ldquoENFERMEDADES MITOCONDRIALES
EN COacuteRDOBA (ARGENTINA)
ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOacuteGICOrdquo
TRABAJO INTEGRADOR FINAL
Para optar al grado de Especialista en Farmacia Hospitalaria
FARMACEacuteUTICA Y BIOQUIacuteMICA MARIacuteA EMILIA GAVELLI
Facultad de Ciencias Quiacutemicas Universidad Nacional de Coacuterdoba
Coacuterdoba 2013
Esta obra estaacute bajo una Licencia Creative Commons Atribucioacuten-No Comercial-Sin Obra Derivada 40 Internacional
Este documento se encuentra disponible en el Repositorio Digital de la Universidad Nacional de Coacuterdoba Argentina
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ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
1
ESPECIALIZACIOacuteN EN FARMACIA HOSPITALARIA
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN
COacuteRDOBA (ARGENTINA)
ESTUDIO FAacuteRMACOEPIDEMIOLOacuteGICO
En pacientes que retiran medicamentos en el aacuterea de farmacia central del
Hospital Nacional de Cliacutenicas de la ciudad de Coacuterdoba Argentina
E COacuteRDOBA
ESCUELA DE POSGRADO
FACULTAD DE CIENCIAS QUIacuteMICAS
UNIVERSIDAD NACIONAL DE COacuteRDOBA
TRIBUNAL EVALUADOR DEL TRABAJO INTEGRADOR FINAL
Coordinadora Dra Daniela Fontana
Docentes Dr Rubeacuten Manzo
DSP Ana Descalzo
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AGRADECIMIENTOS
Ante todo quiero agradecer a mi compantildeera y amiga Carolina Bustos Fierro no solo
porque ha sido mi gran compantildeera en todo este tramo sino tambieacuten porque sin su
empuje no seacute si hubiera llegado a esta instancia ya que tal vez ni siquiera me hubiera
inscripto para realizar la especialidad debido a que despueacutes de varios antildeos de haber
dejado de cursar en la facultad sentiacutea que no iba a poder con tantas horas
Tambieacuten quiero agradecer a cuatro personas muy importantes en mi vida como son mi
marido Fernando y mis hijos Francisco Federico y Franco que me han tenido paciencia y
me han ayudado siempre para que pudiera cumplir con los requerimientos en tiempo y
forma relegando a veces algunos otros momentos a favor de mi estudio Gracias por
alentarme siempre y por su apoyo incondicional
A mis padres porque estuvieron y estaacuten siempre atentos a colaborar con lo que sea a fin
de aliviarme en mis tareas para que yo pueda cumplir con mis objetivos propuestos De
igual modo a mi suegra
A todos ellos porque han sabido tolerar mis momentos de desatencioacuten por estar dedicada
al estudio
A todos los docentes Mini Sonia a la Dra Mazzieri etc por todos los conocimientos y
el apoyo que me brindaron en todo momento y en especial a la Dra Daniela Fontana
con quien me ha sido maacutes que grato trabajar y de quien he recibido siempre palabras de
aliento maacutes allaacute de ensentildeanzas
Al CEMECO y en particular al Dr Norberto Guelbert por toda su colaboracioacuten
predisposicioacuten y paciencia ya que sin su aporte no hubiera sido posible la realizacioacuten de
mi trabajo
A todas mis compantildeeras de la especialidad por todos los momentos compartidos y por
todos los conocimientos intercambiados A todas mis compantildeeras de trabajo
Y por uacuteltimo pero no por eso menos importante a Dios por haberme dado la fuerza la
inteligenciahellipla vida y la posibilidad de llegar hoy a esta instancia
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INDICE
ABREVIATURAS Y SIGLAS 5
PROacuteLOGO 7
RESUMEN 8
RESUMEN GRAacuteFICO 10
SUMMARY 11
CAPIacuteTULO 1 INTRODUCCIOacuteN 13
11- LA MITOCONDRIA 13
111- Definicioacuten 13
112- Formas y distribucioacuten de las mitocondrias 13
113- Caracteriacutesticas Estructurales de las mitocondrias 14
114- Funcioacuten de las mitocondrias 16
115- Sistema de reproduccioacuten de las mitocondrias 16
12- LAS ENFERMEDADES MITOCONDRIALES (EM) 18
121- Definicioacuten de EM 18
122- Manifestaciones cliacutenicas de las EM y sus causas 19
123- Clasificacioacuten de las EM 21
124- Diagnoacutestico de EM 22
125- Historia y Epidemiologiacutea de las EM 23
126- Tratamiento de las EM 25
CAPITULO 2 PROBLEMA Y OBJETIVOS 29
21- PROBLEMA 29
22- OBJETIVOS 30
221- Objetivo general 30
222- Objetivos especiacuteficos 30
CAPITULO 3 METODOLOGIacuteA 31
31- LOS ESTUDIOS DE UTILIZACIOacuteN DE MEDICAMENTOS EN EL CONTEXTO DE
LA FARMACOEPIDEMIOLOGIacuteA 31
32- TIPO DE ESTUDIO 32
33- FUENTES DE DATOS Y PERIacuteODO DE ESTUDIO 33
34- POBLACIOacuteN Y CRITERIOS DE INCLUSIOacuteN 33
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35- REGISTRO O TOMA DE DATOS 34
36-ANAacuteLISIS DE LA DISPONIBILIDAD LOCAL E INTERNACIONAL 35
37-PROCESAMIENTO Y ANAacuteLISIS DE LA INFORMACIOacuteN 37
CAPIacuteTULO 4 RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN 38
CAPIacuteTULO 5 CONCLUSIONES 56
CAPIacuteTULO 6 BIBLIOGRAFIacuteA 58
CAPIacuteTULO 7 ANEXOS 65
ANEXO 1 BIOPSIA MUSCULAR 65
ANEXO 2 PLANILLA CON LOS DATOS REGISTRADOS DE CADA PACIENTE 66
ANEXO 3 PRESENTACIONES A CONGRESOS Y PUBLICACIONES 70
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ABREVIATURAS Y SIGLAS
ADNmt aacutecido desoxirribonucleacuteico mitocondrial
ADNn aacutecido desoxirribonucleacuteico nuclear
ADP adenosiacuten difosfato
AIFA Agencia Italiana del Faacutermaco
ANAMED Departamento Agencia Nacional de Medicamentos del Instituto de Salud
Puacuteblica de Chile
ANMAT Administracioacuten Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica
ANVISA Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria
ARN aacutecido ribonucleacuteico
ATP adenosin trifosfato
ATPasa adenosiacuten trifosfato desfosforilasa enzimas que intervienen en la desfosforilacioacuten
del ATP en ADP
Ca+2 calcio ioacutenico
CEMECO Centro de Estudios de las Metabolopatias congeacutenitas de Coacuterdoba
CoQ coenzima Q 10
COX citocromo oxidasa
CP consultorios privados
EEUU Estados Unidos
EM enfermedades mitocondriales
EMA Agencia Europea de Medicamentos
ER enfermedades raras
EUM estudio de utilizacioacuten de medicamentos
Fadepof Federacioacuten Argentina de Enfermedades Poco Frecuentes
FADH2 falviacuten adeniacuten deshidrogenasa
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FDA Agencia de Alimentos y Medicamentos del gobierno de los Estados Unidos
FF formulaciones farmaceacuteuticas
FRR fibras rasgadas rojas
Geiser Grupo de Enlace Investigacioacuten y Soporte en Enfermedades Raras
GICONA Sistema Gestioacuten de la Informacioacuten de ANAMED
HC historias cliacutenicas
HN hospital de Nintildeos
HNC hospital Nacional de Cliacutenicas
IFA ingrediente farmaceacuteutico activo
(I+D) investigacioacuten y desarrollo
ISP Instituto de Salud Puacuteblica de Chile
LOMAC Listado Oficial de Medicamentos Actualmente Comercializados
MELAS siacutendrome de encefalopatiacutea mitocondrial acidosis laacutectica y episodios stroke-like
MH medicamentos hueacuterfanos
MND medicamentos no disponibles
NADH nicotinamida deshidrogenasa
OMS Organizacioacuten mundial de la salud
Oxphos sistema de fosforilacioacuten oxidativa
PERUDIS base de datos oficial de los medicamentos que cuentan con registro
sanitario para su comercializacioacuten en Peruacute
QH2 coenzima Q reducida o ubiquinol
SF servicio de farmacia
SNC sistema nervioso central
UNIMED Unidad de Medicamentos y Tecnologiacutea en Salud
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PROacuteLOGO
En este trabajo de tesis quise de alguna manera reivindicar la funcioacuten primordial
del farmaceacuteutico como es la elaboracioacuten de medicamentos magistrales tan
olvidada en los tiempos que corren por el auge de los grandes laboratorios
Motivoacute este estudio el hecho de que me desempentildeo como farmaceacuteutica en el
Departamento de Elaboracioacuten de Formulaciones Farmaceacuteuticas de la Farmacia
Central del Hospital Nacional de Cliacutenicas donde preparamos formulaciones
magistrales Beneficiando con esta actividad a numerosos pacientes que
concurren a nuestro hospital o que son derivados desde otros centros
asistenciales ante la falta de disponibilidad de la terapia farmacoloacutegica necesaria
ya sea porque no es producida por la industria o porque no estaacute en el mercado a
la dosis que se la ha prescripto su meacutedico por tratarse generalmente de nintildeos
Ante estos requerimientos fue que surgioacute la necesidad de determinar queacute ocurririacutea
con este tipo de pacientes y en particular los que habiacutean sido diagnosticados con
EM
Con lo investigado se pudo dar visibilidad a los pacientes con EM que son
atendidos en el SF de nuestro hospital y conocer sus tratamientos
farmacoterapeacuteuticos Ademaacutes quedoacute en evidencia la relevancia y la importancia
de la existencia del Departamento de Elaboracioacuten en el aacutembito farmaceacuteutico
sobre todo en el hospitalario cumpliendo asiacute con un fin social como es que el
paciente acceda al medicamento que necesita en la dosis y el momento justo
Resolviendo de esta manera un problema sanitario como es la falta de
disponibilidad de medicamentos cualquiera sea su origen
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RESUMEN
Uno de los objetivos de este trabajo es poner en evidencia la cantidad de
pacientes con Enfermedades Mitocondriales (EM) bajo tratamiento farmacoloacutegico
que se atienden en la ciudad de Coacuterdoba y que retiran medicamentos en el
Servicio de Farmacia (SF) del Hospital Nacional de Cliacutenicas (HNC) Ademaacutes se
propone describir las caracteriacutesticas demograacuteficas y cliacutenicas de estos pacientes
identificar los medicamentos prescriptos sus pautas de uso y analizar su
disponibilidad nacional e internacional
El tipo de estudio fue observacional descriptivo retrospectivo (abril 2010-
diciembre 2011 muestreo por conveniencia) La informacioacuten se tomoacute de recetas
historias cliacutenicas y entrevistas a profesionales Para el anaacutelisis de disponibilidad
se consultoacute a agencias reguladoras de nuestro paiacutes y otros de referencia
El trabajo farmacoepidemioloacutegico realizado permitioacute dar visibilidad a 17 pacientes
con EM en Coacuterdoba El 59 de los individuos estudiados fueron mujeres la edad
promedio de los pacientes oscilaba alrededor de los 30 antildeos el 82 eran
oriundos de Coacuterdoba (repartidos en partes iguales entre capital e interior) y el
restante 18 proveniacutean del interior del paiacutes Los diagnoacutesticos encontrados fueron
oftalmoplejiacutea progresiva aciduria glutaacuterica tipo II encefalomiopatiacutea y miopatiacutea
mitocondrial entre otros
Tambieacuten se registraron los tratamientos farmacoloacutegicos empleados en los
pacientes estudiados los que consistieron principalmente en complementos
vitamiacutenicos El 50 de estos medicamentos son Medicamentos No Disponibles
(MND) en nuestro paiacutes como son la riboflavina la tiamina y la coenzima Q10
Algunos tampoco estaacuten disponibles en otros paiacuteses consultados (ver Tabla) Esto
permite enfatizar sobre la importancia que tiene su elaboracioacuten como
medicamentos magistrales desde el SF del HNC
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Tabla Farmacoterapia prescripta para pacientes con EM
Disponibilidad nacional e internacional
IFA prescripto (ATC)
Pautas de tratamiento dosis frecuencia viacutea
Ndeg pacientes
()
Paiacutes en el que estaacute disponible
Riboflavina (A11HA04)
50mg6812hsoral 12 (71) Ninguno
CoenzimaQ10 (C01EB09)
100mg8hsoral 11 (64) Soacutelo en Peruacute
300mg24 hsoral Ninguno
Tiamina (A11DA01) 100mg8hsoral 10 (59) Soacutelo en Peruacute
300mg24hsoral Soacutelo en Peruacute Bolivia Italia
Carnitina (A16AA01) 50mg-1g681224hsoral 4 (24) Todos
Aacutecido Foacutelico (B03BB01)
1mg24hsoral 1 (6) Todos
Multivitaminas Seguacuten caso 10 (59) Todos
Otros (co-morbilidad)
Seguacuten caso 10 (59) Todos
Acetilcisteiacutena amoxicilina ampicilina ceftriaxona enalapril fenobarbital gentamicina lorazepam metilfenidato sulfato de hierro IFA ingrediente farmaceacuteutico activo Seguacuten consulta a ANMAT (Administracioacuten Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica Argentina) ANVISA (Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria Brasil) UNIMED (Unidad de Medicamentos y Tecnologiacutea Bolivia) ISP (Instituto de Salud Puacuteblica Chile) FDA (Food and Drug Administration EEUU) AIFA (Agencia Italiana del Faacutermaco Italia) PERUDIS (Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos Peruacute) EMA (European Medicines Agency Unioacuten Europea)
Dado que no existen datos epidemioloacutegicos publicados sobre los pacientes con
EM en Coacuterdoba Argentina tener un registro de quienes la padecen y los
tratamientos farmacoloacutegicos empleados aporta resultados que pueden ser el
punto de partida para investigaciones cliacutenicas maacutes exhaustivas
Palabras claves enfermedad mitocondrial medicamentos no disponibles
farmacoepidemiologiacutea
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RESUMEN GRAacuteFICO
Medicamentos No Disponibles para Enfermedades Mitocondriales en Argentina
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Mitochondrial diseases in Coacuterdoba (Argentina)
Pharmacoepidemiological study
SUMMARY
This field work aimed to determine the number of patients with mitochondrial
diseases (MD) under pharmacological treatment who are being treated at the city
of Coacuterdoba and acquired medications at the Pharmacy Department of the
ldquoHospital Nacional de Cliacutenicasrdquo (HNC) It was also of interest to describe the
demographic and clinical characteristics of these patients identify prescription its
dosage frequency and route of administration Finally its availability in Argentina
and others reference countries were verified
A retrospective observational study was conducted A list of patients with a
presumptive diagnosis of MD who retired pharmaceutical compounding between
April 2010 and December 2011 was obtained from a convenience sample using
the recipes received
This pharmacoepidemiological research allowed the detection of 17 patients with
MD in Coacuterdoba The 59 patients were women with an average age of 30 years
and they were the 82 from Coacuterdoba and the rest from the interior of the country
The specific diagnostics were progressive oftalmoplejy glutaricoaciduria type II
mitochondrial encefalomiopatia mitochondrial miopatia and the outhers
The drugs consisted mainly of vitamin supplements Fifty percent of them are not
available medicines in Argentina and some of them are not available in other
countries surveyed either (see Table) This situation emphasizes the importance of
their development as pharmaceutical compounding from the Pharmacy
Department of HNC
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Table Treatments pharmacological prescribed for MD patients National and international Availability
IFA (ATC) Guide(dosesfrequencytract) Patients () Availability
Riboflavin (A11HA04)
50mg6812hsoral 12 (71) No
Coenzyme Q10
(C01EB09)
100mg8hsoral
300mg24hsoral 10 (59)
No (Yes Peru)
No
Thiamine (A11DA01)
100mg8hsoral
4 (24)
No (Yes Peru)
300mg24hsoral No (Yes Peru
Bolivia Italy)
Carnitine (A16AA01)
50mg-1g681224hsoral 11 (64) Yes
Folic Acid (B03BB01)
1mg24hsoral 1 (6) Yes
Multivitamins According to case 10 (59) Yes
Others (co-morbidity)
According to case 10 (59) Yes
Acetilcisteiacutena amoxicilina ampicilina ceftriaxona enalapril fenobarbital gentamicina lorazepam metilfenidato sulfato de hierro IFA ingrediente farmaceacuteutico activo Consulting by ANMAT (Administracioacuten Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica Argentina) ANVISA (Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria Brasil) UNIMED (Unidad de Medicamentos y Tecnologiacutea Bolivia) ISP (Instituto de Salud Puacuteblica Chile) FDA (Food and Drug Administration EEUU) AIFA (Agencia Italiana del Faacutermaco Italia) PERUDIS (Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos Peruacute) EMA (European Medicines Agency Unioacuten Europea)
Since there are no published epidemiological data in CordobaArgentina about
patients with MD the results are important for designing future more exhaustive
surveillance studies
Key words mitochondrial disease non available medicines
pharmacoepidemiolgy
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CAPIacuteTULO 1 INTRODUCCIOacuteN
11- LA MITOCONDRIA
111- Definicioacuten
Las mitocondrias son organelas subcelulares claves en la generacioacuten de energiacutea
y esenciales para la supervivencia de la vida humana Son los compartimentos
responsables de generar maacutes del 90 de la energiacutea que el cuerpo necesita para
mantener la vida y apoyar el crecimiento 1-3
112- Formas y distribucioacuten de las mitocondrias
Las mitocondrias se caracterizan por tener formas filamentosas redondeadas o
helicoidales de 05 micras de ancho hasta entre 2 y 50 micras de largo y con
estructura homogeacutenea 1-3
Se encuentran cientos de miles de mitocondrias en el citoplasma de cada ceacutelula
eucariota del cuerpo con excepcioacuten de los gloacutebulos rojos de la sangre El nuacutemero
de mitocondrias depende del tipo de ceacutelulas como ejemplo 1000-1600
mitocondrias en hepatocitos 300000 mitocondrias en ovocitos o 1 mitocondria en
flagelados 1-3
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
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Se distribuyen por todo el citoplasma pero si la ceacutelula es especializada las
mitocondrias se agruparan en las zonas donde hace falta maacutes energiacutea (tuacutebulos
renales conos y bastones espermatozoides y ceacutelulas musculares estriadas) 1-3
113- Caracteriacutesticas Estructurales de las mitocondrias
La mitocondria estaacute rodeada por un sistema de doble membrana externa e
interna separadas por un espacio intermembranas
La membrana mitocondrial externa es una estructura completamente permeable
con canales que permiten la difusioacuten libre de moleacuteculas pequentildeas El espacio
intermembranas tiene una composicioacuten similar a la del citosol La membrana
mitocondrial interna forma numerosos pliegues o crestas que se extienden hacia
el interior o matriz y que incrementan su superficie En esta membrana interna se
localiza el denominado sistema de fosforilacioacuten oxidativa (Oxphos) ya que ella
contiene maacutes del 70 de las proteiacutenas que intervienen en dicho proceso como
asiacute tambieacuten las sustancias que intervienen en el transporte de metabolitos entre el
citosol y la mitocondria Constituye tambieacuten una barrera funcional dado que es
Figura 1 Estructura de la Mitocondria
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
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impermeable a la mayoriacutea de los iones y moleacuteculas pequentildeas siendo esto una
propiedad criacutetica necesaria para mantener el gradiente de protones que dirige la
fosforilacioacuten oxidativa Este sistema Oxphos consta de cinco complejos
multienzimaacuteticos (Tabla 1)1-4
Tabla 1 Complejos Mitocondriales sus nombres constituyentes y acciones
Complejo Nombre
Constituyentes
codificados
ADNmt
Accioacuten
I NADH-CoQ
oxidoreductasa 25 polipeacuteptidos 7 Oxidacioacuten NADH
II Succinato CoQ
oxidorreductasa 5 polipeacuteptidos 0
Oxidacioacuten sustratos FADH2
dependientes
III QH2 citocromo C
oxidorreductasa 11 subunidades 1
Oxidacioacuten sustratos NADH
y FADH2 dependientes
IV Citocromo C
oxidasa (COX) 13 subunidades 3
Transfiere equivalentes
reductores del citocromo C
al oxiacutegeno molecular
V ATP sintetasa
2 subunidades
12-14 polipeacuteptidos
2
Convierte gradiente
transmembrana en energiacutea
(ADP ATP)
NADH nicotinamida deshidrogenasa CoQ coenzima Q o ubiquinona
QH2 coenzima Q reducida o ubiquinol FADH2 flavin adenin dinucleoacutetido
COX citrocromo C oxidasa ATP adenosin trifosfato ADP adenosin difosfato
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En la matriz mitocondrial estaacuten contenidos el aacutecido desoxirribonucleico
mitocondrial (ADNmt) y las enzimas responsables de las reacciones centrales del
metabolismo oxidativo 1-4
114- Funcioacuten de las mitocondrias
La funcioacuten principal de las mitocondrias es la produccioacuten de la energiacutea celular
mediante la oxidacioacuten enzimaacutetica de las moleacuteculas nutritivas en el ya mencionado
sistema Oxphos la que es acumulada en forma de adenosin trifosfato (ATP)
Tambieacuten tienen otras funciones en la fisiopatologiacutea celular tales como regulacioacuten
intracelular de calcio ioacutenico (Ca+2) termogeacutenesis y control de la apoptosis Son las
principales generadoras de especies reactivas del oxigeno en la ceacutelula y pueden
provocar la muerte celular por necrosis en condiciones de estreacutes oxidativo Son
claves en la generacioacuten de la energiacutea por ello son esenciales para la
supervivencia de la vida humana Estaacuten movieacutendose continuamente se parten se
deforman se fusionan 145
115- Sistema de reproduccioacuten de las mitocondrias
Las mitocondrias se reproducen mediante escisioacuten bipartita y contienen ADN
propio mitocondrial (ADNmt) que se replica cada vez que la organela se divide
Una de las particularidades de estos orgaacutenulos es la de tener reproduccioacuten
intracelular independiente ya que poseen un sistema geneacutetico con toda la
maquinaria necesaria para su expresioacuten es decir para replicar transcribir y
traducir la informacioacuten geneacutetica que contiene El ADNmt humano es una moleacutecula
circular compuesta por pares de bases que contiene informacioacuten para 37 genes
Entre ellos se encuentran 13 polipeacuteptidos que son subunidades de las enzimas de
cuatro de los cinco complejos multienzimaacuteticos del sistema Oxphos (7
subunidades del complejo I 1 del complejo III 3 del complejo IV y 2 del complejo
V ver tabla 1) El resto de los polipeacuteptidos componentes de estos complejos asiacute
como el complejo II completo estaacuten codificados en el ADN nuclear (ADNn)
Las mutaciones del ADNmt tienen caracteriacutesticas especiales debido a
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
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1 Herencia materna las mitocondrias se heredan de la madre por lo que ella
transmite el genoma mitocondrial a todos sus hijos pero solo las mujeres lo
transmiten de nuevo a la siguiente generacioacuten
2 Heteroplasmia las copias mutadas del ADNmt suelen estar en las
mitocondrias mezcladas junto con copias normales
3 Segregacioacuten mitoacutetica en cada divisioacuten celular (mitosis) las moleacuteculas de
ADNmt se reparten al azar entre las ceacutelulas hijas pudiendo dar lugar a tres
situaciones posibles homoplasmia normal homoplasmia mutada y
heteroplasmia
4 Efecto umbral cada tejido tiene unas necesidades miacutenimas de ATP para su
buen funcionamiento Si eacutestas no son cubiertas por tener un exceso de
copias mutadas inicia siacutentomas de deficiencia de energiacutea Esto se conoce
como efecto umbral y es propio de cada tejido siendo los maacutes susceptibles
los de mayor necesidad energeacutetica (sistema nervioso y muacutesculo)
5 Alta tasa de mutacioacuten el ADNmt es muy vulnerable y presenta una tasa de
mutacioacuten muy superior al ADNn La tasa de mutacioacuten espontaacutenea del
ADNmt es 10 veces mayor que en el ADNn
6 Puede producirse un defecto en la produccioacuten de energiacutea cuando alguna
de las proteiacutenas que constituyen el sistema Oxphos no se genera
correctamente o bien cuando los componentes de la cadena no se
ensamblan bien entre ellos
7 Estos defectos pueden ser hereditarios o adquiridos Una causa frecuente
de defecto adquirido en la produccioacuten de energiacutea es el envejecimiento
Todas estas caracteriacutesticas descriptas condicionan que las enfermedades
mitocondriales sigan un patroacuten de transmisioacuten particular De forma autosoacutemica
(dominante o recesiva) para las alteraciones que tienen lugar en el ADNn y
vertical o materna para las alteraciones del ADNmt ya que como se expresoacute maacutes
arriba la mayoriacutea de las proteiacutenas del sistema Oxphos estaacuten codificadas por el
ADNn pero 13 de ellas lo hacen por el ADNmt Dicha circunstancia coadyuva a
la complejidad de las alteraciones debido a que pueden ser causadas por
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
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mutaciones en los genes nucleares o mitocondriales Ambos sistemas geneacuteticos
interaccionan entre ellos de manera que el buen funcionamiento de la
fosforilacioacuten oxidativa depende tambieacuten de su correcta coordinacioacuten 1-5
12- LAS ENFERMEDADES MITOCONDRIALES (EM)
121- Definicioacuten de EM
Las Enfermedades Mitocondriales (EM) son un grupo heterogeacuteneo de
manifestaciones caracterizadas por la alteracioacuten geneacutetica estructural o
bioquiacutemica de las mitocondrias (definidas en la seccioacuten 111) que da como
resultado el mal funcionamiento de dichas organelas Se expresan mediante un
fenotipo complejo en la mayoriacutea de los pacientes 2
En estas enfermedades se genera cada vez menos energiacutea en el interior de la
ceacutelula debido a la disfuncioacuten de la cadena respiratoria producida por el fallo en el
sistema Oxphos que como ya se mencionoacute es la ruta final del metabolismo
energeacutetico mitocondrial y por consiguiente se produce una deficiencia en la
biosiacutentesis del ATP Entonces puede presentarse lesioacuten a nivel celular o incluso
la muerte de la ceacutelula y si este proceso se repite en todo el cuerpo los sistemas
completos comienzan a fallar y la vida de la persona que lo sufre estaacute en grave
riesgo 26-10
Dependiendo de queacute ceacutelulas resulten afectadas seraacuten los siacutentomas que se
pondraacuten de manifiesto vieacutendose alterados preferentemente los tejidos que
requieren altos niveles energeacuteticos como son el cerebro los nervios perifeacutericos
los ojos los muacutesculos esqueleacuteticos el corazoacuten y las glaacutendulas endocrinas por
esta caracteriacutestica principal de estas patologiacuteas como es el defecto en la
produccioacuten de ATP 125611
El factor comuacuten entre estas enfermedades es la perdida de la capacidad
metaboacutelica por parte de las mitocondrias de los tejidos o zonas afectadas El
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
19
metabolismo requiere de cientos de reacciones quiacutemicas y cuando uno o maacutes de
los intermediarios en estas reacciones no funcionan de forma adecuada hay una
crisis energeacutetica Como resultado los productos del metabolismo incompleto
pueden acumularse como veneno en el cuerpo Estos metabolitos toacutexicos pueden
interrumpir otras reacciones quiacutemicas importantes para la supervivencia celular
empeorando auacuten maacutes la crisis energeacutetica Ademaacutes pueden actuar como radicales
libres (sustancias reactivas que por siacute solas forman compuestos dantildeinos con otras
moleacuteculas) causando auacuten maacutes dantildeo a las mitocondrias a traveacutes del tiempo 8
La deficiencia de las proteiacutenas mitocondriales involucradas en el sistema Oxphos
y responsables de la siacutentesis de ATP puede estar causada por mutaciones en el
ADNmt o bien en genes nucleares (ADNn) que codifican para dichas proteiacutenas
Durante muchos antildeos soacutelo se habiacutean encontrado mutaciones en el ADNmt hoy
en diacutea se han comenzado a identificar genes nucleares codificantes de proteiacutenas
de los complejos del sistema Oxphos o responsables de su ensamblaje Entre las
mutaciones que originan EM se incluyen defectos del metabolismo del piruvato
ciclo de Krebs cadena respiratoria sistema Oxphos y oxidacioacuten de aacutecidos grasos
con la consiguiente deficiencia en la biosiacutentesis del ATP 15612
122- Manifestaciones cliacutenicas de las EM y sus causas
Las manifestaciones cliacutenicas de estas enfermedades son muy variadas y pueden
afectar a cualquiera yo todos los oacuterganos y tejidos ya que la siacutentesis de ATP se produce
en todos ellos y en cualquier etapa de la vida a cualquier edad Estas enfermedades
afectan principalmente a los nintildeos pero tambieacuten a adultos
Como ya se mencionoacute cuando existe un defecto en la produccioacuten de energiacutea las
reacciones metaboacutelicas que la requieren no funcionan eficazmente ni tampoco lo
hacen los oacuterganos y sistemas de nuestro organismo especialmente aqueacutellos
altamente dependientes de energiacutea para su funcionamiento (cerebro y sistema
nervioso en general muacutesculo hiacutegado rintildeoacuten) La mayoriacutea de los pacientes sufren
encefalopatiacutea y muchos otros oacuterganos pueden afectarse como hiacutegado rintildeoacuten
muacutesculo corazoacuten retina meacutedula oacutesea nervio perifeacuterico y paacutencreas
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
20
Para entender la multiplicidad de siacutentomas de las EM es necesario tener presente
lo explicado en la seccioacuten 115 Un defecto de la cadena respiratoria puede
heredarse por viacutea materna si estaacute causado por mutaciones del ADNmt de forma
autosoacutemica recesiva o autosoacutemica dominante si las mutaciones se producen en
un gen nuclear (ADNn) y en algunos casos pueden producirse esporaacutedicamente
Por otra parte una mutacioacuten del ADNn puede afectar el ADNmt como ocurre en
las delecciones muacuteltiples y las deplecciones que afectan al ADNmt pero la causa
son mutaciones en el ADNn
Con todo esto se observa que la variacioacuten de las manifestaciones de las EM
pueden ser explicadas no solo por la heterogenicidad en las mutaciones del
ADNmt sino tambieacuten por las que se producen en el ADNn o por fallas en el
transporte de proteiacutenas del citoplasma a la mitocondria y que estaacuten codificadas
por ADN nuclear los factores nucleares que intervienen en el correcto ensamble
de los complejos de la cadena respiratoria la integridad del ADNmt y la
replicacioacuten que demandan factores codificados en el ADNn o a modificaciones en
la bicapa lipiacutedica de la membrana interna de las mitocondrias en que la cadena
respiratoria estaacute embebida o a defectos producidos dado que las mitocondrias se
mueven en la ceacutelula se dividen por fisioacuten y se fusionan entre siacute
A todo lo anterior se antildeade que las mitocondrias tambieacuten pueden lesionarse por el
incremento del Ca+2 citosoacutelico y por el estreacutes oxidativo entre otros
Este amplio abanico de alteraciones en el metabolismo oxidativo mitocondrial
condiciona cuadros heterogeacuteneos englobados bajo la denominacioacuten de EM y se
presentan como patologiacuteas con manifestaciones cliacutenicas muy diversas dentro de
las enfermedades metaboacutelicas
En la severidad de la manifestacioacuten de la enfermedad intervienen varios factores
la naturaleza de la mutacioacuten el grado de heteroplasmia los requerimientos
energeacuteticos del tejido y la capacidad del tejido para compensar el dantildeo celular127
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
21
123- Clasificacioacuten de las EM
De acuerdo con lo expresado anteriormente la clasificacioacuten de los distintos tipos
de EM especiacuteficas es difiacutecil ya que pueden presentar una amplia variedad de
siacutentomas y signos que generalmente no se ajustan a fenotipos cliacutenicos puros o
preconcebidos
Esta heterogeneidad de las manifestaciones cliacutenicas morfoloacutegicas y bioquiacutemicas
de las EM hace que su clasificacioacuten se base comuacutenmente en las caracteriacutesticas
geneacuteticas de las mutaciones que en las manifestaciones cliacutenicas observadas a
pesar de que en algunos casos una misma mutacioacuten pueda dar lugar a fenotipos
cliacutenicos muy diversos y viceversa
Las patologiacuteas producidas por mutaciones del ADNmt tienen una evidente variada
expresioacuten cliacutenica en los seres humanos413 y pueden clasificarse en tres
categoriacuteas de acuerdo a si la lesioacuten es en el reordenamiento a gran escala o una
mutacioacuten puntual en el ARN de transferencia o una mutacioacuten puntual en los genes
que codifican proteiacutenas Los fenotipos maacutes comunes son14 siacutendrome de Kearns-
Sayre siacutendrome de Pearson la encefalopatiacutea mitocondrial la acidocis laacutectica con
episodios de apoplejiacutea (MELAS) entre otros
Dentro de las enfermedades producidas por mutaciones a nivel del ADNn se
encuentran el siacutendrome de Leigh y la mioglobinuria recurrente seguacuten el complejo
afectado 11
Por otra parte teniendo en cuenta las manifestaciones cliacutenicas se las puede
dividir en dos grupos uno con caracteriacutesticas neuroloacutegicas centrales (incluida
encefalopatiacutea episodios similares al accidente cerebrovascular crisis convulsivas
demencia y ataxia) y el otro con caracteriacutesticas neuroloacutegicas perifeacutericas (incluida
miopatiacutea oftalmoplejiacutea y neuropatiacutea perifeacuterica) 12
En las Miopatiacuteas Mitocondriales la participacioacuten muscular es praacutecticamente
exclusiva aunque pueden existir signos menores de afectacioacuten del SNC La
variabilidad cliacutenica es tambieacuten importante no pudieacutendose delimitar entidades
precisas la clasificacioacuten suele hacerse seguacuten la asociacioacuten de siacutentomas que
presenten 7
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
22
Por ello tanto el diagnoacutestico definitivo como el consejo geneacutetico son
extraordinariamente complejos y difiacuteciles Las enfermedades mitocondriales son
graves No obstante el diagnoacutestico y tratamiento tempranos pueden mejorar la
calidad de vida de algunos pacientes 11
124- Diagnoacutestico de EM
El diagnoacutestico de EM se debe considerar en todo paciente que presenta un
trastorno progresivo multisisteacutemico de causa desconocida con caracteriacutesticas
neuroloacutegicas predominantes como encefalopatiacutea accidentes cerebro-vasculares
crisis convulsivas demencia ataxia miopatiacutea oftalmoplejiacutea o neuropatiacutea
perifeacuterica 145
Aunque existen siacutendromes cliacutenicos perfectamente definidos en muchas
ocasiones el paciente presenta una asociacioacuten de siacutentomas y signos que pueden
modificarse a lo largo de la evolucioacuten del proceso por lo que el estudio de la EM
puede ser complejo El diagnoacutestico final ha de realizarse conjugando varios
factores cliacutenicos bioquiacutemicos (valoracioacuten de la actividad enzimaacutetica de los
complejos de la cadena respiratoria) anatomopatoloacutegicos y geneacuteticos Seguacuten los
resultados obtenidos podremos obtener un diagnoacutestico confirmatorio probable
posible o descartar la enfermedad 15
El diagnoacutestico de las enfermedades del metabolismo energeacutetico mitocondrial
puede resultar muy complejo Esto se debe esencialmente a dos factores
1- La presentacioacuten cliacutenica y las alteraciones bioquiacutemicas detectadas por el
anaacutelisis de metabolitos en fluidos bioloacutegicos no son especiacuteficas del defecto
metaboacutelico
2- Las pruebas bioquiacutemicas no siempre son informativas y la obtencioacuten de
resultados normales no descarta la presencia de una EM por ello en ocasiones
se requieren pruebas dinaacutemicas que pongan de manifiesto la alteracioacuten del
metabolismo energeacutetico
El diagnoacutestico definitivo de una EM es difiacutecil de realizar aunque existen
exaacutemenes de orientacioacuten y de confirmacioacuten que pueden resultar uacutetiles Dentro de
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
23
los primeros se describen la indagacioacuten sobre antecedentes familiares y
genealogiacutea el examen fiacutesico y neuroloacutegico la evaluacioacuten cardioloacutegica el examen
oftalmoloacutegico y auditivo los estudios endocrinoloacutegicos A ellos se suman meacutetodos
complementarios como los de neuroimaacutegenes (tomografiacutea axial computada
cerebral resonancia magneacutetica nuclear tomografiacutea por emisioacuten de fotoacuten uacutenico
cerebral SPECT cerebral) el electroencefalograma y los anaacutelisis de laboratorio
en orina y en sangre Dentro de los estudios confirmatorios la biopsia de muacutesculo
esqueleacutetico es la base para el diagnoacutestico de EM la presencia de FRR es
patognomoacutenico de un trastorno mitocondrial (Ver Anexo 1 imagen de FRR) Otras
pruebas colorimeacutetricas en el muacutesculo como citocromo C oxidasa ATPasa
nicotinamida deshidrogenasa y la presencia de liacutepidos orientan mucho al
diagnoacutestico Es fundamental el estudio de las mitocondrias por microscopia
electroacutenica (afectacioacuten mitocondrial por la presencia inclusiones para cristalinas
yo alteraciones estructurales) Tambieacuten se puede realizar biopsia de piel para
estudiar fibroblastos Exaacutemenes maacutes especiacuteficos consisten principalmente en la
deteccioacuten de alteraciones en el ADNmt que incluyen tanto reordenamientos
(delecciones duplicaciones) como mutaciones puntuales Dentro de los estudios
