC
ompl
emen
taci
ón
Con
tinu
ació
n de
la t
abla
V.
307
P11 17/5/07 18:06 Página 307
308
Distonías de origen metabólico
Tabl
a V
. Ano
mal
ías
bioq
uím
icas
en
los
erro
res
cong
énit
os d
el m
etab
olis
mo
que
curs
an c
on d
isto
nía
En
ferm
edad
met
aból
ica
San
gre
Ori
na
LC
RP
rote
ína
Gen
Met
abol
ism
o d
e la
s pu
rina
s
S. L
esh-
Nyh
an↑u
rato
↑ura
ton.
p.H
GPR
TH
PR
T1
Def
. Ad
enilo
succ
inat
o ↑S
AD
O,
↑SA
DO
, ↑SA
ICA
Rn.
p.A
DSL
AD
SLlia
sa↑S
AIC
AR
Enf
erm
edad
es d
e lo
s m
etal
es
Def
. S-O
xid
asa/
↑S
-Cys
, Tau
,↑S
ulfi
to, S
-Cys
, Tau
, n.
p.A
ct. S
OSU
OX
,C
ofac
tor
Mol
ibd
eno
↓Cys
↓Cys
Com
plem
enta
ción
MO
CS,
GH
P
E. W
ilson
↓Cu,
↓C
P↑C
un.
p.A
TP
7B
E. H
alle
rvor
den
-Spa
tzn.
p.n.
p.n.
p.D
ef. p
anto
then
ate
PAN
K2
kina
se
Enf
erm
edad
es d
el m
etab
olis
mo
ener
géti
co
S. L
eigh
, ↑L
, Ala
↑L, A
la↑L
, Ala
Def
. CR
M,
mD
NA
,D
ef. P
DH
nDN
A
ME
LA
S,↑L
, Ala
↑L, A
la↑L
, Ala
Def
. CR
MN
D4,
ND
6,
tRN
A-l
eu
Con
tinu
ació
n de
la t
abla
V.
P11 17/5/07 18:06 Página 308
309
Pauta de estudio y enfoque terapéutico
Tabl
a V
. Ano
mal
ías
bioq
uím
icas
en
los
erro
res
cong
énit
os d
el m
etab
olis
mo
que
curs
an c
on d
isto
nía
En
ferm
edad
met
aból
ica
San
gre
Ori
na
LC
RP
rote
ína
Gen
Enf
erm
edad
es d
el m
etab
olis
mo
ener
géti
co
LH
ON
↑L, A
la↑L
, Ala
↑L, A
laD
ef. C
ompl
ejo
IN
D6,
ND
4
Def
. PH
D↑L
, P, A
la↑L
, Ala
↑L, P
, Ala
Def
. PD
HP
DH
A,
PD
HB
, etc
.
Def
. MA
T↑3
HB
, AA
↑MH
B, T
G, M
AA
n.p.
Def
. MA
TA
CA
T1
Met
abol
ism
o d
e lo
s ne
urot
rans
mis
ores
Met
. pte
rina
s↑/
NPh
e↓N
↓B(G
TPC
H)
↓5H
IAA
↓GT
PCH
, PT
PS,
GC
H1,
PTS
,↑N
↓B(P
TPS
)↓H
VA
DH
PRQ
DP
R↑B
(DH
PR)
Def
. TH
n.d
.n.
d.
↓HV
An.
d.
TH
↓MH
PG
Def
. AA
DC
n.d
.nN
/B
↓HV
A, 5
HIA
AA
ct. A
AD
CD
DC
↑3O
MD
Ac.
4-O
H-b
utír
ica
n.d
.↑4
-OH
-but
irat
o↑4
-OH
-but
irat
oA
ct. S
SAD
HSS
AD
H
Con
tinu
ació
n de
la t
abla
V.
P11 17/5/07 18:06 Página 309
Distonías de origen metabólico
310
Tabl
a V
. Ano
mal
ías
bioq
uím
icas
en
los
erro
res
cong
énit
os d
el m
etab
olis
mo
que
curs
an c
on d
isto
nía
En
ferm
edad
met
aból
ica
San
gre
Ori
na
LC
RP
rote
ína
Gen
Otr
as e
nfer
med
ades
del
met
abol
ism
o in
term
edia
rio
Def
icie
ncia
de
GA
MT
↑GA
↑GA
↓Cre
atin
a↓C
reat
inin
aG
AM
TG
AM
T↓C
reat
inin
a↓C
reat
inin
a↑U
rato
/cr
eat.
