pK-pD. Análisis de Casos Clínicos
Rolando SoloagaRolando SoloagaAlejandra Margari
Factores inherentes al pacienteFactores inherentes al paciente�� Enfermedad de baseEnfermedad de base�� Estado inmunológicoEstado inmunológico�� Sitio de infección: removible o no?Sitio de infección: removible o no?�� PesoPeso�� Estado funcional renal y hepáticoEstado funcional renal y hepático
Factores inherentes al ATBFactores inherentes al ATB
Factores inherentes al microorganismoFactores inherentes al microorganismo��Infección o colonización?Infección o colonización?��Virulencia intrínsencaVirulencia intrínsenca��Biofilms/estado metabólicoBiofilms/estado metabólico��Inóculo in vivoInóculo in vivo��Mecanismos de resistencia/CIMMecanismos de resistencia/CIM
Factores inherentes al ATBFactores inherentes al ATB�� FarmacocinéticaFarmacocinética�� FarmacodinamiaFarmacodinamia
Caso Clínico N° 1
•• PacientePaciente dede 6565 años,años, sexosexo masculino,masculino, internadointernadoenen UTIUTI porpor ACVACV hacehace 1010 díasdías..
•• SecrecionesSecreciones traquebronquialestraquebronquiales purulentas,purulentas,infiltradosinfiltrados difusos,difusos, hipertermiahipertermia ((3838 °°C),C),leucocitosisleucocitosis 1515..000000 mmmm 33,, ProcalcitoninaProcalcitonina::1010ng/ml,ng/ml,CPISCPIS 88..
•• TieneTiene colocadocolocado unun CVCCVC yy sondasonda vesicalvesical yy seseencuentraencuentra enen ARMARM..encuentraencuentra enen ARMARM..
•• CultivoCultivo dede orinaorina aa partirpartir dede sondasonda vesicalvesical reciénreciéncolocadacolocada:: sedimentosedimento 1515--2020 leucocitos/cleucocitos/c yy cultivocultivonegativonegativo
•• CatéterCatéter:: NegativoNegativo•• HemocultivoHemocultivo :: 11//33 PositivoPositivo•• miniBALminiBAL :: 1010 44 ufc/mlufc/ml PP..aeruginosaaeruginosa
Examen directo
<1% células epiteliales <1% células epiteliales escamosasescamosas
>10% PMN>10% PMN>10% PMN>10% PMN
Bacilos gram (Bacilos gram (--))
>5% células fagocíticas>5% células fagocíticasCon bact.intracel.Con bact.intracel.
Cultivos
AntibióticoAntibiótico CIM ug/mlCIM ug/ml AntibióticoAntibiótico CIM ug/mlCIM ug/ml
AmpicilinaAmpicilina >32(RN)>32(RN) CefotaximaCefotaxima 16(I)16(I)
AmpicilinaAmpicilina--sulbactamasulbactama
>32(RN)>32(RN) CeftazidimaCeftazidima 2(S)2(S)
PiperacilinaPiperacilina--tazobactamtazobactam
16(S)16(S) CefepimaCefepima 2(S)2(S)
CefalotinaCefalotina 64(RN)64(RN) ImipenemImipenem 2(S)2(S)
CefoxitinaCefoxitina 64(RN)64(RN) MeropenemMeropenem 2(S)2(S)
GentamicnaGentamicna 4(S)4(S) Ac.nalidíxicoAc.nalidíxico 32(RN)32(RN)
AmikacinaAmikacina 4(S)4(S) CiprofloxacinaCiprofloxacina 1(S)1(S)
TMSTMS 320(RN)320(RN) ColistinaColistina 2(S)2(S)
Preguntas• Es jerarquizable desde el punto de vista
microbiológico?• Es clínicamente significativo?• Opciones terapéuticas.• Opciones terapéuticas.
– Piperacilina-tazobactama?– Ceftazidima?– Cefepima?– Imipenem-Meropenem?– Colistina?– Ciprofloxacina?– Sinergia con aminoglucósidos? Cuál?
Preguntas
• En pacientes críticos, es uniformemente predecible la Cmax de beta lactámicos y de aminoglucósidos?
• Cuál sería la mejor forma de • Cuál sería la mejor forma de dosificación de aminoglucósidos?
