Papel de la Hormonoterapiaen el Cáncer de Próstata
José López Torrecilla
Servicio Oncología Radioterápica‐ERESA
Hospital General Valencia
Factores pronóstico• PSA, Gleason y Estadio: Grupos de Riesgo• Grupos de riesgo:
– Bajo, Intermedio, Alto– Útiles para el pronóstico y decisión del tratamiento (Nivel IV de evidencia)
• Otros factores pronóstico– % de biopsias positivas– Velocidad del PSA pre‐cirugía
• >2 ng/ml/año asociado acorta supervivencia causa específica y global (Nivel IV evidencia)
Grupos de Riesgo
NCCN: Pacientes con varios factores intermedios pueden clasificarse como Alto Riesgo
Recomendaciones NCCN 2013 Pacientes Riesgo Bajo
• Pacientes Cáncer de próstata localizado, edad media 77 años
– Tratamiento:
• 7.867 (41%) HT y 11.404 tratamiento conservador (no HT)
– Muertes en seguimiento: 1.560 por cáncer y 11.045 otras causas.
– Tratamiento con HT:
• Menor superviv. cáncer específica a 10 años: 80,1% vs 82,6%
• No aumento supervivencia global a 10 años: 30,2% vs 30,3%
– Pacientes con cáncer de próstata pobremente diferenciado
• HT mejora supervi. cáncer específica (59.8% vs 54.3%; p=.049)
• HT no mejoró supervivencia global: (17.3% vs 15.3%).Grace L. Lu-Yao JAMA. 2008
• RTOG 94‐08: – 992 ptes. 1994‐2001. T1c‐T2a‐T2b; PSA<20 ng/ml.
• RT vs RT+4 meses HT.
• Supervivencia Global a 10 años (64% vs 67%).– Bajo riesgo no beneficio de HT.
Bajo Riesgo Bajo Riesgo
C.U. Jones. 2011
Recomendaciones NCCN 2013 Pacientes Riesgo Intermedio
HT 4-6 m
HT 4-6 m
Recomendaciones NCCN 2013 Pacientes Alto Riesgo
HT 2-3 años
HT 2-3 años
Objetivos combinación RT y HT
• Disminuir el volumen de la próstata– Mejorar los HDV
• Reducir el riesgo de recidivas locales dentro del volumen irradiado inhibiendo la repoblación celular durante la irradiación
• Disminuir la aparición metástasis a distancia subclínicas en el momento del diagnóstico.
• Mejorar la efectividad de la radioterapia al dar lugar a un efecto aditivo o supra aditivo.
Bolla & Roach 2011
¿Por qué asociar HT y RT en Cáncer de Próstata?
Laboratorio
IJROBPh 1997
HT neoadyuvante (12 días antes RT) mayor efecto TCD 50.
IJROBPh 1997
Respuesta apoptótica supra-aditiva cuando la castración se inició 3 días antes RT
IJROBPh. 2003
HT neoadyuvante alarga Tiempo Duplicación volumen tumoral, incluso recuperandose la testerosterona
La asociación HT + RT puede disminuir las metástasis y muerte cáncer específica por dos mecanismos: •Aumento global de células muertas •Alargar el tiempo de duplicación celular de las incompletamente erradicadas
• La castración reduce los niveles de HIF‐1α (factor 1 inductor hipoxia)
– Factor que regula la adaptación celular a la hipoxia, la angiogénesis, supervivencia celular, metabolismo de la glucosa e invasión tumoral.
• Resultado: La castración neoadyuvante reduce la hipoxia y por tanto aumenta la radiosensibilidad.
IJROBPh 2012
Clínica
Biopsias a 2 añosRadioterapia vs Radioterapia + HT
RT+ 4 meses HT RT exclusiva
No biopsia 548 588Si Biopsia 439 404
Biopsias positivasTotales 89/439 20% 157/404 39% <0,001
Bajo riesgo 19/163 12% 52/148 35%Riesgo intermedio 56/229 24% 85/205 41%Alto riesgo 14/47 30% 20/51 39%
CU Jones. NEJM 2011RT 66,6 Gy
Escalada Dosis RT +/‐ HTBiopsias positivas (≥ 2,5 años final RT) en
304 ptes tratados con RT +/‐ HT.
Leibel. Semin Oncol 2003
¿Qué papel tiene la HT en pacientes de
Riesgo Intermedio?
• Dosis bajas de Radioterapia +/‐ HT corta duración
• Escalada de dosis (+/‐ HT).