Def
. tra
nspo
rte
Glu
cosa
Nn.
d.
↓Glu
cosa
, ↓L
Inc.
3O
MD
-glu
cosa
SLC
2A1
de
gluc
osa
↓G-L
CR
/G
S↓G
LU
T1
Enf
erm
edad
es li
soso
mal
es
GM
1, G
M2
n.d
.n.
d.
n.p.
β ga
lact
osid
asa
GLB
1,
GM
2A
E. G
auch
ern.
d.
n.d
.n.
p.gl
ucoc
ereb
rosi
das
aG
BA
Nie
man
n Pi
ck C
n.d
.n.
d.
n.p.
intr
. col
este
rol
NP
C1
n.d
.: no
se
det
ecta
n al
tera
cion
es; n
.p.:
no p
roce
de
la e
xtra
cció
n d
e L
CR
.C
onti
nuac
ión
de la
tab
la V
.
P11 17/5/07 18:06 Página 310
calcular la relación: glucosa LCR/glucosa sérica, queconstituye el dato diagnóstico básico de la enfermedad.Tal como se indica en la Tabla VI, la mayor parte de lasenfermedades congénitas que cursan con distonía unavez orientadas mediante los análisis básicos y especiales,pueden confirmarse por procedimientos enzimáticosy/o genéticos que permitirán el consejo genético y eldiagnóstico prenatal.Así pues, el estudio bioquímico de un paciente con dis-tonía causada por un posible ECM debe orientarse deacuerdo con las indicaciones clínicas, que determinaránla prioridad de unos análisis determinados de acuerdocon el fenotipo y las características del paciente (Tabla II).
311
Pauta de estudio y enfoque terapéutico
Tabla VI. Estudios bioquímicos para el diagnóstico deun error congénito del metabolismo con distonía
SANGRE Parámetro bioquímico Defecto metabólico
Análisis Hemograma completo Metabolismo del básicos folato/B12
Tiempo de protrombina
Equilibrio ácido-base, Acidurias orgánicasanion-gap
Glucosa Transportador glucosa
Calcio, fosfatos, magnesio
Transaminasas Enfermedad deWilson
Urea, bilirrubina
Urato Sulfito oxidasa, purinas
Cu, ceruloplasmina Enfermedad deWilson
Creatinina (enzimática) Síntesis de creatina
Amonio Enf. mitocondriales,acidurias orgánicas
Lactato, piruvato, L/Pcuerpos cetónicos
P11 17/5/07 18:06 Página 311
312
Distonías de origen metabólico
Tabla VI. Estudios bioquímicos para el diagnóstico deun error congénito del metabolismo con distonía
SANGRE Parámetro bioquímico Defecto metabólico
Análisis Aminoácidos Aminoacidopatías, específicos acidurias orgánicas
Carnitina Acidurias orgánicas
Homocisteína total Homocistinurias,metabolismo delfolato/B12
Biotinidasa Deficiencia enzimática
Dihidropteridina Deficienciareductasa enzimática
ORINA Parámetro bioquímico Defecto metabólico
Análisis pH Acidurias básico orgánicas
Creatinina Síntesis de creatina
Urato (24 horas) Síndrome Lesch-Nyhan
Cu (24 horas) Enfermedad deWilson
Cetoácidos Ac. orgánicas,MSUD
Sulfitest Sulfito oxidasa, Co-Mo
Análisis Aminoácidos Aminoacidopatías,específicos acidurias orgánicas
Ácidos orgánicos Acidurias orgánicas
Tiosulfato Sulfito oxidasa, Co-Mo
Homocisteína total Homocistinurias
Purinas Metab. purinas
Guanidinoacetato Síntesis de creatina
Pterinas Síntesis de pterinas
Continuación de la tabla VI.
P11 17/5/07 18:06 Página 312
Tratamiento
Hemos dividido este punto en dos apartados, analizan-do inicialmente el síntoma distonía en la infancia y acontinuación el tratamiento, ya más específico del ECM,que se manifiesta entre otros síntomas por distonía.