bioquiacutemicos se determina la actividad enzimaacutetica de cada complejo en muacutesculo u
otros tejidos y como estudio geneacutetico se realiza Southern blot 1215
Esto hace que el diagnoacutestico definitivo soacutelo se consiga en muchos casos tras una
larga serie de estudios bioquiacutemicos y moleculares en diferentes tejidos
especialmente en los maacutes afectados cliacutenicamente
125- Historia y Epidemiologiacutea de las EM
La primera descripcioacuten de un paciente con EM data del antildeo 1959 la cual fue
realizada por Luft En las siguientes deacutecadas numerosos pacientes fueron
reportados pero como se mencionoacute maacutes arriba todaviacutea es complejo arribar a un
diagnoacutestico precoz 4
Los caracteres moleculares baacutesicos y peculiares del sistema geneacutetico mitocondrial
se descubrieron al inicio de los antildeos ochenta y en 1988 se encontraron las
primeras mutaciones asociadas a enfermedades Desde entonces el nuacutemero de
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
24
mutaciones en el ADNmt y de enfermedades asociadas ha crecido y ha generado
lo que hoy se podriacutea llamar como medicina mitocondrial comprendiendo bajo
esta designacioacuten tanto a las miopatiacuteas mitocondriales como a las citopatias y a las
encefalopatiacuteas mitocondriales 16
La gravedad y el espectro de las EM parece en un primer vistazo
desproporcionado respecto a la cantidad tan pequentildea de ADNmt en el genoma
humano si lo comparamos con la cantidad de ADN presente en el nuacutecleo celular
(alrededor del 01 corresponde al ADNmt unos 37 genes frente al 999
restante unos 24000 genes nucleares) Sin embargo este hecho se debe a que
todo el ADNmt es codificante mientras que en el nuclear existen muacuteltiples
intrones no codificantes de genes en la mitocondria existen menos mecanismos
de reparacioacuten geneacutetica de posibles mutaciones o errores de lectura que en el
nuacutecleo y a que en este orgaacutenulo existe una gran presencia de radicales libres8
A pesar de la importancia que las EM han adquirido uacuteltimamente y de ser
responsables de una considerable morbilidad hasta ahora no se han realizado
estudios exhaustivos sobre su prevalencia en la poblacioacuten general Las razones
son muacuteltiples complejidad de las manifestaciones cliacutenicas necesidad de biopsias
musculares para su diagnoacutestico (no siempre se pueden detectar las mutaciones
en muestras de sangre) necesidad de secuenciar todo el genoma mitocondrial
para poder localizar mutaciones no detectadas hasta ahora problemas eacuteticos
para realizar anaacutelisis geneacuteticos presintomaacuteticos en nintildeos diagnoacutestico erroacuteneo de
muchos pacientes al no ser atendidos en centros especializados etceacutetera
Actualmente maacutes de 200 alteraciones del genoma mitocondrial fueron descriptas
pero la verdadera incidencia y prevalencia de los desoacuterdenes mitocondriales es
desconocida Se estima que la incidencia de las enfermedades mitocondriales es
de 1 en 5000 nacimientos4 Seguacuten datos recientes provenientes de estudios
epidemioloacutegicos globales afectan a 1 de cada 8000 personas de la poblacioacuten
general10 Debido a esta frecuencia de casos son consideradas enfermedades
raras (ER) 17-23
Cuando hablamos de ER nos referimos a aquellas que afectan a pocos pacientes
(baja prevalencia) que presentan gran dificultad en su diagnoacutestico que no tienen
ninguna manifestacioacuten cliacutenica hasta que no aparecen los primeros siacutentomas que
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
25
no tienen tratamiento efectivo ni se conocen medidas para prevenirlas La
Organizacioacuten Mundial de la Salud (OMS) las define como de baja prevalencia ya
que afectan de 650 a 1000 personas por cada milloacuten de habitantes (11500 -
11000)24 Sin embargo en paiacuteses con leyes al respecto cada paiacutes establece ese
liacutemite de una forma variable Oficialmente se establece 7510000 para EEUU17
410000 para Japoacuten18 110000 para Australia19 y 510000 para la Unioacuten
Europea20
La OMS estima que existen actualmente unas 6000 ER o de baja prevalencia en
el mundo y solo 1300 se estaacuten investigando Generalmente son enfermedades
graves evolutivas y que suponen un riesgo de vida o de invalidez croacutenica24
En Argentina las ER han tomado visibilidad recientemente Al igual que en paiacuteses
con leyes debido a la motivacioacuten de grupos de pacientes se han conformado
asociaciones que les permiten aunar esfuerzos en la buacutesqueda de soluciones Asiacute
en el antildeo 2002 fue creado el Grupo de Enlace Investigacioacuten y Soporte de ER
(Geiser) El mencionado grupo es la primera organizacioacuten no gubernamental sin
fines de lucro dedicada a mejorar la calidad de vida de las personas que viven
con ER Con un espiriacutetu similar tambieacuten existe la Federacioacuten Argentina de
Enfermedades Poco Frecuentes (Fadepof) que se conforma de numerosas
asociaciones de pacientes 2526 En el antildeo 2009 se sancionoacute una ley sobre ER en
la ciudad autoacutenoma de Buenos Aires27 y en el antildeo 2011 se consiguioacute una ley
nacional28 En ambos casos lo que se ha conseguido es que las ER sean
incluidas en la cobertura de las Obras Sociales y el Programa Meacutedico Obligatorio
126- Tratamiento de las EM
Los tratamientos utilizados en las EM presentan todaviacutea una serie de
interrogantes y limitaciones Actualmente no se encuentra ninguno especiacutefico
establecido para estos trastornos siendo en gran parte de apoyo a fin de
modificar el proceso de la enfermedad Estos pueden incluir el uso de agentes
farmacoloacutegicos nutricionales yo la realizacioacuten de ejercicios fiacutesicos Puesto que no
hay tratamiento curativo en la actualidad los objetivos de este son aliviar los
siacutentomas y retrasar la progresioacuten de la enfermedad 21029
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
26
La farmacoterapia utiliza vitaminas y estaacute orientada a reforzar la funcioacuten de la
cadena respiratoria (usando las moleacuteculas endoacutegenas apropiadas) disminuir la
acumulacioacuten de metabolitos toacutexicos y la produccioacuten de radicales libres Las
vitaminas y cofactores son compuestos necesarios para que las reacciones
quiacutemicas produzcan la energiacutea necesaria para un funcionamiento eficiente de las
ceacutelulas Las vitaminas son esenciales en las reacciones metaboacutelicas en el cuerpo
como catalizadores enzimaacuteticos o como coenzimas que transportan grupos
quiacutemicos entre las enzimas tambieacuten en muchos de los complejos enzimaacuteticos de
la respiracioacuten mitocondrial y otras pertenecen al grupo de antioxidantes dado
que actuacutean eliminando los radicales libres (en los casos de bloqueo en la cadena
respiratoria donde se acumulan sustratos o metabolitos toacutexicos) que intervienen
como aceptores de electrones y previenen el envejecimiento mitocondrial Todas
las vitaminas necesarias son aportadas por una dieta normal en personas sanas y
los cofactores especiacuteficos son sintetizados por su cuerpo Dado que estos hechos
no suceden asiacute en aquellas personas que padecen trastornos mitocondriales es
por lo que el uso de suplementos de vitaminas y cofactores es ampliamente
probado en ellos Debido a la naturaleza variada de las EM algunas terapias
pueden ser uacutetiles en muchos pero no en todos los pacientes Estos compuestos
adicionales pueden servir posiblemente para mejorar la funcioacuten de la enzima y
dar como resultado una mayor eficiencia en la generacioacuten de energiacutea o como
antioxidantes retardando la progresioacuten de la enfermedad 31214 Las vitaminas se
utilizan en general en megadosis y son la riboflavina o vitamina B2 ya que forma
parte de la cadena respiratoria y de varias acil-CoA deshidrogenasas la tiamina o
vitamina B1 por actuar como cofactor del complejo piruvato deshidrogenasa la
biotina o vitamina B8 porque participa como cofactor de la piruvato carboxilasa el
aacutecido ascoacuterbico o vitamina C y el α-tocoferol o vitamina E ya que actuacutean como
antioxidantes la L-carnitina o vitamina B11 que transporta aacutecidos grasos de
cadena larga al interior de la mitocondria Como nutrientes se encuentra la
creatina por ser sustrato para la siacutentesis de fosfocreatina reservorio de energiacutea
en tejido muscular y cerebral y la coenzima Q10 o ubiquinona que participa en la
cadena respiratoria transportando electrones y eliminando radicales libres 361529
Sobre esta uacuteltima se estaacuten llevando a cabo ensayos cliacutenicos de fase 2 30
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
27
Estos tratamientos presentan aspectos controvertidos y hasta ahora no existen
estudios basados en evidencia cientiacutefica que permitan comprobar su eficacia y
seguridad La naturaleza variada de estas patologiacuteas ocasiona que algunos
beneficios sean poco previsibles 31
La eficacia del tratamiento farmacoterapeacuteutico variacutea de paciente a paciente
dependiendo del trastorno exacto y de la gravedad del mismo Como regla
general las personas con problemas leves tienden a responder mejor al
tratamiento que aquellos en los que son maacutes graves En algunas circunstancias
el tratamiento se puede adaptar especiacuteficamente para el paciente y estaacute
comprobado que es eficaz mientras que en otra circunstancia es empiacuterico lo
que significa que tiene sentido pero que el beneficio de la terapeacuteutica no es
evidente o comprobado para ser eficaz En otros casos el tratamiento puede ser
beneficioso evidenciaacutendose de inmediato la mejoriacutea en alguacuten trastorno o puede
ser que tarde varios meses en notarse o que nunca pueda ser observada la
mejoriacutea aunque esteacute siendo eficaz para retrasar la enfermedad Otros pacientes
puede que no se beneficien con la terapia El tratamiento debe ser adaptado por
el meacutedico para satisfacer las necesidades de cada paciente
Maacutes allaacute de la farmacoterapia para la EM tambieacuten hay tratamientos estaacutendares
para alguno de los siacutentomas como son los anticonvulsivantes para la epilepsia la
terapia fiacutesica para los problemas motrices etc 3101429
En definitiva en estos pacientes con EM se plantean una serie de medidas que
estaacuten orientadas a no sobrecargar la cadena respiratoria mitocondrial sobre la
base de una dieta la administracioacuten de vitaminas y suplementos y evitando
situaciones que produzcan un alto gasto energeacutetico y que puedan llevar a una
acidosis laacutectica tales como infecciones fiebre estreacutes ejercicio extenuante
ayuno deshidratacioacuten y la administracioacuten de algunos faacutermacos que pueden
presentar cierto riesgo de toxicidad para la mitocondria Como es el caso de
algunos antiepileacutepticos como el valproato soacutedico que inhibe la fosforilacioacuten
oxidativa y afecta a la oxidacioacuten de los aacutecidos grasos como asiacute tambieacuten los
barbituacutericos las hidantoiacutenas y algunos antivirales antibioacuteticos y anesteacutesicos
Evitar el ayuno es quizaacutes la parte maacutes importante del tratamiento para la mayoriacutea
de las personas con trastornos metaboacutelicos El ayuno significa no comer durante
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
28
periacuteodos prolongados de tiempo Existen tambieacuten terapias de mantenimiento
encaminadas a evitar y corregir las descompensaciones metaboacutelicas Por otra
parte se deben controlar los diferentes oacuterganos que pueden afectarse
progresivamente 3133
Una cuestioacuten a destacar de la farmacoterapia especiacutefica para EM es que tanto los
aspectos epidemioloacutegicos como los propios de la patologiacutea contribuyen a la falta
de intereacutes de la industria en la investigacioacuten y desarrollo (I+D) de faacutermacos
apropiados En algunos paiacuteses con leyes especiacuteficas para la falta de
disponibilidad medicamentos con estas caracteriacutesticas son llamados hueacuterfanos
(MH)17-20 cuyo abordaje es difiacutecil y complejo Para el caso de las EM al igual que
para otras ER se destacan el desconocimiento de la patogenia la dificultad de
llegar al diagnoacutestico los pocos centros especializados la carencia de estudios
epidemioloacutegicos exhaustivos la inexistencia de tratamientos especiacuteficos y la falta
de disponibilidad de presentaciones comerciales adecuadas entre otros 33-35
Los MH estaacuten definidos legalmente en EEUU Japoacuten Australia y la Unioacuten Europea como aquellos necesarios
para el diagnoacutestico y tratamiento de ER (17-20)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
29
CAPITULO 2 PROBLEMA Y OBJETIVOS
21- PROBLEMA
En nuestro paiacutes no se encuentran datos publicados sobre el nuacutemero de pacientes
afectados con EM ni de los tratamientos empleados Sin embargo en estudios
farmacoepidemioloacutegicos locales dirigidos por la Prof Dra Mazzieri del
Departamento de Farmacia de la Facultad de Ciencias Quiacutemicas de la UNC se
detectaron medicamentos no disponibles (MND) para estas patologiacuteas debido a
la inexistencia en el mercado de presentaciones en la dosis o composicioacuten
adecuada35 Ademaacutes desde el Servicio de Farmacia (SF) del Hospital Nacional
de Cliacutenicas (HNC) de la ciudad de Coacuterdoba se observoacute la dispensacioacuten de
medicamentos elaborados como magistrales para pacientes con EM
El HNC es un centro asistencial de 3er nivel cuyo SF cuenta con un aacuterea
adecuada para la elaboracioacuten de Formulaciones Farmaceacuteuticas (FF)
contemplando buenas praacutecticas de elaboracioacuten o GMP elaborando maacutes de 70
productos catalogados como MND yo hueacuterfanos de suma importancia para
brindar asistencia a los pacientes que los necesitan En este sentido el SF del
HNC desarrolla los medicamentos para resolver el problema de salud de un
paciente en particular
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
30
Es frecuente que muchas decisiones de Salud Puacuteblica se tomen a partir de datos
generales y que globalizan los problemas Este proceso permite planificaciones
sencillas y aparentemente homogeacuteneas solo a corto plazo ya que no tienen en
cuenta las condiciones locales que influyen de manera determinante en cualquier
problema sanitario a abordar
Dentro del escenario descripto es que se consideroacute importante llevar a cabo una
investigacioacuten de campo local
Ademaacutes con el fin de identificar MND para EM este estudio incluyoacute un anaacutelisis de
la disponibilidad de los faacutermacos prescriptos en Argentina y en otros paiacuteses de
referencia tal como Brasil Bolivia Chile EEUU Italia Peruacute y en la Unioacuten
Europea
22- OBJETIVOS
221- Objetivo general
Realizar un estudio farmacoepidemioloacutegico descriptivo de los tratamientos
utilizados en EM en los pacientes atendidos en el SF del HNC de la ciudad
de Coacuterdoba
222- Objetivos especiacuteficos
Poner en evidencia la cantidad de pacientes con EM bajo tratamiento
farmacoloacutegico que se atienden en la ciudad de Coacuterdoba y que retiran
medicamentos en el SF del HNC
Describir las caracteriacutesticas demograacuteficas y cliacutenicas de los pacientes con
EM y los tratamientos que reciben
Identificar MND para EM en Argentina y paiacuteses de referencia
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
31
CAPITULO 3 METODOLOGIacuteA
31- LOS ESTUDIOS DE UTILIZACIOacuteN DE MEDICAMENTOS EN EL
CONTEXTO DE LA FARMACOEPIDEMIOLOGIacuteA
La realizacioacuten de este proyecto supone contar con un meacutetodo adecuado
proporcionado por la farmacoepidemiologiacutea ciencia que estudia el uso y el
impacto de los medicamentos en las poblaciones y que resulta de la conjuncioacuten
de la farmacologiacutea cliacutenica y de la epidemiologiacutea La primera estudia los efectos de
los medicamentos en los humanos y la segunda presta el meacutetodo37-42
Para estudiar el uso de los medicamentos en la poblacioacuten la
farmacoepidemiologiacutea propone herramientas uacutetiles como son los estudios de
utilizacioacuten de medicamentos (EUM) La OMS los definioacute como aquellos que tienen
como objetivo de anaacutelisis la comercializacioacuten distribucioacuten prescripcioacuten y uso de
medicamentos en una sociedad con acento especial sobre las consecuencias
meacutedicas sociales y econoacutemicas resultantes En general se desarrollan con la
finalidad de obtener informacioacuten sobre la praacutectica terapeacuteutica habitual y mejorar la
atencioacuten sanitaria de la poblacioacuten a traveacutes del uso racional de los medicamentos
Los EUM pueden aportar informacioacuten sobre cualquiera de los eslabones de la
cadena terapeacuteutica del faacutermaco desde la autorizacioacuten y el registro hasta su uso
por el paciente involucrando las diferentes etapas del suministro 38-43
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
32
Los EUM son estudios observacionales ya que proporcionan una descripcioacuten
sobre coacutemo se estaacuten utilizando los medicamentos en un contexto y en un
momento dado Los Servicios de Farmacia institucionales (de centros
asistenciales puacuteblicos o privados como hospitales cliacutenicas dispensarios etc)
son un punto estrateacutegico para la realizacioacuten de EUM ya que trabajan integrados
al equipo de salud y a los otros servicios cliacutenicos de la institucioacuten y cuentan con
profesionales farmaceacuteuticos en funciones asistenciales 38-43
32- TIPO DE ESTUDIO
Los tipos de estudios en farmacoepidemiologia tienen diferentes clasificaciones
una de ellas es seguacuten la clase de medios utilizados para obtener los datos
documental de campo o experimental 3841
Investigacioacuten documental es la que obtiene informacioacuten a traveacutes de
fuentes de caraacutecter documental o sea en documentos de cualquier
especie
Investigacioacuten de campo se apoya en informaciones que provienen de
entrevistas cuestionarios encuestas y observaciones y se realiza en el
propio sitio donde se encuentra el objeto de estudio
Investigacioacuten experimental es la que se encuentra dirigida a modificar la
realidad con el propoacutesito de crear el fenoacutemeno mismo que se indaga y asiacute
poder observarlo su informacioacuten la obtiene de la actividad intencional
realizada por el investigador
Por otro lado cuando no se realizan intervenciones sobre el factor estudiado
estamos ante los estudios observacionales que pueden clasificarse en 3841
Descriptivos o exploratorios sirven para formular las primeras hipoacutetesis
Analiacuteticos o explicativos para confirmar hipoacutetesis planteadas
En cualquiera de los dos casos si no existe secuencia temporal o sea la
identificacioacuten del suceso y de los factores se realiza en el mismo momento los
estudios se denominan transversales o de prevalencia Para el caso en que si
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
33
existe secuencia temporal se los llama longitudinales Estos a su vez pueden ser
prospectivos cuando se parte de la identificacioacuten de existencia o no de una causa
posible y se investiga la posterior aparicioacuten de un efecto nos encontramos ante
estudios de cohortes estudios de utilizacioacuten de medicamentos farmacovigilancia
etc o retrospectivos cuando por el contrario partimos de la identificacioacuten del
efecto y se investiga retrospectivamente la exposicioacuten a determinados posibles
factores de riesgo nos encontramos ante estudios caso-control estudios de
utilizacioacuten de medicamentos farmacovigilancia etc 3841
Teniendo en cuenta lo arriba explicado para cumplir con los objetivos propuestos
en nuestro estudio se disentildeoacute un estudio de campo observacional descriptivo
retrospectivo Participaron en la investigacioacuten profesionales del SF del HNC en
forma integrada con meacutedicos del mismo hospital del Centro de Enfermedades
Metaboacutelicas de Coacuterdoba (CEMECO) del Hospital de Nintildeos de la Santiacutesima
Trinidad (HN) y de consultorios privados (CP)
33- FUENTES DE DATOS Y PERIacuteODO DE ESTUDIO
Las fuentes de datos utilizadas fueron de diferente procedencia siendo el punto de
partida las recetas recibidas en el SF del HNC De alliacute se obtuvo un listado de 25
pacientes con diagnoacutestico presuntivo de EM y que retiraron medicamentos
magistrales entre abril del 2010 y diciembre del 2011 como asiacute tambieacuten los datos
correspondientes a los meacutedicos tratantes Una vez seleccionada la poblacioacuten de
estudio se pudo conocer queacute pacientes eran atendidos en la ciudad de Coacuterdoba y
contactar a los profesionales involucrados para entrevistarlos a fin de acceder a la
informacioacuten contenida en las historias cliacutenicas de los pacientes con diagnoacutestico de
EM
34- POBLACIOacuteN Y CRITERIOS DE INCLUSIOacuteN
Para los estudios farmacoepidemioloacutegicos la poblacioacuten o universo puede estar
representado por pacientes profesionales hospitales o centros sanitarios y
medicamentos y puede ser finita o infinita seguacuten se estudie toda la poblacioacuten o
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
34
una parte representativa de la misma muestra mediante la realizacioacuten de un
muestreo
Para nuestro trabajo de campo la poblacioacuten de estudio se definioacute usando un
muestro por conveniencia en el cual se seleccionaron directa e
intencionadamente los individuos de la poblacioacuten por tener faacutecil acceso a
ellos4445
Los criterios de inclusioacuten del estudio contemplaron a pacientes con diagnoacutestico
definitivo de EM y que fueran atendidos en la ciudad de Coacuterdoba Por lo tanto
cuando se aplicaron estos criterios a los 25 pacientes que retiraron medicamentos
del SF del HNC el no cumplimiento del primer requisito excluyoacute a 2 pacientes y
del segundo a 6 lo que permitioacute seguir trabajando con una muestra final de 17
individuos
35- REGISTRO O TOMA DE DATOS
Para recoger y sistematizar la informacioacuten de los pacientes y sus tratamientos se
disentildeoacute una planilla la cual contemploacute los resguardos eacuteticos de confidencialidad de
datos La mencionada planilla (Figura 2) permitioacute el registro de las siguientes
variables a estudiar
Datos demograacuteficos del paciente como el sexo (femenino y masculino) la
edad (0-3 antildeos 4-11 antildeos 12-25 antildeos 26-40 antildeos 41-60 antildeos) y la
procedencia (Coacuterdoba capital interior de Coacuterdoba interior del paiacutes)
Diagnoacutestico principal patologiacuteas concomitantes antecedentes patoloacutegicos
familiares (trastornos neuroloacutegicos y motrices) pruebas diagnoacutesticas
realizadas fechas de primera consulta y de diagnoacutestico final
Tratamientos farmacoloacutegicos prescriptos detallando nombre geneacuterico del
ingrediente farmaceacuteutico activo (IFA) dosis frecuencia viacutea de
administracioacuten e indicaciones
Profesional prescriptor o tratante y lugar de trabajo
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
35
Observaciones que fueron consideradas de importancia
ID DIAGNOS
TICO
MEacuteDICO E1 E2 T1 PROCE
DENCIA
TRATA
MIENTO
B AM C SINTO
MAS
ANTECE
DENTES
E1= edad al comienzo de los siacutentomas E2= edad al confirmar el diagnoacutestico T1= tiempo entre comienzo
de los siacutentomas y el diagnoacutestico AM= alteracioacuten en las mitocondrias C= convulsiones B= biopsia de
muacutesculo
Figura 2 Modelo de Planilla de Registro de Datos
36-ANAacuteLISIS DE LA DISPONIBILIDAD LOCAL E INTERNACIONAL
La confirmacioacuten de la disponibilidad de los medicamentos prescriptos se llevoacute a
cabo en varias etapas En la primera se clasificaron los grupos terapeacuteuticos de
cada faacutermaco o IFA seguacuten el coacutedigo Anatomo-Terapeacuteutico-Quiacutemico propuesto
por la OMS (ATC por sus siglas en ingleacutes) 46 En la segunda se determinoacute la
disponibilidad de los medicamentos prescriptos en Argentina Para lo cual en
primer lugar se investigoacute si estaban registrados y autorizados en nuestro paiacutes
mediante la consulta a la base de datos en liacutenea de la Administracioacuten Nacional de
Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica (ANMAT) 47 (figuras 3 y 4)
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36
Figura 3 Pantalla web de la Paacutegina Principal de ANMAT
r
Figura 4 Pantalla web para la consulta sobre medicamentos autorizados por
ANMAT
Luego para saber si se estaban comercializando efectivamente se consultoacute por
un lado la lista de medicamentos oficialmente comercializados (LOMAC) 48
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
37
disponible en la paacutegina web de ANMAT (Figura 5) y por otro lado se contactoacute en
forma directa (teleacutefono o e-mail) a los laboratorios autorizados
Figura 5 Pantalla web de consulta del LOMAC
En la tercera etapa se seleccionaron aquellos medicamentos con problemas de
disponibilidad en Argentina y se comparoacute con su situacioacuten a nivel internacional
Con este fin se examinaron sus registros de autorizacioacuten en las agencias
reguladoras de Brasil49 Bolivia50 Chile51 Estados Unidos52 Italia53 Peruacute54 y la
Unioacuten Europea55
37-PROCESAMIENTO Y ANAacuteLISIS DE LA INFORMACIOacuteN
La informacioacuten finalmente obtenida se ingresoacute en una base de datos y se
calcularon los indicadores descriptivos baacutesicos de cada variable (distribucioacuten de
frecuencias) En ambos casos se utilizoacute el Microsoft Office Excel 2007
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
38
CAPIacuteTULO 4 RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
El resultado de los casos analizados es de relevancia para un diagnoacutestico que
deja evidencia documentada y sistematizada de los datos demograacuteficos cliacutenicos y
farmacoterapeacuteuticos de los pacientes con EM en Coacuterdoba Si bien este estudio ha
registrado una muestra acotada a un SF hospitalario seguacuten datos aportados por
el CEMECO institucioacuten que nuclea a la mayoriacutea de los casos con EM el 70 de
los pacientes que atienden acuden al SF del HNC para obtener la medicacioacuten
prescripta Por lo tanto los resultados obtenidos dan una idea preliminar de la
prevalencia de la enfermedad en el aacutembito citado y de las posibilidades de
disponer de la farmacoterapia sugerida En el SF del HNC durante el 2011 se
dispensaron medicamentos magistrales para 2170 pacientes ambulatorios54 pero
solo 17 (08) teniacutean diagnoacutestico confirmado de EM lo que reflejariacutea una baja
prevalencia Aunque pueda parecer prematura la comparacioacuten es de hacer notar
que esta caracteriacutestica epidemioloacutegica es comuacuten a otros registros publicados en la
literatura internacional 345759
Entre los 17 pacientes incluidos en el estudio se encontraron 10 mujeres (59) y
7 varones (41) La edad media a diciembre de 2011 fue de 30 antildeos con un
amplio rango etario entre 4 y 60 antildeos (Tabla 2)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
39
Tabla 2 Distribucioacuten de pacientes con diagnoacutestico de EM por edad
Rango de edades (antildeos) Ndeg de pacientes ()
0 y 3 0 (0)
4 y 11 5 (29)
12 y 25 2 (12)
26 y 40 7 (41)
41 y 60 3 (18)
Edad a diciembre de 2011 EM enfermedad mitocondrial
Su distribucioacuten seguacuten su lugar de origen mostroacute que 14 (82) proveniacutean de la
provincia de Coacuterdoba distribuidos en partes iguales tanto para capital e interior
(Cruz del Eje San Pedro Norte La Falda Villa Allende Villa Dolores Santa Rosa
de Calamuchita Potrero de Garay) Los 3 pacientes restantes (18) eran
oriundos del interior del paiacutes (San Luis Misiones y La Rioja) Esta migracioacuten
puede explicarse por la falta de especialistas en estas enfermedades de baja
prevalencia en algunos lugares La mencionada situacioacuten obliga a los afectados a
trasladarse o deambular en busca de profesionales calificados situacioacuten
frecuentemente comentada en literatura especiacutefica 416345759
En referencia a la informacioacuten disponible sobre antecedentes familiares
relacionados a EM (Graacutefico 1) las HC mostraron que en 4 casos (24) no habiacutea
ninguna patologiacutea relacionada en 5 (29) faltaban datos en 1 (6) se encontroacute
historial de fiebre reumaacutetica y en 7 (41) los antecedentes eran referidos a
trastornos neuroloacutegicos y motrices entre los cuales se encontraron
-Caso 1 hermano que sufrioacute convulsiones febriles y hermana que sufre
hipoacusia unilateral
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
40
-Caso 2 tiacuteo paterno con ataxia y disartria a los 28 antildeos prima paterna de 4 antildeos
autista tiacuteo materno con retraso mental y tres hermanos sanos
-Caso 3 hermano fallecido a los 9 meses por metabolopatiacutea siacutendrome de Reye
hermana fallecida a los 4 antildeos con tumor de Wilmus y hermano de 6 antildeos que
sufrioacute convulsiones febriles
-Casos 4 5 6 y 7 hermanos tiacuteos primos con ptosis palpebral
Graacutefico 1 Antecedentes patoloacutegicos familiares
Entre los signos y siacutentomas evaluados que contribuyeron al diagnoacutestico se
registraron ataxia (n=2 12) convulsiones (n=3 18) fatiga (n=9 53) ptosis
palpebral (n=8 47) hipo e hiperreflexia (n=2 12) hipotoniacutea global (n=5 29)
y nefromegalia (n=1 6) (Graacutefico 2) Las situaciones mencionadas estaacuten
descriptas como parte de las consideraciones para la sospecha de EM 1558
Confirmando que entre las manifestaciones cliacutenicas maacutes comunes se encuentran
una o varias de las siguientes desoacuterdenes motores accidentes
cerebrovasculares convulsiones demencia intolerancia al ejercicio miopatiacutea
ptosis oftalmoplejiacutea retinopatiacutea pigmentaria atrofia oacuteptica ceguera sordera
cardiomiopatiacutea disfunciones hepaacuteticas y pancreaacuteticas diabetes defectos de
crecimiento anemia sideroblaacutestica pseudo obstruccioacuten intestinal nefropatiacuteas
41
624
29
trastornos neuroloacutegicos y motrices
fiebre reumaacutetica
sin antecedentes
sin datos
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41
acidosis metaboacutelica y otras maacutes secundarias El sistema nervioso es el afectado
con mayor frecuencia (en aproximadamente el 45 de los nintildeos) 111632
Graacutefico 2 Fundamentos Diagnoacutesticos
La revisioacuten de los diagnoacutesticos especiacuteficos de EM mostroacute 5 tipos de estas
patologiacuteas a saber encefalomiopatiacutea mitocondrial (n=2 12) miopatiacutea
mitocondrial (n=2 12) glutaacutericoaciduria tipo II (n=3 18) acidosis metaboacutelica
(n=1 6) y oftalmoplejiacutea progresiva (n=8 47) En 1 paciente (6) el tipo de EM
no estaba definido auacuten (Graacutefico 3)
71
1218
5347
126
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
42
Graacutefico 3 Diagnoacutesticos especiacuteficos
Respecto a los diagnoacutesticos especiacuteficos encontrados en este trabajo se destaca
como aspecto comuacuten a otros la dificultad para clasificarlos y para confirmarlos
Para confirmar los diagnoacutesticos descriptos se identificoacute en las HC la realizacioacuten
de diferentes pruebas de laboratorio y de anatomiacutea patoloacutegica que sirvieron para
evidenciar determinantes especiacuteficos de las EM Entre estos uacuteltimos se destaca la
biopsia de muacutesculo esqueleacutetico tentildeida con tricromo de Gomori que como se
expresoacute maacutes arriba es la piedra angular para el diagnoacutestico de patologiacutea
mitocondrial donde se evidencia con mucha frecuencia la presencia de FRR
(acumulacioacuten de mitocondrias anormales en tamantildeo y nuacutemero) Este hallazgo
patognomoacutenico en nuestro estudio se le practicoacute a 12 (71) pacientes de los
cuales 7 (58) presentaron FRR y 10 (59) alteracioacuten en las mitocondrias
(Graacutefico 2)
Las caracteriacutesticas especiacuteficas de EM son difiacuteciles de clasificar ya que pueden
presentar una amplia variedad de siacutentomas y signos que hasta ahora no se han
podido correlacionar a fenotipos cliacutenicos puros o preconcebidos Un gran nuacutemero
de autores en la bibliografiacutea consultada describe que una misma anomaliacutea
bioquiacutemica o molecular se asocia con diferentes fenotipos cliacutenicos un mismo
fenotipo cliacutenico puede obedecer a anomaliacuteas bioquiacutemicas o moleculares
46
18
12
12
6
6
oftalmoplejiacutea progresiva
glutaacutericoaciduria tipo II
encefalomiopatiacutea mitocondrial
miopatiacutea mitocondrial
acidosis metaboacutelica
sin definir
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
43
diferentes la severidad de la afectacioacuten cliacutenica no se correlaciona con la
intensidad del deacuteficit bioquiacutemico y por ultimo un oacutergano afectado bioquiacutemica y
molecularmente puede que se mantenga cliacutenicamente silente en un determinado
momento hasta que manifieste su disfuncioacuten al evolucionar el proceso4611131660
A pesar de los avances en el conocimiento de la enfermedad en muchos casos
no se llega al diagnoacutestico especiacutefico debido a que la mayoriacutea de los hospitales no
cuenta con un laboratorio especializado para enfermedades metaboacutelicas y por lo
tanto se realizan solamente las pruebas maacutes baacutesicas Sin embargo es posible el
enviacuteo de las muestras a otro laboratorio ya sea dentro o fuera del paiacutes
Otro dato encontrado en el estudio que refuerza el problema de la dificultad en
realizar los diagnoacutesticos es el tiempo transcurrido hasta su confirmacioacuten final Si
bien el 53 de los pacientes (n=9) comenzoacute con los siacutentomas antes de los 12
antildeos el diagnoacutestico definitivo pudo ser verificado posteriormente entre los 13 y 25
antildeos en la mayoriacutea de los casos (Tabla 3)
Tabla 3 Edades de comienzo de siacutentomas y de confirmacioacuten del diagnoacutestico de EM
Rango de edades
(antildeos)
Ndeg de pacientes () con
siacutentomas
Ndeg de pacientes () con
diagnoacutestico confirmado
0 a 1 6 (35) 1 (6)
2 a 12 3 (18) 4 (24)
13 a 25 5 (29) 2 (12)
26 a 40 2 (12) 5 (29)
41 a 60 1 (6) 3 (18)
Edad en la que comenzaron los siacutentomas EM enfermedad mitocondrial
A pesar de contar inicialmente con datos orientativos para la mayoriacutea de los
pacientes (n=12 71) se observoacute que el tiempo transcurrido hasta el diagnoacutestico
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
44
definitivo fue prolongado Por ejemplo de 6 pacientes que comenzaron con los
siacutentomas antes del antildeo soacutelo uno fue diagnosticado en ese antildeo (Graacutefico 4)
Graacutefico 4 Tiempo entre el 1deg siacutentoma y el diagnoacutestico definitivo
Este hecho que cobra auacuten maacutes relevancia si tenemos presente que la disfuncioacuten
de la cadena respiratoria mitocondrial es responsable de una gran variedad de
enfermedades tempranas por lo que una deteccioacuten precoz contribuiriacutea a evitar o
disminuir complicaciones posteriores3260
Cuando se analizaron los tratamientos farmacoloacutegicos instaurados a los pacientes
con EM confirmada se encontroacute a la riboflavina la L-carnitina la coenzima Q10
la tiamina la biotina la vitamina C el aacutecido foacutelico y a otros complejos vitamiacutenicos
En la Tabla 5 se detallan cada uno de ellos y las pautas de tratamiento
3 meses a 1 antildeo
1 a 5 antildeos 5 a 10 antildeos 10 a 16 antildeos
sin diagnostico
1=6
6=35
5=29
3=18
2=12
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
45
Tabla 5 IFA prescriptos pautas y cantidad de pacientes involucrados
IFA prescripto
(ATC)44
Pautas de
tratamiento
dosis frecuencia viacutea
Ndeg de pacientes ()
Riboflavina
(A11HA04)
50mg6812hsoral 12 (71)
CoenzimaQ10
(C01EB09)
100mg8hsoral
300mg24 hsoral
11 (64)
Tiamina (A11DA01) 100mg8hsoral
300mg24hsoral
10 (59)
Carnitina (A16AA01) 50mg-
1g681224hsoral
4 (24)
Aacutecido Foacutelico
(B03BB01)
1mg24hsoral 1 (6)
Multivitamiacutenicos Seguacuten caso 10 (59)
Otros(comorbilidad) Seguacuten caso 10 (59)
Acetil cisteiacutena amoxicilina ampicilina ceftriaxona enalapril fenobarbital
gentamicina lorazepam metilfenidato sulfato de hierro
IFA ingrediente farmaceacuteutico activo
A excepcioacuten de creatina y aacutecido lipoico los faacutermacos prescriptos por los meacutedicos
del HN y de CP y los dispensados en el SF del HNC como sus pautas de
tratamiento fueron coincidentes con lo descripto en literatura 1415
Algunos autores plantean que aunque en ciertos casos no haya evidencias
suficientes estos faacutermacos son necesarios en EM porque podriacutean encontrarse
disminuidos315 El principal propoacutesito de instaurar este tipo de tratamiento reside
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
46
en disminuir los siacutentomas para mejorar la calidad de vida de los pacientes En
contraste con el espectacular progreso en la comprensioacuten de las bases
bioquiacutemicas y moleculares de las EM lamentablemente todaviacutea existen
limitaciones en la posibilidades para tratarlas 31531
