Enfermedad avanzadaNuevas Estrategias en QuimioterapiaNuevas Estrategias en Quimioterapia
J.M. López VegaJ.M. López Vega
Hospital Marqués de Valdecilla (Santander)Hospital Marqués de Valdecilla (Santander)
Miércoles, Jueves, SábadoQT del Cáncer de Mama Diseminado
Datos en Sesiones Educativas
Simposios
Comunicaciones orales
Carteles
ViernesPrograma Científico
Células circulantes y micrometástasis Técnicas de biopsia Marcadores tumorales Modelos animales Mecanismos de resistencia farmacológica (1)Mecanismos de resistencia farmacológica (1) Perfiles genómicos Mecanismos moleculares de invasión y metástasis Biomarcadores predictivos Aspectos étnicos Comunicación, aspectos psicosociales y paliación Consejo genético y prevención Tratamiento adyuvante con agentes anti-HER2 Nuevas dianas y estrategias (10/80 relacionados con quimioterapia)Nuevas dianas y estrategias (10/80 relacionados con quimioterapia)
DomingoPrograma Científico
Mecanismos moleculares Estudios poblacionales Coste-efectividad Quimioterapia de la enfermedad avanzada: unas 15 contribuciones Hormonoterapia paliativa Quimioterapia adyuvante Manejo de distintas toxicidades Factores predictivos
Antimetabolitos Antimetabolitos • MTX, 5-FU• Capecitabina• Gemcitabina• Pemetrexed
Alquilantes Alquilantes (clásicos y (clásicos y platinos)platinos)
Topo II Topo II AntraciclinasAntraciclinas
AntimicrotúbulosAntimicrotúbulos • Taxol, Taxotere• Vinorelbina
Y YYY
PP
PP
Anti-HER2Anti-HER2• Trastuzumab• Lapatinib
Antiangiogénicos
Datos sobre QT de interés relativo
• 405: Carboplatino + Everolimus en mutaciones de p53 (in vitro)
• 406: Vinorelbina + Trastuzumab + Everolimus en resistencias a trastuzumab
903, 1027, 1030, 1035: Datos adicionales sobre Taxotere + Bevacizumab 6121: Capecitabina + Bevacizumab 6122: Epirrubicina + Taxol y papel del VEGF
3137: Ixabepilona + Trastuzumab 3149 y 3156: Myocet + Taxotere + Trastuzumab 3151: Vinorelbina oral + Xeloda + Trastuzumab 6118: Carboplatino + Caelyx + Trastuzumab 3145: Taxol + Lapatinib en 1ª línea
Otros detalles poco relevantes sobre QT
• 2128: Farmacocinética de Myocet y Caelyx
• 2157: Taxotere + Myocet
• 4093: Guantes congelados para combatir toxicidad ungueal por Taxotere
• 6107 y 6108: Estudios farmacoeconómicos con Xeloda
• 6119: Carmustina y MTX en metástasis cerebrales
Enfermedad avanzadaAlgunas ideas sobre QuimioterapiaAlgunas ideas sobre Quimioterapia
Una reflexión clínica…Una reflexión clínica…
……al margen de HER2 y de Avastinal margen de HER2 y de Avastin
Comorbilidades:Comorbilidades: DM, cardiopatía, DM, cardiopatía, hepatopatía, HTAhepatopatía, HTA
Comorbilidades:Comorbilidades: DM, cardiopatía, DM, cardiopatía, hepatopatía, HTAhepatopatía, HTA Contexto social:Contexto social:
Distancia hospitalDistancia hospitalApoyo familiarApoyo familiarFinanciaciónFinanciación
Contexto social:Contexto social: Distancia hospitalDistancia hospital
Apoyo familiarApoyo familiarFinanciaciónFinanciación
EdadEdadEdadEdadPerformance Performance statusstatus
Performance Performance statusstatus
Preferencia Preferencia de la pacientede la pacientePreferencia Preferencia
de la pacientede la paciente
SíntomasSíntomasSíntomasSíntomasEstilo de vidaEstilo de vidaEstilo de vidaEstilo de vida
SitiosSitiosmetástasismetástasis
SitiosSitiosmetástasismetástasis
AgresividadAgresividadAgresividadAgresividad
Carga tumoralCarga tumoralCarga tumoralCarga tumoral
¿Qué QT?¿Qué QT?
Éxito y toxicidad Éxito y toxicidad de la previade la previa
Éxito y toxicidad Éxito y toxicidad de la previade la previa
Dosis acumulada Dosis acumulada antraciclinasantraciclinas
Dosis acumulada Dosis acumulada antraciclinasantraciclinas
Accesos venososAccesos venososAccesos venososAccesos venosos
¿Mono o poliQT?¿Mono o poliQT?¿Mono o poliQT?¿Mono o poliQT?