• Dosis altas y HT
–Resultados pendientes
Dosis bajas de Radioterapia +/‐ HT corta duración
Hormonoterapia de corta duración
Estudios aleatorizados
• TROG 9601 (Denham. Lancet Onco 2011)
– (1996‐2000). Dosis RT: 66 Gy. 20% riesgo intermedio
– RT sola vs RT+3m vs RT+6m
• DFCI 95096 (D´Amico. Jama 2008)
– (1995‐2001). Dosis RT: 70 Gy. 60% riesgo intermedio
– RT sola vs RT+6m
• RTOG 94‐08 (Jones NEJM 2011)
– 1994‐2001. Dosis RT: 66,6 Gy. 54% riesgo intermedio
– RT sola vs RT+4m
Estudios aleatorizados RT+/‐HT
Estudio Duración HT Nº ptes Reducción absoluta Riesgo
NNT
DFCI 6 m N/C/A 209 10% SG 10TROG 96‐01 6 m N/C 802 13% SG 7,5RTOG 94‐08 4 m N/C 1972 5% SG 14
Dosis de RT 66‐70 GyEstudios realizados 1994‐2001
• RT+HT: Mejor SG y SC específica en RI (D´Amico y RTOG 9480) • RT+HT: Mejor Control local en RI (TROG 9601);
Escalada de dosis (+/‐ HT)Estudios aleatorizados
43% vs 62% a 5 años
Fracaso clínico y/o Bioquímico (3↑)
88% vs 98% a 5 años
PSA >10 ng/ml
305 ptes T1‐3. 1993‐1998; 150 RT 70 Gy vs 151 RT 78 Gy.Supervivencia Libre de Metástasis
• 339 ptes.1996‐1999.
• RT: 70,2 Gy vs 79,2 Gy.• Fracaso BQ: 42.1% v 30.4%, p=0.06
• Menor fracaso local (p=0,002)• SG (78.4% vs 83.4%; p=0.41).
• Toxicidad (p no significativa)
– Aguda GU (G≥3):3% vs 2%; GU (G2): 54% (c) vs 62% (79).
– Aguda GI (G ≥2): 45% vs 64%.– Crónica GU(≥2): 25% vs 29%
Riesgo Intermedio
Estudios Fase III de Escalada de Dosis
io Dosis Gy Nº ptes SLRB %∆ SLRBioq
H 78 vs 70 301 73% vs 50% 23**
/LL 79 vs 70 393 83,3%vs 67,6% 13**
dés* 78 vs 68 664 54% vs 47% 13**
74 vs 64 843 71% vs 60% 11**
C 80 vs 70 306 11**
gún estudio muestra aumento de Supervivencia Global
** p<0,05
estudios (2.812 ptes) comparan escalada de dosis vs onvencional.
ingún estudio utilizó IMRT ni IGRT.
nálisis muestra reducción significativa en fracasos bioquímicos on escalada de dosis (p < 0.0001).
o diferencia en tasa mortalidad (p=0,38) ni mortalidad causa specífica (p=0,45).
Mas tasa de complicaciones GI G>2 con escalada dosis.
a escalada de dosis mejoró significativamente el control ioquímico en todos los grupos de riesgo: bajo (p=0,007), t di ( <0 0001) lt ( <0 0001)
Combinación escalada dosis + HT
¿Podemos saber quién se beneficia?
6% vs 57% a 10 años
calada de dosis en riesgo intermedio.MSKCC
80% vs 60% a 10 años
ástasis a 10 años: BR:98%; RI:90%; AR:73% (p<0,0001). 10 años con dosis 81 Gy: 87% vs 81% con dosis inferior (p<0,001). no mejora supervivencia Global.
Zelefsky. EU 2011
Supervivencia LFB Supervivencia LFB
992‐2005. 710 ptes riesgo intermedio (357 con HT).
T dosis ≥ 81 Gy. nálisis multivariante:
HT fuerte factor predictivo para mejorar SLFB (P<.001), DM (P=.002), y PCSM (P=.004).
Gleason 4+3=7 y ≥50% biopsias (+) factores predictivos independientes de PCSM.
onclusión: HT de corta duración mejora SLFB, DM, PCSM n pacientes con riesgo intermedio tratados con escalada
MSKCC
FB, Metástasis, ertes por cáncer
SLFB% Metástasis
Muertes por CáncerZumsteg. IJROBPh 2013.
ptes. Riesgo intermedio. Dosis >72 Gy. 123 HT corta duración y no HT. Tratados entre 1996‐2007.
ultados:
SLFBioq a 5 años con HT: 86% vs NO HT 79% (p=0.138)
SG a 5 años con HT 87% vs. NO HT 80% (p=0.159).