Por otra parte y si bien no fue un propoacutesito de este trabajo cabe destacar que de
lo registrado en las HC y de lo dialogado con los meacutedicos responsables se
pueden resaltar algunos aspectos referidos a la evolucioacuten de los pacientes en
relacioacuten al tratamiento farmacoloacutegico instaurado En el caso de los nintildeos se
describen mejoriacuteas a nivel de maduracioacuten psicomotriz (comienzan a sentarse
sostener la cabeza caminar hablar) En el caso de los adultos la mejoriacutea se veiacutea
reflejada en un mayor movimiento de las piernas una menor fatiga y la
consecuente posibilidad de realizar ejercicios Sin embargo tanto nintildeos como
adultos se encuentran polimedicados por lo que no seriacutea posible atribuir la
mejoriacutea a un faacutermaco en particular
Ademaacutes de los medicamentos especiacuteficos para EM se identificaron otros
empleados como tratamientos estaacutendares para alguno de los siacutentomas yo para
patologiacuteas concomitantes como el sulfato de hierro para casos de anemia
enalapril para pacientes que presentaron hipertensioacuten metilfenidato para
trastornos por deacuteficit de atencioacuten con hiperactividad acetil cisteiacutena para nintildeos con
afecciones respiratorias productivas lorazepan para pacientes que sufriacutean de
insomnio o ansiedad fenobarbital oacute aacutecido valproico para casos que presentaron
convulsiones yo hiperexcitacioacuten y antibioacuteticos como amoxicilina ampicilina
gentamicina y ceftriaxona para tratar diferentes patologiacuteas infecciosas
respiratorias generalmente
En el Anexo 2 se encuentra toda la informacioacuten demograacutefica cliacutenica y terapeacuteutica
recolectada de los pacientes estudiados
Para conocer la disponibilidad en Argentina de la farmacoterapia especiacutefica de
EM se consultoacute la disponibilidad en ANMAT (medicamentos registrados y
medicamentos actualmente comercializados) 4748 De este anaacutelisis se encontroacute lo
siguiente para cada medicamento
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
47
Riboflavina existiacutean 180 productos autorizados en los que estaba combinada con
enzimas con minerales u otras vitaminas Las concentraciones variaban entre
040mg y 32mg Las formas farmaceacuteuticas eran inyectables comprimidos
grageas caacutepsulas polvos granulados y soluciones
Tiamina habiacutea 314 productos autorizados combinada ya sea con
antiinflamatorios corticoides otras vitaminas y minerales Las formas
farmaceacuteuticas eran comprimidos soluciones caacutepsulas grageas e inyectables
Las concentraciones de tiamina en estos productos fueron entre 018mg y 250mg
En dos presentaciones que estaban canceladas se encontraba como
medicamento monodroga a concentraciones de 100mg y 250mg en comprimidos
y una no cancelada en inyectable de 100mg En 4 presentaciones se encontraba
como sulbutiamina en grageas de 20mg y 200mg En una presentacioacuten en forma
de granulado con cancelacioacuten en traacutemite y sin vigencia se encontraban ambas
riboflavina 100mg y tiamina 500mg
Coenzima Q10 se encontraron 33 presentaciones autorizadas del IFA En 2
presentaciones como medicamento monodroga en concentraciones de 30 y 50
mg que fueron canceladas en el 2004 y en una inyectable IM de 0012mg auacuten
vigente En los demaacutes productos estaba en comprimidos caacutepsulas y polvo
granulado en concentraciones entre 10mg y 100 mg vigentes solo16
Aacutecido Foacutelico habiacutea 270 productos autorizados como medicamento monodroga o
en combinacioacuten con otros IFA Las formas farmaceacuteuticas identificadas fueron en
comprimidos caacutepsulas grageas soluciones e inyectables Las concentraciones
variaban entre 002mg y 15mg
Carnitina existiacutean 71 productos registrados como medicamento monodroga o
combinada con otros IFA Las presentaciones disponibles eran soluciones
comprimidos e inyectables Las concentraciones eran entre 143mg y 1g
En la tabla 6 se resume el anaacutelisis de disponibilidad realizado para Argentina
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
48
Tabla 6 Disponibilidad Nacional seguacuten ANMAT47 y LOMAC48
IFA Ndeg de Productos registrados
Composicioacuten del
medicamento
Concentracioacuten (mg)
Forma Farmaceacuteutica
Ndeg de Productos
Riboflavina 180 Combinada con enzimas
minerales yo vitaminas
007849 - 0409 - 1- 2 - 25 -275 -
3- 5- 15 - 32
Inyectables comprimidos
grageas caacutepsulas polvos granulados
soluciones
31
0 Monodroga - - 0
Tiamina 313 Combinada con antiinflamatorios
corticoides vitaminas yo
minerales
0178ndash0523ndash25-5-15-25-30-40-50-97 -100 -170-250- 500
Comprimidos soluciones
grageas inyectables
4
1 Monodroga 100 Inyectable 1
Coenzima Q10
32 Combinada 10ndash15ndash30-60-100
Comprimidos caacutepsulas polvo
granulado
1
1 Monodroga 0012 Inyectable 0
Acido Foacutelico
190 Combinado 002226- 01-02-07-1-2-25-5-
75-10- 15
Comprimidos caacutepsulas grageas
soluciones inyectables
48
80 Monodroga 08-1-4-5-10-1000
Comprimidos caacutepsulas grageas
soluciones inyectables
41
Carnitina 23 Combinado 143 -100-500- 1000
Comprimidos soluciones inyectables
0
48 Monodroga 1-500-1000 Comprimidos soluciones inyectables
3
ANMAT Administracioacuten Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica LOMAC Listado oficial de medicamentos actualmente comercializado
Vigentes a diciembre de 2011
Problemas de disponibilidad
En 4 presentaciones se encuentra como sulbutiamina de 20 y 200 mg (vigente soacutelo la de 200mg)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
49
De este anaacutelisis y en comparacioacuten con las dosis y formas farmaceacuteuticas
prescriptas para los pacientes (ver tabla 5) se desprende que los MND en
Argentina son riboflavina 50mg tiamina 100mg y 300mg y coenzima Q10 100mg
y 300mg En los casos mencionados la causa de la no disponibilidad se relaciona
con la falta de registro como medicamento que contenga solo un IFA el que nos
interesa (medicamento monodroga) yo en las dosis necesarias para los pacientes
con EM 4748
La necesidad de los MND identificados quedoacute reflejada en la cantidad de
pacientes que los necesitaron ya que el 71 (n=12) teniacutea indicada riboflavina el
64 (n=11) coenzima Q10 y el 59 (n=10) tiamina (ver tabla 5) En el
Departamento de Elaboracioacuten de Formulaciones Farmaceacuteuticas del SF del HNC
la riboflavina la coenzima Q10 y la tiamina son elaborados como medicamentos
magistrales en forma de caacutepsulas en las concentraciones requeridas por los
meacutedicos para el tratamiento De este modo los pacientes con EM pudieron
disponer de la medicacioacuten adecuada
Si bien tenemos presente que en la actualidad la elaboracioacuten de medicamentos
estaacute en manos de los grandes laboratorios farmaceacuteuticos que la terapeacuteutica con
medicamentos es una praacutectica muy difundida usada y aceptada por los
profesionales y por la poblacioacuten en general y que existen numerosos y grandes
avances cientiacuteficos en cuanto al desarrollo de nuevas foacutermulas auacuten hoy se
observan enfermedades o patologiacuteas para las cuales no existe un tratamiento
farmacoloacutegico adecuado disponible ya sea por no encontrarse la dosis necesaria
o por no comercializarse el medicamento en el mercado por tratarse como ya se
mencionoacute de una ER 6162
Existen numerosas situaciones en las que se justifica que el farmaceacuteutico
hospitalario asuma la elaboracioacuten de formulaciones magistrales como una
solucioacuten alternativa a la problemaacutetica planteada siempre que se cumplan las
buenas praacutecticas de elaboracioacuten y se fundamente en criterios farmaceacuteuticos y
terapeacuteuticos basados en evidencia cientiacutefica6465Cabe recordar que las
formulaciones magistrales son las que se elaboran para un paciente
individualizado por el farmaceacuteutico en el laboratorio de su farmacia seguacuten
prescripcioacuten facultativa
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
50
En este contexto cobra mayor relevancia la Ley Nacional 26688 de Salud
Puacuteblica62 que declara de intereacutes nacional la investigacioacuten y produccioacuten puacuteblica de
medicamentos materias primas para la produccioacuten de medicamentos vacunas y
productos meacutedicos Dicha ley en el artiacuteculo 6ordm inciso e) tiene entre sus objetivos
el de promover la investigacioacuten desarrollo y produccioacuten de medicamentos
hueacuterfanos y en el artiacuteculo 10ordm contempla la elaboracioacuten en farmacias
hospitalarias bajo el control de las respectivas jurisdicciones
El anaacutelisis a nivel internacional se realizoacute para los tres MND identificados en el
estudio en paiacuteses con diferentes reglamentaciones y poliacuteticas sanitarias A
continuacioacuten se describe lo encontrado en cada uno de ellos
En Brasil49 se encontraron 290 productos conteniendo riboflavina como parte de
complejos vitamiacutenicos en caacutepsulas comprimidos y soluciones orales Respecto a
tiamina se identificaron 53 medicamentos contenieacutendola como multicomponente
en comprimidos capsulas o inyectables Sobre coenzima Q10 no se encontroacute
informacioacuten Las dosis de los IFA no estaban especificadas en la paacutegina web
consultada
En Bolivia50 no habiacutea nada registrado con riboflavina y coenzima Q Tiamina se
encontroacute como medicamento monodroga en inyectable de 100 mg y en
comprimidos de 300 mg
En Chile51 riboflavina estaba registrada en 5 productos en uno como
medicamento monodroga en comprimidos de 10 mg en tres complejos
conjuntamente con tiamina en comprimidos y en uno con otros IFA en forma de
caacutepsulas comprimidos y jarabe Para coenzima Q10 se encontraron 9
presentaciones 6 en crema y 3 en caacutepsulas blandas de 30 mg En cuanto a
tiamina se encontroacute en 7 productos 2 complejos y en 5 como medicamento
monodroga en comprimidos de 10 mg e inyectable de 30 mg
En Estados Unidos52 estaban registrados 14 complejos vitamiacutenicos que
conteniacutean riboflavina tiamina y otros IFA cuya presentacioacuten era en inyectables y
las concentraciones oscilaban entre 1mg y 36 mg Para tiamina existiacutean dos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
51
medicamentos en los que se la encontraba como medicamento monodroga
inyectable y en concentracioacuten de 100 o 200 mgml
En Italia53 se encontraron 5 complejos con riboflavina en comprimidos
efervescente inyectable IM o en unguumlento oftaacutelmico sin datos de las
concentraciones Para coenzima Q10 se encontraron 6 presentaciones como
medicamento monodroga en concentracioacuten de 50 mg en caacutepsulas y en polvo
para uso oral Para tiamina se encontraron 10 presentaciones de las cuales en 4
estaba como medicamento monodroga 3 en inyectable y 1 en comprimidos de
300mg de los 6 restantes en 2 estaba combinada con riboflavina ademaacutes de
otros IFA las presentaciones eran comprimidos caacutepsulas inyectables y polvos
para uso oral no se encontraron concentraciones
En Peruacute54 estaban registrados 289 complejos conteniendo riboflavina En cuanto
a coenzima Q10 se encontraron 12 productos 5 como medicamento monodroga
en caacutepsulas de concentracioacuten 10mg 30mg y 100mg y el resto como
polivitamiacutenico en forma de caacutepsulas comprimidos y polvo oral Para tiamina
existiacutean 321 productos tres como monodroga un inyectable de 200mg y los
otros dos en tabletas de 100mg y 300mg y en los otros 318 en complejos como
jarabes comprimidos inyectables e incluso en emulsioacuten
En la Unioacuten Europea55 no se encontraron registros ni para riboflavina ni para
coenzima Q10 ni para tiamina
En las Tablas 7 a 9 se resume la informacioacuten descripta maacutes arriba para
riboflavina coenzima Q 10 y tiamina respectivamente
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
52
Tabla 7 Disponibilidad internacional de riboflavina
RIBOFLAVINA
PAIS (Agencia
reguladora)
Ndeg de Productos registrados
Composicioacuten del
Medicamento
Concentracioacuten (mg)
Forma Farmaceacuteutica
Brasil (ANVISA)
290 Asociacioacuten sd Caacutepsulas comprimidos solucioacuten oral
Bolivia (UNIMED)
0 - - -
Chile (ISP) 5 Monodroga 10 Comprimidos
3 Asociacioacuten sd
1 Asociacioacuten sd
EEUU (FDA)
14 Asociacioacuten 14 Inyectable
Italia (AIFA)
5 Asociacioacuten sd sd
Peruacute (PERUDIS)
289 Asociacioacuten sd sd
Unioacuten Europea
(EMA)
0 - - -
ANVISA Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria UNIMED Unidad de Medicamentos y Tecnologiacutea ISP Instituto de Salud Puacuteblica FDA Food and Drug Administration AIFA Agencia Italiana del Faacutermaco PERUDIS Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos EMA European Medicines Agencysd sin datos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
53
Tabla 8 Disponibilidad internacional de coenzima Q10
COENZIMA Q10
PAIS (Agencia
reguladora)
Ndeg de Productos registrados
Composicioacuten del
medicamento
Concentracioacuten (mg)
Forma Farmaceacuteutica
Brasil (ANVISA)
0 - - -
Bolivia (UNIMED)
0 - - -
Chile (ISP) 6 sd sd Crema
3 Monodroga 30 Caacutepsulas
EEUU (FDA)
0 - - -
Italia (AIFA) 6 sd 50 Polvo comprimidos
Peruacute (PERUDIS)
5 Monodroga 10 30 y 100 Caacutepsulas
7 Asociacioacuten sd Caacutepsulas
Unioacuten Europea
(EMA)
0 - - -
ANVISA Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria UNIMED Unidad de Medicamentos y Tecnologiacutea ISP Instituto de Salud Puacuteblica FDA Food and Drug Administration AIFA Agencia Italiana del Faacutermaco PERUDIS Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos EMA European Medicines Agency
sd sin datos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
54
Tabla 9 Disponibilidad internacional de tiamina
TIAMINA
PAIS (Agencia
reguladora)
Ndeg de Productos
registrados
Composicioacuten
del
medicamento
Concentracioacuten
(mg)
Forma
Farmaceacuteutica
Brasil (ANVISA) 53 Asociacioacuten sd Capsulas
comprimidos
inyectable
Bolivia (UNIMED) 0 - - -
Chile (ISP) 2 Asociacioacuten sd sd
5 Monodroga 10 Comprimidos
1 Monodroga 30 Inyectable
EEUU (FDA) 2 Monodroga 100 y 200 Inyectable
14 Asociacioacuten 1 Inyectable
Italia (AIFA) 3 Monodroga sd Inyectable
1 Monodroga 300 Comprimidos
6 Asociacioacuten sd sd
Peruacute (PERUDIS) 318 Asociacioacuten sd sd
Unioacuten Europea
(EMA)
0 - - -
ANVISA Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria UNIMED Unidad de Medicamentos y
Tecnologiacutea ISP Instituto de Salud Puacuteblica FDA Food and Drug Administration AIFA Agencia
Italiana del Faacutermaco PERUDIS Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos
EMA European Medicines Agency sd sin datos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
55
Resumiendo la tiamina de 300mg se puede conseguir en Bolivia Italia y Peruacute y la
de 100mg soacutelo en Peruacute La coenzima Q10 de 100mg estaacute disponible en Peruacute
mientras que la de 300mg no estaacute registrada en ninguacuten paiacutes Para riboflavina de
50mg no se encontraron presentaciones disponibles en ninguno de los paiacuteses
estudiados 47-55
Por otra parte es importante destacar que cuando se analizaron estos
medicamentos en el marco de los llamados MH en otros paiacuteses (problema de
disponibilidad similar a lo descripto en este trabajo) no se encontroacute a ninguno de
ellos aprobados en las listas de FDA66 ni de EMA67 para EM En la FDA la
riboflavina obtuvo la designacioacuten como MH en 2011 para el tratamiento de
keratocono y ectasia corneal seguida de cirugiacutea refractaria66 En la EMA un
medicamento a base de timidina fue designado en 2011 para el tratamiento de la
encefalomiopatiacutea mitocondrial neurogastrointestinal 67
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
56
CAPIacuteTULO 5 CONCLUSIONES
Dado que no existen datos epidemioloacutegicos publicados sobre los pacientes con
EM en Coacuterdoba tener un registro de quienes la padecen sobre la base de los
que retiran medicamentos en el SF del HNC aporta resultados relevantes que
pueden ser tomados como punto de partida para el inicio de investigaciones
locales maacutes exhaustivas El trabajo realizado a partir de un estudio
farmacoepidemioloacutegico permitioacute dar visibilidad a estos pacientes contribuyendo a
cuantificar los casos existentes y a describir sus caracteriacutesticas demograacuteficas y
cliacutenicas como asiacute tambieacuten los tratamientos farmacoloacutegicos empleados
Los medicamentos utilizados consistieron principalmente en complementos
vitamiacutenicos y el 50 son MND en nuestro paiacutes (riboflavina 50mg tiamina 100mg y
300mg y coenzima Q10 100mg y 300mg) El problema se hace maacutes grave al
confirmar que algunos faacutermacos tampoco estaacuten disponibles en otros paiacuteses
consultados por ejemplo la riboflavina no estaacute autorizada en la dosis y
composicioacuten prescripta en ninguno al igual que la coenzima Q10 de 300mg Esto
permite enfatizar la importancia que tiene su elaboracioacuten como medicamentos
magistrales para que los pacientes puedan acceder al tratamiento farmacoloacutegico
necesario
En base a los datos aportados por los profesionales sobre la farmacoterapia se
observariacutea el retardo yo la disminucioacuten en los siacutentomas contribuyendo al
mejoramiento de la calidad de vida del paciente y de su entorno familiar Esto
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
57
muestra la importancia de la realizacioacuten de estudios de vigilancia
farmacoepidemioloacutegica a traveacutes de seguimientos farmacoterapeacuteuticos y el trabajo
interdisciplinario
Estudios farmacoepidemioloacutegicos complementarios forman parte de las
proyecciones de esta investigacioacuten como asiacute tambieacuten la obtencioacuten de datos al
respecto a nivel nacional mediante la accioacuten conjunta con centros de salud de
otras provincias
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
58
CAPIacuteTULO 6 BIBLIOGRAFIacuteA
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ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
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ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
65
CAPIacuteTULO 7 ANEXOS
ANEXO 1 BIOPSIA MUSCULAR
Anatomiacutea patoloacutegica sugestiva (fibras ragged red acuacutemulos subsarcoleacutemnicos)
Mitocondrias anoacutemalas en microscopiacutea electroacutenica
(ENFERMEDADESMITOCONDRIALES J Eiriacutes Puntildeal y M Castro-Gago)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
ANEXO 2 PLANILLA CON LOS DATOS REGISTRADOS DE CADA PACIENTE
IDdeg DIAGNOSTICO E1 E2 T1 PROCEDENCIA TRATAMIENTO B AM C SINTOMAS ANTECEDENTES
1 Miopatiacutea mitocondrial 21 a 26 a 5 a Villa Allende San
Juan
Riboflavina
Coenzima Q10
Redoxon
Zetrum
si - sin
FRR si no
fatiga-
hiporreflexia
osteotendinosa
con Hno Fiebre
reumatica
2 Glutaacutericoaciduria tipo II 1 a 2 a 1 a La Falda Riboflavina-carnitina no no hipotoniacutea sd
3 Miopatiacutea mitocondrial 54 a 55 a 1 a San Luis
Riboflavina-carnitina-
tiamina-redoxon-
marathon antiox-
si - sin
FRR si no
fatiga-ptosis
palpebral sin
4
Encefalomiopatiacutea
mitocondrial
Encefalomitocondriopatia
4 a 12 a 8 a Cruz del Eje
Catamarca
Riboflavina-carnitina-
tiamina-protavita-
levde cerveza
si si
ataxia-temblores-
problemas en la
diccion
conretraso
autismo ataxia
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
IDdeg DIAGNOSTICO E1 E2 T1 PROCEDENCIA TRATAMIENTO B AM C SINTOMAS ANTECEDENTES
5 Glutaacutericoaciduria tipo II
Deacuteficit de AcetilCoA 9 a 1 a 3 m Sta Rosa de Cala
Riboflavina-carnitina-
coenzima Q10-
redoxon-marathon-
dayamineral
no Si
hipotonia global-
rintildeones
agrandados
con hno
Metabolo
6 Oftalmolejiacutea Externa Plus 11 a 23 a 12 a Coacuterdoba
Riboflavina-carnitina-
tiamina-Coenzima Q
10-vitc-succinato de
sodio
si -
con
FRR
si sin ptosis palpebral sd
7 Sin diagnoacutestico especiacutefico 10 m San Pedro Norte Riboflavina-carnitina-
supradyn no si
hipo e hipertoniacutea-
temblores sd
8 Acidosis metaboacutelica 4 m Potrero de Garay Riboflavina-carnitina-
aacutec Foacutelico-biotina- no no hipotoniacutea sd
9 Encefalomiopatiacutea
mitocondrial 9 m 11 a
10a
y 3m Coacuterdoba
Riboflavina-carnitina-
berocca-memorex si si no
fatiga-hipo e
hiperreflexia
osteotendinosa-
espastismo
con hno
Convulsiones
hipoacusia
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
IDdeg DIAGNOSTICO E1 E2 T1 PROCEDENCIA TRATAMIENTO B AM C SINTOMAS ANTECEDENTES
10
Glutaacutericoaciduria tipo II oacute
Deacuteficit Muacuteltiple de
Deshidrogenasa
9 m 4 a 3a y
3 m La Rioja Riboflavina-carnitina no no hipotoniacutea sin
11 Oftalmolejiacutea Externa Plus 11 a 14 a 3 a Villa Dolores
Riboflavina-carnitina-
coenzima Q10-
redoxon-marathon-
dayami
si -
con
FRR
si no ataxia-temblor-
ptosis palpebral sin
12 Oftalmolejiacutea Externa Plus 13 a 28 a 15 a Santa Fe
Riboflavina-carnitina-
tiamina-Coenzima Q
10-vitc-succinato de
sodio
si -
con
FRR
no fatiga-ptosis
palpebral sin
13 Oftalmolejiacutea Externa Plus 25 a 33 a 8 a Coacuterdoba Coenzima Q 10 si - sin
FRR si no
fatiga-ptosis
palpebral-diplejia sd
14 Oftalmoplejia Progresiva 19 a 35 a 16 a Coacuterdoba Coenzima Q 10
si -
con
FRR
si no fatiga-ptosis
palpebral
con Hnos tios
primos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
IDdeg DIAGNOSTICO E1 E2 T1 PROCEDENCIA TRATAMIENTO B AM C SINTOMAS ANTECEDENTES
15 Oftalmoplejia Progresiva 25 a 28 a 3 a Coacuterdoba Coenzima Q 10
si -
con
FRR
si no fatiga-ptosis
palpebral
con Hnos tios
primos
16 Oftalmoplejia Progresiva 33 a 41 a 7 a Coacuterdoba Coenzima Q 10
si -
con
FRR
si no fatiga-ptosis
palpebral
con Hnos tios
primos
17 Oftalmoplejia Progresiva 31 a 42 a 8 a Coacuterdoba Coenzima Q 10
si -
con
FRR
si no fatiga-ptosis
palpebral
con Hnos tios
primos
E1= edad al comienzo de los siacutentomas E2= edad al confirmar el diagnoacutestico T1= tiempo entre comienzo de los siacutentomas y el diagnoacutestico AM= alteracioacuten en las
mitocondrias C= convulsiones B= biopsia de muacutesculo a=antildeos m=meses = por hipoglucemia
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
70
ANEXO 3 PRESENTACIONES A CONGRESOS Y
PUBLICACIONES
ldquoESTUDIO DE UTILIZACIOacuteN DE MEDICAMENTOS NO DISPONIBLES
(MND) EN UN SERVICIO DE FARMACIA HOSPITALARIO DE COacuteRDOBArdquo Fontana D
Bustos Fierro C Gavelli ME Pirazzini M Tartabini L Mazzieri MR XX Congreso
Farmaceacuteutico Argentino ldquoEl Farmaceacuteutico dentro de la Poliacutetica Sanitaria y Social
gestionando el cambiordquo4 al 6 de Agosto de 2011 Potrero de los Funes San Luis
Argentina
ldquoMITOCHONDRIAL DISEASES IN CORDOBA (ARGENTINA)
PHARMACOEPIDEMIOLOGICAL STUDYrdquo Autores Gavelli ME Mazzieri MR Guelbert N
Fontana D 2ordf Reunioacuten Internacional de Ciencias Farmaceacuteuticas 22 y 23 de Noviembre
de 2012 Facultad de Ciencias Bioquiacutemicas y Farmaceacuteuticas Universidad Nacional de
Rosario Rosario Santa Fe Argentina
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA)
ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOacuteGICO Gavelli ME Mazzieri MR Guelbert N Fontana
D Revista Bitacora Digital Vol1 Ndeg 1 Mayo del 2013 Disponible en
httprevistasunceduarindexphpBitacoraarticleview4621
Esta obra estaacute bajo una Licencia Creative Commons Atribucioacuten-No Comercial-Sin Obra Derivada 40 Internacional
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ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
1
ESPECIALIZACIOacuteN EN FARMACIA HOSPITALARIA
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN
COacuteRDOBA (ARGENTINA)
ESTUDIO FAacuteRMACOEPIDEMIOLOacuteGICO
En pacientes que retiran medicamentos en el aacuterea de farmacia central del
Hospital Nacional de Cliacutenicas de la ciudad de Coacuterdoba Argentina
E COacuteRDOBA
ESCUELA DE POSGRADO
FACULTAD DE CIENCIAS QUIacuteMICAS
UNIVERSIDAD NACIONAL DE COacuteRDOBA
TRIBUNAL EVALUADOR DEL TRABAJO INTEGRADOR FINAL
Coordinadora Dra Daniela Fontana
Docentes Dr Rubeacuten Manzo
DSP Ana Descalzo
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
2
AGRADECIMIENTOS
Ante todo quiero agradecer a mi compantildeera y amiga Carolina Bustos Fierro no solo
porque ha sido mi gran compantildeera en todo este tramo sino tambieacuten porque sin su
empuje no seacute si hubiera llegado a esta instancia ya que tal vez ni siquiera me hubiera
inscripto para realizar la especialidad debido a que despueacutes de varios antildeos de haber
dejado de cursar en la facultad sentiacutea que no iba a poder con tantas horas
Tambieacuten quiero agradecer a cuatro personas muy importantes en mi vida como son mi
marido Fernando y mis hijos Francisco Federico y Franco que me han tenido paciencia y
me han ayudado siempre para que pudiera cumplir con los requerimientos en tiempo y
forma relegando a veces algunos otros momentos a favor de mi estudio Gracias por
alentarme siempre y por su apoyo incondicional
A mis padres porque estuvieron y estaacuten siempre atentos a colaborar con lo que sea a fin
de aliviarme en mis tareas para que yo pueda cumplir con mis objetivos propuestos De
igual modo a mi suegra
A todos ellos porque han sabido tolerar mis momentos de desatencioacuten por estar dedicada
al estudio
A todos los docentes Mini Sonia a la Dra Mazzieri etc por todos los conocimientos y
el apoyo que me brindaron en todo momento y en especial a la Dra Daniela Fontana
con quien me ha sido maacutes que grato trabajar y de quien he recibido siempre palabras de
aliento maacutes allaacute de ensentildeanzas
Al CEMECO y en particular al Dr Norberto Guelbert por toda su colaboracioacuten
predisposicioacuten y paciencia ya que sin su aporte no hubiera sido posible la realizacioacuten de
mi trabajo
A todas mis compantildeeras de la especialidad por todos los momentos compartidos y por
todos los conocimientos intercambiados A todas mis compantildeeras de trabajo
Y por uacuteltimo pero no por eso menos importante a Dios por haberme dado la fuerza la
inteligenciahellipla vida y la posibilidad de llegar hoy a esta instancia
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INDICE
ABREVIATURAS Y SIGLAS 5
PROacuteLOGO 7
RESUMEN 8
RESUMEN GRAacuteFICO 10
SUMMARY 11
CAPIacuteTULO 1 INTRODUCCIOacuteN 13
11- LA MITOCONDRIA 13
111- Definicioacuten 13
112- Formas y distribucioacuten de las mitocondrias 13
113- Caracteriacutesticas Estructurales de las mitocondrias 14
114- Funcioacuten de las mitocondrias 16
115- Sistema de reproduccioacuten de las mitocondrias 16
12- LAS ENFERMEDADES MITOCONDRIALES (EM) 18
121- Definicioacuten de EM 18
122- Manifestaciones cliacutenicas de las EM y sus causas 19
123- Clasificacioacuten de las EM 21
124- Diagnoacutestico de EM 22
125- Historia y Epidemiologiacutea de las EM 23
126- Tratamiento de las EM 25
CAPITULO 2 PROBLEMA Y OBJETIVOS 29
21- PROBLEMA 29
22- OBJETIVOS 30
221- Objetivo general 30
222- Objetivos especiacuteficos 30
CAPITULO 3 METODOLOGIacuteA 31
31- LOS ESTUDIOS DE UTILIZACIOacuteN DE MEDICAMENTOS EN EL CONTEXTO DE
LA FARMACOEPIDEMIOLOGIacuteA 31
32- TIPO DE ESTUDIO 32
33- FUENTES DE DATOS Y PERIacuteODO DE ESTUDIO 33
34- POBLACIOacuteN Y CRITERIOS DE INCLUSIOacuteN 33
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35- REGISTRO O TOMA DE DATOS 34
36-ANAacuteLISIS DE LA DISPONIBILIDAD LOCAL E INTERNACIONAL 35
37-PROCESAMIENTO Y ANAacuteLISIS DE LA INFORMACIOacuteN 37
CAPIacuteTULO 4 RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN 38
CAPIacuteTULO 5 CONCLUSIONES 56
CAPIacuteTULO 6 BIBLIOGRAFIacuteA 58
CAPIacuteTULO 7 ANEXOS 65
ANEXO 1 BIOPSIA MUSCULAR 65
ANEXO 2 PLANILLA CON LOS DATOS REGISTRADOS DE CADA PACIENTE 66
ANEXO 3 PRESENTACIONES A CONGRESOS Y PUBLICACIONES 70
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ABREVIATURAS Y SIGLAS
ADNmt aacutecido desoxirribonucleacuteico mitocondrial
ADNn aacutecido desoxirribonucleacuteico nuclear
ADP adenosiacuten difosfato
AIFA Agencia Italiana del Faacutermaco
ANAMED Departamento Agencia Nacional de Medicamentos del Instituto de Salud
Puacuteblica de Chile
ANMAT Administracioacuten Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica
ANVISA Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria
ARN aacutecido ribonucleacuteico
ATP adenosin trifosfato
ATPasa adenosiacuten trifosfato desfosforilasa enzimas que intervienen en la desfosforilacioacuten
del ATP en ADP
Ca+2 calcio ioacutenico
CEMECO Centro de Estudios de las Metabolopatias congeacutenitas de Coacuterdoba
CoQ coenzima Q 10
COX citocromo oxidasa
CP consultorios privados
EEUU Estados Unidos
EM enfermedades mitocondriales
EMA Agencia Europea de Medicamentos
ER enfermedades raras
EUM estudio de utilizacioacuten de medicamentos
Fadepof Federacioacuten Argentina de Enfermedades Poco Frecuentes
FADH2 falviacuten adeniacuten deshidrogenasa
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FDA Agencia de Alimentos y Medicamentos del gobierno de los Estados Unidos
FF formulaciones farmaceacuteuticas
FRR fibras rasgadas rojas
Geiser Grupo de Enlace Investigacioacuten y Soporte en Enfermedades Raras
GICONA Sistema Gestioacuten de la Informacioacuten de ANAMED
HC historias cliacutenicas
HN hospital de Nintildeos
HNC hospital Nacional de Cliacutenicas
IFA ingrediente farmaceacuteutico activo
(I+D) investigacioacuten y desarrollo
ISP Instituto de Salud Puacuteblica de Chile
LOMAC Listado Oficial de Medicamentos Actualmente Comercializados
MELAS siacutendrome de encefalopatiacutea mitocondrial acidosis laacutectica y episodios stroke-like
MH medicamentos hueacuterfanos
MND medicamentos no disponibles
NADH nicotinamida deshidrogenasa
OMS Organizacioacuten mundial de la salud
Oxphos sistema de fosforilacioacuten oxidativa
PERUDIS base de datos oficial de los medicamentos que cuentan con registro
sanitario para su comercializacioacuten en Peruacute
QH2 coenzima Q reducida o ubiquinol
SF servicio de farmacia
SNC sistema nervioso central
UNIMED Unidad de Medicamentos y Tecnologiacutea en Salud
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PROacuteLOGO
En este trabajo de tesis quise de alguna manera reivindicar la funcioacuten primordial
del farmaceacuteutico como es la elaboracioacuten de medicamentos magistrales tan
olvidada en los tiempos que corren por el auge de los grandes laboratorios
Motivoacute este estudio el hecho de que me desempentildeo como farmaceacuteutica en el
Departamento de Elaboracioacuten de Formulaciones Farmaceacuteuticas de la Farmacia
Central del Hospital Nacional de Cliacutenicas donde preparamos formulaciones
magistrales Beneficiando con esta actividad a numerosos pacientes que
concurren a nuestro hospital o que son derivados desde otros centros
asistenciales ante la falta de disponibilidad de la terapia farmacoloacutegica necesaria
ya sea porque no es producida por la industria o porque no estaacute en el mercado a
la dosis que se la ha prescripto su meacutedico por tratarse generalmente de nintildeos
Ante estos requerimientos fue que surgioacute la necesidad de determinar queacute ocurririacutea
con este tipo de pacientes y en particular los que habiacutean sido diagnosticados con
EM
Con lo investigado se pudo dar visibilidad a los pacientes con EM que son
atendidos en el SF de nuestro hospital y conocer sus tratamientos
farmacoterapeacuteuticos Ademaacutes quedoacute en evidencia la relevancia y la importancia
de la existencia del Departamento de Elaboracioacuten en el aacutembito farmaceacuteutico
sobre todo en el hospitalario cumpliendo asiacute con un fin social como es que el
paciente acceda al medicamento que necesita en la dosis y el momento justo
Resolviendo de esta manera un problema sanitario como es la falta de
disponibilidad de medicamentos cualquiera sea su origen
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RESUMEN
Uno de los objetivos de este trabajo es poner en evidencia la cantidad de
pacientes con Enfermedades Mitocondriales (EM) bajo tratamiento farmacoloacutegico
que se atienden en la ciudad de Coacuterdoba y que retiran medicamentos en el
Servicio de Farmacia (SF) del Hospital Nacional de Cliacutenicas (HNC) Ademaacutes se
propone describir las caracteriacutesticas demograacuteficas y cliacutenicas de estos pacientes
identificar los medicamentos prescriptos sus pautas de uso y analizar su
disponibilidad nacional e internacional
El tipo de estudio fue observacional descriptivo retrospectivo (abril 2010-
diciembre 2011 muestreo por conveniencia) La informacioacuten se tomoacute de recetas
historias cliacutenicas y entrevistas a profesionales Para el anaacutelisis de disponibilidad
se consultoacute a agencias reguladoras de nuestro paiacutes y otros de referencia
El trabajo farmacoepidemioloacutegico realizado permitioacute dar visibilidad a 17 pacientes
con EM en Coacuterdoba El 59 de los individuos estudiados fueron mujeres la edad
promedio de los pacientes oscilaba alrededor de los 30 antildeos el 82 eran
oriundos de Coacuterdoba (repartidos en partes iguales entre capital e interior) y el
restante 18 proveniacutean del interior del paiacutes Los diagnoacutesticos encontrados fueron
oftalmoplejiacutea progresiva aciduria glutaacuterica tipo II encefalomiopatiacutea y miopatiacutea
mitocondrial entre otros
Tambieacuten se registraron los tratamientos farmacoloacutegicos empleados en los
pacientes estudiados los que consistieron principalmente en complementos
vitamiacutenicos El 50 de estos medicamentos son Medicamentos No Disponibles
(MND) en nuestro paiacutes como son la riboflavina la tiamina y la coenzima Q10
Algunos tampoco estaacuten disponibles en otros paiacuteses consultados (ver Tabla) Esto
permite enfatizar sobre la importancia que tiene su elaboracioacuten como
medicamentos magistrales desde el SF del HNC
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Tabla Farmacoterapia prescripta para pacientes con EM
Disponibilidad nacional e internacional
IFA prescripto (ATC)
Pautas de tratamiento dosis frecuencia viacutea
Ndeg pacientes
()
Paiacutes en el que estaacute disponible
Riboflavina (A11HA04)
50mg6812hsoral 12 (71) Ninguno
CoenzimaQ10 (C01EB09)
100mg8hsoral 11 (64) Soacutelo en Peruacute
300mg24 hsoral Ninguno
Tiamina (A11DA01) 100mg8hsoral 10 (59) Soacutelo en Peruacute
300mg24hsoral Soacutelo en Peruacute Bolivia Italia
Carnitina (A16AA01) 50mg-1g681224hsoral 4 (24) Todos
Aacutecido Foacutelico (B03BB01)
1mg24hsoral 1 (6) Todos
Multivitaminas Seguacuten caso 10 (59) Todos
Otros (co-morbilidad)
Seguacuten caso 10 (59) Todos
Acetilcisteiacutena amoxicilina ampicilina ceftriaxona enalapril fenobarbital gentamicina lorazepam metilfenidato sulfato de hierro IFA ingrediente farmaceacuteutico activo Seguacuten consulta a ANMAT (Administracioacuten Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica Argentina) ANVISA (Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria Brasil) UNIMED (Unidad de Medicamentos y Tecnologiacutea Bolivia) ISP (Instituto de Salud Puacuteblica Chile) FDA (Food and Drug Administration EEUU) AIFA (Agencia Italiana del Faacutermaco Italia) PERUDIS (Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos Peruacute) EMA (European Medicines Agency Unioacuten Europea)
Dado que no existen datos epidemioloacutegicos publicados sobre los pacientes con
EM en Coacuterdoba Argentina tener un registro de quienes la padecen y los
tratamientos farmacoloacutegicos empleados aporta resultados que pueden ser el
punto de partida para investigaciones cliacutenicas maacutes exhaustivas
Palabras claves enfermedad mitocondrial medicamentos no disponibles
farmacoepidemiologiacutea
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RESUMEN GRAacuteFICO
Medicamentos No Disponibles para Enfermedades Mitocondriales en Argentina
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Mitochondrial diseases in Coacuterdoba (Argentina)
Pharmacoepidemiological study
SUMMARY
This field work aimed to determine the number of patients with mitochondrial
diseases (MD) under pharmacological treatment who are being treated at the city
of Coacuterdoba and acquired medications at the Pharmacy Department of the
ldquoHospital Nacional de Cliacutenicasrdquo (HNC) It was also of interest to describe the
demographic and clinical characteristics of these patients identify prescription its
dosage frequency and route of administration Finally its availability in Argentina
and others reference countries were verified
A retrospective observational study was conducted A list of patients with a
presumptive diagnosis of MD who retired pharmaceutical compounding between
April 2010 and December 2011 was obtained from a convenience sample using
the recipes received
This pharmacoepidemiological research allowed the detection of 17 patients with
MD in Coacuterdoba The 59 patients were women with an average age of 30 years
and they were the 82 from Coacuterdoba and the rest from the interior of the country
The specific diagnostics were progressive oftalmoplejy glutaricoaciduria type II
mitochondrial encefalomiopatia mitochondrial miopatia and the outhers
The drugs consisted mainly of vitamin supplements Fifty percent of them are not
available medicines in Argentina and some of them are not available in other