Tratamiento sintomático de la distonía
Un ensayo con L-DOPA es mandatario en todos loscasos de distonía crónica generalizada o focal que creaimportante disfunción puesto que si bien la indicaciónde L-DOPA es muy clara en las distonías idiopáticas,también se han publicado casos de distonía secundariacon buena respuesta a la L-DOPA (Tabla VII).No existe una pauta terapéutica universalmenteaceptada. Nuestra práctica habitual es comenzar conpequeñas dosis de L-DOPA (62,5-100 mg 2-3 veces al día)asociado con un inhibidor de la carboxilasa (carbidopa,
313
Pauta de estudio y enfoque terapéutico
Tabla VI. Estudios bioquímicos para el diagnóstico deun error congénito del metabolismo con distonía
LCR Parámetro bioquímico Defecto metabólico
Análisis Glucosa (LCR/suero) Transportador debásicos glucosa
Proteínas Enf. mitocondriales
Creatinina Síntesis de creatina
Amonio Enf. mitocondriales,acidurias orgánicas
Lactato, piruvato, L/P
Análisis Aminoácidos Aminoacidopatías,específicos e.mit.
Neurotransmisores Met.neurotransmisores
Ácidos orgánicos Acidurias orgánicas
Pterinas Síntesis de pterinas
Continuación de la tabla VI.
P11 17/5/07 18:06 Página 313
benzerazide). Esta dosis, administrada durante unosdías, es generalmente suficiente para comprobar sueficacia y, en caso afirmativo, ser ajustada posterior-mente. Sin embargo, casos con dudosa eficacia puedenrequerir dosis más altas y mantenidas durante 2-3 meses,antes de concluir acerca de su eficacia.En la situación más frecuente, es decir, cuando no seobtiene respuesta a L-DOPA, pueden ensayarse diversosmedicamentos por el procedimiento de ensayo-error.Cada uno tiene su propia estrategia. Desde hace añosmuchos seguimos las recomendaciones de Fahn y deMarsden de usar dosis muy altas de trihexifenidil(Artane) cuya eficacia ha sido demostrada por ensayoa doble ciego aunque la experiencia nos ha enseñadoque el niño no tolera dosis tan altas como los 80 mgrecomendados por estos autores. La dosis inicial quenosotros aplicamos en el niño es 1,5 mg/día; y lavamos incrementando lentamente (0,5 mg/d por semana)hasta alcanzar dosis de 20 mg/día. Los efectos secun-darios del trihexifenidil (sequedad de boca, constipa-ción, visión borrosa, anorexia, confusión y psicosis)pueden fácilmente evitarse siempre y cuando la pro-gresión de las dosis sea suficientemente lenta y adap-tada a la idiosincrasia del individuo.
314
Distonías de origen metabólico
Tabla VII. Tratamiento sintomático de la distonía gene-ralizada de origen metabólico
Levodopa/Carbidopa⇓⇓
Anticolinérgicos a altas dosis⇓⇓
Otros medicamentos: baclofen, carbamazepina, clonazepam,…
⇓⇓Terapia mixta: anticolinergicos + pimozide,
y/o haloperidol⇓⇓
Bomba de infusión continua de baclofen intratecal,Estimulación cerebral profunda del pálido interno
P11 17/5/07 18:06 Página 314
Si el trihexifenidil no mejora la clínica añadimos baclofeny si no hay respuesta, benzodiacepinas o pimozide.Otros fármacos ensayados son la carbamazepina, halo-peridol, fenotiazinas, amantadina, antidepresivos tricí-clicos e incluso litio. En casos graves, infusión continua de baclofen intrate-cal, un método de beneficio demostrado en el trata-miento de la espasticidad grave, puede ser útil espe-cialmente si la distonía se asocia con espasticidad comoocurre, por ejemplo en la aciduria glutárica.Una situación dramática son los status distónicos otormenta distónica. El tratamiento de esta situación esmuy difícil. Dado que las complicaciones bulbares yrespiratorias son frecuentes es necesario el tratamientoen unidad de cuidados intensivos.El efecto beneficioso sobre la distonía con estimulacióncrónica con alta frecuencia del núcleo talámico ventro-lateral o del pálido interno es la técnica más promete-dora actualmente.La toxina botulínica es ampliamente usada en el trata-miento de distonías focales de cualquier etiología.Dado que las distonías metabólicas rara vez son focales,su uso en estos procesos es limitado, pero debe con-templarse en casos en los que zonas musculares con-cretas crean graves problemas.La fisioterapia puede ser beneficiosa para prevenir otratar retracciones musculares.