Radiología
Puntaje de Pugin (CPIS: Clinical Pulmonary Infection Puntaje de Pugin (CPIS: Clinical Pulmonary Infection
Score)Score)
VARIABLES 0 PUNTOS 1 PUNTO 2 PUNTOS
TEMPERATURA 36.1º-38.4º 38.5º-38.9º <36 º >39º
LEUCOCITOS 4.000-11.000
<4.000 >11.000
Formas en cayado > 11.000 >11.000 cayado > 50%
SECRECIONES TRAQUEALES
Ausencia No purulentas
Purulentas
OXIGENACIÓN (pO2/FiO2) > 240 con SDRA
< 240 sin SDRA
RADIOGRAFÍA Sin infiltrados
Infiltrado difuso
Infiltrado localizado
Asp. traquealAsp. traqueal
De cada MorfotipoDe cada Morfotipo
BAL/Mini BALBAL/Mini BAL
Cultivo cuantitativoCultivo cuantitativoCultivo cuantitativoCultivo cuantitativo
C. ProtegidoC. Protegido
Rto. (UFC/ml)
C/ATB
S (%)
E (%)BIC (2-5%)S (%)E (%)
Rto. (UFC/ml)
C/ATB
S (%)
E (%)BIC (2-5%)S (%)E (%)
≥≥≥≥≥≥≥≥101066
--
76 +/76 +/-- 99
75 +/75 +/-- 2828
≥≥≥≥≥≥≥≥101066
--
76 +/76 +/-- 99
75 +/75 +/-- 2828
≥≥≥≥≥≥≥≥ 101044
10 10 33
73+/73+/-- 1818
82+/82+/-- 1919
90+/90+/-- 202075+/75+/--2828
≥≥≥≥≥≥≥≥ 101044
10 10 33
73+/73+/-- 1818
82+/82+/-- 1919
90+/90+/-- 202075+/75+/--2828
≥≥≥≥≥≥≥≥ 101033
101022
66+/66+/-- 1919
90+/90+/-- 1515
-
≥≥≥≥≥≥≥≥ 101033
101022
66+/66+/-- 1919
90+/90+/-- 1515
-
ƒ T > CIM. Optimizando la terapia antimicrobianaT > CIM. Optimizando la terapia antimicrobiana
Piperacilina-tazobactama
ƒ T > CIM. Optimizando la terapia antimicrobiana con T > CIM. Optimizando la terapia antimicrobiana con PiperacilinaPiperacilina--TazobactamaTazobactama
Infusión contínua vs intermitentePacientes neutropénicos
Infusión contínua Infusión intermitenteMejoría clínica(%) 94 82Mejoría microbiológica(%) 91 75
Grant,E, J Pharmacother.22. 2002
Infusión prolongada vs bolo
Infecciones graves por P.aeruginosa (N:194)
Infusión prolong Infusión boloMortalidad a 14 días 12,2% 36,6%
p:0,04Lodise et al. Clin Infect Dis 44, 2007
C Max/CIMC Max/CIM
C max/ CIMC max/ CIM Probabilidad de éxito Probabilidad de éxito terapéutico (%)terapéutico (%)
≥≥1010 8585
Infecciones en pacientes neutropénicos con cáncerAminoglucósidos (amikacina, gentamicina o sisomicin a) + carbenicilina
≥≥1010 8585
44--1010 6767
11--44 5757
Keating,M; Bodey,C, Valdivieso,M; et.al. Comparison of continuous infusion of gentamicin, amikacin and sisomicin combined with carbenicilin i n the treatment of infections in neutropenic patients with malignancies. Medicine (B altimore).67:608.611.1979
Farmacocinética y farmacodinamia de Farmacocinética y farmacodinamia de aminoglucósidos. Infusión de 30 minutosaminoglucósidos. Infusión de 30 minutos
Dosaje Dosaje (mg/kg (mg/kg peso)peso)
Pico Pico (mg/L)(mg/L)
Si Vd:0,25Si Vd:0,25
Pico/CIM si la CIM es dePico/CIM si la CIM es de
44 22 11 0,50,5
11 33 0,750,75 1,51,5 33 66
22 66 1,51,5 33 66 1212
Tulkens;P
22 66 1,51,5 33 66 1212
33 99 2,252,25 4,54,5 99 1818
44 1212 33 66 1212 2424
66 1616 44 88 1616 3232
88 2020 55 1010 2020 4040
1515 3737 99 1818 3737 7575
Aminoglucósidos. Formas de administración
Nicolau, D. Clin J Infect Chemother,9.2003.
ABC > CIMABC > CIM
�� Infecciones respiratorias bajasInfecciones respiratorias bajas��Bacilos gram negativosBacilos gram negativos
�� N:74N:74
Cura clínica: 82%Cura clínica: 82%
Cura Microbiológica: 82%Cura Microbiológica: 82%
ABC 24 /CIM >125ABC 24 /CIM >125
Cura clínica: 42%Cura clínica: 42%
Cura Microbiológica: 26%Cura Microbiológica: 26%
ABC 24 /CIM < 125ABC 24 /CIM < 125
p <0,005
p <0,001
Forrest,A. Antimicrob Agents Chemother.37:1073-81-1993
ABC > CIMABC > CIM
�� BacteriemiaBacteriemia��Bacilos gram negativosBacilos gram negativos
�� N:178N:178
Cura clínica: 91,4%Cura clínica: 91,4%
ABC 24 /CIM >250ABC 24 /CIM >250
Cura clínica: 28,6%Cura clínica: 28,6%
Riesgo de falla 27,8 veces Riesgo de falla 27,8 veces más altomás alto
ABC 24 /CIM < 250ABC 24 /CIM < 250
p <0,012
Zelenitsky,S. J Antimicrob Chemother. 65.2010.
ABC > CIMABC > CIM
Zelenitsky,S. J Antimicrob Chemother. 65.2010.
Quinolonas fluoradas y bacilos gram negativosQuinolonas fluoradas y bacilos gram negativos
Wright,J, Brown,G; Peterson,M; Rotschafer,J, Application of fluoroquinolone pharmacodynamics. J AntimicrobChemother. 46:669-683. 2000.
Quinolonas fluoradas y bacilos gram negativosQuinolonas fluoradas y bacilos gram negativos
Wright,J, Brown,G; Peterson,M; Rotschafer,J, Application of fluoroquinolone pharmacodynamics. J AntimicrobChemother. 46:669-683. 2000.