countries surveyed either (see Table) This situation emphasizes the importance of
their development as pharmaceutical compounding from the Pharmacy
Department of HNC
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Table Treatments pharmacological prescribed for MD patients National and international Availability
IFA (ATC) Guide(dosesfrequencytract) Patients () Availability
Riboflavin (A11HA04)
50mg6812hsoral 12 (71) No
Coenzyme Q10
(C01EB09)
100mg8hsoral
300mg24hsoral 10 (59)
No (Yes Peru)
No
Thiamine (A11DA01)
100mg8hsoral
4 (24)
No (Yes Peru)
300mg24hsoral No (Yes Peru
Bolivia Italy)
Carnitine (A16AA01)
50mg-1g681224hsoral 11 (64) Yes
Folic Acid (B03BB01)
1mg24hsoral 1 (6) Yes
Multivitamins According to case 10 (59) Yes
Others (co-morbidity)
According to case 10 (59) Yes
Acetilcisteiacutena amoxicilina ampicilina ceftriaxona enalapril fenobarbital gentamicina lorazepam metilfenidato sulfato de hierro IFA ingrediente farmaceacuteutico activo Consulting by ANMAT (Administracioacuten Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica Argentina) ANVISA (Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria Brasil) UNIMED (Unidad de Medicamentos y Tecnologiacutea Bolivia) ISP (Instituto de Salud Puacuteblica Chile) FDA (Food and Drug Administration EEUU) AIFA (Agencia Italiana del Faacutermaco Italia) PERUDIS (Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos Peruacute) EMA (European Medicines Agency Unioacuten Europea)
Since there are no published epidemiological data in CordobaArgentina about
patients with MD the results are important for designing future more exhaustive
surveillance studies
Key words mitochondrial disease non available medicines
pharmacoepidemiolgy
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CAPIacuteTULO 1 INTRODUCCIOacuteN
11- LA MITOCONDRIA
111- Definicioacuten
Las mitocondrias son organelas subcelulares claves en la generacioacuten de energiacutea
y esenciales para la supervivencia de la vida humana Son los compartimentos
responsables de generar maacutes del 90 de la energiacutea que el cuerpo necesita para
mantener la vida y apoyar el crecimiento 1-3
112- Formas y distribucioacuten de las mitocondrias
Las mitocondrias se caracterizan por tener formas filamentosas redondeadas o
helicoidales de 05 micras de ancho hasta entre 2 y 50 micras de largo y con
estructura homogeacutenea 1-3
Se encuentran cientos de miles de mitocondrias en el citoplasma de cada ceacutelula
eucariota del cuerpo con excepcioacuten de los gloacutebulos rojos de la sangre El nuacutemero
de mitocondrias depende del tipo de ceacutelulas como ejemplo 1000-1600
mitocondrias en hepatocitos 300000 mitocondrias en ovocitos o 1 mitocondria en
flagelados 1-3
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14
Se distribuyen por todo el citoplasma pero si la ceacutelula es especializada las
mitocondrias se agruparan en las zonas donde hace falta maacutes energiacutea (tuacutebulos
renales conos y bastones espermatozoides y ceacutelulas musculares estriadas) 1-3
113- Caracteriacutesticas Estructurales de las mitocondrias
La mitocondria estaacute rodeada por un sistema de doble membrana externa e
interna separadas por un espacio intermembranas
La membrana mitocondrial externa es una estructura completamente permeable
con canales que permiten la difusioacuten libre de moleacuteculas pequentildeas El espacio
intermembranas tiene una composicioacuten similar a la del citosol La membrana
mitocondrial interna forma numerosos pliegues o crestas que se extienden hacia
el interior o matriz y que incrementan su superficie En esta membrana interna se
localiza el denominado sistema de fosforilacioacuten oxidativa (Oxphos) ya que ella
contiene maacutes del 70 de las proteiacutenas que intervienen en dicho proceso como
asiacute tambieacuten las sustancias que intervienen en el transporte de metabolitos entre el
citosol y la mitocondria Constituye tambieacuten una barrera funcional dado que es
Figura 1 Estructura de la Mitocondria
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
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impermeable a la mayoriacutea de los iones y moleacuteculas pequentildeas siendo esto una
propiedad criacutetica necesaria para mantener el gradiente de protones que dirige la
fosforilacioacuten oxidativa Este sistema Oxphos consta de cinco complejos
multienzimaacuteticos (Tabla 1)1-4
Tabla 1 Complejos Mitocondriales sus nombres constituyentes y acciones
Complejo Nombre
Constituyentes
codificados
ADNmt
Accioacuten
I NADH-CoQ
oxidoreductasa 25 polipeacuteptidos 7 Oxidacioacuten NADH
II Succinato CoQ
oxidorreductasa 5 polipeacuteptidos 0
Oxidacioacuten sustratos FADH2
dependientes
III QH2 citocromo C
oxidorreductasa 11 subunidades 1
Oxidacioacuten sustratos NADH
y FADH2 dependientes
IV Citocromo C
oxidasa (COX) 13 subunidades 3
Transfiere equivalentes
reductores del citocromo C
al oxiacutegeno molecular
V ATP sintetasa
2 subunidades
12-14 polipeacuteptidos
2
Convierte gradiente
transmembrana en energiacutea
(ADP ATP)
NADH nicotinamida deshidrogenasa CoQ coenzima Q o ubiquinona
QH2 coenzima Q reducida o ubiquinol FADH2 flavin adenin dinucleoacutetido
COX citrocromo C oxidasa ATP adenosin trifosfato ADP adenosin difosfato
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En la matriz mitocondrial estaacuten contenidos el aacutecido desoxirribonucleico
mitocondrial (ADNmt) y las enzimas responsables de las reacciones centrales del
metabolismo oxidativo 1-4
114- Funcioacuten de las mitocondrias
La funcioacuten principal de las mitocondrias es la produccioacuten de la energiacutea celular
mediante la oxidacioacuten enzimaacutetica de las moleacuteculas nutritivas en el ya mencionado
sistema Oxphos la que es acumulada en forma de adenosin trifosfato (ATP)
Tambieacuten tienen otras funciones en la fisiopatologiacutea celular tales como regulacioacuten
intracelular de calcio ioacutenico (Ca+2) termogeacutenesis y control de la apoptosis Son las
principales generadoras de especies reactivas del oxigeno en la ceacutelula y pueden
provocar la muerte celular por necrosis en condiciones de estreacutes oxidativo Son
claves en la generacioacuten de la energiacutea por ello son esenciales para la
supervivencia de la vida humana Estaacuten movieacutendose continuamente se parten se
deforman se fusionan 145
115- Sistema de reproduccioacuten de las mitocondrias
Las mitocondrias se reproducen mediante escisioacuten bipartita y contienen ADN
propio mitocondrial (ADNmt) que se replica cada vez que la organela se divide
Una de las particularidades de estos orgaacutenulos es la de tener reproduccioacuten
intracelular independiente ya que poseen un sistema geneacutetico con toda la
maquinaria necesaria para su expresioacuten es decir para replicar transcribir y
traducir la informacioacuten geneacutetica que contiene El ADNmt humano es una moleacutecula
circular compuesta por pares de bases que contiene informacioacuten para 37 genes
Entre ellos se encuentran 13 polipeacuteptidos que son subunidades de las enzimas de
cuatro de los cinco complejos multienzimaacuteticos del sistema Oxphos (7
subunidades del complejo I 1 del complejo III 3 del complejo IV y 2 del complejo
V ver tabla 1) El resto de los polipeacuteptidos componentes de estos complejos asiacute
como el complejo II completo estaacuten codificados en el ADN nuclear (ADNn)
Las mutaciones del ADNmt tienen caracteriacutesticas especiales debido a
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17
1 Herencia materna las mitocondrias se heredan de la madre por lo que ella
transmite el genoma mitocondrial a todos sus hijos pero solo las mujeres lo
transmiten de nuevo a la siguiente generacioacuten
2 Heteroplasmia las copias mutadas del ADNmt suelen estar en las
mitocondrias mezcladas junto con copias normales
3 Segregacioacuten mitoacutetica en cada divisioacuten celular (mitosis) las moleacuteculas de
ADNmt se reparten al azar entre las ceacutelulas hijas pudiendo dar lugar a tres
situaciones posibles homoplasmia normal homoplasmia mutada y
heteroplasmia
4 Efecto umbral cada tejido tiene unas necesidades miacutenimas de ATP para su
buen funcionamiento Si eacutestas no son cubiertas por tener un exceso de
copias mutadas inicia siacutentomas de deficiencia de energiacutea Esto se conoce
como efecto umbral y es propio de cada tejido siendo los maacutes susceptibles
los de mayor necesidad energeacutetica (sistema nervioso y muacutesculo)
5 Alta tasa de mutacioacuten el ADNmt es muy vulnerable y presenta una tasa de
mutacioacuten muy superior al ADNn La tasa de mutacioacuten espontaacutenea del
ADNmt es 10 veces mayor que en el ADNn
6 Puede producirse un defecto en la produccioacuten de energiacutea cuando alguna
de las proteiacutenas que constituyen el sistema Oxphos no se genera
correctamente o bien cuando los componentes de la cadena no se
ensamblan bien entre ellos
7 Estos defectos pueden ser hereditarios o adquiridos Una causa frecuente
de defecto adquirido en la produccioacuten de energiacutea es el envejecimiento
Todas estas caracteriacutesticas descriptas condicionan que las enfermedades
mitocondriales sigan un patroacuten de transmisioacuten particular De forma autosoacutemica
(dominante o recesiva) para las alteraciones que tienen lugar en el ADNn y
vertical o materna para las alteraciones del ADNmt ya que como se expresoacute maacutes
arriba la mayoriacutea de las proteiacutenas del sistema Oxphos estaacuten codificadas por el
ADNn pero 13 de ellas lo hacen por el ADNmt Dicha circunstancia coadyuva a
la complejidad de las alteraciones debido a que pueden ser causadas por
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mutaciones en los genes nucleares o mitocondriales Ambos sistemas geneacuteticos
interaccionan entre ellos de manera que el buen funcionamiento de la
fosforilacioacuten oxidativa depende tambieacuten de su correcta coordinacioacuten 1-5
12- LAS ENFERMEDADES MITOCONDRIALES (EM)
121- Definicioacuten de EM
Las Enfermedades Mitocondriales (EM) son un grupo heterogeacuteneo de
manifestaciones caracterizadas por la alteracioacuten geneacutetica estructural o
bioquiacutemica de las mitocondrias (definidas en la seccioacuten 111) que da como
resultado el mal funcionamiento de dichas organelas Se expresan mediante un
fenotipo complejo en la mayoriacutea de los pacientes 2
En estas enfermedades se genera cada vez menos energiacutea en el interior de la
ceacutelula debido a la disfuncioacuten de la cadena respiratoria producida por el fallo en el
sistema Oxphos que como ya se mencionoacute es la ruta final del metabolismo
energeacutetico mitocondrial y por consiguiente se produce una deficiencia en la
biosiacutentesis del ATP Entonces puede presentarse lesioacuten a nivel celular o incluso
la muerte de la ceacutelula y si este proceso se repite en todo el cuerpo los sistemas
completos comienzan a fallar y la vida de la persona que lo sufre estaacute en grave
riesgo 26-10
Dependiendo de queacute ceacutelulas resulten afectadas seraacuten los siacutentomas que se
pondraacuten de manifiesto vieacutendose alterados preferentemente los tejidos que
requieren altos niveles energeacuteticos como son el cerebro los nervios perifeacutericos
los ojos los muacutesculos esqueleacuteticos el corazoacuten y las glaacutendulas endocrinas por
esta caracteriacutestica principal de estas patologiacuteas como es el defecto en la
produccioacuten de ATP 125611
El factor comuacuten entre estas enfermedades es la perdida de la capacidad
metaboacutelica por parte de las mitocondrias de los tejidos o zonas afectadas El
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metabolismo requiere de cientos de reacciones quiacutemicas y cuando uno o maacutes de
los intermediarios en estas reacciones no funcionan de forma adecuada hay una
crisis energeacutetica Como resultado los productos del metabolismo incompleto
pueden acumularse como veneno en el cuerpo Estos metabolitos toacutexicos pueden
interrumpir otras reacciones quiacutemicas importantes para la supervivencia celular
empeorando auacuten maacutes la crisis energeacutetica Ademaacutes pueden actuar como radicales
libres (sustancias reactivas que por siacute solas forman compuestos dantildeinos con otras
moleacuteculas) causando auacuten maacutes dantildeo a las mitocondrias a traveacutes del tiempo 8
La deficiencia de las proteiacutenas mitocondriales involucradas en el sistema Oxphos
y responsables de la siacutentesis de ATP puede estar causada por mutaciones en el
ADNmt o bien en genes nucleares (ADNn) que codifican para dichas proteiacutenas
Durante muchos antildeos soacutelo se habiacutean encontrado mutaciones en el ADNmt hoy
en diacutea se han comenzado a identificar genes nucleares codificantes de proteiacutenas
de los complejos del sistema Oxphos o responsables de su ensamblaje Entre las
mutaciones que originan EM se incluyen defectos del metabolismo del piruvato
ciclo de Krebs cadena respiratoria sistema Oxphos y oxidacioacuten de aacutecidos grasos
con la consiguiente deficiencia en la biosiacutentesis del ATP 15612
122- Manifestaciones cliacutenicas de las EM y sus causas
Las manifestaciones cliacutenicas de estas enfermedades son muy variadas y pueden
afectar a cualquiera yo todos los oacuterganos y tejidos ya que la siacutentesis de ATP se produce
en todos ellos y en cualquier etapa de la vida a cualquier edad Estas enfermedades
afectan principalmente a los nintildeos pero tambieacuten a adultos
Como ya se mencionoacute cuando existe un defecto en la produccioacuten de energiacutea las
reacciones metaboacutelicas que la requieren no funcionan eficazmente ni tampoco lo
hacen los oacuterganos y sistemas de nuestro organismo especialmente aqueacutellos
altamente dependientes de energiacutea para su funcionamiento (cerebro y sistema
nervioso en general muacutesculo hiacutegado rintildeoacuten) La mayoriacutea de los pacientes sufren
encefalopatiacutea y muchos otros oacuterganos pueden afectarse como hiacutegado rintildeoacuten
muacutesculo corazoacuten retina meacutedula oacutesea nervio perifeacuterico y paacutencreas
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
20
Para entender la multiplicidad de siacutentomas de las EM es necesario tener presente
lo explicado en la seccioacuten 115 Un defecto de la cadena respiratoria puede
heredarse por viacutea materna si estaacute causado por mutaciones del ADNmt de forma
autosoacutemica recesiva o autosoacutemica dominante si las mutaciones se producen en
un gen nuclear (ADNn) y en algunos casos pueden producirse esporaacutedicamente
Por otra parte una mutacioacuten del ADNn puede afectar el ADNmt como ocurre en
las delecciones muacuteltiples y las deplecciones que afectan al ADNmt pero la causa
son mutaciones en el ADNn
Con todo esto se observa que la variacioacuten de las manifestaciones de las EM
pueden ser explicadas no solo por la heterogenicidad en las mutaciones del
ADNmt sino tambieacuten por las que se producen en el ADNn o por fallas en el
transporte de proteiacutenas del citoplasma a la mitocondria y que estaacuten codificadas
por ADN nuclear los factores nucleares que intervienen en el correcto ensamble
de los complejos de la cadena respiratoria la integridad del ADNmt y la
replicacioacuten que demandan factores codificados en el ADNn o a modificaciones en
la bicapa lipiacutedica de la membrana interna de las mitocondrias en que la cadena
respiratoria estaacute embebida o a defectos producidos dado que las mitocondrias se
mueven en la ceacutelula se dividen por fisioacuten y se fusionan entre siacute
A todo lo anterior se antildeade que las mitocondrias tambieacuten pueden lesionarse por el
incremento del Ca+2 citosoacutelico y por el estreacutes oxidativo entre otros
Este amplio abanico de alteraciones en el metabolismo oxidativo mitocondrial
condiciona cuadros heterogeacuteneos englobados bajo la denominacioacuten de EM y se
presentan como patologiacuteas con manifestaciones cliacutenicas muy diversas dentro de
las enfermedades metaboacutelicas
En la severidad de la manifestacioacuten de la enfermedad intervienen varios factores
la naturaleza de la mutacioacuten el grado de heteroplasmia los requerimientos
energeacuteticos del tejido y la capacidad del tejido para compensar el dantildeo celular127
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
21
123- Clasificacioacuten de las EM
De acuerdo con lo expresado anteriormente la clasificacioacuten de los distintos tipos
de EM especiacuteficas es difiacutecil ya que pueden presentar una amplia variedad de
siacutentomas y signos que generalmente no se ajustan a fenotipos cliacutenicos puros o
preconcebidos
Esta heterogeneidad de las manifestaciones cliacutenicas morfoloacutegicas y bioquiacutemicas
de las EM hace que su clasificacioacuten se base comuacutenmente en las caracteriacutesticas
geneacuteticas de las mutaciones que en las manifestaciones cliacutenicas observadas a
pesar de que en algunos casos una misma mutacioacuten pueda dar lugar a fenotipos
cliacutenicos muy diversos y viceversa
Las patologiacuteas producidas por mutaciones del ADNmt tienen una evidente variada
expresioacuten cliacutenica en los seres humanos413 y pueden clasificarse en tres
categoriacuteas de acuerdo a si la lesioacuten es en el reordenamiento a gran escala o una
mutacioacuten puntual en el ARN de transferencia o una mutacioacuten puntual en los genes
que codifican proteiacutenas Los fenotipos maacutes comunes son14 siacutendrome de Kearns-
Sayre siacutendrome de Pearson la encefalopatiacutea mitocondrial la acidocis laacutectica con
episodios de apoplejiacutea (MELAS) entre otros
Dentro de las enfermedades producidas por mutaciones a nivel del ADNn se
encuentran el siacutendrome de Leigh y la mioglobinuria recurrente seguacuten el complejo
afectado 11
Por otra parte teniendo en cuenta las manifestaciones cliacutenicas se las puede
dividir en dos grupos uno con caracteriacutesticas neuroloacutegicas centrales (incluida
encefalopatiacutea episodios similares al accidente cerebrovascular crisis convulsivas
demencia y ataxia) y el otro con caracteriacutesticas neuroloacutegicas perifeacutericas (incluida
miopatiacutea oftalmoplejiacutea y neuropatiacutea perifeacuterica) 12
En las Miopatiacuteas Mitocondriales la participacioacuten muscular es praacutecticamente
exclusiva aunque pueden existir signos menores de afectacioacuten del SNC La
variabilidad cliacutenica es tambieacuten importante no pudieacutendose delimitar entidades
precisas la clasificacioacuten suele hacerse seguacuten la asociacioacuten de siacutentomas que
presenten 7
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
22
Por ello tanto el diagnoacutestico definitivo como el consejo geneacutetico son
extraordinariamente complejos y difiacuteciles Las enfermedades mitocondriales son
graves No obstante el diagnoacutestico y tratamiento tempranos pueden mejorar la
calidad de vida de algunos pacientes 11
124- Diagnoacutestico de EM
El diagnoacutestico de EM se debe considerar en todo paciente que presenta un
trastorno progresivo multisisteacutemico de causa desconocida con caracteriacutesticas
neuroloacutegicas predominantes como encefalopatiacutea accidentes cerebro-vasculares
crisis convulsivas demencia ataxia miopatiacutea oftalmoplejiacutea o neuropatiacutea
perifeacuterica 145
Aunque existen siacutendromes cliacutenicos perfectamente definidos en muchas
ocasiones el paciente presenta una asociacioacuten de siacutentomas y signos que pueden
modificarse a lo largo de la evolucioacuten del proceso por lo que el estudio de la EM
puede ser complejo El diagnoacutestico final ha de realizarse conjugando varios
factores cliacutenicos bioquiacutemicos (valoracioacuten de la actividad enzimaacutetica de los
complejos de la cadena respiratoria) anatomopatoloacutegicos y geneacuteticos Seguacuten los
resultados obtenidos podremos obtener un diagnoacutestico confirmatorio probable
posible o descartar la enfermedad 15
El diagnoacutestico de las enfermedades del metabolismo energeacutetico mitocondrial
puede resultar muy complejo Esto se debe esencialmente a dos factores
1- La presentacioacuten cliacutenica y las alteraciones bioquiacutemicas detectadas por el
anaacutelisis de metabolitos en fluidos bioloacutegicos no son especiacuteficas del defecto
metaboacutelico
2- Las pruebas bioquiacutemicas no siempre son informativas y la obtencioacuten de
resultados normales no descarta la presencia de una EM por ello en ocasiones
se requieren pruebas dinaacutemicas que pongan de manifiesto la alteracioacuten del
metabolismo energeacutetico
El diagnoacutestico definitivo de una EM es difiacutecil de realizar aunque existen
exaacutemenes de orientacioacuten y de confirmacioacuten que pueden resultar uacutetiles Dentro de
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
23
los primeros se describen la indagacioacuten sobre antecedentes familiares y
genealogiacutea el examen fiacutesico y neuroloacutegico la evaluacioacuten cardioloacutegica el examen
oftalmoloacutegico y auditivo los estudios endocrinoloacutegicos A ellos se suman meacutetodos
complementarios como los de neuroimaacutegenes (tomografiacutea axial computada
cerebral resonancia magneacutetica nuclear tomografiacutea por emisioacuten de fotoacuten uacutenico
cerebral SPECT cerebral) el electroencefalograma y los anaacutelisis de laboratorio
en orina y en sangre Dentro de los estudios confirmatorios la biopsia de muacutesculo
esqueleacutetico es la base para el diagnoacutestico de EM la presencia de FRR es
patognomoacutenico de un trastorno mitocondrial (Ver Anexo 1 imagen de FRR) Otras
pruebas colorimeacutetricas en el muacutesculo como citocromo C oxidasa ATPasa
nicotinamida deshidrogenasa y la presencia de liacutepidos orientan mucho al
diagnoacutestico Es fundamental el estudio de las mitocondrias por microscopia
electroacutenica (afectacioacuten mitocondrial por la presencia inclusiones para cristalinas
yo alteraciones estructurales) Tambieacuten se puede realizar biopsia de piel para
estudiar fibroblastos Exaacutemenes maacutes especiacuteficos consisten principalmente en la
deteccioacuten de alteraciones en el ADNmt que incluyen tanto reordenamientos
(delecciones duplicaciones) como mutaciones puntuales Dentro de los estudios
bioquiacutemicos se determina la actividad enzimaacutetica de cada complejo en muacutesculo u
otros tejidos y como estudio geneacutetico se realiza Southern blot 1215
Esto hace que el diagnoacutestico definitivo soacutelo se consiga en muchos casos tras una
larga serie de estudios bioquiacutemicos y moleculares en diferentes tejidos
especialmente en los maacutes afectados cliacutenicamente
125- Historia y Epidemiologiacutea de las EM
La primera descripcioacuten de un paciente con EM data del antildeo 1959 la cual fue
realizada por Luft En las siguientes deacutecadas numerosos pacientes fueron
reportados pero como se mencionoacute maacutes arriba todaviacutea es complejo arribar a un
diagnoacutestico precoz 4
Los caracteres moleculares baacutesicos y peculiares del sistema geneacutetico mitocondrial
se descubrieron al inicio de los antildeos ochenta y en 1988 se encontraron las
primeras mutaciones asociadas a enfermedades Desde entonces el nuacutemero de
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
24
mutaciones en el ADNmt y de enfermedades asociadas ha crecido y ha generado
lo que hoy se podriacutea llamar como medicina mitocondrial comprendiendo bajo
esta designacioacuten tanto a las miopatiacuteas mitocondriales como a las citopatias y a las
encefalopatiacuteas mitocondriales 16
La gravedad y el espectro de las EM parece en un primer vistazo
desproporcionado respecto a la cantidad tan pequentildea de ADNmt en el genoma
humano si lo comparamos con la cantidad de ADN presente en el nuacutecleo celular
(alrededor del 01 corresponde al ADNmt unos 37 genes frente al 999
restante unos 24000 genes nucleares) Sin embargo este hecho se debe a que
todo el ADNmt es codificante mientras que en el nuclear existen muacuteltiples
intrones no codificantes de genes en la mitocondria existen menos mecanismos
de reparacioacuten geneacutetica de posibles mutaciones o errores de lectura que en el
nuacutecleo y a que en este orgaacutenulo existe una gran presencia de radicales libres8
A pesar de la importancia que las EM han adquirido uacuteltimamente y de ser
responsables de una considerable morbilidad hasta ahora no se han realizado
estudios exhaustivos sobre su prevalencia en la poblacioacuten general Las razones
son muacuteltiples complejidad de las manifestaciones cliacutenicas necesidad de biopsias
musculares para su diagnoacutestico (no siempre se pueden detectar las mutaciones
en muestras de sangre) necesidad de secuenciar todo el genoma mitocondrial
para poder localizar mutaciones no detectadas hasta ahora problemas eacuteticos
para realizar anaacutelisis geneacuteticos presintomaacuteticos en nintildeos diagnoacutestico erroacuteneo de
muchos pacientes al no ser atendidos en centros especializados etceacutetera
Actualmente maacutes de 200 alteraciones del genoma mitocondrial fueron descriptas
pero la verdadera incidencia y prevalencia de los desoacuterdenes mitocondriales es
desconocida Se estima que la incidencia de las enfermedades mitocondriales es
de 1 en 5000 nacimientos4 Seguacuten datos recientes provenientes de estudios
epidemioloacutegicos globales afectan a 1 de cada 8000 personas de la poblacioacuten
general10 Debido a esta frecuencia de casos son consideradas enfermedades
raras (ER) 17-23
Cuando hablamos de ER nos referimos a aquellas que afectan a pocos pacientes
(baja prevalencia) que presentan gran dificultad en su diagnoacutestico que no tienen
ninguna manifestacioacuten cliacutenica hasta que no aparecen los primeros siacutentomas que
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
25
no tienen tratamiento efectivo ni se conocen medidas para prevenirlas La
Organizacioacuten Mundial de la Salud (OMS) las define como de baja prevalencia ya
que afectan de 650 a 1000 personas por cada milloacuten de habitantes (11500 -
11000)24 Sin embargo en paiacuteses con leyes al respecto cada paiacutes establece ese
liacutemite de una forma variable Oficialmente se establece 7510000 para EEUU17
410000 para Japoacuten18 110000 para Australia19 y 510000 para la Unioacuten
Europea20
La OMS estima que existen actualmente unas 6000 ER o de baja prevalencia en
el mundo y solo 1300 se estaacuten investigando Generalmente son enfermedades
graves evolutivas y que suponen un riesgo de vida o de invalidez croacutenica24
En Argentina las ER han tomado visibilidad recientemente Al igual que en paiacuteses
con leyes debido a la motivacioacuten de grupos de pacientes se han conformado
asociaciones que les permiten aunar esfuerzos en la buacutesqueda de soluciones Asiacute
en el antildeo 2002 fue creado el Grupo de Enlace Investigacioacuten y Soporte de ER
(Geiser) El mencionado grupo es la primera organizacioacuten no gubernamental sin
fines de lucro dedicada a mejorar la calidad de vida de las personas que viven
con ER Con un espiriacutetu similar tambieacuten existe la Federacioacuten Argentina de
Enfermedades Poco Frecuentes (Fadepof) que se conforma de numerosas
asociaciones de pacientes 2526 En el antildeo 2009 se sancionoacute una ley sobre ER en
la ciudad autoacutenoma de Buenos Aires27 y en el antildeo 2011 se consiguioacute una ley
nacional28 En ambos casos lo que se ha conseguido es que las ER sean
incluidas en la cobertura de las Obras Sociales y el Programa Meacutedico Obligatorio
126- Tratamiento de las EM
Los tratamientos utilizados en las EM presentan todaviacutea una serie de
interrogantes y limitaciones Actualmente no se encuentra ninguno especiacutefico
establecido para estos trastornos siendo en gran parte de apoyo a fin de
modificar el proceso de la enfermedad Estos pueden incluir el uso de agentes
farmacoloacutegicos nutricionales yo la realizacioacuten de ejercicios fiacutesicos Puesto que no
hay tratamiento curativo en la actualidad los objetivos de este son aliviar los
siacutentomas y retrasar la progresioacuten de la enfermedad 21029
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
26
La farmacoterapia utiliza vitaminas y estaacute orientada a reforzar la funcioacuten de la
cadena respiratoria (usando las moleacuteculas endoacutegenas apropiadas) disminuir la
acumulacioacuten de metabolitos toacutexicos y la produccioacuten de radicales libres Las
vitaminas y cofactores son compuestos necesarios para que las reacciones
quiacutemicas produzcan la energiacutea necesaria para un funcionamiento eficiente de las
ceacutelulas Las vitaminas son esenciales en las reacciones metaboacutelicas en el cuerpo
como catalizadores enzimaacuteticos o como coenzimas que transportan grupos
quiacutemicos entre las enzimas tambieacuten en muchos de los complejos enzimaacuteticos de
la respiracioacuten mitocondrial y otras pertenecen al grupo de antioxidantes dado
que actuacutean eliminando los radicales libres (en los casos de bloqueo en la cadena
respiratoria donde se acumulan sustratos o metabolitos toacutexicos) que intervienen
como aceptores de electrones y previenen el envejecimiento mitocondrial Todas
las vitaminas necesarias son aportadas por una dieta normal en personas sanas y
los cofactores especiacuteficos son sintetizados por su cuerpo Dado que estos hechos
no suceden asiacute en aquellas personas que padecen trastornos mitocondriales es
por lo que el uso de suplementos de vitaminas y cofactores es ampliamente
probado en ellos Debido a la naturaleza variada de las EM algunas terapias
pueden ser uacutetiles en muchos pero no en todos los pacientes Estos compuestos
adicionales pueden servir posiblemente para mejorar la funcioacuten de la enzima y
dar como resultado una mayor eficiencia en la generacioacuten de energiacutea o como
antioxidantes retardando la progresioacuten de la enfermedad 31214 Las vitaminas se
utilizan en general en megadosis y son la riboflavina o vitamina B2 ya que forma
parte de la cadena respiratoria y de varias acil-CoA deshidrogenasas la tiamina o
vitamina B1 por actuar como cofactor del complejo piruvato deshidrogenasa la
biotina o vitamina B8 porque participa como cofactor de la piruvato carboxilasa el
aacutecido ascoacuterbico o vitamina C y el α-tocoferol o vitamina E ya que actuacutean como
antioxidantes la L-carnitina o vitamina B11 que transporta aacutecidos grasos de
cadena larga al interior de la mitocondria Como nutrientes se encuentra la
creatina por ser sustrato para la siacutentesis de fosfocreatina reservorio de energiacutea
en tejido muscular y cerebral y la coenzima Q10 o ubiquinona que participa en la
cadena respiratoria transportando electrones y eliminando radicales libres 361529
Sobre esta uacuteltima se estaacuten llevando a cabo ensayos cliacutenicos de fase 2 30
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
27
Estos tratamientos presentan aspectos controvertidos y hasta ahora no existen
estudios basados en evidencia cientiacutefica que permitan comprobar su eficacia y
seguridad La naturaleza variada de estas patologiacuteas ocasiona que algunos
beneficios sean poco previsibles 31
La eficacia del tratamiento farmacoterapeacuteutico variacutea de paciente a paciente
dependiendo del trastorno exacto y de la gravedad del mismo Como regla
general las personas con problemas leves tienden a responder mejor al
tratamiento que aquellos en los que son maacutes graves En algunas circunstancias
el tratamiento se puede adaptar especiacuteficamente para el paciente y estaacute
comprobado que es eficaz mientras que en otra circunstancia es empiacuterico lo
que significa que tiene sentido pero que el beneficio de la terapeacuteutica no es
evidente o comprobado para ser eficaz En otros casos el tratamiento puede ser
beneficioso evidenciaacutendose de inmediato la mejoriacutea en alguacuten trastorno o puede
ser que tarde varios meses en notarse o que nunca pueda ser observada la
mejoriacutea aunque esteacute siendo eficaz para retrasar la enfermedad Otros pacientes
puede que no se beneficien con la terapia El tratamiento debe ser adaptado por
el meacutedico para satisfacer las necesidades de cada paciente
Maacutes allaacute de la farmacoterapia para la EM tambieacuten hay tratamientos estaacutendares
para alguno de los siacutentomas como son los anticonvulsivantes para la epilepsia la
terapia fiacutesica para los problemas motrices etc 3101429
En definitiva en estos pacientes con EM se plantean una serie de medidas que
estaacuten orientadas a no sobrecargar la cadena respiratoria mitocondrial sobre la
base de una dieta la administracioacuten de vitaminas y suplementos y evitando
situaciones que produzcan un alto gasto energeacutetico y que puedan llevar a una
acidosis laacutectica tales como infecciones fiebre estreacutes ejercicio extenuante
ayuno deshidratacioacuten y la administracioacuten de algunos faacutermacos que pueden
presentar cierto riesgo de toxicidad para la mitocondria Como es el caso de
algunos antiepileacutepticos como el valproato soacutedico que inhibe la fosforilacioacuten
oxidativa y afecta a la oxidacioacuten de los aacutecidos grasos como asiacute tambieacuten los
barbituacutericos las hidantoiacutenas y algunos antivirales antibioacuteticos y anesteacutesicos
Evitar el ayuno es quizaacutes la parte maacutes importante del tratamiento para la mayoriacutea
de las personas con trastornos metaboacutelicos El ayuno significa no comer durante
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
28
periacuteodos prolongados de tiempo Existen tambieacuten terapias de mantenimiento
encaminadas a evitar y corregir las descompensaciones metaboacutelicas Por otra
parte se deben controlar los diferentes oacuterganos que pueden afectarse
progresivamente 3133
Una cuestioacuten a destacar de la farmacoterapia especiacutefica para EM es que tanto los
aspectos epidemioloacutegicos como los propios de la patologiacutea contribuyen a la falta
de intereacutes de la industria en la investigacioacuten y desarrollo (I+D) de faacutermacos
apropiados En algunos paiacuteses con leyes especiacuteficas para la falta de
disponibilidad medicamentos con estas caracteriacutesticas son llamados hueacuterfanos
(MH)17-20 cuyo abordaje es difiacutecil y complejo Para el caso de las EM al igual que
para otras ER se destacan el desconocimiento de la patogenia la dificultad de
llegar al diagnoacutestico los pocos centros especializados la carencia de estudios
epidemioloacutegicos exhaustivos la inexistencia de tratamientos especiacuteficos y la falta
de disponibilidad de presentaciones comerciales adecuadas entre otros 33-35
Los MH estaacuten definidos legalmente en EEUU Japoacuten Australia y la Unioacuten Europea como aquellos necesarios
para el diagnoacutestico y tratamiento de ER (17-20)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
29
CAPITULO 2 PROBLEMA Y OBJETIVOS
21- PROBLEMA
En nuestro paiacutes no se encuentran datos publicados sobre el nuacutemero de pacientes
afectados con EM ni de los tratamientos empleados Sin embargo en estudios
farmacoepidemioloacutegicos locales dirigidos por la Prof Dra Mazzieri del
Departamento de Farmacia de la Facultad de Ciencias Quiacutemicas de la UNC se
detectaron medicamentos no disponibles (MND) para estas patologiacuteas debido a
la inexistencia en el mercado de presentaciones en la dosis o composicioacuten
adecuada35 Ademaacutes desde el Servicio de Farmacia (SF) del Hospital Nacional
de Cliacutenicas (HNC) de la ciudad de Coacuterdoba se observoacute la dispensacioacuten de
medicamentos elaborados como magistrales para pacientes con EM
El HNC es un centro asistencial de 3er nivel cuyo SF cuenta con un aacuterea
adecuada para la elaboracioacuten de Formulaciones Farmaceacuteuticas (FF)
contemplando buenas praacutecticas de elaboracioacuten o GMP elaborando maacutes de 70
productos catalogados como MND yo hueacuterfanos de suma importancia para
brindar asistencia a los pacientes que los necesitan En este sentido el SF del
HNC desarrolla los medicamentos para resolver el problema de salud de un
paciente en particular
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
30
Es frecuente que muchas decisiones de Salud Puacuteblica se tomen a partir de datos
generales y que globalizan los problemas Este proceso permite planificaciones
sencillas y aparentemente homogeacuteneas solo a corto plazo ya que no tienen en
cuenta las condiciones locales que influyen de manera determinante en cualquier
problema sanitario a abordar
Dentro del escenario descripto es que se consideroacute importante llevar a cabo una
investigacioacuten de campo local
Ademaacutes con el fin de identificar MND para EM este estudio incluyoacute un anaacutelisis de
la disponibilidad de los faacutermacos prescriptos en Argentina y en otros paiacuteses de