Opciones terapéuticas en los ECM con distonías
Los ECM que cursan con distonías y que disponen dealguna opción terapéutica constituyen un grupo hete-rogéneo clínica y bioquímicamente. Es importanteconsiderarlos en primera intención en el diagnósticodiferencial dado que en muchas ocasiones la introduc-ción precoz del tratamiento puede ser decisiva en elpronóstico.
315
Pauta de estudio y enfoque terapéutico
P11 17/5/07 18:06 Página 315
¿En qué ECM con distonías existe alguna posibilidadterapéutica?
1. Acidurias orgánicas: acidurias propiónica, metil-malónica, leucinosis, déficit de biotinidasa y aci-duria etilmalónica, aciduria 4-OH-butírica.
2. Aminoacidopatías: homocistinuria (además dela clásica se han de considerar como otras causasde hiperhomocisteinemia los defectos de la reme-tilación).
3. Defectos de las purinas: enfermedad de Lesch-Nyhan.
4. Trastornos del metabolismo energético: diferentestrastornos mitocondriales y déficit de MAT ometilacetoacetil-CoA tiolasa (déficit de la cetolisis).
5. Trastornos de los metales: enfermedad de Wilsony de Hallervorden-Spatz.
6. Defectos de los neurotransmisores: defectos delmetabolismo de las pterinas, de la vía dopami-nérgica.
7. Enfermedades lisosomales: enfermedad deGaucher.
8. Otros: déficit de creatina cerebral por deficienciade guanidinoacetato metiltransferasa (GAMT) ydefecto del transporte cerebral de glucosa.
¿Qué opciones terapéuticas existen?
Podríamos diferenciar tres grandes grupos de trata-mientos que a veces pueden asociarse entre sí en unamisma enfermedad:
1. No específico. Constituye la base terapéutica dela mayoría de los trastornos del metabolismointermediario: tratamiento dietético, vitaminas ycofactores. a) Tratamiento dietético: en acidurias orgánicas,
aminoacidopatías, algunos trastornos delmetabolismo energético, déficit del transpor-tador de glucosa y en el déficit de GAMT se
316
Distonías de origen metabólico
P11 17/5/07 18:06 Página 316
administra creatina además del tratamientodietético oral.
b) Vitaminas, cofactores: en acidurias orgáni-cas, aminoacidopatías, trastornos del meta-bolismo energético y algunos trastornos delos neurotransmisores como factor coadyu-vante.
2. Fármacos específicos. Drogas que se dirigen altratamiento de un trastorno en concreto.a) Fármacos dirigidos a tratar la enfermedad de
Wilson: Penicilamina, Zinc, Trientina.b) Tratamiento de los déficits de neurotransmi-
sores: L-Dopa+Carbidopa, otros agonistasdopaminérgicos, BH4, 5-hidroxitriptófano,vigabatrina (en el déficit de SSDH o aciduria4-OH-butírica).
c) Creatina en el déficit de creatina.3. Terapia enzimática: en la enfermedad de Gaucher.
¿Cómo es la respuesta al tratamiento?
En líneas generales el tratamiento va destinado a con-trolar globalmente la enfermedad con la consiguienteresolución o atenuación de la clínica y de las alteracionesbiológicas. La respuesta que este tratamiento ejerce enel control de las distonías, es variable. Podríamos con-siderar tres tipos de respuestas: (Ver tabla VIII).
1. Normalización (o prevención de su aparición enocasiones).
2. Respuesta parcial en grado variable.3. Ausencia de respuesta (aunque sí pueda controlar
otros aspectos de la enfermedad).
El tratamiento específico de cada trastorno viene resu-mido en la tabla VIII.
317
Pauta de estudio y enfoque terapéutico
P11 17/5/07 18:06 Página 317
Distonías de origen metabólico
Tabl
a V
III.