Problemas CLINICOS en el uso COTIDIANO de la Quimioterapia
Mono o poliquimioterapia
Opciones más allá de los taxanos
Quimioterapia oral
Nuevos fármacos
Mono o poliquimioterapiaMono o poliquimioterapiaDatos GEICAM según El Álamo I y IIDatos GEICAM según El Álamo I y IILluch A, et al. # 2121Lluch A, et al. # 2121
4668 pacientes con enfermedad metastásica (1990-97)• 778 (17%) al diagnóstico• 3890 (83%) como forma de recurrencia
QT de primera líneaQT de primera línea
N (%)
No 1623 (35)
Sí 3045 (65)
CombinacionesAntraciclinas (FAC)
Antraciclinas + Taxanos
Taxanos + Otros
Otras
2515 (83)1337 (53)
476 (19)
265 (11)
260 (10)
147 (6)
MonoterapiaTaxano
Otra
482 (16)321 (68)
161 (32)
¿Qué factores gobiernan la decisión?¿Qué factores gobiernan la decisión?
1. Terapia adyuvante: uso y tipo (antraciclinas vs CMF)2. Enfermedad hepática
Edad, RE, grado y nº de sitios metastásicos NO fueron relevantes
¿Qué factores gobiernan la decisión?¿Qué factores gobiernan la decisión?
1. Terapia adyuvante: uso y tipo (antraciclinas vs CMF)2. Enfermedad hepática
Edad, RE, grado y nº de sitios metastásicos NO fueron relevantes
Mono o poliquimioterapiaMono o poliquimioterapiaDatos GEICAM según El Álamo I y IIDatos GEICAM según El Álamo I y IILluch A, et al. # 2121Lluch A, et al. # 2121
Mono o poliquimioterapiaMono o poliquimioterapiaDatos GEICAM según El Álamo I y IIDatos GEICAM según El Álamo I y IILluch A, et al. # 2121Lluch A, et al. # 2121
Sólo la mitad de las pacientes reciben QT de 2ª y sucesivas líneasSólo la mitad de las pacientes reciben QT de 2ª y sucesivas líneas
La edad y el nº de sitios metastásicos influyen en esa decisiónLa edad y el nº de sitios metastásicos influyen en esa decisión
La supervivencia es de 24,9 frente a 14,5 meses, si se aplica o no, respectivamenteLa supervivencia es de 24,9 frente a 14,5 meses, si se aplica o no, respectivamente
Sólo la mitad de las pacientes reciben QT de 2ª y sucesivas líneasSólo la mitad de las pacientes reciben QT de 2ª y sucesivas líneas
La edad y el nº de sitios metastásicos influyen en esa decisiónLa edad y el nº de sitios metastásicos influyen en esa decisión
La supervivencia es de 24,9 frente a 14,5 meses, si se aplica o no, respectivamenteLa supervivencia es de 24,9 frente a 14,5 meses, si se aplica o no, respectivamente
MonoterapiaMonoterapiaTaxol en pacientes añosasTaxol en pacientes añosasLichtman SM, et al. # 6112Lichtman SM, et al. # 6112
Datos combinados CALGB 9840 (Taxol 80 mg/m2 /s vs 175 mg/m2 /3 s)
y CALGB 9342 (Taxol c/3 sem a dosis de 175, 210 ó 250 mg/m2) 599 pacientes 1ª línea (9-10-ciclos) y 449 en 2ª línea (6-7 ciclos) 3 cohortes: < 55 a. (45%), 55-65 a. (29%) y > 65 a. (26%)
La respuesta es igual: sólo depende de la línea terapéutica y del IK La supervivencia también; depende de la línea, del IK, del RE y del nº
de metástasis
Pero la toxicidad g.3 aumenta linealmente con la edad, en leuco-Pero la toxicidad g.3 aumenta linealmente con la edad, en leuco-
trombopenia, anorexia y neurotoxicidad; ésta es más precoz en > 65 a.trombopenia, anorexia y neurotoxicidad; ésta es más precoz en > 65 a.