Farmacocinética y farmacodinamia de Farmacocinética y farmacodinamia de fluorquinolonas. Bacilos gram negativosfluorquinolonas. Bacilos gram negativos
Dosaje diario de ciprofloxacina
(mg)
ABC CIM para AUIC (ABC/CIM)≥
125
400 17 0,125400 17 0,125
800 34 0,25
1200 51 0,4
Basada en T1/2 normal y adulto de 60 kg
Farmacocinética y farmacodinamia de Farmacocinética y farmacodinamia de fluorquinolonas. Bacilos gram negativosfluorquinolonas. Bacilos gram negativos
Dosaje diario de ciprofloxacina
(mg)
ABC CIM para AUIC (ABC/CIM)≥
250
400 17 0,06400 17 0,06
800 34 0,13
1200 51 0,2
Basada en T1/2 normal y adulto de 60 kg
Alteraciones de los parámetros pK/pD en Alteraciones de los parámetros pK/pD en pacientes críticospacientes críticos
Alteraciones de los parámetros pKAlteraciones de los parámetros pK--pD en forma imp redesciblepD en forma impredescible
¿Que esquema eligiría finalmente?
• Cefepime /Ceftazidima +- Amikacina• Cefepime • Piperacilina-Tazobactam (infusión • Piperacilina-Tazobactam (infusión
extendida) +- Amikacina
Caso Clínico N° 2
• Paciente de sexo femenino, 65 años de edad concáncer terminal, se encuentra internada en UCIdesde hace 15 días, 250 neutrófilos/mm 3 .
• Tiene colocado un catéter venoso central, sondavesical y esta en ARM. Presenta hipertermia,imágenes difusas en pulmón, hipotensión,taquicardia y taquipnea.taquicardia y taquipnea.
• Se obtiene BAL, hemocultivo (2) y orina por sonda.Además se retira el catéter y se envía a cultivo.
• BAL: <1% de células, escasos neutrófilos y no seobservan bacterias. Cultivo negativo
• Orina por sonda: sedimento: 15-20 leucocitos/c, cultivo negativo
• Catéter: >15 ufc (Maki) y >102 ufc/ml (Brun Buisson) y 2/2hemocultivos positivos con K.pneumoniae
AntibióticoAntibiótico CIM ug/mlCIM ug/ml AntibióticoAntibiótico CIM ug/mlCIM ug/ml
AmpicilinaAmpicilina >32(RN)>32(RN) CefotaximaCefotaxima 32(R)32(R)
AmpicilinaAmpicilina--sulbactamasulbactama
>32(R)>32(R) CeftazidimaCeftazidima 32(R)32(R)
PiperacilinaPiperacilina--tazobactamtazobactam
128(R)128(R) CefepimaCefepima 32(R)32(R)
CefalotinaCefalotina 64(R)64(R) ImipenemImipenem 4(R)4(R)
CefoxitinaCefoxitina 64(R)64(R) MeropenemMeropenem 4(R)4(R)
GentamicnaGentamicna 16(R)16(R) Ac.nalidíxicoAc.nalidíxico 32(R)32(R)
AmikacinaAmikacina 64(R)64(R) CiprofloxacinaCiprofloxacina 8(R)8(R)
TMSTMS 320(R)320(R) ColistinaColistina 2(S)2(S)
Preguntas• Es un aislamiento clínica y microbiológicamente
significativo?• Monoterapia con Colistin o terapia combinada con
carbapenemes?• Infusión en bolo de carbapenemes o infusión
prolongada?• Colistin: dosis de carga o dosis habituales?• Colistin: dosis de carga o dosis habituales?• Infusión prolongada con Colistin?• Si la cepa en cambio hubiera sido muy sensible a
beta lactámicos, la infusión prolongada tendríaalguna ventaja?
Catéteres: Criterios de
jerarquización
Maki > 15 ufc Maki > 15 ufc Maki < 15 ufc
Catéteres removibles
Maki > 15 ufcBB <= 100 ufc/ml
Maki > 15 ufcBB >= 100 ufc/ml
Maki < 15 ufcBB >= 100 ufc/ml
Hemocultivo PositivoMismo germen (género y especie)
Igual ATB (analizar no < de 10 ATBs)
Jerarquizar
Enterobacteriaceae. Mecanismos de resistencia a carbapenemes
MecanismoMecanismo Clasificación de Clasificación de Ambler/ BushAmbler/ Bush--JacobyJacoby
Base genéticaBase genética EjemplosEjemplos
CarbapenemasasCarbapenemasas
SerinaSerina
MetaloMetalo--enzimasenzimas
A/2fA/2f PlásmidosPlásmidos KPC, GESKPC, GES
CromosomaCromosoma SME, IMI, NMCSME, IMI, NMC--AA
D/2dfD/2df PlásmidosPlásmidos OXAOXA
B/3B/3 PlásmidosPlásmidos VIM, IMP, NDM, VIM, IMP, NDM, SPM, GIMSPM, GIM
Otros mecanismos Otros mecanismos + BLASA+ BLASA
AMPAMP--C+ + Pérdida C+ + Pérdida o alteracón de o alteracón de porinasporinas
C/1C/1 CromosmaCromosma AMPAMP--CC
PlasmidosPlasmidos CMY, ACT, FOXCMY, ACT, FOX
ESBL + Pérdida o ESBL + Pérdida o alteración de alteración de porinasporinas
A/2beA/2be PlásmidosPlásmidos--CromosomaCromosoma
CTXCTX--M2M2
PBP alteradas + PBP alteradas + ImpermerImpermer
CromosomaCromosoma
Enzimas de clase 2f y ácido borónicoEnzimas de clase 2f y ácido borónico
Método de Hodge
Enterobacteriaceae. Puntos de corte para carbapenemes
Antibiótico FDA CLSI 2012 EUCAST 2012
SS II RR SS RR
Imipenem ≤4≤4 ≤1≤1 22 ≥4≥4 ≤2≤2 >8>8
Meropenem ≤≤44 ≤1≤1 22 ≥4≥4 ≤2≤2 >8>8
Ertapenem ≤2≤2 ≤0,5≤0,5 11 ≥2≥2 ≤0,5≤0,5 >1>1
Doripenem ≤0,5≤0,5 ≤1≤1 22 ≥4≥4 ≤1≤1 >4>4
CLSI: dori 500 mg/8 h; Erta 1 g/24 h; imi 500 mg/6 h o 1g/8h; mero 1g/8h