Tra
tam
ient
o de
los
ECM
que
cur
san
con
dist
onía
EC
MFÁ
RM
AC
OD
OS
IS
VÍA
DIE
TAR
ES
PU
ES
TAE
N
RE
CO
ME
ND
AD
AL
AS
DIS
TO
NÍA
S
AM
MC
arni
tina
100-
200
mg/
kg/d
íaO
ral/
par
Hip
opro
teic
aN
orm
aliz
ació
n si
trat
amie
nto
Met
roni
daz
ol10
-20
mg/
kg/
día
Ora
lpr
ecoz
e in
tens
ivo.
OH
cob
alam
ina
1-2
mg/
día
Par
(vit
amin
o-se
nsib
les)
AP
Idén
tico
a A
MM
H
ipop
rote
ica
Idem
AM
M.
Bio
tina
(vi
t-se
ns)
5-20
mg/
día
Ora
l/pa
r
Leu
cin
osis
Tiam
ina
(vit
-sen
s)10
-15
mg/
día
Ora
l/pa
rH
ipop
rote
ica
Idem
AP
y A
MM
.
Aci
duri
a G
lutá
rica
Car
niti
na10
0-20
0 m
g/kg
/dí
aO
ral/
par
Hip
opro
teic
aN
ula
o m
ejor
ía d
iscr
eta.
Bio
tin
idas
aB
ioti
na5-
10 m
g/dí
aO
ral/
par
Nor
mal
Nor
mal
izac
ion
si tr
atam
ient
opr
ecoz
.
Eti
lmal
ónic
aR
ibof
lavi
na10
0 m
g/dí
aO
ral/
par
Evi
tar
ayun
o N
orm
aliz
acio
n en
for
mas
(SC
AD
)pr
olon
gad
ovi
t-se
ns.
AM
M: a
cid
uria
met
ilmal
ónic
a; A
P: a
cid
uria
pro
pión
ica;
par
: par
ente
ral.
318
P11 17/5/07 18:06 Página 318
Pauta de estudio y enfoque terapéutico
Tabl
a V
III.
Tra
tam
ient
o de
los
ECM
que
cur
san
con
dist
onía
EC
MFÁ
RM
AC
OD
OS
IS
VÍA
DIE
TAR
ES
PU
ES
TAE
N
RE
CO
ME
ND
AD
AL
AS
DIS
TO
NÍA
S
Hom
ocis
tin
uri
aPi
rid
oxin
a1
g/d
íaO
ral
Hip
opro
teic
aU
n tr
atam
ient
o óp
tim
oA
. fól
ico
5-10
mg/
día
Ora
l(s
i no
vit-
sens
)ev
ita
su a
pari
ción
.B
etaí
na15
0 m
g/kg
/d
íaO
ral
MT
HFR
Áci
do
fólic
o,
piri
dox
ina
y V
it B
12
Cb
lCO
H c
obal
amin
a1
mg/
día
Par
Hip
opro
teic
a si
V
aria
ble.
(2v/
sem
mín
imo)
no r
espo
nde
aN
orm
alm
ente
mej
ora.
Bet
aína
250
mg/
kg/
día
Ora
lla
s vi
tam
inas
Wil
son
Peni
cila
min
a1-
1,5
g/kg
/d
íaO
ral
Pued
e ev
itar
su
apar
ició
n o
Piri
dox
ina
25 m
g/d
íaO
ral
mej
orar
las
si y
a es
tán
pres
ente
s.Z
inc
Ora
lC
onoc
er e
fect
os s
ecun
dar
ios
Trie
ntin
aO
ral
de
tod
os e
llos.
MT
HFR
: déf
icit
de
met
iltet
rahi
dro
fola
to r
educ
tasa
; cb1
c: d
éfic
it d
e co
bala
min
a C
(m
etab
olis
mo
intr
acel
ular
de
la c
obal
amin
a).
Con
tinu
ació
n de
la t
abla
VII
I.
319
P11 17/5/07 18:06 Página 319
Distonías de origen metabólico
Tabl
a V
III.
Tra
tam
ient
o de
los
ECM
que
cur
san
con
dist
onía
EC
MFÁ
RM
AC
OD
OS
IS
VÍA
DIE
TAR
ES
PU
ES
TAE
N
RE
CO
ME
ND
AD
AL
AS
DIS
TO
NÍA
S
Cad
ena
Coc
ktai
l vit
amin
ico*
*O
ral/
Par
Baj
a en
hid
rato
sPu
ede
mej
orar
las
pero
sue
len
resp
irat
oria
Car
niti
na10
0-20
0 m
g/kg
/d
íad
e ca
rbon
ose
r re
frac
tari
as a
l tra
tam
ient
o.D
CA
100-
150
mg/
kg/
día
Def
. MA
Tno
Evi
tar
ayun
oSe
evi
tan
si tt
o. p
reco
z.A
men
udo
irre
vers
ible
s.