mpacto de HT fue mayor en pacientes con ≥50% de biopsias tivas (p=0.019), GS 4+3 (p=0.078) y más de un factor de riesgo 0,022).
clusiones:
HT + escalada de dosis, no mejora significativamente el control bioquímico pero sugiere una ventaja en el control bioquímico en
Riesgo termedio
Influencia de HT en SLFB en grupo desfavorable
GS 4+3
=0 078
≥ 50% Biopsias + p=0.019
75.6‐78 Gy). 1993‐2008.
s categorías:
326 RI con RT; 218 RI con RT+≤6 m. HT; 274 BR con RT
s grupos pronóstico:
Favorable (188): GS 6, ≤T2b ó GS 3+4, ≤T1c; Marginal (71): GS 3+4, T2a‐b;
Desfavorable (68): GS 4+3 ó T2c
yor beneficio de HT en desfavorable (FFF: 74% vs 94%, P=.005).
po favorable no beneficio por añadir HT(FFF, 94% vs 95%, P=.85),
avorable y bajo riesgo con solo RT semejante FFF (98%)
MD Anderson
upo DesfavorableGS 4+3 ó T2c
Grupo Favorable6, ≤T2b ó GS 3+4, ≤T1c
Grupo MarginalGS 3+4, T2a-b
Grupo Favorable vs Bajo Riesgo
KO. Castle. IJROBPh 2013
Combinación escalada dosis + HT
¿Podemos saber quién se beneficia?
En estudios retrospectivos
•Gleason 4+3•≥50% de biopsias positivas
Dosis altas y HTen Riesgo Intermedio
Pendiente de resultados estudios prospectivos
ORTC 22991
TOG 08‐15
ICOR 01/04‐ DART 01/05
EORTC 22991
T / IMRT total dose of 70 Gy or 74 Gy or 78 Gy by fractions of 2 Gy,ion a day, 5 days a week.
erm hormonal therapy:amide (Casodex) : 50 mg P.O. once daily for 1 month, starting 1 week prior to LH‐RH.agonist (Zoladex) : 2 injections of a 10 8 mg 3 monthly depot preparation; the first
le:b‐c, N0, M0 with PSA≥10 ng/ml and/or Gleason≥7a, N0, M0um PSA ≤ 50 ng/ml (12.5xNormal)
ediate risk factors: Gleason Score 7***; PSA >10 but ≤20; T‐Stage T2b‐T2c.
DosisRT externa: 79,2 Gy. 1,8 Gy/fx/5v/semanaRT externa +LDR (I‐125): 45 Gy/1,8 Gy/fx/5v/sem.+ 110 Gy
¿Qué papel tiene la HT en pacientes de Alto Riesgo?
Estudios en Alto Riesgo RT+HT
• EORTC 22863
• Nórdico
• RTOG 8531
• RTOG 8610
• RTOG 9202
• RTOG 9413
• Canadiense
studios
Lancet Oncol 2010; 11: 1066–73
rogresión
58,1%
39,8%
47,7%
22,7%
v. Libre Progresión Clínica
p<0,0004
Fase III. 1987-1995. 415 ptesPtes: T3:82%; T4: 9%; GS 7-10:35%; PSA>20: 57%RT 70 Gy vs RT+HT 3 años.Seguimiento medio: 9,1 años
Lancet 2009; 373: 301–08
ad Cáncer específica
† por cualquier Causapor Cáncer
† con Fracaso PSA
• Fase III. 1996-2002. 875 ptes• HT (LHRH 3 m +Flutamida continua) vs HT + RT (70 Gy)• Seguimiento medio 8 años• Supervivencia a 10 años: 60,6% vs 70,4% en RT+HT• RT+HT reduce a 10 años mortalidad cáncer específica 12% y mortalidad global 9,8%.
9% vs 11,9%
39,4% vs 29,6% 74,7% vs 25,9%
sultados a 10 años
LF Bioq GS 8-10
Resultados 10 años pacientes GS 8‐10 y N0/NX
STAND+RT LTAD+RT Log‐rank
SG 31,9% 45,5% 0,0061
DFS 9,35% 20,81% <0,0001
DSS 66,91% 79,81% 0,0072
LP 27,26% 17,77% 0,0338
DM 39,69% 25,56% 0,0019
BF 73,87% 55,95% <0,0001
p=0,0019p<0,0001
p=0,0061
1995. 1.554 pacientes5 Gy pelvis y 65-70 Gy próstata.4; N0; PSA<150 ng/ml.
orta (4m neo-conco)+RT vs neo-conco)+RT +HT (2 años).imiento medio 11,3 años.
