Dr. Pedro Berraondo
Programa de Inmunología e Inmunoterapia
Centro de Investigación Médica Aplicada
El sistema inmune debe tomar dos decisiones frente a una
amenaza:
1) ¿Responder o no responder?
2) ¿Qué tipo de respuesta emplear?
La respuesta es determinada por el daño en el tejido.
Matzinger RP. Science. 2002 296:301-5.
Matzinger P, Kamala T. Nat Rev Immunol. 2011 11(3):221-30.
•Patrones expuestos en situación de peligro: zonas hidrófobas y ácidos nucléicos
•Dos tipos:
1) Patrones moleculares asociados a patógenos:
Lipopolisacarido, peptidoglicano, ácido lipoteicoico
ARN doble cadena y de cadena simple, motivos CpG
2) Patrones moleculares asociados a daño:
EDA, high-mobility group box 1, proteínas de choque térmico
ATP, ácido úrico,
•Receptores:
1) Unidos a membrana: Toll-like receptors
2) Citoplasmáticos: NOD-like receptors
Helicasas de ARN: RIG-I y MDA5
Guy B. Nat Rev Microbiol 2007;5:505-517.
CTLs B cells Macrophages NK
B cells Macrophages
Neutrophils
Myeloid suppresor cells
Eosinophils
Melero, I. et al. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2014.
Biggs MJP et al. Interface. 2011.
Kershaw MH et al. Nature Reviews Cancer 2013;13:525-541
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Células tumorales: rojo Células estromales: verde
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Zitvogel et al. Nature Reviews Immunology 6, 715–727 (October 2006) | doi:10.1038/nri1936
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Erdag G et al. Cancer Research 2012;72:1070-1080
A) Variantes tumorales invisibles al SI
1) Alteración de la maquinaria de procesamiento de Ag
2) Sensibilidad reducida a los mecanismos efectores
3) Infiltración limitada de células antitumorales
B) Variantes tumorales que suprimen la respuesta inmune
4) Infiltración de células mieloides supresoras
y de células T reguladoras
5) Producción de factores inmunosupresores
CTLs
Membrana
Célula
tumoral
Vesícula
secretoria
Golgi
ER
Perdida
de antígeno
↓ LMP2/7
subunidades
del
proteasoma
↓ TAP
Perdida de β2
microglobulina
Perdida de
cadena
pesada
del
MHC
Adapted from Drake et al. Adv Immunol. 2006;90:51-81.
Transporte disminuido de
complejos MHC I-péptido
CTLs Tumor
IFNγ
Granzima B-
perforina
↓ receptor
IFNγ
↓ apoptosis:
↓ caspase 8
↑FLIP
↓ receptores de muerte
↑ receptores señuelos
Adapted from Zitvogel et al. Nat Rev Immunol. 2006 Oct;6(10):715-27.
FasL
Mills KH et al. Nat Rev Immunol. 2004 Nov;4(11):841-55.
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Macrófagos
asociados a tumor
Células dendríticas
asociadas a tumor
Células mieloides
supresoras
Gabrilovich DI et al. Nat Rev Immunol. 2009 Mar;9(3):162-74..
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CTLs
NK
CD4+ T cell
MDSC
TAM
TADC
Treg
Monjazeb AM et al. Front Oncol. 2013 Jul 26;3:197.
Citoquinas, Enzimas y Moléculas co-inhibidoras
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Berraondo P et al. Medicina Interna Farreras. XVII Edición:2527-2530
• La inmunoterapia puede ser el siguiente avance en el tratamiento del cáncer.
• Debemos activar el sistema inmune innato y adaptativo; y frenar el sistema inmune supresor.
• El análisis del microambiente tumoral debe guiar la combinaciones de inmunoterapia y otros tratamientos tradicionales.