Carbapenemes: Meropenem
T>CIM: 50%T>CIM: 50%
2000 Pacientes8096 cepas de P.aeruginosa
CIM de 0,25 a 64 ug/ml
Simulación de Monte CarloSimulación de Monte Carlo
96,7% de probabilidad de alcanzar objetivo96,7% de probabilidad de alcanzar objetivo
CIM de 0,25 a 64 ug/ml
Comparación de 0,5, 1, 2 g /8 hsInfusión de 30 min, 1, 2, 3h
2g c/8 h en infusión de 3,2h
Drusano,G. Clin Infect Dis.36 Suppl 1.2003
Carbapenemes: Meropenem
T>CIM:40%T>CIM:40%
Simulación de Monte CarloSimulación de Monte Carlo
Roberts,J.JAC.641.2009Roberts,J.JAC.641.2009
Carbapenemes: Meropenem
T>CIM:40%T>CIM:40%
Simulación de Monte CarloSimulación de Monte Carlo
Roberts,J.JAC.641.2009Roberts,J.JAC.641.2009
Estabilidad de los carbapenemes a diferentes temperaturas
Keel,R. Intern Antimicrob Ag, 37, 2010
1
0,8
Relación entre el tratamiento apropiado y la Relación entre el tratamiento apropiado y la mortalidad asociada a la sepsismortalidad asociada a la sepsis
% Acumulado de sobrevida% Acumulado de sobrevida
Sepsis/Sepsis severa y ATB apropiadoSepsis/Sepsis severa y ATB apropiado
Sepsis/Sepsis severa y ATB inapropiadoSepsis/Sepsis severa y ATB inapropiado
Valles,J. Chest. 123. 2003
0,6
0,4
0,2
2 4 6 8 10 12 14DíaDía
Sepsis/Sepsis severa y ATB inapropiadoSepsis/Sepsis severa y ATB inapropiado
Shock séptico y ATB apropiadoShock séptico y ATB apropiado
Shock séptico y ATB inapropiadoShock séptico y ATB inapropiado
Mortalidad asociada a la sepsisRelación con el tratamiento inicial adecuado
50
60
70 62
3942
0
10
20
30
40
Ibrahim Kollef
Adecuado
Inadecuado
Harvarth
2824
39
18
1
0.8
0.6
Fracción total de pctes
Fracción de pctes que sobrevivenFracción de pctes que sobreviven
% acumulado de iniciación de % acumulado de iniciación de ATB afectivoATB afectivo
Importancia en la rapidez del tratamiento acertado. Importancia en la rapidez del tratamiento acertado. Mortalidad asociada a shock séptico. Kumar,A. Crit Care Med, 3. 2006Mortalidad asociada a shock séptico. Kumar,A. Crit Care Med, 3. 2006
0.4
0.2
0-0,5 0,5-1 1-2 2-3 3-4 4-5 5-6 6-9 9-12 12-24 24-36 >36
T (hs) desde la hipotensión y el comienzo de tratam efectivo
Concentración máxima de Colistin con y sin dosis de Concentración máxima de Colistin con y sin dosis de cargacarga
240 mg metansulfonato de colistin = 100 mg sulfato de colistin = 3.000.000 UI de potencia
Plachouras,D,et.al.Antimicrob Ag Chemother.8.2009
Concentración máxima de ColistinConcentración máxima de Colistin
Plachouras,D,et.al.Antimicrob Ag Chemother.8.2009
Dosis de Colistin vs mortalidadDosis de Colistin vs mortalidad
Elias,L. j Antimicrob Chemother, 65, 2010
Causas de la pobre respuesta clínica a colistin
• Demora en empezar el tratamiento con colistina de 48-72 hs
• Demora en lograr concentraciones útiles con dosis estándar
• Selección de subpoblaciones con resistencia heterogénea?
• Disminución de la concentración sérica máxima en pacientes sépticos (ATB hidrofílico)
• Concentración en foco
Como jerarquiza este aislamiento y que esquema usaria?
¿Cómo jerarquizaría la muestra y qué tratamiento eligiría?
• Se trata de una infección relacionada a cateter por KPC.
• En este caso, por las características del microorganismo se beneficiaría por tto microorganismo se beneficiaría por tto combinado: con carga y mantenimiento de colistín + infusión en tres horas de meropenem .
Caso Clínico N° 3
• Paciente de 3 meses de edad,prematuro, con neumonía necrotizantepor S.aureus como consecuencia de ladiseminación hematógena a partir de undiseminación hematógena a partir de uncatéter.
• Cultivo cuantitativo de secrecionestraqueales:106 ufc/ml
• Hemocultivos: positivos
AntibióticoAntibiótico CIM ug/mlCIM ug/ml AntibióticoAntibiótico CIM ug/mlCIM ug/ml
OxacilinaOxacilina >4(R)>4(R) Screening con FOXScreening con FOX PositivoPositivo
GentamicinaGentamicina >16(R)>16(R) TetraciclinaTetraciclina 1(S)1(S)
RifampicinaRifampicina 128(R)128(R) MinociclinaMinociclina 0,5(S)0,5(S)
TMSTMS 320(R)320(R) LevofloxacinaLevofloxacina 8(R)8(R)TMSTMS 320(R)320(R) LevofloxacinaLevofloxacina 8(R)8(R)
VancomicinaVancomicina 2(S)2(S) MoxifloxacinaMoxifloxacina 4(R)4(R)
LinezolidLinezolid 1(S)1(S) CiprofloxcinaCiprofloxcina 16(R)16(R)
EritromicinaEritromicina 8(R)8(R)
ClindamicinaClindamicina 8(R)8(R) DD--testtestScreeninng VTKScreeninng VTK
NegativoNegativo
Vancomicina: necesidad de revaluar Vancomicina: necesidad de revaluar puntos de corte?puntos de corte?