Monoterapia tras antraciclinasMonoterapia tras antraciclinasTaxanos semanales en pacientes añosasTaxanos semanales en pacientes añosasBeuselink B, et al. # 6115Beuselink B, et al. # 6115
70 mujeres de edad > 70 años, y además “frágiles”: fiebre neutropénica
con anterioridad, extensa radioterapia o invasión de MO Fase II aleatorizado: 33 reciben Taxol 80 mg/m2/s x 8, y 37 Taxotere 36
mg/m2/s x 8 dosisTaxolTaxol TaxotereTaxotere
Beneficio clínico (%) 82,8 64,6
Progresión (%) 17,2 35,4
THP, semanas 21,1 (15-29) 12,7 (8,4-29,3)
Supervivencia (sem.) 55,7 (28,6-79) 32 (19,4-51)
Tox. hematológica
¿Es mejor la poliquimioterapia?¿Es mejor la poliquimioterapia?Caelyx + Taxotere frente a Taxotere soloCaelyx + Taxotere frente a Taxotere soloSparano J, et al. # 80Sparano J, et al. # 80
751 pacientes que recibieron antraciclinas en adyuvancia reciben
Taxotere (75 mg/m2) o bien Caelyx 30 mg/m2 + Taxotere 60 mg/m2,
en ambos casos c/3 sem. Fase III con THP como objetivo primario
THP: pasa de 7 a 9,8 meses con la combinación (p = 0,00001) R.Obj.: pasan de 26 a 35% (p = 0,0085)
La supervivencia no se modifica y la toxicidad apenas tampoco: la
combinación causa más síndrome mano-pie y estomatitis.
N = 252 reciben VRB 30 mg/m2 IV ds. 1 y 8, o la misma dosis de VRB + N = 252 reciben VRB 30 mg/m2 IV ds. 1 y 8, o la misma dosis de VRB + GEM 1.200 mg/m2 IV los mismos días, c/ 3 sem.GEM 1.200 mg/m2 IV los mismos días, c/ 3 sem.
VRB solaVRB sola VRB + GEMVRB + GEM
SLP (mediana, meses)SLP (mediana, meses) 44 66
SGSG 16.416.4 15.915.9
TR (%)TR (%) 2626 3636
Neutropenia g.3-4 (%)Neutropenia g.3-4 (%) 4444 6161
Fiebre neutropénica (%)Fiebre neutropénica (%) 66 1111
Fase IIIFase III GEM + VRB GEM + VRB vsvs VRB sola en pacientes VRB sola en pacientes tratadas con antraciclinas y taxanostratadas con antraciclinas y taxanosMartín M, et al. Lancet Oncol 2007; 8: 219-25Martín M, et al. Lancet Oncol 2007; 8: 219-25
Poliquimioterapia sin antraciclinasPoliquimioterapia sin antraciclinasTaxotere y Carboplatino, y luego XelodaTaxotere y Carboplatino, y luego XelodaLorenzo A, et al. # 2155Lorenzo A, et al. # 2155
20 pacientes reciben JM8 (AUC = 5) + Taxotere 75 mg/m2 IV d.1 c/3
sem x 6 ciclos, y luego Xeloda a dosis habituales x 12 ciclos de 14
días cada 3 sem.
Respuesta objetiva 35%
Toxicidad g.3-4: 1ª parte: neutropenia 25%, estomatitis 5% 2ª: neutropenia 7%, síndrome mano-pie 7%
¿Qué ocurre con la dosis?¿Qué ocurre con la dosis?Metaanálisis QT intensiva con Metaanálisis QT intensiva con PBPCPBPC ó dosis usuales ó dosis usuales
Berry DA, et al. # 6113Berry DA, et al. # 6113
Metaanálisis de datos individuales n = 846 pacientes reclutadas en 6 ensayos (433 altas dosis, 413
dosis convencionales)
HR respecto de SG = 0,86 (0,73-1,0, p = 0,05) HR respecto de SLP = 0,73 (0,63-0,84, p < 0,0001)
La edad mediana es de 47 años (límite superior 65) La ganancia promedio, a 8 años vista, es de 4 meses tanto en SG
como en SLP No se identifican subgrupos peculiares
Problemas CLINICOS en el uso COTIDIANO de la Quimioterapia
Mono o poliquimioterapia
Opciones más allá de los taxanosOpciones más allá de los taxanos
Quimioterapia oral
Nuevos fármacos
Pacientes politratadas: ADR y Taxanos “agotados”Pacientes politratadas: ADR y Taxanos “agotados”Ixabepilona + Xeloda frente a capecitabinaIxabepilona + Xeloda frente a capecitabinaRoche H, et al. # 2015Roche H, et al. # 2015
Pacientes politratadas: ADR y Taxanos “agotados”Pacientes politratadas: ADR y Taxanos “agotados”Ixabepilona + Xeloda frente a capecitabinaIxabepilona + Xeloda frente a capecitabinaRoche H, et al. # 2015Roche H, et al. # 2015