Les
ch-N
yhan
Alo
puri
nol
Nul
a. M
ejor
a la
nef
ropa
tía.
Déf
icit
B
H4
2-20
mg/
kg/
día
Ora
lL
a in
trod
ucci
ón p
reco
z d
elb
iop
teri
nas
L-D
OPA
+C
arbi
dop
aO
ral
trat
amie
nto
prev
iene
5O
H T
ript
ófan
oO
ral
tota
lmen
te s
u ap
aric
ión
en
el d
éfic
it d
e D
HPR
.
Neu
rotr
ansm
isor
esD
opa+
Car
bid
opa
1-10
mg/
kg/
día
Ora
lN
orm
alM
ejor
ía v
aria
ble.
dop
amin
érgi
cos
Piri
dox
ina
div
idid
o en
N
orm
aliz
ació
n en
la d
isto
nía
Ago
nist
as
4-6
dós
isd
opa-
sens
ible
.d
opam
inér
gico
sD
osis
no
esta
ndar
izad
as.
MA
T: m
etila
ceto
acet
il-co
A-t
iola
sa; P
ar: p
aren
tera
l.C
onti
nuac
ión
de la
tab
la V
III.
320
P11 17/5/07 18:06 Página 320
Pauta de estudio y enfoque terapéutico
Tabl
a V
III.
Tra
tam
ient
o de
los
ECM
que
cur
san
con
dist
onía
EC
MFÁ
RM
AC
OD
OS
IS
VÍA
DIE
TAR
ES
PU
ES
TAE
N
RE
CO
ME
ND
AD
AL
AS
DIS
TO
NÍA
S
Ac.
4-O
H-b
utí
rica
Vig
abat
rina
50 m
g/kg
/d
íaO
ral
Nor
mal
Mej
oría
var
iabl
e.Pu
eden
em
peor
ar.
Gau
cher
2 y
3A
gluc
eras
aPa
rPu
ede
evit
ar s
u ap
aric
ión
om
ejor
arla
s si
ya
está
n pr
esen
tes.
Def
. GA
MT
Cre
atin
a35
0 m
g/kg
/d
ía
Ora
lB
aja
en A
rg +
Pued
e ev
itar
su
apar
ició
n o
mon
ohid
rato
a 2
g/kg
/d
íasu
plem
ento
s m
ejor
arla
s si
ya
está
nO
rnit
ina
pres
ente
s.L
a d
ieta
no
se h
a m
ostr
ado
muy
efi
caz
en la
clín
ica.
Def
. GL
UT-
1D
ieta
Cet
ogén
ica
Ate
nció
n, a
lgun
os
anti
conv
ulsi
vant
es p
ued
enem
peor
ar la
clín
ica.
Par:
par
ente
ral;
com
plej
o vi
tam
ínic
o: R
ibof
lavi
na 3
-20
mg/
kg/
día
, sob
re to
do
en e
l CI,
tiam
ina
25-1
00 m
g/kg
/d
, sob
re to
do
en d
éfic
it d
e PD
H,
Vit
C 5
0-60
mg/
kg, s
obre
tod
o en
el C
I/II
I, C
o Q
10 1
0 m
g/kg
/d
ía e
n C
I, K
earn
s-Sa
yre
y M
EL
AS,
Car
niti
na 1
00-2
00 m
g/kg
/d
ía.
GA
MT:
gua
nid
inoa
ceta
to m
etilt
rans
fera
sa; A
rg: a
rgin
ina.
Con
tinu
ació
n de
la t
abla
VII
I.