referencia tal como Brasil Bolivia Chile EEUU Italia Peruacute y en la Unioacuten
Europea
22- OBJETIVOS
221- Objetivo general
Realizar un estudio farmacoepidemioloacutegico descriptivo de los tratamientos
utilizados en EM en los pacientes atendidos en el SF del HNC de la ciudad
de Coacuterdoba
222- Objetivos especiacuteficos
Poner en evidencia la cantidad de pacientes con EM bajo tratamiento
farmacoloacutegico que se atienden en la ciudad de Coacuterdoba y que retiran
medicamentos en el SF del HNC
Describir las caracteriacutesticas demograacuteficas y cliacutenicas de los pacientes con
EM y los tratamientos que reciben
Identificar MND para EM en Argentina y paiacuteses de referencia
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
31
CAPITULO 3 METODOLOGIacuteA
31- LOS ESTUDIOS DE UTILIZACIOacuteN DE MEDICAMENTOS EN EL
CONTEXTO DE LA FARMACOEPIDEMIOLOGIacuteA
La realizacioacuten de este proyecto supone contar con un meacutetodo adecuado
proporcionado por la farmacoepidemiologiacutea ciencia que estudia el uso y el
impacto de los medicamentos en las poblaciones y que resulta de la conjuncioacuten
de la farmacologiacutea cliacutenica y de la epidemiologiacutea La primera estudia los efectos de
los medicamentos en los humanos y la segunda presta el meacutetodo37-42
Para estudiar el uso de los medicamentos en la poblacioacuten la
farmacoepidemiologiacutea propone herramientas uacutetiles como son los estudios de
utilizacioacuten de medicamentos (EUM) La OMS los definioacute como aquellos que tienen
como objetivo de anaacutelisis la comercializacioacuten distribucioacuten prescripcioacuten y uso de
medicamentos en una sociedad con acento especial sobre las consecuencias
meacutedicas sociales y econoacutemicas resultantes En general se desarrollan con la
finalidad de obtener informacioacuten sobre la praacutectica terapeacuteutica habitual y mejorar la
atencioacuten sanitaria de la poblacioacuten a traveacutes del uso racional de los medicamentos
Los EUM pueden aportar informacioacuten sobre cualquiera de los eslabones de la
cadena terapeacuteutica del faacutermaco desde la autorizacioacuten y el registro hasta su uso
por el paciente involucrando las diferentes etapas del suministro 38-43
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
32
Los EUM son estudios observacionales ya que proporcionan una descripcioacuten
sobre coacutemo se estaacuten utilizando los medicamentos en un contexto y en un
momento dado Los Servicios de Farmacia institucionales (de centros
asistenciales puacuteblicos o privados como hospitales cliacutenicas dispensarios etc)
son un punto estrateacutegico para la realizacioacuten de EUM ya que trabajan integrados
al equipo de salud y a los otros servicios cliacutenicos de la institucioacuten y cuentan con
profesionales farmaceacuteuticos en funciones asistenciales 38-43
32- TIPO DE ESTUDIO
Los tipos de estudios en farmacoepidemiologia tienen diferentes clasificaciones
una de ellas es seguacuten la clase de medios utilizados para obtener los datos
documental de campo o experimental 3841
Investigacioacuten documental es la que obtiene informacioacuten a traveacutes de
fuentes de caraacutecter documental o sea en documentos de cualquier
especie
Investigacioacuten de campo se apoya en informaciones que provienen de
entrevistas cuestionarios encuestas y observaciones y se realiza en el
propio sitio donde se encuentra el objeto de estudio
Investigacioacuten experimental es la que se encuentra dirigida a modificar la
realidad con el propoacutesito de crear el fenoacutemeno mismo que se indaga y asiacute
poder observarlo su informacioacuten la obtiene de la actividad intencional
realizada por el investigador
Por otro lado cuando no se realizan intervenciones sobre el factor estudiado
estamos ante los estudios observacionales que pueden clasificarse en 3841
Descriptivos o exploratorios sirven para formular las primeras hipoacutetesis
Analiacuteticos o explicativos para confirmar hipoacutetesis planteadas
En cualquiera de los dos casos si no existe secuencia temporal o sea la
identificacioacuten del suceso y de los factores se realiza en el mismo momento los
estudios se denominan transversales o de prevalencia Para el caso en que si
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
33
existe secuencia temporal se los llama longitudinales Estos a su vez pueden ser
prospectivos cuando se parte de la identificacioacuten de existencia o no de una causa
posible y se investiga la posterior aparicioacuten de un efecto nos encontramos ante
estudios de cohortes estudios de utilizacioacuten de medicamentos farmacovigilancia
etc o retrospectivos cuando por el contrario partimos de la identificacioacuten del
efecto y se investiga retrospectivamente la exposicioacuten a determinados posibles
factores de riesgo nos encontramos ante estudios caso-control estudios de
utilizacioacuten de medicamentos farmacovigilancia etc 3841
Teniendo en cuenta lo arriba explicado para cumplir con los objetivos propuestos
en nuestro estudio se disentildeoacute un estudio de campo observacional descriptivo
retrospectivo Participaron en la investigacioacuten profesionales del SF del HNC en
forma integrada con meacutedicos del mismo hospital del Centro de Enfermedades
Metaboacutelicas de Coacuterdoba (CEMECO) del Hospital de Nintildeos de la Santiacutesima
Trinidad (HN) y de consultorios privados (CP)
33- FUENTES DE DATOS Y PERIacuteODO DE ESTUDIO
Las fuentes de datos utilizadas fueron de diferente procedencia siendo el punto de
partida las recetas recibidas en el SF del HNC De alliacute se obtuvo un listado de 25
pacientes con diagnoacutestico presuntivo de EM y que retiraron medicamentos
magistrales entre abril del 2010 y diciembre del 2011 como asiacute tambieacuten los datos
correspondientes a los meacutedicos tratantes Una vez seleccionada la poblacioacuten de
estudio se pudo conocer queacute pacientes eran atendidos en la ciudad de Coacuterdoba y
contactar a los profesionales involucrados para entrevistarlos a fin de acceder a la
informacioacuten contenida en las historias cliacutenicas de los pacientes con diagnoacutestico de
EM
34- POBLACIOacuteN Y CRITERIOS DE INCLUSIOacuteN
Para los estudios farmacoepidemioloacutegicos la poblacioacuten o universo puede estar
representado por pacientes profesionales hospitales o centros sanitarios y
medicamentos y puede ser finita o infinita seguacuten se estudie toda la poblacioacuten o
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
34
una parte representativa de la misma muestra mediante la realizacioacuten de un
muestreo
Para nuestro trabajo de campo la poblacioacuten de estudio se definioacute usando un
muestro por conveniencia en el cual se seleccionaron directa e
intencionadamente los individuos de la poblacioacuten por tener faacutecil acceso a
ellos4445
Los criterios de inclusioacuten del estudio contemplaron a pacientes con diagnoacutestico
definitivo de EM y que fueran atendidos en la ciudad de Coacuterdoba Por lo tanto
cuando se aplicaron estos criterios a los 25 pacientes que retiraron medicamentos
del SF del HNC el no cumplimiento del primer requisito excluyoacute a 2 pacientes y
del segundo a 6 lo que permitioacute seguir trabajando con una muestra final de 17
individuos
35- REGISTRO O TOMA DE DATOS
Para recoger y sistematizar la informacioacuten de los pacientes y sus tratamientos se
disentildeoacute una planilla la cual contemploacute los resguardos eacuteticos de confidencialidad de
datos La mencionada planilla (Figura 2) permitioacute el registro de las siguientes
variables a estudiar
Datos demograacuteficos del paciente como el sexo (femenino y masculino) la
edad (0-3 antildeos 4-11 antildeos 12-25 antildeos 26-40 antildeos 41-60 antildeos) y la
procedencia (Coacuterdoba capital interior de Coacuterdoba interior del paiacutes)
Diagnoacutestico principal patologiacuteas concomitantes antecedentes patoloacutegicos
familiares (trastornos neuroloacutegicos y motrices) pruebas diagnoacutesticas
realizadas fechas de primera consulta y de diagnoacutestico final
Tratamientos farmacoloacutegicos prescriptos detallando nombre geneacuterico del
ingrediente farmaceacuteutico activo (IFA) dosis frecuencia viacutea de
administracioacuten e indicaciones
Profesional prescriptor o tratante y lugar de trabajo
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
35
Observaciones que fueron consideradas de importancia
ID DIAGNOS
TICO
MEacuteDICO E1 E2 T1 PROCE
DENCIA
TRATA
MIENTO
B AM C SINTO
MAS
ANTECE
DENTES
E1= edad al comienzo de los siacutentomas E2= edad al confirmar el diagnoacutestico T1= tiempo entre comienzo
de los siacutentomas y el diagnoacutestico AM= alteracioacuten en las mitocondrias C= convulsiones B= biopsia de
muacutesculo
Figura 2 Modelo de Planilla de Registro de Datos
36-ANAacuteLISIS DE LA DISPONIBILIDAD LOCAL E INTERNACIONAL
La confirmacioacuten de la disponibilidad de los medicamentos prescriptos se llevoacute a
cabo en varias etapas En la primera se clasificaron los grupos terapeacuteuticos de
cada faacutermaco o IFA seguacuten el coacutedigo Anatomo-Terapeacuteutico-Quiacutemico propuesto
por la OMS (ATC por sus siglas en ingleacutes) 46 En la segunda se determinoacute la
disponibilidad de los medicamentos prescriptos en Argentina Para lo cual en
primer lugar se investigoacute si estaban registrados y autorizados en nuestro paiacutes
mediante la consulta a la base de datos en liacutenea de la Administracioacuten Nacional de
Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica (ANMAT) 47 (figuras 3 y 4)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
36
Figura 3 Pantalla web de la Paacutegina Principal de ANMAT
r
Figura 4 Pantalla web para la consulta sobre medicamentos autorizados por
ANMAT
Luego para saber si se estaban comercializando efectivamente se consultoacute por
un lado la lista de medicamentos oficialmente comercializados (LOMAC) 48
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
37
disponible en la paacutegina web de ANMAT (Figura 5) y por otro lado se contactoacute en
forma directa (teleacutefono o e-mail) a los laboratorios autorizados
Figura 5 Pantalla web de consulta del LOMAC
En la tercera etapa se seleccionaron aquellos medicamentos con problemas de
disponibilidad en Argentina y se comparoacute con su situacioacuten a nivel internacional
Con este fin se examinaron sus registros de autorizacioacuten en las agencias
reguladoras de Brasil49 Bolivia50 Chile51 Estados Unidos52 Italia53 Peruacute54 y la
Unioacuten Europea55
37-PROCESAMIENTO Y ANAacuteLISIS DE LA INFORMACIOacuteN
La informacioacuten finalmente obtenida se ingresoacute en una base de datos y se
calcularon los indicadores descriptivos baacutesicos de cada variable (distribucioacuten de
frecuencias) En ambos casos se utilizoacute el Microsoft Office Excel 2007
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
38
CAPIacuteTULO 4 RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
El resultado de los casos analizados es de relevancia para un diagnoacutestico que
deja evidencia documentada y sistematizada de los datos demograacuteficos cliacutenicos y
farmacoterapeacuteuticos de los pacientes con EM en Coacuterdoba Si bien este estudio ha
registrado una muestra acotada a un SF hospitalario seguacuten datos aportados por
el CEMECO institucioacuten que nuclea a la mayoriacutea de los casos con EM el 70 de
los pacientes que atienden acuden al SF del HNC para obtener la medicacioacuten
prescripta Por lo tanto los resultados obtenidos dan una idea preliminar de la
prevalencia de la enfermedad en el aacutembito citado y de las posibilidades de
disponer de la farmacoterapia sugerida En el SF del HNC durante el 2011 se
dispensaron medicamentos magistrales para 2170 pacientes ambulatorios54 pero
solo 17 (08) teniacutean diagnoacutestico confirmado de EM lo que reflejariacutea una baja
prevalencia Aunque pueda parecer prematura la comparacioacuten es de hacer notar
que esta caracteriacutestica epidemioloacutegica es comuacuten a otros registros publicados en la
literatura internacional 345759
Entre los 17 pacientes incluidos en el estudio se encontraron 10 mujeres (59) y
7 varones (41) La edad media a diciembre de 2011 fue de 30 antildeos con un
amplio rango etario entre 4 y 60 antildeos (Tabla 2)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
39
Tabla 2 Distribucioacuten de pacientes con diagnoacutestico de EM por edad
Rango de edades (antildeos) Ndeg de pacientes ()
0 y 3 0 (0)
4 y 11 5 (29)
12 y 25 2 (12)
26 y 40 7 (41)
41 y 60 3 (18)
Edad a diciembre de 2011 EM enfermedad mitocondrial
Su distribucioacuten seguacuten su lugar de origen mostroacute que 14 (82) proveniacutean de la
provincia de Coacuterdoba distribuidos en partes iguales tanto para capital e interior
(Cruz del Eje San Pedro Norte La Falda Villa Allende Villa Dolores Santa Rosa
de Calamuchita Potrero de Garay) Los 3 pacientes restantes (18) eran
oriundos del interior del paiacutes (San Luis Misiones y La Rioja) Esta migracioacuten
puede explicarse por la falta de especialistas en estas enfermedades de baja
prevalencia en algunos lugares La mencionada situacioacuten obliga a los afectados a
trasladarse o deambular en busca de profesionales calificados situacioacuten
frecuentemente comentada en literatura especiacutefica 416345759
En referencia a la informacioacuten disponible sobre antecedentes familiares
relacionados a EM (Graacutefico 1) las HC mostraron que en 4 casos (24) no habiacutea
ninguna patologiacutea relacionada en 5 (29) faltaban datos en 1 (6) se encontroacute
historial de fiebre reumaacutetica y en 7 (41) los antecedentes eran referidos a
trastornos neuroloacutegicos y motrices entre los cuales se encontraron
-Caso 1 hermano que sufrioacute convulsiones febriles y hermana que sufre
hipoacusia unilateral
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
40
-Caso 2 tiacuteo paterno con ataxia y disartria a los 28 antildeos prima paterna de 4 antildeos
autista tiacuteo materno con retraso mental y tres hermanos sanos
-Caso 3 hermano fallecido a los 9 meses por metabolopatiacutea siacutendrome de Reye
hermana fallecida a los 4 antildeos con tumor de Wilmus y hermano de 6 antildeos que
sufrioacute convulsiones febriles
-Casos 4 5 6 y 7 hermanos tiacuteos primos con ptosis palpebral
Graacutefico 1 Antecedentes patoloacutegicos familiares
Entre los signos y siacutentomas evaluados que contribuyeron al diagnoacutestico se
registraron ataxia (n=2 12) convulsiones (n=3 18) fatiga (n=9 53) ptosis
palpebral (n=8 47) hipo e hiperreflexia (n=2 12) hipotoniacutea global (n=5 29)
y nefromegalia (n=1 6) (Graacutefico 2) Las situaciones mencionadas estaacuten
descriptas como parte de las consideraciones para la sospecha de EM 1558
Confirmando que entre las manifestaciones cliacutenicas maacutes comunes se encuentran
una o varias de las siguientes desoacuterdenes motores accidentes
cerebrovasculares convulsiones demencia intolerancia al ejercicio miopatiacutea
ptosis oftalmoplejiacutea retinopatiacutea pigmentaria atrofia oacuteptica ceguera sordera
cardiomiopatiacutea disfunciones hepaacuteticas y pancreaacuteticas diabetes defectos de
crecimiento anemia sideroblaacutestica pseudo obstruccioacuten intestinal nefropatiacuteas
41
624
29
trastornos neuroloacutegicos y motrices
fiebre reumaacutetica
sin antecedentes
sin datos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
41
acidosis metaboacutelica y otras maacutes secundarias El sistema nervioso es el afectado
con mayor frecuencia (en aproximadamente el 45 de los nintildeos) 111632
Graacutefico 2 Fundamentos Diagnoacutesticos
La revisioacuten de los diagnoacutesticos especiacuteficos de EM mostroacute 5 tipos de estas
patologiacuteas a saber encefalomiopatiacutea mitocondrial (n=2 12) miopatiacutea
mitocondrial (n=2 12) glutaacutericoaciduria tipo II (n=3 18) acidosis metaboacutelica
(n=1 6) y oftalmoplejiacutea progresiva (n=8 47) En 1 paciente (6) el tipo de EM
no estaba definido auacuten (Graacutefico 3)
71
1218
5347
126
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
42
Graacutefico 3 Diagnoacutesticos especiacuteficos
Respecto a los diagnoacutesticos especiacuteficos encontrados en este trabajo se destaca
como aspecto comuacuten a otros la dificultad para clasificarlos y para confirmarlos
Para confirmar los diagnoacutesticos descriptos se identificoacute en las HC la realizacioacuten
de diferentes pruebas de laboratorio y de anatomiacutea patoloacutegica que sirvieron para
evidenciar determinantes especiacuteficos de las EM Entre estos uacuteltimos se destaca la
biopsia de muacutesculo esqueleacutetico tentildeida con tricromo de Gomori que como se
expresoacute maacutes arriba es la piedra angular para el diagnoacutestico de patologiacutea
mitocondrial donde se evidencia con mucha frecuencia la presencia de FRR
(acumulacioacuten de mitocondrias anormales en tamantildeo y nuacutemero) Este hallazgo
patognomoacutenico en nuestro estudio se le practicoacute a 12 (71) pacientes de los
cuales 7 (58) presentaron FRR y 10 (59) alteracioacuten en las mitocondrias
(Graacutefico 2)
Las caracteriacutesticas especiacuteficas de EM son difiacuteciles de clasificar ya que pueden
presentar una amplia variedad de siacutentomas y signos que hasta ahora no se han
podido correlacionar a fenotipos cliacutenicos puros o preconcebidos Un gran nuacutemero
de autores en la bibliografiacutea consultada describe que una misma anomaliacutea
bioquiacutemica o molecular se asocia con diferentes fenotipos cliacutenicos un mismo
fenotipo cliacutenico puede obedecer a anomaliacuteas bioquiacutemicas o moleculares
46
18
12
12
6
6
oftalmoplejiacutea progresiva
glutaacutericoaciduria tipo II
encefalomiopatiacutea mitocondrial
miopatiacutea mitocondrial
acidosis metaboacutelica
sin definir
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
43
diferentes la severidad de la afectacioacuten cliacutenica no se correlaciona con la
intensidad del deacuteficit bioquiacutemico y por ultimo un oacutergano afectado bioquiacutemica y
molecularmente puede que se mantenga cliacutenicamente silente en un determinado
momento hasta que manifieste su disfuncioacuten al evolucionar el proceso4611131660
A pesar de los avances en el conocimiento de la enfermedad en muchos casos
no se llega al diagnoacutestico especiacutefico debido a que la mayoriacutea de los hospitales no
cuenta con un laboratorio especializado para enfermedades metaboacutelicas y por lo
tanto se realizan solamente las pruebas maacutes baacutesicas Sin embargo es posible el
enviacuteo de las muestras a otro laboratorio ya sea dentro o fuera del paiacutes
Otro dato encontrado en el estudio que refuerza el problema de la dificultad en
realizar los diagnoacutesticos es el tiempo transcurrido hasta su confirmacioacuten final Si
bien el 53 de los pacientes (n=9) comenzoacute con los siacutentomas antes de los 12
antildeos el diagnoacutestico definitivo pudo ser verificado posteriormente entre los 13 y 25
antildeos en la mayoriacutea de los casos (Tabla 3)
Tabla 3 Edades de comienzo de siacutentomas y de confirmacioacuten del diagnoacutestico de EM
Rango de edades
(antildeos)
Ndeg de pacientes () con
siacutentomas
Ndeg de pacientes () con
diagnoacutestico confirmado
0 a 1 6 (35) 1 (6)
2 a 12 3 (18) 4 (24)
13 a 25 5 (29) 2 (12)
26 a 40 2 (12) 5 (29)
41 a 60 1 (6) 3 (18)
Edad en la que comenzaron los siacutentomas EM enfermedad mitocondrial
A pesar de contar inicialmente con datos orientativos para la mayoriacutea de los
pacientes (n=12 71) se observoacute que el tiempo transcurrido hasta el diagnoacutestico
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
44
definitivo fue prolongado Por ejemplo de 6 pacientes que comenzaron con los
siacutentomas antes del antildeo soacutelo uno fue diagnosticado en ese antildeo (Graacutefico 4)
Graacutefico 4 Tiempo entre el 1deg siacutentoma y el diagnoacutestico definitivo
Este hecho que cobra auacuten maacutes relevancia si tenemos presente que la disfuncioacuten
de la cadena respiratoria mitocondrial es responsable de una gran variedad de
enfermedades tempranas por lo que una deteccioacuten precoz contribuiriacutea a evitar o
disminuir complicaciones posteriores3260
Cuando se analizaron los tratamientos farmacoloacutegicos instaurados a los pacientes
con EM confirmada se encontroacute a la riboflavina la L-carnitina la coenzima Q10
la tiamina la biotina la vitamina C el aacutecido foacutelico y a otros complejos vitamiacutenicos
En la Tabla 5 se detallan cada uno de ellos y las pautas de tratamiento
3 meses a 1 antildeo
1 a 5 antildeos 5 a 10 antildeos 10 a 16 antildeos
sin diagnostico
1=6
6=35
5=29
3=18
2=12
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
45
Tabla 5 IFA prescriptos pautas y cantidad de pacientes involucrados
IFA prescripto
(ATC)44
Pautas de
tratamiento
dosis frecuencia viacutea
Ndeg de pacientes ()
Riboflavina
(A11HA04)
50mg6812hsoral 12 (71)
CoenzimaQ10
(C01EB09)
100mg8hsoral
300mg24 hsoral
11 (64)
Tiamina (A11DA01) 100mg8hsoral
300mg24hsoral
10 (59)
Carnitina (A16AA01) 50mg-
1g681224hsoral
4 (24)
Aacutecido Foacutelico
(B03BB01)
1mg24hsoral 1 (6)
Multivitamiacutenicos Seguacuten caso 10 (59)
Otros(comorbilidad) Seguacuten caso 10 (59)
Acetil cisteiacutena amoxicilina ampicilina ceftriaxona enalapril fenobarbital
gentamicina lorazepam metilfenidato sulfato de hierro
IFA ingrediente farmaceacuteutico activo
A excepcioacuten de creatina y aacutecido lipoico los faacutermacos prescriptos por los meacutedicos
del HN y de CP y los dispensados en el SF del HNC como sus pautas de
tratamiento fueron coincidentes con lo descripto en literatura 1415
Algunos autores plantean que aunque en ciertos casos no haya evidencias
suficientes estos faacutermacos son necesarios en EM porque podriacutean encontrarse
disminuidos315 El principal propoacutesito de instaurar este tipo de tratamiento reside
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
46
en disminuir los siacutentomas para mejorar la calidad de vida de los pacientes En
contraste con el espectacular progreso en la comprensioacuten de las bases
bioquiacutemicas y moleculares de las EM lamentablemente todaviacutea existen
limitaciones en la posibilidades para tratarlas 31531
Por otra parte y si bien no fue un propoacutesito de este trabajo cabe destacar que de
lo registrado en las HC y de lo dialogado con los meacutedicos responsables se
pueden resaltar algunos aspectos referidos a la evolucioacuten de los pacientes en
relacioacuten al tratamiento farmacoloacutegico instaurado En el caso de los nintildeos se
describen mejoriacuteas a nivel de maduracioacuten psicomotriz (comienzan a sentarse
sostener la cabeza caminar hablar) En el caso de los adultos la mejoriacutea se veiacutea
reflejada en un mayor movimiento de las piernas una menor fatiga y la
consecuente posibilidad de realizar ejercicios Sin embargo tanto nintildeos como
adultos se encuentran polimedicados por lo que no seriacutea posible atribuir la
mejoriacutea a un faacutermaco en particular
Ademaacutes de los medicamentos especiacuteficos para EM se identificaron otros
empleados como tratamientos estaacutendares para alguno de los siacutentomas yo para
patologiacuteas concomitantes como el sulfato de hierro para casos de anemia
enalapril para pacientes que presentaron hipertensioacuten metilfenidato para
trastornos por deacuteficit de atencioacuten con hiperactividad acetil cisteiacutena para nintildeos con
afecciones respiratorias productivas lorazepan para pacientes que sufriacutean de
insomnio o ansiedad fenobarbital oacute aacutecido valproico para casos que presentaron
convulsiones yo hiperexcitacioacuten y antibioacuteticos como amoxicilina ampicilina
gentamicina y ceftriaxona para tratar diferentes patologiacuteas infecciosas
respiratorias generalmente
En el Anexo 2 se encuentra toda la informacioacuten demograacutefica cliacutenica y terapeacuteutica
recolectada de los pacientes estudiados
Para conocer la disponibilidad en Argentina de la farmacoterapia especiacutefica de
EM se consultoacute la disponibilidad en ANMAT (medicamentos registrados y
medicamentos actualmente comercializados) 4748 De este anaacutelisis se encontroacute lo
siguiente para cada medicamento
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
47
Riboflavina existiacutean 180 productos autorizados en los que estaba combinada con
enzimas con minerales u otras vitaminas Las concentraciones variaban entre
040mg y 32mg Las formas farmaceacuteuticas eran inyectables comprimidos
grageas caacutepsulas polvos granulados y soluciones
Tiamina habiacutea 314 productos autorizados combinada ya sea con
antiinflamatorios corticoides otras vitaminas y minerales Las formas
farmaceacuteuticas eran comprimidos soluciones caacutepsulas grageas e inyectables
Las concentraciones de tiamina en estos productos fueron entre 018mg y 250mg
En dos presentaciones que estaban canceladas se encontraba como
medicamento monodroga a concentraciones de 100mg y 250mg en comprimidos
y una no cancelada en inyectable de 100mg En 4 presentaciones se encontraba
como sulbutiamina en grageas de 20mg y 200mg En una presentacioacuten en forma
de granulado con cancelacioacuten en traacutemite y sin vigencia se encontraban ambas
riboflavina 100mg y tiamina 500mg
Coenzima Q10 se encontraron 33 presentaciones autorizadas del IFA En 2
presentaciones como medicamento monodroga en concentraciones de 30 y 50
mg que fueron canceladas en el 2004 y en una inyectable IM de 0012mg auacuten
vigente En los demaacutes productos estaba en comprimidos caacutepsulas y polvo
granulado en concentraciones entre 10mg y 100 mg vigentes solo16
Aacutecido Foacutelico habiacutea 270 productos autorizados como medicamento monodroga o
en combinacioacuten con otros IFA Las formas farmaceacuteuticas identificadas fueron en
comprimidos caacutepsulas grageas soluciones e inyectables Las concentraciones
variaban entre 002mg y 15mg
Carnitina existiacutean 71 productos registrados como medicamento monodroga o
combinada con otros IFA Las presentaciones disponibles eran soluciones
comprimidos e inyectables Las concentraciones eran entre 143mg y 1g
En la tabla 6 se resume el anaacutelisis de disponibilidad realizado para Argentina
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
48
Tabla 6 Disponibilidad Nacional seguacuten ANMAT47 y LOMAC48
IFA Ndeg de Productos registrados
Composicioacuten del
medicamento
Concentracioacuten (mg)
Forma Farmaceacuteutica
Ndeg de Productos
Riboflavina 180 Combinada con enzimas
minerales yo vitaminas
007849 - 0409 - 1- 2 - 25 -275 -
3- 5- 15 - 32
Inyectables comprimidos
grageas caacutepsulas polvos granulados
soluciones
31
0 Monodroga - - 0
Tiamina 313 Combinada con antiinflamatorios
corticoides vitaminas yo
minerales
0178ndash0523ndash25-5-15-25-30-40-50-97 -100 -170-250- 500
Comprimidos soluciones
grageas inyectables
4
1 Monodroga 100 Inyectable 1
Coenzima Q10
32 Combinada 10ndash15ndash30-60-100
Comprimidos caacutepsulas polvo
granulado
1
1 Monodroga 0012 Inyectable 0
Acido Foacutelico
190 Combinado 002226- 01-02-07-1-2-25-5-
75-10- 15
Comprimidos caacutepsulas grageas
soluciones inyectables
48
80 Monodroga 08-1-4-5-10-1000
Comprimidos caacutepsulas grageas
soluciones inyectables
41
Carnitina 23 Combinado 143 -100-500- 1000
Comprimidos soluciones inyectables
0
48 Monodroga 1-500-1000 Comprimidos soluciones inyectables
3
ANMAT Administracioacuten Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica LOMAC Listado oficial de medicamentos actualmente comercializado
Vigentes a diciembre de 2011
Problemas de disponibilidad
En 4 presentaciones se encuentra como sulbutiamina de 20 y 200 mg (vigente soacutelo la de 200mg)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
49
De este anaacutelisis y en comparacioacuten con las dosis y formas farmaceacuteuticas
prescriptas para los pacientes (ver tabla 5) se desprende que los MND en
Argentina son riboflavina 50mg tiamina 100mg y 300mg y coenzima Q10 100mg
y 300mg En los casos mencionados la causa de la no disponibilidad se relaciona
con la falta de registro como medicamento que contenga solo un IFA el que nos
interesa (medicamento monodroga) yo en las dosis necesarias para los pacientes
con EM 4748
La necesidad de los MND identificados quedoacute reflejada en la cantidad de
pacientes que los necesitaron ya que el 71 (n=12) teniacutea indicada riboflavina el
64 (n=11) coenzima Q10 y el 59 (n=10) tiamina (ver tabla 5) En el
Departamento de Elaboracioacuten de Formulaciones Farmaceacuteuticas del SF del HNC
la riboflavina la coenzima Q10 y la tiamina son elaborados como medicamentos
magistrales en forma de caacutepsulas en las concentraciones requeridas por los
meacutedicos para el tratamiento De este modo los pacientes con EM pudieron
disponer de la medicacioacuten adecuada
Si bien tenemos presente que en la actualidad la elaboracioacuten de medicamentos
estaacute en manos de los grandes laboratorios farmaceacuteuticos que la terapeacuteutica con
medicamentos es una praacutectica muy difundida usada y aceptada por los
profesionales y por la poblacioacuten en general y que existen numerosos y grandes
avances cientiacuteficos en cuanto al desarrollo de nuevas foacutermulas auacuten hoy se
observan enfermedades o patologiacuteas para las cuales no existe un tratamiento
farmacoloacutegico adecuado disponible ya sea por no encontrarse la dosis necesaria
o por no comercializarse el medicamento en el mercado por tratarse como ya se
mencionoacute de una ER 6162
Existen numerosas situaciones en las que se justifica que el farmaceacuteutico
hospitalario asuma la elaboracioacuten de formulaciones magistrales como una
solucioacuten alternativa a la problemaacutetica planteada siempre que se cumplan las
buenas praacutecticas de elaboracioacuten y se fundamente en criterios farmaceacuteuticos y
terapeacuteuticos basados en evidencia cientiacutefica6465Cabe recordar que las
formulaciones magistrales son las que se elaboran para un paciente
individualizado por el farmaceacuteutico en el laboratorio de su farmacia seguacuten
prescripcioacuten facultativa
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
50
En este contexto cobra mayor relevancia la Ley Nacional 26688 de Salud
Puacuteblica62 que declara de intereacutes nacional la investigacioacuten y produccioacuten puacuteblica de
medicamentos materias primas para la produccioacuten de medicamentos vacunas y
productos meacutedicos Dicha ley en el artiacuteculo 6ordm inciso e) tiene entre sus objetivos
el de promover la investigacioacuten desarrollo y produccioacuten de medicamentos
hueacuterfanos y en el artiacuteculo 10ordm contempla la elaboracioacuten en farmacias
hospitalarias bajo el control de las respectivas jurisdicciones
El anaacutelisis a nivel internacional se realizoacute para los tres MND identificados en el
estudio en paiacuteses con diferentes reglamentaciones y poliacuteticas sanitarias A
continuacioacuten se describe lo encontrado en cada uno de ellos
En Brasil49 se encontraron 290 productos conteniendo riboflavina como parte de
complejos vitamiacutenicos en caacutepsulas comprimidos y soluciones orales Respecto a
tiamina se identificaron 53 medicamentos contenieacutendola como multicomponente
en comprimidos capsulas o inyectables Sobre coenzima Q10 no se encontroacute
informacioacuten Las dosis de los IFA no estaban especificadas en la paacutegina web
consultada
En Bolivia50 no habiacutea nada registrado con riboflavina y coenzima Q Tiamina se
encontroacute como medicamento monodroga en inyectable de 100 mg y en
comprimidos de 300 mg
En Chile51 riboflavina estaba registrada en 5 productos en uno como
medicamento monodroga en comprimidos de 10 mg en tres complejos
conjuntamente con tiamina en comprimidos y en uno con otros IFA en forma de
caacutepsulas comprimidos y jarabe Para coenzima Q10 se encontraron 9
presentaciones 6 en crema y 3 en caacutepsulas blandas de 30 mg En cuanto a
tiamina se encontroacute en 7 productos 2 complejos y en 5 como medicamento
monodroga en comprimidos de 10 mg e inyectable de 30 mg
En Estados Unidos52 estaban registrados 14 complejos vitamiacutenicos que
conteniacutean riboflavina tiamina y otros IFA cuya presentacioacuten era en inyectables y
las concentraciones oscilaban entre 1mg y 36 mg Para tiamina existiacutean dos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
51
medicamentos en los que se la encontraba como medicamento monodroga
inyectable y en concentracioacuten de 100 o 200 mgml
En Italia53 se encontraron 5 complejos con riboflavina en comprimidos
efervescente inyectable IM o en unguumlento oftaacutelmico sin datos de las
concentraciones Para coenzima Q10 se encontraron 6 presentaciones como
medicamento monodroga en concentracioacuten de 50 mg en caacutepsulas y en polvo
para uso oral Para tiamina se encontraron 10 presentaciones de las cuales en 4
estaba como medicamento monodroga 3 en inyectable y 1 en comprimidos de
300mg de los 6 restantes en 2 estaba combinada con riboflavina ademaacutes de
otros IFA las presentaciones eran comprimidos caacutepsulas inyectables y polvos
para uso oral no se encontraron concentraciones
En Peruacute54 estaban registrados 289 complejos conteniendo riboflavina En cuanto
a coenzima Q10 se encontraron 12 productos 5 como medicamento monodroga
en caacutepsulas de concentracioacuten 10mg 30mg y 100mg y el resto como
polivitamiacutenico en forma de caacutepsulas comprimidos y polvo oral Para tiamina
existiacutean 321 productos tres como monodroga un inyectable de 200mg y los
otros dos en tabletas de 100mg y 300mg y en los otros 318 en complejos como
jarabes comprimidos inyectables e incluso en emulsioacuten
En la Unioacuten Europea55 no se encontraron registros ni para riboflavina ni para
coenzima Q10 ni para tiamina
En las Tablas 7 a 9 se resume la informacioacuten descripta maacutes arriba para
riboflavina coenzima Q 10 y tiamina respectivamente
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
52
Tabla 7 Disponibilidad internacional de riboflavina
RIBOFLAVINA
PAIS (Agencia
reguladora)
Ndeg de Productos registrados
Composicioacuten del
Medicamento
Concentracioacuten (mg)
Forma Farmaceacuteutica
Brasil (ANVISA)
290 Asociacioacuten sd Caacutepsulas comprimidos solucioacuten oral
Bolivia (UNIMED)
0 - - -
Chile (ISP) 5 Monodroga 10 Comprimidos
3 Asociacioacuten sd
1 Asociacioacuten sd
EEUU (FDA)
14 Asociacioacuten 14 Inyectable
Italia (AIFA)
5 Asociacioacuten sd sd
Peruacute (PERUDIS)
289 Asociacioacuten sd sd
Unioacuten Europea
(EMA)
0 - - -
ANVISA Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria UNIMED Unidad de Medicamentos y Tecnologiacutea ISP Instituto de Salud Puacuteblica FDA Food and Drug Administration AIFA Agencia Italiana del Faacutermaco PERUDIS Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos EMA European Medicines Agencysd sin datos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
53
Tabla 8 Disponibilidad internacional de coenzima Q10
COENZIMA Q10
PAIS (Agencia
reguladora)
Ndeg de Productos registrados
Composicioacuten del
medicamento
Concentracioacuten (mg)
Forma Farmaceacuteutica
Brasil (ANVISA)
0 - - -
Bolivia (UNIMED)
0 - - -
Chile (ISP) 6 sd sd Crema
3 Monodroga 30 Caacutepsulas
EEUU (FDA)
0 - - -
Italia (AIFA) 6 sd 50 Polvo comprimidos
Peruacute (PERUDIS)
5 Monodroga 10 30 y 100 Caacutepsulas
7 Asociacioacuten sd Caacutepsulas
Unioacuten Europea
(EMA)
0 - - -
ANVISA Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria UNIMED Unidad de Medicamentos y Tecnologiacutea ISP Instituto de Salud Puacuteblica FDA Food and Drug Administration AIFA Agencia Italiana del Faacutermaco PERUDIS Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos EMA European Medicines Agency
sd sin datos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
54
Tabla 9 Disponibilidad internacional de tiamina
TIAMINA
PAIS (Agencia
reguladora)
Ndeg de Productos
registrados
Composicioacuten
del
medicamento
Concentracioacuten
(mg)
Forma
Farmaceacuteutica
Brasil (ANVISA) 53 Asociacioacuten sd Capsulas
comprimidos
inyectable
Bolivia (UNIMED) 0 - - -
Chile (ISP) 2 Asociacioacuten sd sd
5 Monodroga 10 Comprimidos
1 Monodroga 30 Inyectable
EEUU (FDA) 2 Monodroga 100 y 200 Inyectable
14 Asociacioacuten 1 Inyectable
Italia (AIFA) 3 Monodroga sd Inyectable
1 Monodroga 300 Comprimidos
6 Asociacioacuten sd sd
Peruacute (PERUDIS) 318 Asociacioacuten sd sd
Unioacuten Europea
(EMA)
0 - - -
ANVISA Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria UNIMED Unidad de Medicamentos y
Tecnologiacutea ISP Instituto de Salud Puacuteblica FDA Food and Drug Administration AIFA Agencia
Italiana del Faacutermaco PERUDIS Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos
EMA European Medicines Agency sd sin datos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
55
Resumiendo la tiamina de 300mg se puede conseguir en Bolivia Italia y Peruacute y la