CategoríaCategoría CIMCIM
VSSA S ≤ 2
hVISA Hetero resist 1-2*hVISA Hetero resist 1-2*
VISA I 4-8
VRSA R ≥ 16
*Incluye subpoblaciones de 1/1.000.000 que pueden crecer con >2 ug/ml vanco
Macro EtestMacro Etest
Etest Vancomicina y TeicoplaninaEtest Vancomicina y TeicoplaninaInóculo 2 Mac Farland en MHBInóculo 2 Mac Farland en MHB100 ul en placa de BHI agar (90mm)100 ul en placa de BHI agar (90mm)100 ul en placa de BHI agar (90mm)100 ul en placa de BHI agar (90mm)Incubación 35 C. Lectura 24 y 48 hrsIncubación 35 C. Lectura 24 y 48 hrsSensibilidad y especificidad a 24 hs: 80 y 87%Sensibilidad y especificidad a 24 hs: 80 y 87%Sensibilidad y especificidad a 48 sh: 87 y 96%Sensibilidad y especificidad a 48 sh: 87 y 96%hVISA:hVISA:
Vancomicina y Teicoplanina Vancomicina y Teicoplanina ≥ 8 ug/ml≥ 8 ug/mlTeicoplanina ≥ 12 ug/mlTeicoplanina ≥ 12 ug/ml
Etest Etest -- GRDGRD
• Inóculo 0,5 Mac Farland en MHB• Mueller Hinton con sangre de carnero 5%• Lectura 24 hrs (si + reportar)• Lectura final 48 hrs• GDR +: CMI Va y/o Teico ≥ 8 ug/ml
GISA: GDR + y Etest Va ≥ 4 ug/ml
• Inóculo 0,5 Mac Farland en MHB• Mueller Hinton con sangre de carnero 5%• Lectura 24 hrs (si + reportar)• Lectura final 48 hrs• GDR +: CMI Va y/o Teico ≥ 8 ug/ml
GISA: GDR + y Etest Va ≥ 4 ug/mlGISA: GDR + y Etest Va ≥ 4 ug/mlhGISA: GDR + y Etest Va < 4 ug/mlGISA: GDR + y Etest Va ≥ 4 ug/mlhGISA: GDR + y Etest Va < 4 ug/ml
Preguntas
• Cuál sería la mejor opción terapéutica?• Que dosificación usar para lograr un
valle óptimo de vancomicina frente a cepas con CIM de 1 ug/ml?cepas con CIM de 1 ug/ml?
• Qué factores potencian la nefrotoxicidad de vancomicina?
• Serviría ensayar daptomicina como opción terapéutica?
Opciones terapéuticas
• Vancomicina +- Linezolid• Linezolid +- Daptomicina (recordar
inactivación pulmonar)
• Usar Vancocinemia!!!!
Vancomicina. Vancomicina.
La concentración en valle nunca debería La concentración en valle nunca debería ser menor de 10 mg/l para disminuir ser menor de 10 mg/l para disminuir riesgo de emergencia de VISAriesgo de emergencia de VISA
Bacteriemia, endocarditis, meningitis por Bacteriemia, endocarditis, meningitis por Bacteriemia, endocarditis, meningitis por Bacteriemia, endocarditis, meningitis por S.aureusS.aureus, la concentración en valle , la concentración en valle debería ser de 15debería ser de 15--20 mg/l.20 mg/l.
Díficil de alcanzar en pacientes Díficil de alcanzar en pacientes críticos: críticos: CIM: 1ug/ml, comenzar con linezolid o CIM: 1ug/ml, comenzar con linezolid o daptomicina? Dedaptomicina? De--escalación a vanco?escalación a vanco?
ABC/CIM >400 (cura bacteriólogica)ABC/CIM >400 (cura bacteriólogica)>350 (cura clínica)>350 (cura clínica)
NO se alcanza si la CIM NO se alcanza si la CIM ≥2 ug/ml≥2 ug/ml
Concentración en valle de vancomicina. Concentración en valle de vancomicina. Proabilidad de selección de sensibilidad Proabilidad de selección de sensibilidad
disminuídadisminuída
Rybak,M. Pharmacodynamics: relation to antimicrobial res istance. Am J Med.119:537-544.2006
Vancomicina. Vancomicina.
La administración de vancomicina en 2La administración de vancomicina en 2--4 4 dosis diarias frecuentemente falla en dosis diarias frecuentemente falla en alcanzar un valle de 15alcanzar un valle de 15--20 ug/ml.20 ug/ml.
780 pacientes780 pacientes3636--72 hs72 hs3636--72 hs72 hs45% tenía < 10 ug/ml45% tenía < 10 ug/ml
ABC/CIM >400 (cura bacteriólogica)ABC/CIM >400 (cura bacteriólogica)>350 (cura clínica)>350 (cura clínica)
NO se alcanza si la CIM NO se alcanza si la CIM ≥2 ug/ml≥2 ug/ml
Kitzis Clin Microbiol Infect 12. 2006
Relación entre CIM a vancomicina y probabilidad de lograr el Relación entre CIM a vancomicina y probabilidad de lograr el parámetro pkparámetro pk--pdpd
Davis Clin Micorbiol Infect 11,(Supl 2) . 2005Moise Am J Health Syst Pharm 57 (Suppl 2)
AUC/CIM. Probabilidad de lograr éxito con vancomicina
Frymoyer,A . Clinical Therapeutics, 3:534-542.2010
Vancomicina: necesidad de revaluar Vancomicina: necesidad de revaluar puntos de corte?puntos de corte?