Aspectos de eficacia en pacientes resistentesAspectos de eficacia en pacientes resistentes
Estudio 046 (n=752) Estudio 048 (n=1221)
Ixa + Xel (375) Xel (375) Ixa + Xel (480) Xel (490)
SLP, meses 5,3 3,8 6,2 4,4
HR 0,78 (0,67-0,91) 0,79 (0,69-0,9)
P valor 0,0011 0.0005
R.Obj. (%) 42,1
(37-47)
22,5
(18-27)
43,3
(38-48)
28,8
(25-33)
SG, meses 12,9 11,1 16,4 15,6
HR 0,90 (0,77-1,05) 0,90 (0,78-1,08)
P valor 0,19 0,11
Pacientes politratadas: ADR y Taxanos “agotados”Pacientes politratadas: ADR y Taxanos “agotados”Ixabepilona + Xeloda frente a capecitabinaIxabepilona + Xeloda frente a capecitabinaRoche H, et al. # 2015Roche H, et al. # 2015
Pacientes politratadas: ADR y Taxanos “agotados”Pacientes politratadas: ADR y Taxanos “agotados”Ixabepilona + Xeloda frente a capecitabinaIxabepilona + Xeloda frente a capecitabinaVarias presentacionesVarias presentaciones
2015: la combinación es más activa, naturalmente también más
tóxica (la hemototoxicidad se multiplica por 5 y la neuropatía periférica
afecta al 25% de las enfermas)
6117: la SLP mejora sustancialmente en el subgrupo de 1ª línea tras
una recaída muy precoz
6114: el rendimiento (incluyendo más SG y menos toxicidad) se
incrementa si la paciente está sintomática (IK = 70-80) en comparación
con las asintomáticas (IK = 90-100)
3057: la población triple negativa apenas se beneficia de Xeloda solo
Problemas CLINICOS en el uso COTIDIANO de la Quimioterapia
Mono o poliquimioterapia
Opciones más allá de los taxanos
Quimioterapia oralQuimioterapia oral
Nuevos fármacos
Quimioterapia oralQuimioterapia oralFase II Capecitabina + CiclofosfamidaFase II Capecitabina + CiclofosfamidaTanaka M, et al. # 6120Tanaka M, et al. # 6120
Quimioterapia oral Capecitabina + Vinorelbina (IV)Quimioterapia oral Capecitabina + Vinorelbina (IV)¿Es ventajoso emplear, además, Taxotere?¿Es ventajoso emplear, además, Taxotere?Ghosn M, et al. # 6116Ghosn M, et al. # 6116
Estudio libanés, fase II aleatorizado, en 1ª línea con HER2
negativa
n = 110, tratadas con VRB 25 mg/m2 IV ds. 1 y 8 + Xeloda 825
mg/m2 x 2 tomas PO ds. 114, c/ 3 sem x 4 ciclos; las que no
progresan se aleatorizan a 4 ciclos más iguales o a Taxotere 25
mg/m2/semana x 12 dosis
Aleatorizadas 70 (38 VinCap, 32 Taxotere)
Resultados similares, apoyando la efectividad de las QTs orales y
la no estricta necesidad de usar la vía IV
Problemas CLINICOS en el uso COTIDIANO de la Quimioterapia
Mono o poliquimioterapia
Opciones más allá de los taxanos
Quimioterapia oral
Nuevos fármacosNuevos fármacos
Último problemaÚltimo problemaVinflunina: un nuevo citotóxico en ciernesVinflunina: un nuevo citotóxico en ciernesYardley DA, et al. # 3148Yardley DA, et al. # 3148
Se preveía tratar 48 pacientes, pero sólo han sido 31 por un
desacuerdo entre PF y BMS
Es una población heterogénea estándar
10 reciben VF sola, 21 junto con trastuzumab
El fármaco en solitario es marginalmente activo, con SLP mediana
de 3,5 meses y SG de 9 meses
Quimioterapia de la enfermedad avanzadaConclusionesConclusiones
1.1.Pocas novedades sobre QT en solitario: Pocas novedades sobre QT en solitario: tendencia a combinaciones con agentes biológicostendencia a combinaciones con agentes biológicos
2.2.Uso de mono o poliQT, así como cuestiones de Uso de mono o poliQT, así como cuestiones de posología, etc: posología, etc: De acuerdo con el CLINOMADe acuerdo con el CLINOMA
3. Existen opciones más allá de las antraciclinas 3. Existen opciones más allá de las antraciclinas y los taxanos, incluyendo un recurso muy y los taxanos, incluyendo un recurso muy
legítimo a la vía orallegítimo a la vía oral
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