de 100mg soacutelo en Peruacute La coenzima Q10 de 100mg estaacute disponible en Peruacute
mientras que la de 300mg no estaacute registrada en ninguacuten paiacutes Para riboflavina de
50mg no se encontraron presentaciones disponibles en ninguno de los paiacuteses
estudiados 47-55
Por otra parte es importante destacar que cuando se analizaron estos
medicamentos en el marco de los llamados MH en otros paiacuteses (problema de
disponibilidad similar a lo descripto en este trabajo) no se encontroacute a ninguno de
ellos aprobados en las listas de FDA66 ni de EMA67 para EM En la FDA la
riboflavina obtuvo la designacioacuten como MH en 2011 para el tratamiento de
keratocono y ectasia corneal seguida de cirugiacutea refractaria66 En la EMA un
medicamento a base de timidina fue designado en 2011 para el tratamiento de la
encefalomiopatiacutea mitocondrial neurogastrointestinal 67
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
56
CAPIacuteTULO 5 CONCLUSIONES
Dado que no existen datos epidemioloacutegicos publicados sobre los pacientes con
EM en Coacuterdoba tener un registro de quienes la padecen sobre la base de los
que retiran medicamentos en el SF del HNC aporta resultados relevantes que
pueden ser tomados como punto de partida para el inicio de investigaciones
locales maacutes exhaustivas El trabajo realizado a partir de un estudio
farmacoepidemioloacutegico permitioacute dar visibilidad a estos pacientes contribuyendo a
cuantificar los casos existentes y a describir sus caracteriacutesticas demograacuteficas y
cliacutenicas como asiacute tambieacuten los tratamientos farmacoloacutegicos empleados
Los medicamentos utilizados consistieron principalmente en complementos
vitamiacutenicos y el 50 son MND en nuestro paiacutes (riboflavina 50mg tiamina 100mg y
300mg y coenzima Q10 100mg y 300mg) El problema se hace maacutes grave al
confirmar que algunos faacutermacos tampoco estaacuten disponibles en otros paiacuteses
consultados por ejemplo la riboflavina no estaacute autorizada en la dosis y
composicioacuten prescripta en ninguno al igual que la coenzima Q10 de 300mg Esto
permite enfatizar la importancia que tiene su elaboracioacuten como medicamentos
magistrales para que los pacientes puedan acceder al tratamiento farmacoloacutegico
necesario
En base a los datos aportados por los profesionales sobre la farmacoterapia se
observariacutea el retardo yo la disminucioacuten en los siacutentomas contribuyendo al
mejoramiento de la calidad de vida del paciente y de su entorno familiar Esto
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
57
muestra la importancia de la realizacioacuten de estudios de vigilancia
farmacoepidemioloacutegica a traveacutes de seguimientos farmacoterapeacuteuticos y el trabajo
interdisciplinario
Estudios farmacoepidemioloacutegicos complementarios forman parte de las
proyecciones de esta investigacioacuten como asiacute tambieacuten la obtencioacuten de datos al
respecto a nivel nacional mediante la accioacuten conjunta con centros de salud de
otras provincias
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
58
CAPIacuteTULO 6 BIBLIOGRAFIacuteA
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ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
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ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
65
CAPIacuteTULO 7 ANEXOS
ANEXO 1 BIOPSIA MUSCULAR
Anatomiacutea patoloacutegica sugestiva (fibras ragged red acuacutemulos subsarcoleacutemnicos)
Mitocondrias anoacutemalas en microscopiacutea electroacutenica
(ENFERMEDADESMITOCONDRIALES J Eiriacutes Puntildeal y M Castro-Gago)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
ANEXO 2 PLANILLA CON LOS DATOS REGISTRADOS DE CADA PACIENTE
IDdeg DIAGNOSTICO E1 E2 T1 PROCEDENCIA TRATAMIENTO B AM C SINTOMAS ANTECEDENTES
1 Miopatiacutea mitocondrial 21 a 26 a 5 a Villa Allende San
Juan
Riboflavina
Coenzima Q10
Redoxon
Zetrum
si - sin
FRR si no
fatiga-
hiporreflexia
osteotendinosa
con Hno Fiebre
reumatica
2 Glutaacutericoaciduria tipo II 1 a 2 a 1 a La Falda Riboflavina-carnitina no no hipotoniacutea sd
3 Miopatiacutea mitocondrial 54 a 55 a 1 a San Luis
Riboflavina-carnitina-
tiamina-redoxon-
marathon antiox-
si - sin
FRR si no
fatiga-ptosis
palpebral sin
4
Encefalomiopatiacutea
mitocondrial
Encefalomitocondriopatia
4 a 12 a 8 a Cruz del Eje
Catamarca
Riboflavina-carnitina-
tiamina-protavita-
levde cerveza
si si
ataxia-temblores-
problemas en la
diccion
conretraso
autismo ataxia
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
IDdeg DIAGNOSTICO E1 E2 T1 PROCEDENCIA TRATAMIENTO B AM C SINTOMAS ANTECEDENTES
5 Glutaacutericoaciduria tipo II
Deacuteficit de AcetilCoA 9 a 1 a 3 m Sta Rosa de Cala
Riboflavina-carnitina-
coenzima Q10-
redoxon-marathon-
dayamineral
no Si
hipotonia global-
rintildeones
agrandados
con hno
Metabolo
6 Oftalmolejiacutea Externa Plus 11 a 23 a 12 a Coacuterdoba
Riboflavina-carnitina-
tiamina-Coenzima Q
10-vitc-succinato de
sodio
si -
con
FRR
si sin ptosis palpebral sd
7 Sin diagnoacutestico especiacutefico 10 m San Pedro Norte Riboflavina-carnitina-
supradyn no si
hipo e hipertoniacutea-
temblores sd
8 Acidosis metaboacutelica 4 m Potrero de Garay Riboflavina-carnitina-
aacutec Foacutelico-biotina- no no hipotoniacutea sd
9 Encefalomiopatiacutea
mitocondrial 9 m 11 a
10a
y 3m Coacuterdoba
Riboflavina-carnitina-
berocca-memorex si si no
fatiga-hipo e
hiperreflexia
osteotendinosa-
espastismo
con hno
Convulsiones
hipoacusia
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
IDdeg DIAGNOSTICO E1 E2 T1 PROCEDENCIA TRATAMIENTO B AM C SINTOMAS ANTECEDENTES
10
Glutaacutericoaciduria tipo II oacute
Deacuteficit Muacuteltiple de
Deshidrogenasa
9 m 4 a 3a y
3 m La Rioja Riboflavina-carnitina no no hipotoniacutea sin
11 Oftalmolejiacutea Externa Plus 11 a 14 a 3 a Villa Dolores
Riboflavina-carnitina-
coenzima Q10-
redoxon-marathon-
dayami
si -
con
FRR
si no ataxia-temblor-
ptosis palpebral sin
12 Oftalmolejiacutea Externa Plus 13 a 28 a 15 a Santa Fe
Riboflavina-carnitina-
tiamina-Coenzima Q
10-vitc-succinato de
sodio
si -
con
FRR
no fatiga-ptosis
palpebral sin
13 Oftalmolejiacutea Externa Plus 25 a 33 a 8 a Coacuterdoba Coenzima Q 10 si - sin
FRR si no
fatiga-ptosis
palpebral-diplejia sd
14 Oftalmoplejia Progresiva 19 a 35 a 16 a Coacuterdoba Coenzima Q 10
si -
con
FRR
si no fatiga-ptosis
palpebral
con Hnos tios
primos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
IDdeg DIAGNOSTICO E1 E2 T1 PROCEDENCIA TRATAMIENTO B AM C SINTOMAS ANTECEDENTES
15 Oftalmoplejia Progresiva 25 a 28 a 3 a Coacuterdoba Coenzima Q 10
si -
con
FRR
si no fatiga-ptosis
palpebral
con Hnos tios
primos
16 Oftalmoplejia Progresiva 33 a 41 a 7 a Coacuterdoba Coenzima Q 10
si -
con
FRR
si no fatiga-ptosis
palpebral
con Hnos tios
primos
17 Oftalmoplejia Progresiva 31 a 42 a 8 a Coacuterdoba Coenzima Q 10
si -
con
FRR
si no fatiga-ptosis
palpebral
con Hnos tios
primos
E1= edad al comienzo de los siacutentomas E2= edad al confirmar el diagnoacutestico T1= tiempo entre comienzo de los siacutentomas y el diagnoacutestico AM= alteracioacuten en las
mitocondrias C= convulsiones B= biopsia de muacutesculo a=antildeos m=meses = por hipoglucemia
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
70
ANEXO 3 PRESENTACIONES A CONGRESOS Y
PUBLICACIONES
ldquoESTUDIO DE UTILIZACIOacuteN DE MEDICAMENTOS NO DISPONIBLES
(MND) EN UN SERVICIO DE FARMACIA HOSPITALARIO DE COacuteRDOBArdquo Fontana D
Bustos Fierro C Gavelli ME Pirazzini M Tartabini L Mazzieri MR XX Congreso
Farmaceacuteutico Argentino ldquoEl Farmaceacuteutico dentro de la Poliacutetica Sanitaria y Social
gestionando el cambiordquo4 al 6 de Agosto de 2011 Potrero de los Funes San Luis
Argentina
ldquoMITOCHONDRIAL DISEASES IN CORDOBA (ARGENTINA)
PHARMACOEPIDEMIOLOGICAL STUDYrdquo Autores Gavelli ME Mazzieri MR Guelbert N
Fontana D 2ordf Reunioacuten Internacional de Ciencias Farmaceacuteuticas 22 y 23 de Noviembre
de 2012 Facultad de Ciencias Bioquiacutemicas y Farmaceacuteuticas Universidad Nacional de
Rosario Rosario Santa Fe Argentina
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA)
ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOacuteGICO Gavelli ME Mazzieri MR Guelbert N Fontana
D Revista Bitacora Digital Vol1 Ndeg 1 Mayo del 2013 Disponible en
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ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
1
ESPECIALIZACIOacuteN EN FARMACIA HOSPITALARIA
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN
COacuteRDOBA (ARGENTINA)
ESTUDIO FAacuteRMACOEPIDEMIOLOacuteGICO
En pacientes que retiran medicamentos en el aacuterea de farmacia central del
Hospital Nacional de Cliacutenicas de la ciudad de Coacuterdoba Argentina
E COacuteRDOBA
ESCUELA DE POSGRADO
FACULTAD DE CIENCIAS QUIacuteMICAS
UNIVERSIDAD NACIONAL DE COacuteRDOBA
TRIBUNAL EVALUADOR DEL TRABAJO INTEGRADOR FINAL
Coordinadora Dra Daniela Fontana
Docentes Dr Rubeacuten Manzo
DSP Ana Descalzo
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
2
AGRADECIMIENTOS
Ante todo quiero agradecer a mi compantildeera y amiga Carolina Bustos Fierro no solo
porque ha sido mi gran compantildeera en todo este tramo sino tambieacuten porque sin su
empuje no seacute si hubiera llegado a esta instancia ya que tal vez ni siquiera me hubiera
inscripto para realizar la especialidad debido a que despueacutes de varios antildeos de haber
dejado de cursar en la facultad sentiacutea que no iba a poder con tantas horas
Tambieacuten quiero agradecer a cuatro personas muy importantes en mi vida como son mi
marido Fernando y mis hijos Francisco Federico y Franco que me han tenido paciencia y
me han ayudado siempre para que pudiera cumplir con los requerimientos en tiempo y
forma relegando a veces algunos otros momentos a favor de mi estudio Gracias por
alentarme siempre y por su apoyo incondicional
A mis padres porque estuvieron y estaacuten siempre atentos a colaborar con lo que sea a fin
de aliviarme en mis tareas para que yo pueda cumplir con mis objetivos propuestos De
igual modo a mi suegra
A todos ellos porque han sabido tolerar mis momentos de desatencioacuten por estar dedicada
al estudio
A todos los docentes Mini Sonia a la Dra Mazzieri etc por todos los conocimientos y
el apoyo que me brindaron en todo momento y en especial a la Dra Daniela Fontana
con quien me ha sido maacutes que grato trabajar y de quien he recibido siempre palabras de
aliento maacutes allaacute de ensentildeanzas
Al CEMECO y en particular al Dr Norberto Guelbert por toda su colaboracioacuten
predisposicioacuten y paciencia ya que sin su aporte no hubiera sido posible la realizacioacuten de
mi trabajo
A todas mis compantildeeras de la especialidad por todos los momentos compartidos y por
todos los conocimientos intercambiados A todas mis compantildeeras de trabajo
Y por uacuteltimo pero no por eso menos importante a Dios por haberme dado la fuerza la
inteligenciahellipla vida y la posibilidad de llegar hoy a esta instancia
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
3
INDICE
ABREVIATURAS Y SIGLAS 5
PROacuteLOGO 7
RESUMEN 8
RESUMEN GRAacuteFICO 10
SUMMARY 11
CAPIacuteTULO 1 INTRODUCCIOacuteN 13
11- LA MITOCONDRIA 13
111- Definicioacuten 13
112- Formas y distribucioacuten de las mitocondrias 13
113- Caracteriacutesticas Estructurales de las mitocondrias 14
114- Funcioacuten de las mitocondrias 16
115- Sistema de reproduccioacuten de las mitocondrias 16
12- LAS ENFERMEDADES MITOCONDRIALES (EM) 18
121- Definicioacuten de EM 18
122- Manifestaciones cliacutenicas de las EM y sus causas 19
123- Clasificacioacuten de las EM 21
124- Diagnoacutestico de EM 22
125- Historia y Epidemiologiacutea de las EM 23
126- Tratamiento de las EM 25
CAPITULO 2 PROBLEMA Y OBJETIVOS 29
21- PROBLEMA 29
22- OBJETIVOS 30
221- Objetivo general 30
222- Objetivos especiacuteficos 30
CAPITULO 3 METODOLOGIacuteA 31
31- LOS ESTUDIOS DE UTILIZACIOacuteN DE MEDICAMENTOS EN EL CONTEXTO DE
LA FARMACOEPIDEMIOLOGIacuteA 31
32- TIPO DE ESTUDIO 32
33- FUENTES DE DATOS Y PERIacuteODO DE ESTUDIO 33
34- POBLACIOacuteN Y CRITERIOS DE INCLUSIOacuteN 33
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
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35- REGISTRO O TOMA DE DATOS 34
36-ANAacuteLISIS DE LA DISPONIBILIDAD LOCAL E INTERNACIONAL 35
37-PROCESAMIENTO Y ANAacuteLISIS DE LA INFORMACIOacuteN 37
CAPIacuteTULO 4 RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN 38
CAPIacuteTULO 5 CONCLUSIONES 56
CAPIacuteTULO 6 BIBLIOGRAFIacuteA 58
CAPIacuteTULO 7 ANEXOS 65
ANEXO 1 BIOPSIA MUSCULAR 65
ANEXO 2 PLANILLA CON LOS DATOS REGISTRADOS DE CADA PACIENTE 66
ANEXO 3 PRESENTACIONES A CONGRESOS Y PUBLICACIONES 70
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
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ABREVIATURAS Y SIGLAS
ADNmt aacutecido desoxirribonucleacuteico mitocondrial
ADNn aacutecido desoxirribonucleacuteico nuclear
ADP adenosiacuten difosfato
AIFA Agencia Italiana del Faacutermaco
ANAMED Departamento Agencia Nacional de Medicamentos del Instituto de Salud
Puacuteblica de Chile
ANMAT Administracioacuten Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica
ANVISA Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria
ARN aacutecido ribonucleacuteico
ATP adenosin trifosfato
ATPasa adenosiacuten trifosfato desfosforilasa enzimas que intervienen en la desfosforilacioacuten
del ATP en ADP
Ca+2 calcio ioacutenico
CEMECO Centro de Estudios de las Metabolopatias congeacutenitas de Coacuterdoba
CoQ coenzima Q 10
COX citocromo oxidasa
CP consultorios privados
EEUU Estados Unidos
EM enfermedades mitocondriales
EMA Agencia Europea de Medicamentos
ER enfermedades raras
EUM estudio de utilizacioacuten de medicamentos
Fadepof Federacioacuten Argentina de Enfermedades Poco Frecuentes
FADH2 falviacuten adeniacuten deshidrogenasa
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
6
FDA Agencia de Alimentos y Medicamentos del gobierno de los Estados Unidos
FF formulaciones farmaceacuteuticas
FRR fibras rasgadas rojas
Geiser Grupo de Enlace Investigacioacuten y Soporte en Enfermedades Raras
GICONA Sistema Gestioacuten de la Informacioacuten de ANAMED
HC historias cliacutenicas
HN hospital de Nintildeos
HNC hospital Nacional de Cliacutenicas
IFA ingrediente farmaceacuteutico activo
(I+D) investigacioacuten y desarrollo
ISP Instituto de Salud Puacuteblica de Chile
LOMAC Listado Oficial de Medicamentos Actualmente Comercializados
MELAS siacutendrome de encefalopatiacutea mitocondrial acidosis laacutectica y episodios stroke-like
MH medicamentos hueacuterfanos
MND medicamentos no disponibles
NADH nicotinamida deshidrogenasa
OMS Organizacioacuten mundial de la salud
Oxphos sistema de fosforilacioacuten oxidativa
PERUDIS base de datos oficial de los medicamentos que cuentan con registro
sanitario para su comercializacioacuten en Peruacute
QH2 coenzima Q reducida o ubiquinol
SF servicio de farmacia
SNC sistema nervioso central
UNIMED Unidad de Medicamentos y Tecnologiacutea en Salud
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
7
PROacuteLOGO
En este trabajo de tesis quise de alguna manera reivindicar la funcioacuten primordial
del farmaceacuteutico como es la elaboracioacuten de medicamentos magistrales tan
olvidada en los tiempos que corren por el auge de los grandes laboratorios
Motivoacute este estudio el hecho de que me desempentildeo como farmaceacuteutica en el
Departamento de Elaboracioacuten de Formulaciones Farmaceacuteuticas de la Farmacia
Central del Hospital Nacional de Cliacutenicas donde preparamos formulaciones
magistrales Beneficiando con esta actividad a numerosos pacientes que
concurren a nuestro hospital o que son derivados desde otros centros
asistenciales ante la falta de disponibilidad de la terapia farmacoloacutegica necesaria
ya sea porque no es producida por la industria o porque no estaacute en el mercado a
la dosis que se la ha prescripto su meacutedico por tratarse generalmente de nintildeos
Ante estos requerimientos fue que surgioacute la necesidad de determinar queacute ocurririacutea
con este tipo de pacientes y en particular los que habiacutean sido diagnosticados con
EM
Con lo investigado se pudo dar visibilidad a los pacientes con EM que son
atendidos en el SF de nuestro hospital y conocer sus tratamientos
farmacoterapeacuteuticos Ademaacutes quedoacute en evidencia la relevancia y la importancia
de la existencia del Departamento de Elaboracioacuten en el aacutembito farmaceacuteutico
sobre todo en el hospitalario cumpliendo asiacute con un fin social como es que el
paciente acceda al medicamento que necesita en la dosis y el momento justo
Resolviendo de esta manera un problema sanitario como es la falta de
disponibilidad de medicamentos cualquiera sea su origen
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
8
RESUMEN
Uno de los objetivos de este trabajo es poner en evidencia la cantidad de
pacientes con Enfermedades Mitocondriales (EM) bajo tratamiento farmacoloacutegico
que se atienden en la ciudad de Coacuterdoba y que retiran medicamentos en el
Servicio de Farmacia (SF) del Hospital Nacional de Cliacutenicas (HNC) Ademaacutes se
propone describir las caracteriacutesticas demograacuteficas y cliacutenicas de estos pacientes
identificar los medicamentos prescriptos sus pautas de uso y analizar su
disponibilidad nacional e internacional
El tipo de estudio fue observacional descriptivo retrospectivo (abril 2010-
diciembre 2011 muestreo por conveniencia) La informacioacuten se tomoacute de recetas
historias cliacutenicas y entrevistas a profesionales Para el anaacutelisis de disponibilidad
se consultoacute a agencias reguladoras de nuestro paiacutes y otros de referencia
El trabajo farmacoepidemioloacutegico realizado permitioacute dar visibilidad a 17 pacientes
con EM en Coacuterdoba El 59 de los individuos estudiados fueron mujeres la edad
promedio de los pacientes oscilaba alrededor de los 30 antildeos el 82 eran
oriundos de Coacuterdoba (repartidos en partes iguales entre capital e interior) y el
restante 18 proveniacutean del interior del paiacutes Los diagnoacutesticos encontrados fueron
oftalmoplejiacutea progresiva aciduria glutaacuterica tipo II encefalomiopatiacutea y miopatiacutea
mitocondrial entre otros
Tambieacuten se registraron los tratamientos farmacoloacutegicos empleados en los
pacientes estudiados los que consistieron principalmente en complementos
vitamiacutenicos El 50 de estos medicamentos son Medicamentos No Disponibles
(MND) en nuestro paiacutes como son la riboflavina la tiamina y la coenzima Q10
Algunos tampoco estaacuten disponibles en otros paiacuteses consultados (ver Tabla) Esto
permite enfatizar sobre la importancia que tiene su elaboracioacuten como
medicamentos magistrales desde el SF del HNC
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
9
Tabla Farmacoterapia prescripta para pacientes con EM
Disponibilidad nacional e internacional
IFA prescripto (ATC)
Pautas de tratamiento dosis frecuencia viacutea
Ndeg pacientes
()
Paiacutes en el que estaacute disponible
Riboflavina (A11HA04)
50mg6812hsoral 12 (71) Ninguno
CoenzimaQ10 (C01EB09)
100mg8hsoral 11 (64) Soacutelo en Peruacute
300mg24 hsoral Ninguno
Tiamina (A11DA01) 100mg8hsoral 10 (59) Soacutelo en Peruacute
300mg24hsoral Soacutelo en Peruacute Bolivia Italia
Carnitina (A16AA01) 50mg-1g681224hsoral 4 (24) Todos
Aacutecido Foacutelico (B03BB01)
1mg24hsoral 1 (6) Todos
Multivitaminas Seguacuten caso 10 (59) Todos
Otros (co-morbilidad)
Seguacuten caso 10 (59) Todos
Acetilcisteiacutena amoxicilina ampicilina ceftriaxona enalapril fenobarbital gentamicina lorazepam metilfenidato sulfato de hierro IFA ingrediente farmaceacuteutico activo Seguacuten consulta a ANMAT (Administracioacuten Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica Argentina) ANVISA (Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria Brasil) UNIMED (Unidad de Medicamentos y Tecnologiacutea Bolivia) ISP (Instituto de Salud Puacuteblica Chile) FDA (Food and Drug Administration EEUU) AIFA (Agencia Italiana del Faacutermaco Italia) PERUDIS (Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos Peruacute) EMA (European Medicines Agency Unioacuten Europea)
Dado que no existen datos epidemioloacutegicos publicados sobre los pacientes con
EM en Coacuterdoba Argentina tener un registro de quienes la padecen y los
tratamientos farmacoloacutegicos empleados aporta resultados que pueden ser el
punto de partida para investigaciones cliacutenicas maacutes exhaustivas
Palabras claves enfermedad mitocondrial medicamentos no disponibles
farmacoepidemiologiacutea
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
10
RESUMEN GRAacuteFICO
Medicamentos No Disponibles para Enfermedades Mitocondriales en Argentina
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
11
Mitochondrial diseases in Coacuterdoba (Argentina)
Pharmacoepidemiological study
SUMMARY
This field work aimed to determine the number of patients with mitochondrial
diseases (MD) under pharmacological treatment who are being treated at the city
of Coacuterdoba and acquired medications at the Pharmacy Department of the
ldquoHospital Nacional de Cliacutenicasrdquo (HNC) It was also of interest to describe the
demographic and clinical characteristics of these patients identify prescription its
dosage frequency and route of administration Finally its availability in Argentina
and others reference countries were verified
A retrospective observational study was conducted A list of patients with a
presumptive diagnosis of MD who retired pharmaceutical compounding between
April 2010 and December 2011 was obtained from a convenience sample using
the recipes received
This pharmacoepidemiological research allowed the detection of 17 patients with
MD in Coacuterdoba The 59 patients were women with an average age of 30 years
and they were the 82 from Coacuterdoba and the rest from the interior of the country
The specific diagnostics were progressive oftalmoplejy glutaricoaciduria type II
mitochondrial encefalomiopatia mitochondrial miopatia and the outhers
The drugs consisted mainly of vitamin supplements Fifty percent of them are not
available medicines in Argentina and some of them are not available in other
countries surveyed either (see Table) This situation emphasizes the importance of
their development as pharmaceutical compounding from the Pharmacy
Department of HNC
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
12
Table Treatments pharmacological prescribed for MD patients National and international Availability
IFA (ATC) Guide(dosesfrequencytract) Patients () Availability
Riboflavin (A11HA04)
50mg6812hsoral 12 (71) No
Coenzyme Q10
(C01EB09)
100mg8hsoral
300mg24hsoral 10 (59)
No (Yes Peru)
No
Thiamine (A11DA01)
100mg8hsoral
4 (24)
No (Yes Peru)
300mg24hsoral No (Yes Peru
Bolivia Italy)
Carnitine (A16AA01)
50mg-1g681224hsoral 11 (64) Yes
Folic Acid (B03BB01)
1mg24hsoral 1 (6) Yes
Multivitamins According to case 10 (59) Yes
Others (co-morbidity)
According to case 10 (59) Yes
Acetilcisteiacutena amoxicilina ampicilina ceftriaxona enalapril fenobarbital gentamicina lorazepam metilfenidato sulfato de hierro IFA ingrediente farmaceacuteutico activo Consulting by ANMAT (Administracioacuten Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica Argentina) ANVISA (Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria Brasil) UNIMED (Unidad de Medicamentos y Tecnologiacutea Bolivia) ISP (Instituto de Salud Puacuteblica Chile) FDA (Food and Drug Administration EEUU) AIFA (Agencia Italiana del Faacutermaco Italia) PERUDIS (Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos Peruacute) EMA (European Medicines Agency Unioacuten Europea)
Since there are no published epidemiological data in CordobaArgentina about
patients with MD the results are important for designing future more exhaustive
surveillance studies
Key words mitochondrial disease non available medicines
pharmacoepidemiolgy
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
13
CAPIacuteTULO 1 INTRODUCCIOacuteN
11- LA MITOCONDRIA
111- Definicioacuten
Las mitocondrias son organelas subcelulares claves en la generacioacuten de energiacutea
y esenciales para la supervivencia de la vida humana Son los compartimentos
responsables de generar maacutes del 90 de la energiacutea que el cuerpo necesita para
mantener la vida y apoyar el crecimiento 1-3
112- Formas y distribucioacuten de las mitocondrias
Las mitocondrias se caracterizan por tener formas filamentosas redondeadas o
helicoidales de 05 micras de ancho hasta entre 2 y 50 micras de largo y con
estructura homogeacutenea 1-3
Se encuentran cientos de miles de mitocondrias en el citoplasma de cada ceacutelula
eucariota del cuerpo con excepcioacuten de los gloacutebulos rojos de la sangre El nuacutemero
de mitocondrias depende del tipo de ceacutelulas como ejemplo 1000-1600
mitocondrias en hepatocitos 300000 mitocondrias en ovocitos o 1 mitocondria en
flagelados 1-3
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
14
Se distribuyen por todo el citoplasma pero si la ceacutelula es especializada las
mitocondrias se agruparan en las zonas donde hace falta maacutes energiacutea (tuacutebulos
renales conos y bastones espermatozoides y ceacutelulas musculares estriadas) 1-3
113- Caracteriacutesticas Estructurales de las mitocondrias
La mitocondria estaacute rodeada por un sistema de doble membrana externa e
interna separadas por un espacio intermembranas
La membrana mitocondrial externa es una estructura completamente permeable
con canales que permiten la difusioacuten libre de moleacuteculas pequentildeas El espacio
intermembranas tiene una composicioacuten similar a la del citosol La membrana
mitocondrial interna forma numerosos pliegues o crestas que se extienden hacia
el interior o matriz y que incrementan su superficie En esta membrana interna se
localiza el denominado sistema de fosforilacioacuten oxidativa (Oxphos) ya que ella
contiene maacutes del 70 de las proteiacutenas que intervienen en dicho proceso como
asiacute tambieacuten las sustancias que intervienen en el transporte de metabolitos entre el
citosol y la mitocondria Constituye tambieacuten una barrera funcional dado que es
Figura 1 Estructura de la Mitocondria
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
15
impermeable a la mayoriacutea de los iones y moleacuteculas pequentildeas siendo esto una
propiedad criacutetica necesaria para mantener el gradiente de protones que dirige la
fosforilacioacuten oxidativa Este sistema Oxphos consta de cinco complejos
multienzimaacuteticos (Tabla 1)1-4
Tabla 1 Complejos Mitocondriales sus nombres constituyentes y acciones
Complejo Nombre
Constituyentes
codificados
ADNmt
Accioacuten
I NADH-CoQ
oxidoreductasa 25 polipeacuteptidos 7 Oxidacioacuten NADH
II Succinato CoQ
oxidorreductasa 5 polipeacuteptidos 0
Oxidacioacuten sustratos FADH2
dependientes
III QH2 citocromo C
oxidorreductasa 11 subunidades 1
Oxidacioacuten sustratos NADH
y FADH2 dependientes
IV Citocromo C
oxidasa (COX) 13 subunidades 3
Transfiere equivalentes
reductores del citocromo C
al oxiacutegeno molecular
V ATP sintetasa
2 subunidades
12-14 polipeacuteptidos
2
Convierte gradiente
transmembrana en energiacutea
(ADP ATP)
NADH nicotinamida deshidrogenasa CoQ coenzima Q o ubiquinona
QH2 coenzima Q reducida o ubiquinol FADH2 flavin adenin dinucleoacutetido
COX citrocromo C oxidasa ATP adenosin trifosfato ADP adenosin difosfato
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
16
En la matriz mitocondrial estaacuten contenidos el aacutecido desoxirribonucleico
mitocondrial (ADNmt) y las enzimas responsables de las reacciones centrales del
metabolismo oxidativo 1-4
114- Funcioacuten de las mitocondrias
La funcioacuten principal de las mitocondrias es la produccioacuten de la energiacutea celular
mediante la oxidacioacuten enzimaacutetica de las moleacuteculas nutritivas en el ya mencionado
sistema Oxphos la que es acumulada en forma de adenosin trifosfato (ATP)
Tambieacuten tienen otras funciones en la fisiopatologiacutea celular tales como regulacioacuten
intracelular de calcio ioacutenico (Ca+2) termogeacutenesis y control de la apoptosis Son las
principales generadoras de especies reactivas del oxigeno en la ceacutelula y pueden
provocar la muerte celular por necrosis en condiciones de estreacutes oxidativo Son
claves en la generacioacuten de la energiacutea por ello son esenciales para la
supervivencia de la vida humana Estaacuten movieacutendose continuamente se parten se
deforman se fusionan 145
115- Sistema de reproduccioacuten de las mitocondrias
Las mitocondrias se reproducen mediante escisioacuten bipartita y contienen ADN
propio mitocondrial (ADNmt) que se replica cada vez que la organela se divide
Una de las particularidades de estos orgaacutenulos es la de tener reproduccioacuten
intracelular independiente ya que poseen un sistema geneacutetico con toda la
maquinaria necesaria para su expresioacuten es decir para replicar transcribir y
traducir la informacioacuten geneacutetica que contiene El ADNmt humano es una moleacutecula
circular compuesta por pares de bases que contiene informacioacuten para 37 genes
Entre ellos se encuentran 13 polipeacuteptidos que son subunidades de las enzimas de
cuatro de los cinco complejos multienzimaacuteticos del sistema Oxphos (7
subunidades del complejo I 1 del complejo III 3 del complejo IV y 2 del complejo
V ver tabla 1) El resto de los polipeacuteptidos componentes de estos complejos asiacute
como el complejo II completo estaacuten codificados en el ADN nuclear (ADNn)
Las mutaciones del ADNmt tienen caracteriacutesticas especiales debido a
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
17
1 Herencia materna las mitocondrias se heredan de la madre por lo que ella
transmite el genoma mitocondrial a todos sus hijos pero solo las mujeres lo
transmiten de nuevo a la siguiente generacioacuten
2 Heteroplasmia las copias mutadas del ADNmt suelen estar en las
mitocondrias mezcladas junto con copias normales
3 Segregacioacuten mitoacutetica en cada divisioacuten celular (mitosis) las moleacuteculas de
ADNmt se reparten al azar entre las ceacutelulas hijas pudiendo dar lugar a tres
situaciones posibles homoplasmia normal homoplasmia mutada y
heteroplasmia
4 Efecto umbral cada tejido tiene unas necesidades miacutenimas de ATP para su
buen funcionamiento Si eacutestas no son cubiertas por tener un exceso de
copias mutadas inicia siacutentomas de deficiencia de energiacutea Esto se conoce
como efecto umbral y es propio de cada tejido siendo los maacutes susceptibles
los de mayor necesidad energeacutetica (sistema nervioso y muacutesculo)
5 Alta tasa de mutacioacuten el ADNmt es muy vulnerable y presenta una tasa de
mutacioacuten muy superior al ADNn La tasa de mutacioacuten espontaacutenea del
ADNmt es 10 veces mayor que en el ADNn
6 Puede producirse un defecto en la produccioacuten de energiacutea cuando alguna
de las proteiacutenas que constituyen el sistema Oxphos no se genera
correctamente o bien cuando los componentes de la cadena no se
ensamblan bien entre ellos
7 Estos defectos pueden ser hereditarios o adquiridos Una causa frecuente
de defecto adquirido en la produccioacuten de energiacutea es el envejecimiento
Todas estas caracteriacutesticas descriptas condicionan que las enfermedades
mitocondriales sigan un patroacuten de transmisioacuten particular De forma autosoacutemica
(dominante o recesiva) para las alteraciones que tienen lugar en el ADNn y
vertical o materna para las alteraciones del ADNmt ya que como se expresoacute maacutes
arriba la mayoriacutea de las proteiacutenas del sistema Oxphos estaacuten codificadas por el
ADNn pero 13 de ellas lo hacen por el ADNmt Dicha circunstancia coadyuva a
la complejidad de las alteraciones debido a que pueden ser causadas por
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
18
mutaciones en los genes nucleares o mitocondriales Ambos sistemas geneacuteticos
interaccionan entre ellos de manera que el buen funcionamiento de la
fosforilacioacuten oxidativa depende tambieacuten de su correcta coordinacioacuten 1-5
12- LAS ENFERMEDADES MITOCONDRIALES (EM)
121- Definicioacuten de EM
Las Enfermedades Mitocondriales (EM) son un grupo heterogeacuteneo de
manifestaciones caracterizadas por la alteracioacuten geneacutetica estructural o
bioquiacutemica de las mitocondrias (definidas en la seccioacuten 111) que da como
resultado el mal funcionamiento de dichas organelas Se expresan mediante un
fenotipo complejo en la mayoriacutea de los pacientes 2
En estas enfermedades se genera cada vez menos energiacutea en el interior de la
ceacutelula debido a la disfuncioacuten de la cadena respiratoria producida por el fallo en el
sistema Oxphos que como ya se mencionoacute es la ruta final del metabolismo
energeacutetico mitocondrial y por consiguiente se produce una deficiencia en la
biosiacutentesis del ATP Entonces puede presentarse lesioacuten a nivel celular o incluso
la muerte de la ceacutelula y si este proceso se repite en todo el cuerpo los sistemas
completos comienzan a fallar y la vida de la persona que lo sufre estaacute en grave
riesgo 26-10
Dependiendo de queacute ceacutelulas resulten afectadas seraacuten los siacutentomas que se
pondraacuten de manifiesto vieacutendose alterados preferentemente los tejidos que
requieren altos niveles energeacuteticos como son el cerebro los nervios perifeacutericos
los ojos los muacutesculos esqueleacuteticos el corazoacuten y las glaacutendulas endocrinas por
esta caracteriacutestica principal de estas patologiacuteas como es el defecto en la
produccioacuten de ATP 125611
El factor comuacuten entre estas enfermedades es la perdida de la capacidad
metaboacutelica por parte de las mitocondrias de los tejidos o zonas afectadas El
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
19
metabolismo requiere de cientos de reacciones quiacutemicas y cuando uno o maacutes de
los intermediarios en estas reacciones no funcionan de forma adecuada hay una
crisis energeacutetica Como resultado los productos del metabolismo incompleto
pueden acumularse como veneno en el cuerpo Estos metabolitos toacutexicos pueden
interrumpir otras reacciones quiacutemicas importantes para la supervivencia celular
empeorando auacuten maacutes la crisis energeacutetica Ademaacutes pueden actuar como radicales
libres (sustancias reactivas que por siacute solas forman compuestos dantildeinos con otras
moleacuteculas) causando auacuten maacutes dantildeo a las mitocondrias a traveacutes del tiempo 8
La deficiencia de las proteiacutenas mitocondriales involucradas en el sistema Oxphos
y responsables de la siacutentesis de ATP puede estar causada por mutaciones en el
ADNmt o bien en genes nucleares (ADNn) que codifican para dichas proteiacutenas
Durante muchos antildeos soacutelo se habiacutean encontrado mutaciones en el ADNmt hoy
en diacutea se han comenzado a identificar genes nucleares codificantes de proteiacutenas
de los complejos del sistema Oxphos o responsables de su ensamblaje Entre las
mutaciones que originan EM se incluyen defectos del metabolismo del piruvato
ciclo de Krebs cadena respiratoria sistema Oxphos y oxidacioacuten de aacutecidos grasos
con la consiguiente deficiencia en la biosiacutentesis del ATP 15612
122- Manifestaciones cliacutenicas de las EM y sus causas
Las manifestaciones cliacutenicas de estas enfermedades son muy variadas y pueden
afectar a cualquiera yo todos los oacuterganos y tejidos ya que la siacutentesis de ATP se produce
en todos ellos y en cualquier etapa de la vida a cualquier edad Estas enfermedades
afectan principalmente a los nintildeos pero tambieacuten a adultos
Como ya se mencionoacute cuando existe un defecto en la produccioacuten de energiacutea las
reacciones metaboacutelicas que la requieren no funcionan eficazmente ni tampoco lo
hacen los oacuterganos y sistemas de nuestro organismo especialmente aqueacutellos
altamente dependientes de energiacutea para su funcionamiento (cerebro y sistema
nervioso en general muacutesculo hiacutegado rintildeoacuten) La mayoriacutea de los pacientes sufren
encefalopatiacutea y muchos otros oacuterganos pueden afectarse como hiacutegado rintildeoacuten
muacutesculo corazoacuten retina meacutedula oacutesea nervio perifeacuterico y paacutencreas
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
20
Para entender la multiplicidad de siacutentomas de las EM es necesario tener presente
lo explicado en la seccioacuten 115 Un defecto de la cadena respiratoria puede
heredarse por viacutea materna si estaacute causado por mutaciones del ADNmt de forma
autosoacutemica recesiva o autosoacutemica dominante si las mutaciones se producen en
un gen nuclear (ADNn) y en algunos casos pueden producirse esporaacutedicamente
Por otra parte una mutacioacuten del ADNn puede afectar el ADNmt como ocurre en