56
40
50
60
% d
e éx
ito te
rapé
utic
o
52
40
50
60
% d
e éx
ito te
rapé
utic
o
10
0
10
20
30
40
0,5 1 a 2
CIM (ug/ml) de Vancomicina
% d
e éx
ito te
rapé
utic
o
29
8
0
10
20
30
40
0,5 21
CIM (ug/ml) de Vancomicina
% d
e éx
ito te
rapé
utic
o
Sakoulas,G. J Clin Microbiol. 42. 2004 Moise-Broder, P. Clin Infect Dis. 38. 2004
CIM (ug/ml) Riesgo de mortalidad (OR (95%CI) p
1 1
1,5 2.86 0.08
2 3.63 <0.001
Relación entre CIM a vancomicina y riesgoRelación entre CIM a vancomicina y riesgode muertede muerte
0,5 1 2 5 10
Soriano, A. Clin Infect Dis. 46. 2008
�� Mortalidad asociada a bacteriemia por SAMRMortalidad asociada a bacteriemia por SAMR�� Es significativamente mayor enEs significativamente mayor en
��Enfermedad de base fatalEnfermedad de base fatal��Foco de alto riesgoFoco de alto riesgo��Presencia de shockPresencia de shock��CIM >1 ug/mlCIM >1 ug/ml
Relación entre CIM a vancomicina y Relación entre CIM a vancomicina y mortalidadmortalidad
Vancomicina. Nefrotoxicidad Vancomicina. Nefrotoxicidad asociadaasociada
•• Acumulación de vancomicina en las células del túbulo Acumulación de vancomicina en las células del túbulo proximal y necrosis de las mismasproximal y necrosis de las mismas
•• Potenciado porPotenciado por–– VasopresoresVasopresores–– Otras drogas nefrotóxicas (aminogluósidos, anfotericina B, Otras drogas nefrotóxicas (aminogluósidos, anfotericina B,
colorantes para contraste en estudios radiológicos)colorantes para contraste en estudios radiológicos)–– Otras drogas nefrotóxicas (aminogluósidos, anfotericina B, Otras drogas nefrotóxicas (aminogluósidos, anfotericina B,
colorantes para contraste en estudios radiológicos)colorantes para contraste en estudios radiológicos)–– Perfusión renal reducida (furosemida, antiPerfusión renal reducida (furosemida, anti--inflamatorios no inflamatorios no
esteroideos)esteroideos)–– ObesidadObesidad–– Terapia por >7 días Terapia por >7 días –– Enfermedad renal de base. Enfermedad renal de base.
•• La incidencia de nefrotoxicidad varía de 9La incidencia de nefrotoxicidad varía de 9--28% vs 228% vs 2--7% 7% en pacientes con y sin los factores de riesgo en pacientes con y sin los factores de riesgo respectivamente. respectivamente.
Wong Beringer,A. Intern J Antimicrob Ag, 37, 2011
Concentración de linezolid y vancomicina en vías respiratorias bajas
Stein,G. Current Medical Research Opinion, 26, 2010
Caso Clínico N° 4Caso Clínico N° 4
• Paciente de 8 meses de edad, sexomasculino.
• Irritabilidad, llanto continuo, alteración delsueño, hipertermia.
• Examen otoscópico: otitis media aguda.• El pediatra a domicilio indica empíricamente
cefaclor 40 mg/kg día.• Ante la falta de respuesta clínica a las 72h,
la madre lo lleva a un hospital pediátricodonde le realizan punción de oído medio y seaísla S.pneumoniae .
Examen directo y cultivo
AntibióticoAntibiótico CIM ug/mlCIM ug/ml AntibióticoAntibiótico CIM ug/mlCIM ug/ml
PenicilinaPenicilina 0,06(S)0,06(S) AmoxicilinaAmoxicilina 0,5 (S)0,5 (S)
CeftriaxonaCeftriaxona 0,06(S)0,06(S) TetraciclinaTetraciclina 1(S)1(S)
CefaclorCefaclor 1(S)1(S) MinociclinaMinociclina 0,5(S)0,5(S)
TMSTMS 320(R)320(R) LevofloxacinaLevofloxacina 1(S)1(S)TMSTMS 320(R)320(R) LevofloxacinaLevofloxacina 1(S)1(S)
VancomicinaVancomicina 0,5(S)0,5(S) MoxifloxacinaMoxifloxacina 0,06(S)0,06(S)
LinezolidLinezolid 1(S)1(S)
EritromicinaEritromicina 8(R)8(R)
ClindamicinaClindamicina 8(R)8(R) DD--testtestScreeninng VTKScreeninng VTK
NegativoNegativo
Examen otoscópico
Clínica
• Otalgia 70%• Llanto /irritabilidad 60%• Coriza 50%• Coriza 50%• Otorrea 10%• Fiebre 50 /70% • Insomnio 65%• Dificultad Alimentaria 50%
Tratamientos posibles
• Amoxicilina• Amoxicilina-Clavulánico• Ceftriaxona im.• Ceftriaxona im.• Macrólidos• TMS
Preguntas• Cuál podría ser la causa del fracaso terapéutico
siendo la cepa sensible a cefaclor y a penicilina?Cuál es el parámetro pK-pD que correlaciona conéxito terapéutico de los beta-lactámicos vsS.pneumoniae?S.pneumoniae?