321
P11 17/5/07 18:06 Página 321
Conclusión global
En resumen, el tratamiento del niño con distonía cau-sada por ECM requiere una especial atención por partedel equipo médico, así como la complicidad de la fami-lia y, hasta donde sea posible, del paciente. Los profe-sionales deben de tener en cuenta en estos casos elcarácter paliativo del tratamiento e informar adecua-damente a la familia sobre los objetivos y limitacionesdel mismo. El planteamiento terapéutico de las disto-nías en los ECM pasa en primer lugar por el tratamientode base de cada error en concreto, detectar y actuarrápida e intensivamente en las descompensaciones yasociar algún fármaco al manejo sintomático de éstassi fuera necesario. Es muy importante tratar aquellasenfermedades en las que el daño neurológico se puedeprevenir, evitando por tanto la aparición posterior dedistonías.
Conclusiones
Son numerosos los ECM del metabolismo que cursancon distonía como una de las manifestaciones prin-cipales. La fisiopatología es poco conocida y variosfactores están implicados en la génesis del dañoneuronal como responsables del cuadro distónico.Los profesionales que atienden estos pacientesdeben conocer su existencia y la necesidad de iniciarun protocolo de estudio clínico-bioquímico y deneuroimagen que nos permita llegar pronto al diag-nóstico. Con el empleo de un protocolo se puedendiagnosticar la mayoría de ECM responsables de uncuadro de distonía de origen metabólico y, a partirde aquí, iniciar un tratamiento muchas veces sinto-mático, pero en otras ocasiones etiológico, quepuede evitar complicaciones mayores. A su vez eldiagnóstico precoz permitirá en muchas ocasionesdar un consejo genético y la posibilidad de diagnós-tico prenatal.
322
Distonías de origen metabólico
P11 17/5/07 18:06 Página 322
Referencias
1. Barkovich AJ. Neuroimagenología Pediátrica. Ed. JournalBuenos Aires, 2001.
2. Burke RE, Fahn S, Marsden CD, Torsion dystonia: a dou-ble-blind prospective trial of high-dosage trihexyphenidylNeurology 1986; 36, 160-164.
3. Fahn S Concept and classification of dystonia. In Advancesin Neurology vol 50, Dystonia 2. Ed S Fahn et al RavenPress. New York 1988 pag 2.
4. Fahn S High dosage anticholinergic therapy in dystoniaNeurology 1983; 33,1255-1261.
5. Fahn S, Manji H, Howard RS, Miller DH, Hirsch NP, Carr L,Bathia K, Quinn N, Marsden CD Status dystonicus: thesyndrome and its management Brain 1998; 141: 243-252.
6. Fernandes J, Saudubray JM, van der Berghe G. “Inbornerrors of metabolism”. Sringer, 2000.
7. Fernández-Álvarez E, Aicardi J. Movement disorders inchildren Mac Keith Press London 2001.
8. Fernández-Álvarez E. Frecuencia de los trastornos delmovimiento en el niño. Rev Neurol 2000; 30: 635-640).
9. Fletcher NA, Thompson PD, Scadding JW, Marsden CDSuccessful treatment of childhood onset symptomaticdystonia with levodopa J Neurol Neurosurg Psychiat1993; 56: 865-867.
10. Gascon GG, Ozand PT, Brismar J. “Movement disordersin childhood organic acidurias. Clinical, neuroimaging,and bioachemical correlations”. Brain Dev. 1994 Nov; 16 Suppl:94-103.
11. Marsden CD The treatment of dystonia In: Marsden CD,Fahn S, eds. Movement disorders 2 London: Butterworths1987: 359-382; Marsden CD, Marion MH, Quinn N Thetreatment of severe dystonia in children and adults JNeurol Neurosurg Psychiatr 1984; 47,1166-1173.
12. Morris JGL, Jankelowitz SK, Fung VSC, Clouston PD,Hayes MW, Grattan-Smith P Athetosis I: historical con-siderations Mov Disord 2002; 17: 1278-1280.
13 Saudubray J-M, Charpentier Ch. Clinical Phenotypes:Diagnosis/Algoritms. En: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS,Valle D (de): The Metabolic and Molecular Bases of InheritedDisease. McGraw-Hill, 2001.Chapter 66; pp:1327-1403.
14. Yianni J, Bain P, Giladi N, Auca M, Gregory R, Joint C,Nandi D, Stein J, Scott R, Aziz T Globus pallidus internusdeep brain stimulation for dystonic conditions: a pros-pective audit Mov Disord 2003; 18: 436-442.
323
Pauta de estudio y enfoque terapéutico
P11 17/5/07 18:06 Página 323
Recommended