las delecciones muacuteltiples y las deplecciones que afectan al ADNmt pero la causa
son mutaciones en el ADNn
Con todo esto se observa que la variacioacuten de las manifestaciones de las EM
pueden ser explicadas no solo por la heterogenicidad en las mutaciones del
ADNmt sino tambieacuten por las que se producen en el ADNn o por fallas en el
transporte de proteiacutenas del citoplasma a la mitocondria y que estaacuten codificadas
por ADN nuclear los factores nucleares que intervienen en el correcto ensamble
de los complejos de la cadena respiratoria la integridad del ADNmt y la
replicacioacuten que demandan factores codificados en el ADNn o a modificaciones en
la bicapa lipiacutedica de la membrana interna de las mitocondrias en que la cadena
respiratoria estaacute embebida o a defectos producidos dado que las mitocondrias se
mueven en la ceacutelula se dividen por fisioacuten y se fusionan entre siacute
A todo lo anterior se antildeade que las mitocondrias tambieacuten pueden lesionarse por el
incremento del Ca+2 citosoacutelico y por el estreacutes oxidativo entre otros
Este amplio abanico de alteraciones en el metabolismo oxidativo mitocondrial
condiciona cuadros heterogeacuteneos englobados bajo la denominacioacuten de EM y se
presentan como patologiacuteas con manifestaciones cliacutenicas muy diversas dentro de
las enfermedades metaboacutelicas
En la severidad de la manifestacioacuten de la enfermedad intervienen varios factores
la naturaleza de la mutacioacuten el grado de heteroplasmia los requerimientos
energeacuteticos del tejido y la capacidad del tejido para compensar el dantildeo celular127
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
21
123- Clasificacioacuten de las EM
De acuerdo con lo expresado anteriormente la clasificacioacuten de los distintos tipos
de EM especiacuteficas es difiacutecil ya que pueden presentar una amplia variedad de
siacutentomas y signos que generalmente no se ajustan a fenotipos cliacutenicos puros o
preconcebidos
Esta heterogeneidad de las manifestaciones cliacutenicas morfoloacutegicas y bioquiacutemicas
de las EM hace que su clasificacioacuten se base comuacutenmente en las caracteriacutesticas
geneacuteticas de las mutaciones que en las manifestaciones cliacutenicas observadas a
pesar de que en algunos casos una misma mutacioacuten pueda dar lugar a fenotipos
cliacutenicos muy diversos y viceversa
Las patologiacuteas producidas por mutaciones del ADNmt tienen una evidente variada
expresioacuten cliacutenica en los seres humanos413 y pueden clasificarse en tres
categoriacuteas de acuerdo a si la lesioacuten es en el reordenamiento a gran escala o una
mutacioacuten puntual en el ARN de transferencia o una mutacioacuten puntual en los genes
que codifican proteiacutenas Los fenotipos maacutes comunes son14 siacutendrome de Kearns-
Sayre siacutendrome de Pearson la encefalopatiacutea mitocondrial la acidocis laacutectica con
episodios de apoplejiacutea (MELAS) entre otros
Dentro de las enfermedades producidas por mutaciones a nivel del ADNn se
encuentran el siacutendrome de Leigh y la mioglobinuria recurrente seguacuten el complejo
afectado 11
Por otra parte teniendo en cuenta las manifestaciones cliacutenicas se las puede
dividir en dos grupos uno con caracteriacutesticas neuroloacutegicas centrales (incluida
encefalopatiacutea episodios similares al accidente cerebrovascular crisis convulsivas
demencia y ataxia) y el otro con caracteriacutesticas neuroloacutegicas perifeacutericas (incluida
miopatiacutea oftalmoplejiacutea y neuropatiacutea perifeacuterica) 12
En las Miopatiacuteas Mitocondriales la participacioacuten muscular es praacutecticamente
exclusiva aunque pueden existir signos menores de afectacioacuten del SNC La
variabilidad cliacutenica es tambieacuten importante no pudieacutendose delimitar entidades
precisas la clasificacioacuten suele hacerse seguacuten la asociacioacuten de siacutentomas que
presenten 7
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
22
Por ello tanto el diagnoacutestico definitivo como el consejo geneacutetico son
extraordinariamente complejos y difiacuteciles Las enfermedades mitocondriales son
graves No obstante el diagnoacutestico y tratamiento tempranos pueden mejorar la
calidad de vida de algunos pacientes 11
124- Diagnoacutestico de EM
El diagnoacutestico de EM se debe considerar en todo paciente que presenta un
trastorno progresivo multisisteacutemico de causa desconocida con caracteriacutesticas
neuroloacutegicas predominantes como encefalopatiacutea accidentes cerebro-vasculares
crisis convulsivas demencia ataxia miopatiacutea oftalmoplejiacutea o neuropatiacutea
perifeacuterica 145
Aunque existen siacutendromes cliacutenicos perfectamente definidos en muchas
ocasiones el paciente presenta una asociacioacuten de siacutentomas y signos que pueden
modificarse a lo largo de la evolucioacuten del proceso por lo que el estudio de la EM
puede ser complejo El diagnoacutestico final ha de realizarse conjugando varios
factores cliacutenicos bioquiacutemicos (valoracioacuten de la actividad enzimaacutetica de los
complejos de la cadena respiratoria) anatomopatoloacutegicos y geneacuteticos Seguacuten los
resultados obtenidos podremos obtener un diagnoacutestico confirmatorio probable
posible o descartar la enfermedad 15
El diagnoacutestico de las enfermedades del metabolismo energeacutetico mitocondrial
puede resultar muy complejo Esto se debe esencialmente a dos factores
1- La presentacioacuten cliacutenica y las alteraciones bioquiacutemicas detectadas por el
anaacutelisis de metabolitos en fluidos bioloacutegicos no son especiacuteficas del defecto
metaboacutelico
2- Las pruebas bioquiacutemicas no siempre son informativas y la obtencioacuten de
resultados normales no descarta la presencia de una EM por ello en ocasiones
se requieren pruebas dinaacutemicas que pongan de manifiesto la alteracioacuten del
metabolismo energeacutetico
El diagnoacutestico definitivo de una EM es difiacutecil de realizar aunque existen
exaacutemenes de orientacioacuten y de confirmacioacuten que pueden resultar uacutetiles Dentro de
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
23
los primeros se describen la indagacioacuten sobre antecedentes familiares y
genealogiacutea el examen fiacutesico y neuroloacutegico la evaluacioacuten cardioloacutegica el examen
oftalmoloacutegico y auditivo los estudios endocrinoloacutegicos A ellos se suman meacutetodos
complementarios como los de neuroimaacutegenes (tomografiacutea axial computada
cerebral resonancia magneacutetica nuclear tomografiacutea por emisioacuten de fotoacuten uacutenico
cerebral SPECT cerebral) el electroencefalograma y los anaacutelisis de laboratorio
en orina y en sangre Dentro de los estudios confirmatorios la biopsia de muacutesculo
esqueleacutetico es la base para el diagnoacutestico de EM la presencia de FRR es
patognomoacutenico de un trastorno mitocondrial (Ver Anexo 1 imagen de FRR) Otras
pruebas colorimeacutetricas en el muacutesculo como citocromo C oxidasa ATPasa
nicotinamida deshidrogenasa y la presencia de liacutepidos orientan mucho al
diagnoacutestico Es fundamental el estudio de las mitocondrias por microscopia
electroacutenica (afectacioacuten mitocondrial por la presencia inclusiones para cristalinas
yo alteraciones estructurales) Tambieacuten se puede realizar biopsia de piel para
estudiar fibroblastos Exaacutemenes maacutes especiacuteficos consisten principalmente en la
deteccioacuten de alteraciones en el ADNmt que incluyen tanto reordenamientos
(delecciones duplicaciones) como mutaciones puntuales Dentro de los estudios
bioquiacutemicos se determina la actividad enzimaacutetica de cada complejo en muacutesculo u
otros tejidos y como estudio geneacutetico se realiza Southern blot 1215
Esto hace que el diagnoacutestico definitivo soacutelo se consiga en muchos casos tras una
larga serie de estudios bioquiacutemicos y moleculares en diferentes tejidos
especialmente en los maacutes afectados cliacutenicamente
125- Historia y Epidemiologiacutea de las EM
La primera descripcioacuten de un paciente con EM data del antildeo 1959 la cual fue
realizada por Luft En las siguientes deacutecadas numerosos pacientes fueron
reportados pero como se mencionoacute maacutes arriba todaviacutea es complejo arribar a un
diagnoacutestico precoz 4
Los caracteres moleculares baacutesicos y peculiares del sistema geneacutetico mitocondrial
se descubrieron al inicio de los antildeos ochenta y en 1988 se encontraron las
primeras mutaciones asociadas a enfermedades Desde entonces el nuacutemero de
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
24
mutaciones en el ADNmt y de enfermedades asociadas ha crecido y ha generado
lo que hoy se podriacutea llamar como medicina mitocondrial comprendiendo bajo
esta designacioacuten tanto a las miopatiacuteas mitocondriales como a las citopatias y a las
encefalopatiacuteas mitocondriales 16
La gravedad y el espectro de las EM parece en un primer vistazo
desproporcionado respecto a la cantidad tan pequentildea de ADNmt en el genoma
humano si lo comparamos con la cantidad de ADN presente en el nuacutecleo celular
(alrededor del 01 corresponde al ADNmt unos 37 genes frente al 999
restante unos 24000 genes nucleares) Sin embargo este hecho se debe a que
todo el ADNmt es codificante mientras que en el nuclear existen muacuteltiples
intrones no codificantes de genes en la mitocondria existen menos mecanismos
de reparacioacuten geneacutetica de posibles mutaciones o errores de lectura que en el
nuacutecleo y a que en este orgaacutenulo existe una gran presencia de radicales libres8
A pesar de la importancia que las EM han adquirido uacuteltimamente y de ser
responsables de una considerable morbilidad hasta ahora no se han realizado
estudios exhaustivos sobre su prevalencia en la poblacioacuten general Las razones
son muacuteltiples complejidad de las manifestaciones cliacutenicas necesidad de biopsias
musculares para su diagnoacutestico (no siempre se pueden detectar las mutaciones
en muestras de sangre) necesidad de secuenciar todo el genoma mitocondrial
para poder localizar mutaciones no detectadas hasta ahora problemas eacuteticos
para realizar anaacutelisis geneacuteticos presintomaacuteticos en nintildeos diagnoacutestico erroacuteneo de
muchos pacientes al no ser atendidos en centros especializados etceacutetera
Actualmente maacutes de 200 alteraciones del genoma mitocondrial fueron descriptas
pero la verdadera incidencia y prevalencia de los desoacuterdenes mitocondriales es
desconocida Se estima que la incidencia de las enfermedades mitocondriales es
de 1 en 5000 nacimientos4 Seguacuten datos recientes provenientes de estudios
epidemioloacutegicos globales afectan a 1 de cada 8000 personas de la poblacioacuten
general10 Debido a esta frecuencia de casos son consideradas enfermedades
raras (ER) 17-23
Cuando hablamos de ER nos referimos a aquellas que afectan a pocos pacientes
(baja prevalencia) que presentan gran dificultad en su diagnoacutestico que no tienen
ninguna manifestacioacuten cliacutenica hasta que no aparecen los primeros siacutentomas que
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
25
no tienen tratamiento efectivo ni se conocen medidas para prevenirlas La
Organizacioacuten Mundial de la Salud (OMS) las define como de baja prevalencia ya
que afectan de 650 a 1000 personas por cada milloacuten de habitantes (11500 -
11000)24 Sin embargo en paiacuteses con leyes al respecto cada paiacutes establece ese
liacutemite de una forma variable Oficialmente se establece 7510000 para EEUU17
410000 para Japoacuten18 110000 para Australia19 y 510000 para la Unioacuten
Europea20
La OMS estima que existen actualmente unas 6000 ER o de baja prevalencia en
el mundo y solo 1300 se estaacuten investigando Generalmente son enfermedades
graves evolutivas y que suponen un riesgo de vida o de invalidez croacutenica24
En Argentina las ER han tomado visibilidad recientemente Al igual que en paiacuteses
con leyes debido a la motivacioacuten de grupos de pacientes se han conformado
asociaciones que les permiten aunar esfuerzos en la buacutesqueda de soluciones Asiacute
en el antildeo 2002 fue creado el Grupo de Enlace Investigacioacuten y Soporte de ER
(Geiser) El mencionado grupo es la primera organizacioacuten no gubernamental sin
fines de lucro dedicada a mejorar la calidad de vida de las personas que viven
con ER Con un espiriacutetu similar tambieacuten existe la Federacioacuten Argentina de
Enfermedades Poco Frecuentes (Fadepof) que se conforma de numerosas
asociaciones de pacientes 2526 En el antildeo 2009 se sancionoacute una ley sobre ER en
la ciudad autoacutenoma de Buenos Aires27 y en el antildeo 2011 se consiguioacute una ley
nacional28 En ambos casos lo que se ha conseguido es que las ER sean
incluidas en la cobertura de las Obras Sociales y el Programa Meacutedico Obligatorio
126- Tratamiento de las EM
Los tratamientos utilizados en las EM presentan todaviacutea una serie de
interrogantes y limitaciones Actualmente no se encuentra ninguno especiacutefico
establecido para estos trastornos siendo en gran parte de apoyo a fin de
modificar el proceso de la enfermedad Estos pueden incluir el uso de agentes
farmacoloacutegicos nutricionales yo la realizacioacuten de ejercicios fiacutesicos Puesto que no
hay tratamiento curativo en la actualidad los objetivos de este son aliviar los
siacutentomas y retrasar la progresioacuten de la enfermedad 21029
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
26
La farmacoterapia utiliza vitaminas y estaacute orientada a reforzar la funcioacuten de la
cadena respiratoria (usando las moleacuteculas endoacutegenas apropiadas) disminuir la
acumulacioacuten de metabolitos toacutexicos y la produccioacuten de radicales libres Las
vitaminas y cofactores son compuestos necesarios para que las reacciones
quiacutemicas produzcan la energiacutea necesaria para un funcionamiento eficiente de las
ceacutelulas Las vitaminas son esenciales en las reacciones metaboacutelicas en el cuerpo
como catalizadores enzimaacuteticos o como coenzimas que transportan grupos
quiacutemicos entre las enzimas tambieacuten en muchos de los complejos enzimaacuteticos de
la respiracioacuten mitocondrial y otras pertenecen al grupo de antioxidantes dado
que actuacutean eliminando los radicales libres (en los casos de bloqueo en la cadena
respiratoria donde se acumulan sustratos o metabolitos toacutexicos) que intervienen
como aceptores de electrones y previenen el envejecimiento mitocondrial Todas
las vitaminas necesarias son aportadas por una dieta normal en personas sanas y
los cofactores especiacuteficos son sintetizados por su cuerpo Dado que estos hechos
no suceden asiacute en aquellas personas que padecen trastornos mitocondriales es
por lo que el uso de suplementos de vitaminas y cofactores es ampliamente
probado en ellos Debido a la naturaleza variada de las EM algunas terapias
pueden ser uacutetiles en muchos pero no en todos los pacientes Estos compuestos
adicionales pueden servir posiblemente para mejorar la funcioacuten de la enzima y
dar como resultado una mayor eficiencia en la generacioacuten de energiacutea o como
antioxidantes retardando la progresioacuten de la enfermedad 31214 Las vitaminas se
utilizan en general en megadosis y son la riboflavina o vitamina B2 ya que forma
parte de la cadena respiratoria y de varias acil-CoA deshidrogenasas la tiamina o
vitamina B1 por actuar como cofactor del complejo piruvato deshidrogenasa la
biotina o vitamina B8 porque participa como cofactor de la piruvato carboxilasa el
aacutecido ascoacuterbico o vitamina C y el α-tocoferol o vitamina E ya que actuacutean como
antioxidantes la L-carnitina o vitamina B11 que transporta aacutecidos grasos de
cadena larga al interior de la mitocondria Como nutrientes se encuentra la
creatina por ser sustrato para la siacutentesis de fosfocreatina reservorio de energiacutea
en tejido muscular y cerebral y la coenzima Q10 o ubiquinona que participa en la
cadena respiratoria transportando electrones y eliminando radicales libres 361529
Sobre esta uacuteltima se estaacuten llevando a cabo ensayos cliacutenicos de fase 2 30
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
27
Estos tratamientos presentan aspectos controvertidos y hasta ahora no existen
estudios basados en evidencia cientiacutefica que permitan comprobar su eficacia y
seguridad La naturaleza variada de estas patologiacuteas ocasiona que algunos
beneficios sean poco previsibles 31
La eficacia del tratamiento farmacoterapeacuteutico variacutea de paciente a paciente
dependiendo del trastorno exacto y de la gravedad del mismo Como regla
general las personas con problemas leves tienden a responder mejor al
tratamiento que aquellos en los que son maacutes graves En algunas circunstancias
el tratamiento se puede adaptar especiacuteficamente para el paciente y estaacute
comprobado que es eficaz mientras que en otra circunstancia es empiacuterico lo
que significa que tiene sentido pero que el beneficio de la terapeacuteutica no es
evidente o comprobado para ser eficaz En otros casos el tratamiento puede ser
beneficioso evidenciaacutendose de inmediato la mejoriacutea en alguacuten trastorno o puede
ser que tarde varios meses en notarse o que nunca pueda ser observada la
mejoriacutea aunque esteacute siendo eficaz para retrasar la enfermedad Otros pacientes
puede que no se beneficien con la terapia El tratamiento debe ser adaptado por
el meacutedico para satisfacer las necesidades de cada paciente
Maacutes allaacute de la farmacoterapia para la EM tambieacuten hay tratamientos estaacutendares
para alguno de los siacutentomas como son los anticonvulsivantes para la epilepsia la
terapia fiacutesica para los problemas motrices etc 3101429
En definitiva en estos pacientes con EM se plantean una serie de medidas que
estaacuten orientadas a no sobrecargar la cadena respiratoria mitocondrial sobre la
base de una dieta la administracioacuten de vitaminas y suplementos y evitando
situaciones que produzcan un alto gasto energeacutetico y que puedan llevar a una
acidosis laacutectica tales como infecciones fiebre estreacutes ejercicio extenuante
ayuno deshidratacioacuten y la administracioacuten de algunos faacutermacos que pueden
presentar cierto riesgo de toxicidad para la mitocondria Como es el caso de
algunos antiepileacutepticos como el valproato soacutedico que inhibe la fosforilacioacuten
oxidativa y afecta a la oxidacioacuten de los aacutecidos grasos como asiacute tambieacuten los
barbituacutericos las hidantoiacutenas y algunos antivirales antibioacuteticos y anesteacutesicos
Evitar el ayuno es quizaacutes la parte maacutes importante del tratamiento para la mayoriacutea
de las personas con trastornos metaboacutelicos El ayuno significa no comer durante
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
28
periacuteodos prolongados de tiempo Existen tambieacuten terapias de mantenimiento
encaminadas a evitar y corregir las descompensaciones metaboacutelicas Por otra
parte se deben controlar los diferentes oacuterganos que pueden afectarse
progresivamente 3133
Una cuestioacuten a destacar de la farmacoterapia especiacutefica para EM es que tanto los
aspectos epidemioloacutegicos como los propios de la patologiacutea contribuyen a la falta
de intereacutes de la industria en la investigacioacuten y desarrollo (I+D) de faacutermacos
apropiados En algunos paiacuteses con leyes especiacuteficas para la falta de
disponibilidad medicamentos con estas caracteriacutesticas son llamados hueacuterfanos
(MH)17-20 cuyo abordaje es difiacutecil y complejo Para el caso de las EM al igual que
para otras ER se destacan el desconocimiento de la patogenia la dificultad de
llegar al diagnoacutestico los pocos centros especializados la carencia de estudios
epidemioloacutegicos exhaustivos la inexistencia de tratamientos especiacuteficos y la falta
de disponibilidad de presentaciones comerciales adecuadas entre otros 33-35
Los MH estaacuten definidos legalmente en EEUU Japoacuten Australia y la Unioacuten Europea como aquellos necesarios
para el diagnoacutestico y tratamiento de ER (17-20)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
29
CAPITULO 2 PROBLEMA Y OBJETIVOS
21- PROBLEMA
En nuestro paiacutes no se encuentran datos publicados sobre el nuacutemero de pacientes
afectados con EM ni de los tratamientos empleados Sin embargo en estudios
farmacoepidemioloacutegicos locales dirigidos por la Prof Dra Mazzieri del
Departamento de Farmacia de la Facultad de Ciencias Quiacutemicas de la UNC se
detectaron medicamentos no disponibles (MND) para estas patologiacuteas debido a
la inexistencia en el mercado de presentaciones en la dosis o composicioacuten
adecuada35 Ademaacutes desde el Servicio de Farmacia (SF) del Hospital Nacional
de Cliacutenicas (HNC) de la ciudad de Coacuterdoba se observoacute la dispensacioacuten de
medicamentos elaborados como magistrales para pacientes con EM
El HNC es un centro asistencial de 3er nivel cuyo SF cuenta con un aacuterea
adecuada para la elaboracioacuten de Formulaciones Farmaceacuteuticas (FF)
contemplando buenas praacutecticas de elaboracioacuten o GMP elaborando maacutes de 70
productos catalogados como MND yo hueacuterfanos de suma importancia para
brindar asistencia a los pacientes que los necesitan En este sentido el SF del
HNC desarrolla los medicamentos para resolver el problema de salud de un
paciente en particular
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
30
Es frecuente que muchas decisiones de Salud Puacuteblica se tomen a partir de datos
generales y que globalizan los problemas Este proceso permite planificaciones
sencillas y aparentemente homogeacuteneas solo a corto plazo ya que no tienen en
cuenta las condiciones locales que influyen de manera determinante en cualquier
problema sanitario a abordar
Dentro del escenario descripto es que se consideroacute importante llevar a cabo una
investigacioacuten de campo local
Ademaacutes con el fin de identificar MND para EM este estudio incluyoacute un anaacutelisis de
la disponibilidad de los faacutermacos prescriptos en Argentina y en otros paiacuteses de
referencia tal como Brasil Bolivia Chile EEUU Italia Peruacute y en la Unioacuten
Europea
22- OBJETIVOS
221- Objetivo general
Realizar un estudio farmacoepidemioloacutegico descriptivo de los tratamientos
utilizados en EM en los pacientes atendidos en el SF del HNC de la ciudad
de Coacuterdoba
222- Objetivos especiacuteficos
Poner en evidencia la cantidad de pacientes con EM bajo tratamiento
farmacoloacutegico que se atienden en la ciudad de Coacuterdoba y que retiran
medicamentos en el SF del HNC
Describir las caracteriacutesticas demograacuteficas y cliacutenicas de los pacientes con
EM y los tratamientos que reciben
Identificar MND para EM en Argentina y paiacuteses de referencia
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
31
CAPITULO 3 METODOLOGIacuteA
31- LOS ESTUDIOS DE UTILIZACIOacuteN DE MEDICAMENTOS EN EL
CONTEXTO DE LA FARMACOEPIDEMIOLOGIacuteA
La realizacioacuten de este proyecto supone contar con un meacutetodo adecuado
proporcionado por la farmacoepidemiologiacutea ciencia que estudia el uso y el
impacto de los medicamentos en las poblaciones y que resulta de la conjuncioacuten
de la farmacologiacutea cliacutenica y de la epidemiologiacutea La primera estudia los efectos de
los medicamentos en los humanos y la segunda presta el meacutetodo37-42
Para estudiar el uso de los medicamentos en la poblacioacuten la
farmacoepidemiologiacutea propone herramientas uacutetiles como son los estudios de
utilizacioacuten de medicamentos (EUM) La OMS los definioacute como aquellos que tienen
como objetivo de anaacutelisis la comercializacioacuten distribucioacuten prescripcioacuten y uso de
medicamentos en una sociedad con acento especial sobre las consecuencias
meacutedicas sociales y econoacutemicas resultantes En general se desarrollan con la
finalidad de obtener informacioacuten sobre la praacutectica terapeacuteutica habitual y mejorar la
atencioacuten sanitaria de la poblacioacuten a traveacutes del uso racional de los medicamentos
Los EUM pueden aportar informacioacuten sobre cualquiera de los eslabones de la
cadena terapeacuteutica del faacutermaco desde la autorizacioacuten y el registro hasta su uso
por el paciente involucrando las diferentes etapas del suministro 38-43
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
32
Los EUM son estudios observacionales ya que proporcionan una descripcioacuten
sobre coacutemo se estaacuten utilizando los medicamentos en un contexto y en un
momento dado Los Servicios de Farmacia institucionales (de centros
asistenciales puacuteblicos o privados como hospitales cliacutenicas dispensarios etc)
son un punto estrateacutegico para la realizacioacuten de EUM ya que trabajan integrados
al equipo de salud y a los otros servicios cliacutenicos de la institucioacuten y cuentan con
profesionales farmaceacuteuticos en funciones asistenciales 38-43
32- TIPO DE ESTUDIO
Los tipos de estudios en farmacoepidemiologia tienen diferentes clasificaciones
una de ellas es seguacuten la clase de medios utilizados para obtener los datos
documental de campo o experimental 3841
Investigacioacuten documental es la que obtiene informacioacuten a traveacutes de
fuentes de caraacutecter documental o sea en documentos de cualquier
especie
Investigacioacuten de campo se apoya en informaciones que provienen de
entrevistas cuestionarios encuestas y observaciones y se realiza en el
propio sitio donde se encuentra el objeto de estudio
Investigacioacuten experimental es la que se encuentra dirigida a modificar la
realidad con el propoacutesito de crear el fenoacutemeno mismo que se indaga y asiacute
poder observarlo su informacioacuten la obtiene de la actividad intencional
realizada por el investigador
Por otro lado cuando no se realizan intervenciones sobre el factor estudiado
estamos ante los estudios observacionales que pueden clasificarse en 3841
Descriptivos o exploratorios sirven para formular las primeras hipoacutetesis
Analiacuteticos o explicativos para confirmar hipoacutetesis planteadas
En cualquiera de los dos casos si no existe secuencia temporal o sea la
identificacioacuten del suceso y de los factores se realiza en el mismo momento los
estudios se denominan transversales o de prevalencia Para el caso en que si
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
33
existe secuencia temporal se los llama longitudinales Estos a su vez pueden ser
prospectivos cuando se parte de la identificacioacuten de existencia o no de una causa
posible y se investiga la posterior aparicioacuten de un efecto nos encontramos ante
estudios de cohortes estudios de utilizacioacuten de medicamentos farmacovigilancia
etc o retrospectivos cuando por el contrario partimos de la identificacioacuten del
efecto y se investiga retrospectivamente la exposicioacuten a determinados posibles
factores de riesgo nos encontramos ante estudios caso-control estudios de
utilizacioacuten de medicamentos farmacovigilancia etc 3841
Teniendo en cuenta lo arriba explicado para cumplir con los objetivos propuestos
en nuestro estudio se disentildeoacute un estudio de campo observacional descriptivo
retrospectivo Participaron en la investigacioacuten profesionales del SF del HNC en
forma integrada con meacutedicos del mismo hospital del Centro de Enfermedades
Metaboacutelicas de Coacuterdoba (CEMECO) del Hospital de Nintildeos de la Santiacutesima
Trinidad (HN) y de consultorios privados (CP)
33- FUENTES DE DATOS Y PERIacuteODO DE ESTUDIO
Las fuentes de datos utilizadas fueron de diferente procedencia siendo el punto de
partida las recetas recibidas en el SF del HNC De alliacute se obtuvo un listado de 25
pacientes con diagnoacutestico presuntivo de EM y que retiraron medicamentos
magistrales entre abril del 2010 y diciembre del 2011 como asiacute tambieacuten los datos
correspondientes a los meacutedicos tratantes Una vez seleccionada la poblacioacuten de
estudio se pudo conocer queacute pacientes eran atendidos en la ciudad de Coacuterdoba y
contactar a los profesionales involucrados para entrevistarlos a fin de acceder a la
informacioacuten contenida en las historias cliacutenicas de los pacientes con diagnoacutestico de
EM
34- POBLACIOacuteN Y CRITERIOS DE INCLUSIOacuteN
Para los estudios farmacoepidemioloacutegicos la poblacioacuten o universo puede estar
representado por pacientes profesionales hospitales o centros sanitarios y
medicamentos y puede ser finita o infinita seguacuten se estudie toda la poblacioacuten o
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
34
una parte representativa de la misma muestra mediante la realizacioacuten de un
muestreo
Para nuestro trabajo de campo la poblacioacuten de estudio se definioacute usando un
muestro por conveniencia en el cual se seleccionaron directa e
intencionadamente los individuos de la poblacioacuten por tener faacutecil acceso a
ellos4445
Los criterios de inclusioacuten del estudio contemplaron a pacientes con diagnoacutestico
definitivo de EM y que fueran atendidos en la ciudad de Coacuterdoba Por lo tanto
cuando se aplicaron estos criterios a los 25 pacientes que retiraron medicamentos
del SF del HNC el no cumplimiento del primer requisito excluyoacute a 2 pacientes y
del segundo a 6 lo que permitioacute seguir trabajando con una muestra final de 17
individuos
35- REGISTRO O TOMA DE DATOS
Para recoger y sistematizar la informacioacuten de los pacientes y sus tratamientos se
disentildeoacute una planilla la cual contemploacute los resguardos eacuteticos de confidencialidad de
datos La mencionada planilla (Figura 2) permitioacute el registro de las siguientes
variables a estudiar
Datos demograacuteficos del paciente como el sexo (femenino y masculino) la
edad (0-3 antildeos 4-11 antildeos 12-25 antildeos 26-40 antildeos 41-60 antildeos) y la
procedencia (Coacuterdoba capital interior de Coacuterdoba interior del paiacutes)
Diagnoacutestico principal patologiacuteas concomitantes antecedentes patoloacutegicos
familiares (trastornos neuroloacutegicos y motrices) pruebas diagnoacutesticas
realizadas fechas de primera consulta y de diagnoacutestico final
Tratamientos farmacoloacutegicos prescriptos detallando nombre geneacuterico del
ingrediente farmaceacuteutico activo (IFA) dosis frecuencia viacutea de
administracioacuten e indicaciones
Profesional prescriptor o tratante y lugar de trabajo
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
35
Observaciones que fueron consideradas de importancia
ID DIAGNOS
TICO
MEacuteDICO E1 E2 T1 PROCE
DENCIA
TRATA
MIENTO
B AM C SINTO
MAS
ANTECE
DENTES
E1= edad al comienzo de los siacutentomas E2= edad al confirmar el diagnoacutestico T1= tiempo entre comienzo
de los siacutentomas y el diagnoacutestico AM= alteracioacuten en las mitocondrias C= convulsiones B= biopsia de
muacutesculo
Figura 2 Modelo de Planilla de Registro de Datos
36-ANAacuteLISIS DE LA DISPONIBILIDAD LOCAL E INTERNACIONAL
La confirmacioacuten de la disponibilidad de los medicamentos prescriptos se llevoacute a
cabo en varias etapas En la primera se clasificaron los grupos terapeacuteuticos de
cada faacutermaco o IFA seguacuten el coacutedigo Anatomo-Terapeacuteutico-Quiacutemico propuesto
por la OMS (ATC por sus siglas en ingleacutes) 46 En la segunda se determinoacute la
disponibilidad de los medicamentos prescriptos en Argentina Para lo cual en
primer lugar se investigoacute si estaban registrados y autorizados en nuestro paiacutes
mediante la consulta a la base de datos en liacutenea de la Administracioacuten Nacional de
Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica (ANMAT) 47 (figuras 3 y 4)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
36
Figura 3 Pantalla web de la Paacutegina Principal de ANMAT
r
Figura 4 Pantalla web para la consulta sobre medicamentos autorizados por
ANMAT
Luego para saber si se estaban comercializando efectivamente se consultoacute por
un lado la lista de medicamentos oficialmente comercializados (LOMAC) 48
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
37
disponible en la paacutegina web de ANMAT (Figura 5) y por otro lado se contactoacute en
forma directa (teleacutefono o e-mail) a los laboratorios autorizados
Figura 5 Pantalla web de consulta del LOMAC
En la tercera etapa se seleccionaron aquellos medicamentos con problemas de
disponibilidad en Argentina y se comparoacute con su situacioacuten a nivel internacional
Con este fin se examinaron sus registros de autorizacioacuten en las agencias
reguladoras de Brasil49 Bolivia50 Chile51 Estados Unidos52 Italia53 Peruacute54 y la
Unioacuten Europea55
37-PROCESAMIENTO Y ANAacuteLISIS DE LA INFORMACIOacuteN
La informacioacuten finalmente obtenida se ingresoacute en una base de datos y se
calcularon los indicadores descriptivos baacutesicos de cada variable (distribucioacuten de
frecuencias) En ambos casos se utilizoacute el Microsoft Office Excel 2007
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
38
CAPIacuteTULO 4 RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
El resultado de los casos analizados es de relevancia para un diagnoacutestico que
deja evidencia documentada y sistematizada de los datos demograacuteficos cliacutenicos y
farmacoterapeacuteuticos de los pacientes con EM en Coacuterdoba Si bien este estudio ha
registrado una muestra acotada a un SF hospitalario seguacuten datos aportados por
el CEMECO institucioacuten que nuclea a la mayoriacutea de los casos con EM el 70 de
los pacientes que atienden acuden al SF del HNC para obtener la medicacioacuten
prescripta Por lo tanto los resultados obtenidos dan una idea preliminar de la
prevalencia de la enfermedad en el aacutembito citado y de las posibilidades de
disponer de la farmacoterapia sugerida En el SF del HNC durante el 2011 se
dispensaron medicamentos magistrales para 2170 pacientes ambulatorios54 pero
solo 17 (08) teniacutean diagnoacutestico confirmado de EM lo que reflejariacutea una baja
prevalencia Aunque pueda parecer prematura la comparacioacuten es de hacer notar
que esta caracteriacutestica epidemioloacutegica es comuacuten a otros registros publicados en la
literatura internacional 345759
Entre los 17 pacientes incluidos en el estudio se encontraron 10 mujeres (59) y
7 varones (41) La edad media a diciembre de 2011 fue de 30 antildeos con un
amplio rango etario entre 4 y 60 antildeos (Tabla 2)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
39
Tabla 2 Distribucioacuten de pacientes con diagnoacutestico de EM por edad
Rango de edades (antildeos) Ndeg de pacientes ()
0 y 3 0 (0)
4 y 11 5 (29)
12 y 25 2 (12)
26 y 40 7 (41)
41 y 60 3 (18)
Edad a diciembre de 2011 EM enfermedad mitocondrial
Su distribucioacuten seguacuten su lugar de origen mostroacute que 14 (82) proveniacutean de la
provincia de Coacuterdoba distribuidos en partes iguales tanto para capital e interior
(Cruz del Eje San Pedro Norte La Falda Villa Allende Villa Dolores Santa Rosa
de Calamuchita Potrero de Garay) Los 3 pacientes restantes (18) eran
oriundos del interior del paiacutes (San Luis Misiones y La Rioja) Esta migracioacuten
puede explicarse por la falta de especialistas en estas enfermedades de baja
prevalencia en algunos lugares La mencionada situacioacuten obliga a los afectados a
trasladarse o deambular en busca de profesionales calificados situacioacuten
frecuentemente comentada en literatura especiacutefica 416345759
En referencia a la informacioacuten disponible sobre antecedentes familiares
relacionados a EM (Graacutefico 1) las HC mostraron que en 4 casos (24) no habiacutea
ninguna patologiacutea relacionada en 5 (29) faltaban datos en 1 (6) se encontroacute
historial de fiebre reumaacutetica y en 7 (41) los antecedentes eran referidos a
trastornos neuroloacutegicos y motrices entre los cuales se encontraron
-Caso 1 hermano que sufrioacute convulsiones febriles y hermana que sufre
hipoacusia unilateral
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
40
-Caso 2 tiacuteo paterno con ataxia y disartria a los 28 antildeos prima paterna de 4 antildeos
autista tiacuteo materno con retraso mental y tres hermanos sanos
-Caso 3 hermano fallecido a los 9 meses por metabolopatiacutea siacutendrome de Reye
hermana fallecida a los 4 antildeos con tumor de Wilmus y hermano de 6 antildeos que
sufrioacute convulsiones febriles
-Casos 4 5 6 y 7 hermanos tiacuteos primos con ptosis palpebral
Graacutefico 1 Antecedentes patoloacutegicos familiares
Entre los signos y siacutentomas evaluados que contribuyeron al diagnoacutestico se
registraron ataxia (n=2 12) convulsiones (n=3 18) fatiga (n=9 53) ptosis
palpebral (n=8 47) hipo e hiperreflexia (n=2 12) hipotoniacutea global (n=5 29)