• Desde el punto de vista de pK-pD, cuáles serían lasmejores opciones orales de antibióticos betalactámicos frente a esta cepa? Sería mejor darle 500mg /6h o 1 g/12 h de amoxicilina?
• Qué antibiótico podría darse por vía intramuscular?Cuántas dosis?
• Cuál sería el parámetro que predice éxito conmacrólidos y con TMS en otitis media?
ƒ T > CIM. T > CIM. S.pneumoniaeS.pneumoniae
Dalhoff,A; Ambrose,P; MoutonJ. A long journey from Minimum Inhibitory Concentration Testing to clinically predictive breakpoints: deter ministic and probabilistic approaches in deriving breakpoints. Infection .37:296-305.2009
ƒ T > CIMT > CIM
T>CIM: 40T>CIM: 40--60%60%
Otitis media por Otitis media por S.pneumoniaeS.pneumoniae
BetaBeta--lactámicoslactámicos
Eficacia terapéuticaEficacia terapéutica8080--85%85%
BetaBeta--lactámicoslactámicos
MacrólidosMacrólidos
TMSTMS
8080--85%85%
Craig, W; Andes,D. Pharmacokinetics and pharmacodinamics of antibiotic in otitis media. Pediatr Infect Dis.15:255-259.1996.
T>CIM: 60T>CIM: 60--70%70%Eficacia terapéuticaEficacia terapéutica
100%100%
ƒ T > CIMT > CIM
Craig, W; Andes,D. Pharmacokinetics and pharmacodinamics of antibiotic in otitis media. Pediatr Infect Dis.15:255-259.1996.
ƒ T > CIM. T > CIM. S.pneumoniaeS.pneumoniaeATBATB Dosis/intervDosis/interv
aloaloConcent. Concent. media en media en
focofoco
Probablidad Probablidad de lograr el de lograr el
objetivo objetivo T>CIM 35T>CIM 35--
50%50%
AmoxicilinaAmoxicilina 40 40 mg/kg/día; mg/kg/día;
3 dosis3 dosis
2,72,7 8383
AmoxicilinaAmoxicilina 90 90 mg/kg/día; mg/kg/día;
2 dosis2 dosis
8,18,1 9595
CefaclorCefaclor 40 40 0,50,5 5,85,8
Dalhoff,A. Infection .37:296-305.2009
CefaclorCefaclor 40 40 mg/kg/día; mg/kg/día;
2 dosis2 dosis
0,50,5 5,85,8
CefiximaCefixima 8 8 mg/kg/día; mg/kg/día;
1 dosis1 dosis
0,80,8 1818
CefpodoximCefpodoximaa
30 30 mg/kg/día; mg/kg/día;
2 dosis2 dosis
0,50,5 3232
CeftibutenCeftibuten 9 9 mg/kg/día; mg/kg/día;
1 dosis1 dosis
2,92,9 2,82,8
CeftriaxonaCeftriaxona 50 50 mg/kg/día; mg/kg/día;
1 dosis1 dosis
1919 8888
Caso Clínico N° 5
• Paciente de sexo masculino, 70 años de edad.
• Insuficiencia cardíaca congestiva• Se presenta con fiebre 37,8°C, rales
pulmonares, secreción traqueobronquial purulenta, leucocitosis de 18.000 mm3, disnea, hipotensión.disnea, hipotensión.
• Imagen de condensación lobar en pulmón derecho
• Procalcitonina: 12 ng/ml• Se pide examen directo y cultivo de esputo y
3 hemocultivos.• Se empieza con 24.000.000 U Peni y el
paciente evoluciona favorablemente
Estudios microbiológicos
• Cultivos– Esputo: Microorganismos habituales de
vías respiratorias– Hemocultivos: S.pneumoniae– Hemocultivos: S.pneumoniae
Hemocultivo
AntibióticoAntibiótico CIM ug/mlCIM ug/ml AntibióticoAntibiótico CIM ug/mlCIM ug/ml
PenicilinaPenicilina 1(S)1(S) AmoxicilinaAmoxicilina 1 (S)1 (S)
CeftriaxonaCeftriaxona 1(S)1(S) TetraciclinaTetraciclina 1(S)1(S)
CefaclorCefaclor 4(S)4(S) MinociclinaMinociclina 0,5(S)0,5(S)
TMSTMS 320(R)320(R) LevofloxacinaLevofloxacina 1(S)1(S)TMSTMS 320(R)320(R) LevofloxacinaLevofloxacina 1(S)1(S)
VancomicinaVancomicina 0,5(S)0,5(S) MoxifloxacinaMoxifloxacina 0,06(S)0,06(S)
LinezolidLinezolid 1(S)1(S)
EritromicinaEritromicina 0,12(S)0,12(S)
ClindamicinaClindamicina 0,12(S)0,12(S) DD--testtestScreeninng VTKScreeninng VTK
NegativoNegativo
Preguntas• Qué dosis de penicilina permitiría alcanzar
los objetivos de pK-pD?• Sería necesario usar ceftriaxona?• Podría utilizar macrólidos o clindamicina• Podría utilizar macrólidos o clindamicina
como monoterapia en este caso?• Frente a un episodio de bacteriemia, hay que
informar puntos de corte para meningitis ypara otros focos?
Preguntas• Deberían informarse las quinolonas
fluoradas?• Si fuera un paciente adulto y suponiendo que
se eligiera una FQ para una infecciónse eligiera una FQ para una infecciónrespiratoria por neumococo, cuál sería lamejor desde el punto de vista de pK-pD?