JCO 2008
BMC Cancer 2012, 12:54
Artículos publicados 1988‐2011usionesa‐análisis demuestra beneficio en la combinación RT externa +HT o riesgo.
≥
Supervivencia Global. Meta‐análisis. vs RT+HT según duración HT (≤6 m. vs ≥12 m.)
21% reducción riesgo muerte
39% reducción riesgo muerte
ervivencia Libre de Enfermedad. Meta‐análisis. vs RT+HT según duración HT (≤6 m. vs ≥12 m.)
43% reducción recidivas
Escalada de dosis + HTen Alto Riesgo
• 1988‐2000. 296 ptes. 64% 3meses HT
• T3a (43%); T3b(56%).
• SLPB a 10 años:
– T3a (44%) y T3b (32%) p=0.005.
• HT redujo riesgo fracaso local 7 veces en el análisis multivariante.
•
pervivencia Libre ogresión Local
perv. Libre Progresión BioquímicaHT neo y concurrente
Supervivencia Causa Específica
Zelefsky. Eur Urol 2008
99‐2001. 416 ptes (160 alto riesgo). HT (4‐6m Neo‐conco y 2 años yuvante)
escalada de dosis proporciona un beneficio adicional a la HT.
Alto riesgo
HT neo y adyuvante
p=0,00363%
84%
ormonoterapia Neo‐adyuvante en pacientes de Alto Riesgo
PSA pre‐RT: ¿factor predictivo?
Supervivencia libre Fracaso ioquímico en función PSA pre‐RT.PSA pre‐RT tras 3 meses HT neoadyuvante
74% vs 40%
Podemos acortar la duración HT?
ABRAHAM ALEXANDER, JUANITA CROOK. IJROBPh 2010
Michael J Zelefsky IJROBPh 2013
pervivencia Libre Fracaso Bioquímico según respuesta PSA pre‐RT
1995‐2001. 378 ptes.
HT pre‐RT (3 meses vs 8 meses). RT 66‐67 Gy.
≤0,1 ng/ml pre‐RT mejora S Libre Fracaso BQ.
acientes alto riesgo
57,0% vs 29,4%55,3% vs 49,4%
A. ALEXANDER, J. CROOK. IJROBPh 2010
BQ, SLM y Muertes por Cáncer
90‐2005. 1045 pacientes.
6 meses. RT (64,8‐81 Gy)
3 ng/ml pre‐RT mejora:SLFBQ, SLM y reduce Muertes cáncer
74,3% vs 57,7%
86,1% vs 78,6%
7,8% vs 13,7%
Se debe modificar el tratamiento stándar según respuesta PSA‐pre
RT?
Sean E. McGuire, Deborah A. Kuban, IJROBPh 2013
Supervivencia Libre de Fracasoegún respuesta a HT neoadyuvante
Pacientes alto riesgo
Sean E. McGuire, Deborah A. Kuban, IJROBPh 2013
<0,5 vs ≥0,5
Supervivencia Global gún respuesta a HT neoadyuvante
Pacientes alto riesgo
Sean E. McGuire, Deborah A. Kuban, IJROBPh 2013
<0,5 vs ≥0,5
Nuevos Fármacos
Bloquea la síntesis de andrógenos:• Testículos• Glándulas suprarrenales
Acetato de AbirateronaMDV3100
sta del receptor androgénico: mas potente que la Bicalutamida
Conclusiones
T como tratamiento exclusivo: Tratamiento aliativo.acientes de Bajo Riesgo
– No indicación Hormonoterapia.
Conclusiones
ntes Riesgo Intermedio:
La HT de corta duración con RT ≤70 Gy mejora la SG, Supervivencia Cáncer Específica y control local.
La escalada de dosis sin HT, mejora Supervivencia Libre de fracaso bioquímico, pero no la SG.
La HT de corta duración asociada a la escalada de dosis mejora los resultados de la RT exclusiva en el subgrupo desfavorable (GS 4+3; T2c; ≥50% biopsias (+).
Conclusionesntes de Alto Riesgo HT mejora los resultados que ambas por separado
Meta‐análisis: la asociación de RT (≤70 Gy)+ HT (≥ 12 meses) fue uperior a HT de corta duración.
La escalada de dosis (>72 Gy) +HT(2años) mejora la SL Fracaso Bioquímico de la RT a dosis bajas.
La escalada de dosis (≥81 Gy) con HT corta duración puede ser adecuada en pacientes con buena respuesta PSA antes RT.
Tumores mas avanzados precisan mas tiempo HT, a pesar de la escalada de dosis.
estudios aleatorizados de escalada de dosis y HT, pendientes de lisis, nos pueden dar la respuesta a la dosis y duración de HT.
Muchas Gracias