CIM µg/ml S I RPen en no meningitis (parenteral)Pen en meningitis (parenteral)
≤2≤0.06
4 ≥8≥0.12
2012S.pneumoniaeS.pneumoniae
Pen (oral) ≤0.06 0.12-1 ≥2CTX / CRO/ FEP
en No meningitis ≤1 2 ≥4CTX/CRO/FEP meningitis ≤0,5 1 ≥2
AMOX en No meningitisAMC en No meningitis
≤2≤2/1
44/2
≥8≥8/4
CIM µg/ml S I R
Pen ≤0.06 ≥0.12
CLSI 2012
Spn en MeningitisSpn en Meningitis
CTX /CRO ≤0.5 1 ≥2
Mem ≤0.25 0.5 ≥1
Imi ≤0.12 0.25-0.5 ≥1
S.pneumoniae y Penicilina en Neumonía
Weinstein,M. Clin Infect Dis 48, 2009
ABC 24/ CIMABC 24/ CIMModelo: animales no neutropénicos. Modelo: animales no neutropénicos.
S.pneumoniaeS.pneumoniae y Levofloxacinay Levofloxacina
BP: 25
Quinolonas. Quinolonas. Interpretación de pk/pDInterpretación de pk/pD
Turnidge,J. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of fluorquinolones. Drugs 38 (supll 2):29-36.1999
Quinolonas. Quinolonas. S.pneumoniaeS.pneumoniae y pk/pDy pk/pD
Grant,F. Antibiotics for Clinicians. 3:21-28.1999
Diagnóstico clínico
IDSA,Community-Acquired Pneumonia in Adults:Guidelines for
Management 2010
Caso Clínico N° 6
• Paciente de sexo femenino, 69 años de edad.
• Se presenta con 38°C, leucocitosis 13.000 mm 3, dolor a la puño percusión 13.000 mm 3, dolor a la puño percusión lumbar y descompensación hemodinámica.
• Se pide urocultivo y 2 hemocultivos
Estudios microbiológicos
• Urocultivo– Sedimento urinario: 20-25 leucocitos/c, 1-2
células epiteliales escamosas.– Cultivo: 105 ufc/ml E.coli– Cultivo: 105 ufc/ml E.coli
• Hemocultivo: ½ positivo con E.coli
AntibióticoAntibiótico CIM ug/mlCIM ug/ml AntibióticoAntibiótico CIM ug/mlCIM ug/ml
AmpicilinaAmpicilina >32(R)>32(R) CefotaximaCefotaxima 0,5(S)0,5(S)
AmpicilinaAmpicilina--sulbactamasulbactama
32(R)32(R) CeftazidimaCeftazidima 0,5(S)0,5(S)
PiperacilinaPiperacilina--tazobactamtazobactam
1(S)1(S) CefepimaCefepima 0,5(S)0,5(S)
CefazolinaCefazolina 8(S)8(S) ImipenemImipenem 0,5(S)0,5(S)
CefoxitinaCefoxitina 1(S)1(S) MeropenemMeropenem 0,5(S)0,5(S)
GentamicnaGentamicna 1(S)1(S) Ac.nalidíxicoAc.nalidíxico 32(R)32(R)
AmikacinaAmikacina 1(S)1(S) CiprofloxacinaCiprofloxacina 1(S)1(S)
TMSTMS 320(R)320(R) ColistinaColistina 0,5(S)0,5(S)
Preguntas
• Usaría cefazolina para el tratamiento de este paciente?
• Usaría ciprofloxacina?
Esquemas de Tratamiento de pielonefritis
• Quinolonas• Cefalosporinas de 3° y 4° generación• Piperacilina-tazobactam• Piperacilina-tazobactam• TMS• Aminoglucósidos• Carbapenemes.
Turnidge, CID,52,2011
Turnidge, CID,52,2011
2 g/ 8 h es casi el doble de lo utilizado por muchos clínicos2 g/ 8 h es casi el doble de lo utilizado por muchos clínicosEvidencia clínica en bacteriemia????????????Evidencia clínica en bacteriemia????????????
Ciprofloxacina…………?
• Cmax/CIM ≥ 10 es mejor predictor que AUC 24/CIM ≥ 125 en Infecciones AUC 24/CIM ≥ 125 en Infecciones Urinarias.
Ciprofloxacina…………?
• Pero este caso es una IU bacteriémica!
ABC > CIMABC > CIM
�� BacteriemiaBacteriemia��Bacilos gram negativosBacilos gram negativos
�� N:178N:178
Cura clínica: 91,4%Cura clínica: 91,4%
ABC /CIM >250ABC /CIM >250
Cura clínica: 28,6%Cura clínica: 28,6%
Riesgo de falla 27,8 veces Riesgo de falla 27,8 veces más altomás alto
ABC /CIM < 250ABC /CIM < 250
p <0,012
Zelenitsky,S. J Antimicrob Chemother. 65.2010.
ABC > CIMABC > CIM
Zelenitsky,S. J Antimicrob Chemother. 65.2010.
Farmacocinética y farmacodinamia de Farmacocinética y farmacodinamia de fluorquinolonas. Bacilos gram negativosfluorquinolonas. Bacilos gram negativos
Dosaje diario de ciprofloxacina
ABC CIM para AUIC (ABC/CIM)≥
250
400 17 0,06
800 34 0,13
1200 51 0,2
Basada en T1/2 normal y adulto de 60 kg
PacientePaciente
ATBATB MicroorganismoMicroorganismoSusceptibilidad
Farmacodinamia
MUCHAS GRACIAS POR SU MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCION!!!!!!ATENCION!!!!!!