y nefromegalia (n=1 6) (Graacutefico 2) Las situaciones mencionadas estaacuten
descriptas como parte de las consideraciones para la sospecha de EM 1558
Confirmando que entre las manifestaciones cliacutenicas maacutes comunes se encuentran
una o varias de las siguientes desoacuterdenes motores accidentes
cerebrovasculares convulsiones demencia intolerancia al ejercicio miopatiacutea
ptosis oftalmoplejiacutea retinopatiacutea pigmentaria atrofia oacuteptica ceguera sordera
cardiomiopatiacutea disfunciones hepaacuteticas y pancreaacuteticas diabetes defectos de
crecimiento anemia sideroblaacutestica pseudo obstruccioacuten intestinal nefropatiacuteas
41
624
29
trastornos neuroloacutegicos y motrices
fiebre reumaacutetica
sin antecedentes
sin datos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
41
acidosis metaboacutelica y otras maacutes secundarias El sistema nervioso es el afectado
con mayor frecuencia (en aproximadamente el 45 de los nintildeos) 111632
Graacutefico 2 Fundamentos Diagnoacutesticos
La revisioacuten de los diagnoacutesticos especiacuteficos de EM mostroacute 5 tipos de estas
patologiacuteas a saber encefalomiopatiacutea mitocondrial (n=2 12) miopatiacutea
mitocondrial (n=2 12) glutaacutericoaciduria tipo II (n=3 18) acidosis metaboacutelica
(n=1 6) y oftalmoplejiacutea progresiva (n=8 47) En 1 paciente (6) el tipo de EM
no estaba definido auacuten (Graacutefico 3)
71
1218
5347
126
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
42
Graacutefico 3 Diagnoacutesticos especiacuteficos
Respecto a los diagnoacutesticos especiacuteficos encontrados en este trabajo se destaca
como aspecto comuacuten a otros la dificultad para clasificarlos y para confirmarlos
Para confirmar los diagnoacutesticos descriptos se identificoacute en las HC la realizacioacuten
de diferentes pruebas de laboratorio y de anatomiacutea patoloacutegica que sirvieron para
evidenciar determinantes especiacuteficos de las EM Entre estos uacuteltimos se destaca la
biopsia de muacutesculo esqueleacutetico tentildeida con tricromo de Gomori que como se
expresoacute maacutes arriba es la piedra angular para el diagnoacutestico de patologiacutea
mitocondrial donde se evidencia con mucha frecuencia la presencia de FRR
(acumulacioacuten de mitocondrias anormales en tamantildeo y nuacutemero) Este hallazgo
patognomoacutenico en nuestro estudio se le practicoacute a 12 (71) pacientes de los
cuales 7 (58) presentaron FRR y 10 (59) alteracioacuten en las mitocondrias
(Graacutefico 2)
Las caracteriacutesticas especiacuteficas de EM son difiacuteciles de clasificar ya que pueden
presentar una amplia variedad de siacutentomas y signos que hasta ahora no se han
podido correlacionar a fenotipos cliacutenicos puros o preconcebidos Un gran nuacutemero
de autores en la bibliografiacutea consultada describe que una misma anomaliacutea
bioquiacutemica o molecular se asocia con diferentes fenotipos cliacutenicos un mismo
fenotipo cliacutenico puede obedecer a anomaliacuteas bioquiacutemicas o moleculares
46
18
12
12
6
6
oftalmoplejiacutea progresiva
glutaacutericoaciduria tipo II
encefalomiopatiacutea mitocondrial
miopatiacutea mitocondrial
acidosis metaboacutelica
sin definir
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
43
diferentes la severidad de la afectacioacuten cliacutenica no se correlaciona con la
intensidad del deacuteficit bioquiacutemico y por ultimo un oacutergano afectado bioquiacutemica y
molecularmente puede que se mantenga cliacutenicamente silente en un determinado
momento hasta que manifieste su disfuncioacuten al evolucionar el proceso4611131660
A pesar de los avances en el conocimiento de la enfermedad en muchos casos
no se llega al diagnoacutestico especiacutefico debido a que la mayoriacutea de los hospitales no
cuenta con un laboratorio especializado para enfermedades metaboacutelicas y por lo
tanto se realizan solamente las pruebas maacutes baacutesicas Sin embargo es posible el
enviacuteo de las muestras a otro laboratorio ya sea dentro o fuera del paiacutes
Otro dato encontrado en el estudio que refuerza el problema de la dificultad en
realizar los diagnoacutesticos es el tiempo transcurrido hasta su confirmacioacuten final Si
bien el 53 de los pacientes (n=9) comenzoacute con los siacutentomas antes de los 12
antildeos el diagnoacutestico definitivo pudo ser verificado posteriormente entre los 13 y 25
antildeos en la mayoriacutea de los casos (Tabla 3)
Tabla 3 Edades de comienzo de siacutentomas y de confirmacioacuten del diagnoacutestico de EM
Rango de edades
(antildeos)
Ndeg de pacientes () con
siacutentomas
Ndeg de pacientes () con
diagnoacutestico confirmado
0 a 1 6 (35) 1 (6)
2 a 12 3 (18) 4 (24)
13 a 25 5 (29) 2 (12)
26 a 40 2 (12) 5 (29)
41 a 60 1 (6) 3 (18)
Edad en la que comenzaron los siacutentomas EM enfermedad mitocondrial
A pesar de contar inicialmente con datos orientativos para la mayoriacutea de los
pacientes (n=12 71) se observoacute que el tiempo transcurrido hasta el diagnoacutestico
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
44
definitivo fue prolongado Por ejemplo de 6 pacientes que comenzaron con los
siacutentomas antes del antildeo soacutelo uno fue diagnosticado en ese antildeo (Graacutefico 4)
Graacutefico 4 Tiempo entre el 1deg siacutentoma y el diagnoacutestico definitivo
Este hecho que cobra auacuten maacutes relevancia si tenemos presente que la disfuncioacuten
de la cadena respiratoria mitocondrial es responsable de una gran variedad de
enfermedades tempranas por lo que una deteccioacuten precoz contribuiriacutea a evitar o
disminuir complicaciones posteriores3260
Cuando se analizaron los tratamientos farmacoloacutegicos instaurados a los pacientes
con EM confirmada se encontroacute a la riboflavina la L-carnitina la coenzima Q10
la tiamina la biotina la vitamina C el aacutecido foacutelico y a otros complejos vitamiacutenicos
En la Tabla 5 se detallan cada uno de ellos y las pautas de tratamiento
3 meses a 1 antildeo
1 a 5 antildeos 5 a 10 antildeos 10 a 16 antildeos
sin diagnostico
1=6
6=35
5=29
3=18
2=12
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
45
Tabla 5 IFA prescriptos pautas y cantidad de pacientes involucrados
IFA prescripto
(ATC)44
Pautas de
tratamiento
dosis frecuencia viacutea
Ndeg de pacientes ()
Riboflavina
(A11HA04)
50mg6812hsoral 12 (71)
CoenzimaQ10
(C01EB09)
100mg8hsoral
300mg24 hsoral
11 (64)
Tiamina (A11DA01) 100mg8hsoral
300mg24hsoral
10 (59)
Carnitina (A16AA01) 50mg-
1g681224hsoral
4 (24)
Aacutecido Foacutelico
(B03BB01)
1mg24hsoral 1 (6)
Multivitamiacutenicos Seguacuten caso 10 (59)
Otros(comorbilidad) Seguacuten caso 10 (59)
Acetil cisteiacutena amoxicilina ampicilina ceftriaxona enalapril fenobarbital
gentamicina lorazepam metilfenidato sulfato de hierro
IFA ingrediente farmaceacuteutico activo
A excepcioacuten de creatina y aacutecido lipoico los faacutermacos prescriptos por los meacutedicos
del HN y de CP y los dispensados en el SF del HNC como sus pautas de
tratamiento fueron coincidentes con lo descripto en literatura 1415
Algunos autores plantean que aunque en ciertos casos no haya evidencias
suficientes estos faacutermacos son necesarios en EM porque podriacutean encontrarse
disminuidos315 El principal propoacutesito de instaurar este tipo de tratamiento reside
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
46
en disminuir los siacutentomas para mejorar la calidad de vida de los pacientes En
contraste con el espectacular progreso en la comprensioacuten de las bases
bioquiacutemicas y moleculares de las EM lamentablemente todaviacutea existen
limitaciones en la posibilidades para tratarlas 31531
Por otra parte y si bien no fue un propoacutesito de este trabajo cabe destacar que de
lo registrado en las HC y de lo dialogado con los meacutedicos responsables se
pueden resaltar algunos aspectos referidos a la evolucioacuten de los pacientes en
relacioacuten al tratamiento farmacoloacutegico instaurado En el caso de los nintildeos se
describen mejoriacuteas a nivel de maduracioacuten psicomotriz (comienzan a sentarse
sostener la cabeza caminar hablar) En el caso de los adultos la mejoriacutea se veiacutea
reflejada en un mayor movimiento de las piernas una menor fatiga y la
consecuente posibilidad de realizar ejercicios Sin embargo tanto nintildeos como
adultos se encuentran polimedicados por lo que no seriacutea posible atribuir la
mejoriacutea a un faacutermaco en particular
Ademaacutes de los medicamentos especiacuteficos para EM se identificaron otros
empleados como tratamientos estaacutendares para alguno de los siacutentomas yo para
patologiacuteas concomitantes como el sulfato de hierro para casos de anemia
enalapril para pacientes que presentaron hipertensioacuten metilfenidato para
trastornos por deacuteficit de atencioacuten con hiperactividad acetil cisteiacutena para nintildeos con
afecciones respiratorias productivas lorazepan para pacientes que sufriacutean de
insomnio o ansiedad fenobarbital oacute aacutecido valproico para casos que presentaron
convulsiones yo hiperexcitacioacuten y antibioacuteticos como amoxicilina ampicilina
gentamicina y ceftriaxona para tratar diferentes patologiacuteas infecciosas
respiratorias generalmente
En el Anexo 2 se encuentra toda la informacioacuten demograacutefica cliacutenica y terapeacuteutica
recolectada de los pacientes estudiados
Para conocer la disponibilidad en Argentina de la farmacoterapia especiacutefica de
EM se consultoacute la disponibilidad en ANMAT (medicamentos registrados y
medicamentos actualmente comercializados) 4748 De este anaacutelisis se encontroacute lo
siguiente para cada medicamento
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
47
Riboflavina existiacutean 180 productos autorizados en los que estaba combinada con
enzimas con minerales u otras vitaminas Las concentraciones variaban entre
040mg y 32mg Las formas farmaceacuteuticas eran inyectables comprimidos
grageas caacutepsulas polvos granulados y soluciones
Tiamina habiacutea 314 productos autorizados combinada ya sea con
antiinflamatorios corticoides otras vitaminas y minerales Las formas
farmaceacuteuticas eran comprimidos soluciones caacutepsulas grageas e inyectables
Las concentraciones de tiamina en estos productos fueron entre 018mg y 250mg
En dos presentaciones que estaban canceladas se encontraba como
medicamento monodroga a concentraciones de 100mg y 250mg en comprimidos
y una no cancelada en inyectable de 100mg En 4 presentaciones se encontraba
como sulbutiamina en grageas de 20mg y 200mg En una presentacioacuten en forma
de granulado con cancelacioacuten en traacutemite y sin vigencia se encontraban ambas
riboflavina 100mg y tiamina 500mg
Coenzima Q10 se encontraron 33 presentaciones autorizadas del IFA En 2
presentaciones como medicamento monodroga en concentraciones de 30 y 50
mg que fueron canceladas en el 2004 y en una inyectable IM de 0012mg auacuten
vigente En los demaacutes productos estaba en comprimidos caacutepsulas y polvo
granulado en concentraciones entre 10mg y 100 mg vigentes solo16
Aacutecido Foacutelico habiacutea 270 productos autorizados como medicamento monodroga o
en combinacioacuten con otros IFA Las formas farmaceacuteuticas identificadas fueron en
comprimidos caacutepsulas grageas soluciones e inyectables Las concentraciones
variaban entre 002mg y 15mg
Carnitina existiacutean 71 productos registrados como medicamento monodroga o
combinada con otros IFA Las presentaciones disponibles eran soluciones
comprimidos e inyectables Las concentraciones eran entre 143mg y 1g
En la tabla 6 se resume el anaacutelisis de disponibilidad realizado para Argentina
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
48
Tabla 6 Disponibilidad Nacional seguacuten ANMAT47 y LOMAC48
IFA Ndeg de Productos registrados
Composicioacuten del
medicamento
Concentracioacuten (mg)
Forma Farmaceacuteutica
Ndeg de Productos
Riboflavina 180 Combinada con enzimas
minerales yo vitaminas
007849 - 0409 - 1- 2 - 25 -275 -
3- 5- 15 - 32
Inyectables comprimidos
grageas caacutepsulas polvos granulados
soluciones
31
0 Monodroga - - 0
Tiamina 313 Combinada con antiinflamatorios
corticoides vitaminas yo
minerales
0178ndash0523ndash25-5-15-25-30-40-50-97 -100 -170-250- 500
Comprimidos soluciones
grageas inyectables
4
1 Monodroga 100 Inyectable 1
Coenzima Q10
32 Combinada 10ndash15ndash30-60-100
Comprimidos caacutepsulas polvo
granulado
1
1 Monodroga 0012 Inyectable 0
Acido Foacutelico
190 Combinado 002226- 01-02-07-1-2-25-5-
75-10- 15
Comprimidos caacutepsulas grageas
soluciones inyectables
48
80 Monodroga 08-1-4-5-10-1000
Comprimidos caacutepsulas grageas
soluciones inyectables
41
Carnitina 23 Combinado 143 -100-500- 1000
Comprimidos soluciones inyectables
0
48 Monodroga 1-500-1000 Comprimidos soluciones inyectables
3
ANMAT Administracioacuten Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica LOMAC Listado oficial de medicamentos actualmente comercializado
Vigentes a diciembre de 2011
Problemas de disponibilidad
En 4 presentaciones se encuentra como sulbutiamina de 20 y 200 mg (vigente soacutelo la de 200mg)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
49
De este anaacutelisis y en comparacioacuten con las dosis y formas farmaceacuteuticas
prescriptas para los pacientes (ver tabla 5) se desprende que los MND en
Argentina son riboflavina 50mg tiamina 100mg y 300mg y coenzima Q10 100mg
y 300mg En los casos mencionados la causa de la no disponibilidad se relaciona
con la falta de registro como medicamento que contenga solo un IFA el que nos
interesa (medicamento monodroga) yo en las dosis necesarias para los pacientes
con EM 4748
La necesidad de los MND identificados quedoacute reflejada en la cantidad de
pacientes que los necesitaron ya que el 71 (n=12) teniacutea indicada riboflavina el
64 (n=11) coenzima Q10 y el 59 (n=10) tiamina (ver tabla 5) En el
Departamento de Elaboracioacuten de Formulaciones Farmaceacuteuticas del SF del HNC
la riboflavina la coenzima Q10 y la tiamina son elaborados como medicamentos
magistrales en forma de caacutepsulas en las concentraciones requeridas por los
meacutedicos para el tratamiento De este modo los pacientes con EM pudieron
disponer de la medicacioacuten adecuada
Si bien tenemos presente que en la actualidad la elaboracioacuten de medicamentos
estaacute en manos de los grandes laboratorios farmaceacuteuticos que la terapeacuteutica con
medicamentos es una praacutectica muy difundida usada y aceptada por los
profesionales y por la poblacioacuten en general y que existen numerosos y grandes
avances cientiacuteficos en cuanto al desarrollo de nuevas foacutermulas auacuten hoy se
observan enfermedades o patologiacuteas para las cuales no existe un tratamiento
farmacoloacutegico adecuado disponible ya sea por no encontrarse la dosis necesaria
o por no comercializarse el medicamento en el mercado por tratarse como ya se
mencionoacute de una ER 6162
Existen numerosas situaciones en las que se justifica que el farmaceacuteutico
hospitalario asuma la elaboracioacuten de formulaciones magistrales como una
solucioacuten alternativa a la problemaacutetica planteada siempre que se cumplan las
buenas praacutecticas de elaboracioacuten y se fundamente en criterios farmaceacuteuticos y
terapeacuteuticos basados en evidencia cientiacutefica6465Cabe recordar que las
formulaciones magistrales son las que se elaboran para un paciente
individualizado por el farmaceacuteutico en el laboratorio de su farmacia seguacuten
prescripcioacuten facultativa
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
50
En este contexto cobra mayor relevancia la Ley Nacional 26688 de Salud
Puacuteblica62 que declara de intereacutes nacional la investigacioacuten y produccioacuten puacuteblica de
medicamentos materias primas para la produccioacuten de medicamentos vacunas y
productos meacutedicos Dicha ley en el artiacuteculo 6ordm inciso e) tiene entre sus objetivos
el de promover la investigacioacuten desarrollo y produccioacuten de medicamentos
hueacuterfanos y en el artiacuteculo 10ordm contempla la elaboracioacuten en farmacias
hospitalarias bajo el control de las respectivas jurisdicciones
El anaacutelisis a nivel internacional se realizoacute para los tres MND identificados en el
estudio en paiacuteses con diferentes reglamentaciones y poliacuteticas sanitarias A
continuacioacuten se describe lo encontrado en cada uno de ellos
En Brasil49 se encontraron 290 productos conteniendo riboflavina como parte de
complejos vitamiacutenicos en caacutepsulas comprimidos y soluciones orales Respecto a
tiamina se identificaron 53 medicamentos contenieacutendola como multicomponente
en comprimidos capsulas o inyectables Sobre coenzima Q10 no se encontroacute
informacioacuten Las dosis de los IFA no estaban especificadas en la paacutegina web
consultada
En Bolivia50 no habiacutea nada registrado con riboflavina y coenzima Q Tiamina se
encontroacute como medicamento monodroga en inyectable de 100 mg y en
comprimidos de 300 mg
En Chile51 riboflavina estaba registrada en 5 productos en uno como
medicamento monodroga en comprimidos de 10 mg en tres complejos
conjuntamente con tiamina en comprimidos y en uno con otros IFA en forma de
caacutepsulas comprimidos y jarabe Para coenzima Q10 se encontraron 9
presentaciones 6 en crema y 3 en caacutepsulas blandas de 30 mg En cuanto a
tiamina se encontroacute en 7 productos 2 complejos y en 5 como medicamento
monodroga en comprimidos de 10 mg e inyectable de 30 mg
En Estados Unidos52 estaban registrados 14 complejos vitamiacutenicos que
conteniacutean riboflavina tiamina y otros IFA cuya presentacioacuten era en inyectables y
las concentraciones oscilaban entre 1mg y 36 mg Para tiamina existiacutean dos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
51
medicamentos en los que se la encontraba como medicamento monodroga
inyectable y en concentracioacuten de 100 o 200 mgml
En Italia53 se encontraron 5 complejos con riboflavina en comprimidos
efervescente inyectable IM o en unguumlento oftaacutelmico sin datos de las
concentraciones Para coenzima Q10 se encontraron 6 presentaciones como
medicamento monodroga en concentracioacuten de 50 mg en caacutepsulas y en polvo
para uso oral Para tiamina se encontraron 10 presentaciones de las cuales en 4
estaba como medicamento monodroga 3 en inyectable y 1 en comprimidos de
300mg de los 6 restantes en 2 estaba combinada con riboflavina ademaacutes de
otros IFA las presentaciones eran comprimidos caacutepsulas inyectables y polvos
para uso oral no se encontraron concentraciones
En Peruacute54 estaban registrados 289 complejos conteniendo riboflavina En cuanto
a coenzima Q10 se encontraron 12 productos 5 como medicamento monodroga
en caacutepsulas de concentracioacuten 10mg 30mg y 100mg y el resto como
polivitamiacutenico en forma de caacutepsulas comprimidos y polvo oral Para tiamina
existiacutean 321 productos tres como monodroga un inyectable de 200mg y los
otros dos en tabletas de 100mg y 300mg y en los otros 318 en complejos como
jarabes comprimidos inyectables e incluso en emulsioacuten
En la Unioacuten Europea55 no se encontraron registros ni para riboflavina ni para
coenzima Q10 ni para tiamina
En las Tablas 7 a 9 se resume la informacioacuten descripta maacutes arriba para
riboflavina coenzima Q 10 y tiamina respectivamente
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
52
Tabla 7 Disponibilidad internacional de riboflavina
RIBOFLAVINA
PAIS (Agencia
reguladora)
Ndeg de Productos registrados
Composicioacuten del
Medicamento
Concentracioacuten (mg)
Forma Farmaceacuteutica
Brasil (ANVISA)
290 Asociacioacuten sd Caacutepsulas comprimidos solucioacuten oral
Bolivia (UNIMED)
0 - - -
Chile (ISP) 5 Monodroga 10 Comprimidos
3 Asociacioacuten sd
1 Asociacioacuten sd
EEUU (FDA)
14 Asociacioacuten 14 Inyectable
Italia (AIFA)
5 Asociacioacuten sd sd
Peruacute (PERUDIS)
289 Asociacioacuten sd sd
Unioacuten Europea
(EMA)
0 - - -
ANVISA Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria UNIMED Unidad de Medicamentos y Tecnologiacutea ISP Instituto de Salud Puacuteblica FDA Food and Drug Administration AIFA Agencia Italiana del Faacutermaco PERUDIS Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos EMA European Medicines Agencysd sin datos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
53
Tabla 8 Disponibilidad internacional de coenzima Q10
COENZIMA Q10
PAIS (Agencia
reguladora)
Ndeg de Productos registrados
Composicioacuten del
medicamento
Concentracioacuten (mg)
Forma Farmaceacuteutica
Brasil (ANVISA)
0 - - -
Bolivia (UNIMED)
0 - - -
Chile (ISP) 6 sd sd Crema
3 Monodroga 30 Caacutepsulas
EEUU (FDA)
0 - - -
Italia (AIFA) 6 sd 50 Polvo comprimidos
Peruacute (PERUDIS)
5 Monodroga 10 30 y 100 Caacutepsulas
7 Asociacioacuten sd Caacutepsulas
Unioacuten Europea
(EMA)
0 - - -
ANVISA Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria UNIMED Unidad de Medicamentos y Tecnologiacutea ISP Instituto de Salud Puacuteblica FDA Food and Drug Administration AIFA Agencia Italiana del Faacutermaco PERUDIS Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos EMA European Medicines Agency
sd sin datos
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54
Tabla 9 Disponibilidad internacional de tiamina
TIAMINA
PAIS (Agencia
reguladora)
Ndeg de Productos
registrados
Composicioacuten
del
medicamento
Concentracioacuten
(mg)
Forma
Farmaceacuteutica
Brasil (ANVISA) 53 Asociacioacuten sd Capsulas
comprimidos
inyectable
Bolivia (UNIMED) 0 - - -
Chile (ISP) 2 Asociacioacuten sd sd
5 Monodroga 10 Comprimidos
1 Monodroga 30 Inyectable
EEUU (FDA) 2 Monodroga 100 y 200 Inyectable
14 Asociacioacuten 1 Inyectable
Italia (AIFA) 3 Monodroga sd Inyectable
1 Monodroga 300 Comprimidos
6 Asociacioacuten sd sd
Peruacute (PERUDIS) 318 Asociacioacuten sd sd
Unioacuten Europea
(EMA)
0 - - -
ANVISA Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria UNIMED Unidad de Medicamentos y
Tecnologiacutea ISP Instituto de Salud Puacuteblica FDA Food and Drug Administration AIFA Agencia
Italiana del Faacutermaco PERUDIS Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos
EMA European Medicines Agency sd sin datos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
55
Resumiendo la tiamina de 300mg se puede conseguir en Bolivia Italia y Peruacute y la
de 100mg soacutelo en Peruacute La coenzima Q10 de 100mg estaacute disponible en Peruacute
mientras que la de 300mg no estaacute registrada en ninguacuten paiacutes Para riboflavina de
50mg no se encontraron presentaciones disponibles en ninguno de los paiacuteses
estudiados 47-55
Por otra parte es importante destacar que cuando se analizaron estos
medicamentos en el marco de los llamados MH en otros paiacuteses (problema de
disponibilidad similar a lo descripto en este trabajo) no se encontroacute a ninguno de
ellos aprobados en las listas de FDA66 ni de EMA67 para EM En la FDA la
riboflavina obtuvo la designacioacuten como MH en 2011 para el tratamiento de
keratocono y ectasia corneal seguida de cirugiacutea refractaria66 En la EMA un
medicamento a base de timidina fue designado en 2011 para el tratamiento de la
encefalomiopatiacutea mitocondrial neurogastrointestinal 67
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
56
CAPIacuteTULO 5 CONCLUSIONES
Dado que no existen datos epidemioloacutegicos publicados sobre los pacientes con
EM en Coacuterdoba tener un registro de quienes la padecen sobre la base de los
que retiran medicamentos en el SF del HNC aporta resultados relevantes que
pueden ser tomados como punto de partida para el inicio de investigaciones
locales maacutes exhaustivas El trabajo realizado a partir de un estudio
farmacoepidemioloacutegico permitioacute dar visibilidad a estos pacientes contribuyendo a
cuantificar los casos existentes y a describir sus caracteriacutesticas demograacuteficas y
cliacutenicas como asiacute tambieacuten los tratamientos farmacoloacutegicos empleados
Los medicamentos utilizados consistieron principalmente en complementos
vitamiacutenicos y el 50 son MND en nuestro paiacutes (riboflavina 50mg tiamina 100mg y
300mg y coenzima Q10 100mg y 300mg) El problema se hace maacutes grave al
confirmar que algunos faacutermacos tampoco estaacuten disponibles en otros paiacuteses
consultados por ejemplo la riboflavina no estaacute autorizada en la dosis y
composicioacuten prescripta en ninguno al igual que la coenzima Q10 de 300mg Esto
permite enfatizar la importancia que tiene su elaboracioacuten como medicamentos
magistrales para que los pacientes puedan acceder al tratamiento farmacoloacutegico
necesario
En base a los datos aportados por los profesionales sobre la farmacoterapia se
observariacutea el retardo yo la disminucioacuten en los siacutentomas contribuyendo al
mejoramiento de la calidad de vida del paciente y de su entorno familiar Esto
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
57
muestra la importancia de la realizacioacuten de estudios de vigilancia
farmacoepidemioloacutegica a traveacutes de seguimientos farmacoterapeacuteuticos y el trabajo
interdisciplinario
Estudios farmacoepidemioloacutegicos complementarios forman parte de las
proyecciones de esta investigacioacuten como asiacute tambieacuten la obtencioacuten de datos al
respecto a nivel nacional mediante la accioacuten conjunta con centros de salud de
otras provincias
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
58
CAPIacuteTULO 6 BIBLIOGRAFIacuteA
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ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
65
CAPIacuteTULO 7 ANEXOS
ANEXO 1 BIOPSIA MUSCULAR
Anatomiacutea patoloacutegica sugestiva (fibras ragged red acuacutemulos subsarcoleacutemnicos)
Mitocondrias anoacutemalas en microscopiacutea electroacutenica
(ENFERMEDADESMITOCONDRIALES J Eiriacutes Puntildeal y M Castro-Gago)
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ANEXO 2 PLANILLA CON LOS DATOS REGISTRADOS DE CADA PACIENTE
IDdeg DIAGNOSTICO E1 E2 T1 PROCEDENCIA TRATAMIENTO B AM C SINTOMAS ANTECEDENTES
1 Miopatiacutea mitocondrial 21 a 26 a 5 a Villa Allende San
Juan
Riboflavina
Coenzima Q10
Redoxon
Zetrum
si - sin
FRR si no
fatiga-
hiporreflexia
osteotendinosa
con Hno Fiebre
reumatica
2 Glutaacutericoaciduria tipo II 1 a 2 a 1 a La Falda Riboflavina-carnitina no no hipotoniacutea sd
3 Miopatiacutea mitocondrial 54 a 55 a 1 a San Luis
Riboflavina-carnitina-
tiamina-redoxon-
marathon antiox-
si - sin
FRR si no
fatiga-ptosis
palpebral sin
4
Encefalomiopatiacutea
mitocondrial
Encefalomitocondriopatia
4 a 12 a 8 a Cruz del Eje
Catamarca
Riboflavina-carnitina-
tiamina-protavita-
levde cerveza
si si
ataxia-temblores-
problemas en la
diccion
conretraso
autismo ataxia
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
IDdeg DIAGNOSTICO E1 E2 T1 PROCEDENCIA TRATAMIENTO B AM C SINTOMAS ANTECEDENTES
5 Glutaacutericoaciduria tipo II
Deacuteficit de AcetilCoA 9 a 1 a 3 m Sta Rosa de Cala
Riboflavina-carnitina-
coenzima Q10-
redoxon-marathon-
dayamineral
no Si
hipotonia global-
rintildeones
agrandados
con hno
Metabolo
6 Oftalmolejiacutea Externa Plus 11 a 23 a 12 a Coacuterdoba
Riboflavina-carnitina-
tiamina-Coenzima Q
10-vitc-succinato de
sodio
si -
con
FRR
si sin ptosis palpebral sd
7 Sin diagnoacutestico especiacutefico 10 m San Pedro Norte Riboflavina-carnitina-
supradyn no si
hipo e hipertoniacutea-
temblores sd
8 Acidosis metaboacutelica 4 m Potrero de Garay Riboflavina-carnitina-
aacutec Foacutelico-biotina- no no hipotoniacutea sd
9 Encefalomiopatiacutea
mitocondrial 9 m 11 a
10a
y 3m Coacuterdoba
Riboflavina-carnitina-
berocca-memorex si si no
fatiga-hipo e
hiperreflexia
osteotendinosa-
espastismo
con hno
Convulsiones
hipoacusia
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
IDdeg DIAGNOSTICO E1 E2 T1 PROCEDENCIA TRATAMIENTO B AM C SINTOMAS ANTECEDENTES
10
Glutaacutericoaciduria tipo II oacute
Deacuteficit Muacuteltiple de
Deshidrogenasa
9 m 4 a 3a y
3 m La Rioja Riboflavina-carnitina no no hipotoniacutea sin
11 Oftalmolejiacutea Externa Plus 11 a 14 a 3 a Villa Dolores
Riboflavina-carnitina-
coenzima Q10-
redoxon-marathon-
dayami
si -
con
FRR
si no ataxia-temblor-
ptosis palpebral sin
12 Oftalmolejiacutea Externa Plus 13 a 28 a 15 a Santa Fe
Riboflavina-carnitina-
tiamina-Coenzima Q
10-vitc-succinato de
sodio
si -
con
FRR
no fatiga-ptosis
palpebral sin
13 Oftalmolejiacutea Externa Plus 25 a 33 a 8 a Coacuterdoba Coenzima Q 10 si - sin
FRR si no
fatiga-ptosis
palpebral-diplejia sd
14 Oftalmoplejia Progresiva 19 a 35 a 16 a Coacuterdoba Coenzima Q 10
si -
con
FRR
si no fatiga-ptosis
palpebral
con Hnos tios
primos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
IDdeg DIAGNOSTICO E1 E2 T1 PROCEDENCIA TRATAMIENTO B AM C SINTOMAS ANTECEDENTES
15 Oftalmoplejia Progresiva 25 a 28 a 3 a Coacuterdoba Coenzima Q 10
si -
con
FRR
si no fatiga-ptosis
palpebral
con Hnos tios
primos
16 Oftalmoplejia Progresiva 33 a 41 a 7 a Coacuterdoba Coenzima Q 10
si -
con
FRR
si no fatiga-ptosis
palpebral
con Hnos tios
primos
17 Oftalmoplejia Progresiva 31 a 42 a 8 a Coacuterdoba Coenzima Q 10
si -
con
FRR
si no fatiga-ptosis
palpebral
con Hnos tios
primos
E1= edad al comienzo de los siacutentomas E2= edad al confirmar el diagnoacutestico T1= tiempo entre comienzo de los siacutentomas y el diagnoacutestico AM= alteracioacuten en las
mitocondrias C= convulsiones B= biopsia de muacutesculo a=antildeos m=meses = por hipoglucemia
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
70
ANEXO 3 PRESENTACIONES A CONGRESOS Y
PUBLICACIONES
ldquoESTUDIO DE UTILIZACIOacuteN DE MEDICAMENTOS NO DISPONIBLES
(MND) EN UN SERVICIO DE FARMACIA HOSPITALARIO DE COacuteRDOBArdquo Fontana D
Bustos Fierro C Gavelli ME Pirazzini M Tartabini L Mazzieri MR XX Congreso
Farmaceacuteutico Argentino ldquoEl Farmaceacuteutico dentro de la Poliacutetica Sanitaria y Social
gestionando el cambiordquo4 al 6 de Agosto de 2011 Potrero de los Funes San Luis
Argentina
ldquoMITOCHONDRIAL DISEASES IN CORDOBA (ARGENTINA)
PHARMACOEPIDEMIOLOGICAL STUDYrdquo Autores Gavelli ME Mazzieri MR Guelbert N
Fontana D 2ordf Reunioacuten Internacional de Ciencias Farmaceacuteuticas 22 y 23 de Noviembre
de 2012 Facultad de Ciencias Bioquiacutemicas y Farmaceacuteuticas Universidad Nacional de
Rosario Rosario Santa Fe Argentina
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA)
ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOacuteGICO Gavelli ME Mazzieri MR Guelbert N Fontana
D Revista Bitacora Digital Vol1 Ndeg 1 Mayo del 2013 Disponible en
httprevistasunceduarindexphpBitacoraarticleview4621
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
2
AGRADECIMIENTOS
Ante todo quiero agradecer a mi compantildeera y amiga Carolina Bustos Fierro no solo
porque ha sido mi gran compantildeera en todo este tramo sino tambieacuten porque sin su
empuje no seacute si hubiera llegado a esta instancia ya que tal vez ni siquiera me hubiera
inscripto para realizar la especialidad debido a que despueacutes de varios antildeos de haber
dejado de cursar en la facultad sentiacutea que no iba a poder con tantas horas
Tambieacuten quiero agradecer a cuatro personas muy importantes en mi vida como son mi
marido Fernando y mis hijos Francisco Federico y Franco que me han tenido paciencia y
me han ayudado siempre para que pudiera cumplir con los requerimientos en tiempo y
forma relegando a veces algunos otros momentos a favor de mi estudio Gracias por
alentarme siempre y por su apoyo incondicional
A mis padres porque estuvieron y estaacuten siempre atentos a colaborar con lo que sea a fin
de aliviarme en mis tareas para que yo pueda cumplir con mis objetivos propuestos De
igual modo a mi suegra
A todos ellos porque han sabido tolerar mis momentos de desatencioacuten por estar dedicada
al estudio
A todos los docentes Mini Sonia a la Dra Mazzieri etc por todos los conocimientos y
el apoyo que me brindaron en todo momento y en especial a la Dra Daniela Fontana
con quien me ha sido maacutes que grato trabajar y de quien he recibido siempre palabras de
aliento maacutes allaacute de ensentildeanzas
Al CEMECO y en particular al Dr Norberto Guelbert por toda su colaboracioacuten
predisposicioacuten y paciencia ya que sin su aporte no hubiera sido posible la realizacioacuten de
mi trabajo
A todas mis compantildeeras de la especialidad por todos los momentos compartidos y por
todos los conocimientos intercambiados A todas mis compantildeeras de trabajo
Y por uacuteltimo pero no por eso menos importante a Dios por haberme dado la fuerza la
inteligenciahellipla vida y la posibilidad de llegar hoy a esta instancia
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
3
INDICE
ABREVIATURAS Y SIGLAS 5
PROacuteLOGO 7
RESUMEN 8
RESUMEN GRAacuteFICO 10
SUMMARY 11
CAPIacuteTULO 1 INTRODUCCIOacuteN 13
11- LA MITOCONDRIA 13
111- Definicioacuten 13
112- Formas y distribucioacuten de las mitocondrias 13
113- Caracteriacutesticas Estructurales de las mitocondrias 14
114- Funcioacuten de las mitocondrias 16
115- Sistema de reproduccioacuten de las mitocondrias 16
12- LAS ENFERMEDADES MITOCONDRIALES (EM) 18
121- Definicioacuten de EM 18
122- Manifestaciones cliacutenicas de las EM y sus causas 19
123- Clasificacioacuten de las EM 21
124- Diagnoacutestico de EM 22
125- Historia y Epidemiologiacutea de las EM 23
126- Tratamiento de las EM 25
CAPITULO 2 PROBLEMA Y OBJETIVOS 29
21- PROBLEMA 29
22- OBJETIVOS 30
221- Objetivo general 30
222- Objetivos especiacuteficos 30
CAPITULO 3 METODOLOGIacuteA 31
31- LOS ESTUDIOS DE UTILIZACIOacuteN DE MEDICAMENTOS EN EL CONTEXTO DE
LA FARMACOEPIDEMIOLOGIacuteA 31
32- TIPO DE ESTUDIO 32
33- FUENTES DE DATOS Y PERIacuteODO DE ESTUDIO 33
34- POBLACIOacuteN Y CRITERIOS DE INCLUSIOacuteN 33
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
4
35- REGISTRO O TOMA DE DATOS 34
36-ANAacuteLISIS DE LA DISPONIBILIDAD LOCAL E INTERNACIONAL 35
37-PROCESAMIENTO Y ANAacuteLISIS DE LA INFORMACIOacuteN 37
CAPIacuteTULO 4 RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN 38
CAPIacuteTULO 5 CONCLUSIONES 56
CAPIacuteTULO 6 BIBLIOGRAFIacuteA 58
CAPIacuteTULO 7 ANEXOS 65
ANEXO 1 BIOPSIA MUSCULAR 65
ANEXO 2 PLANILLA CON LOS DATOS REGISTRADOS DE CADA PACIENTE 66
ANEXO 3 PRESENTACIONES A CONGRESOS Y PUBLICACIONES 70
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5
ABREVIATURAS Y SIGLAS
ADNmt aacutecido desoxirribonucleacuteico mitocondrial
ADNn aacutecido desoxirribonucleacuteico nuclear
ADP adenosiacuten difosfato
AIFA Agencia Italiana del Faacutermaco
ANAMED Departamento Agencia Nacional de Medicamentos del Instituto de Salud
Puacuteblica de Chile
ANMAT Administracioacuten Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica
ANVISA Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria
ARN aacutecido ribonucleacuteico
ATP adenosin trifosfato
ATPasa adenosiacuten trifosfato desfosforilasa enzimas que intervienen en la desfosforilacioacuten
del ATP en ADP
Ca+2 calcio ioacutenico
CEMECO Centro de Estudios de las Metabolopatias congeacutenitas de Coacuterdoba
CoQ coenzima Q 10
COX citocromo oxidasa
CP consultorios privados
EEUU Estados Unidos
EM enfermedades mitocondriales
EMA Agencia Europea de Medicamentos
ER enfermedades raras
EUM estudio de utilizacioacuten de medicamentos
Fadepof Federacioacuten Argentina de Enfermedades Poco Frecuentes
FADH2 falviacuten adeniacuten deshidrogenasa
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FDA Agencia de Alimentos y Medicamentos del gobierno de los Estados Unidos
FF formulaciones farmaceacuteuticas
FRR fibras rasgadas rojas
Geiser Grupo de Enlace Investigacioacuten y Soporte en Enfermedades Raras
GICONA Sistema Gestioacuten de la Informacioacuten de ANAMED
HC historias cliacutenicas
HN hospital de Nintildeos
HNC hospital Nacional de Cliacutenicas
IFA ingrediente farmaceacuteutico activo
(I+D) investigacioacuten y desarrollo
ISP Instituto de Salud Puacuteblica de Chile
LOMAC Listado Oficial de Medicamentos Actualmente Comercializados
MELAS siacutendrome de encefalopatiacutea mitocondrial acidosis laacutectica y episodios stroke-like
MH medicamentos hueacuterfanos
MND medicamentos no disponibles
NADH nicotinamida deshidrogenasa
OMS Organizacioacuten mundial de la salud
Oxphos sistema de fosforilacioacuten oxidativa
PERUDIS base de datos oficial de los medicamentos que cuentan con registro
sanitario para su comercializacioacuten en Peruacute
QH2 coenzima Q reducida o ubiquinol
SF servicio de farmacia
SNC sistema nervioso central
UNIMED Unidad de Medicamentos y Tecnologiacutea en Salud
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
7
PROacuteLOGO
En este trabajo de tesis quise de alguna manera reivindicar la funcioacuten primordial
del farmaceacuteutico como es la elaboracioacuten de medicamentos magistrales tan
olvidada en los tiempos que corren por el auge de los grandes laboratorios
Motivoacute este estudio el hecho de que me desempentildeo como farmaceacuteutica en el
Departamento de Elaboracioacuten de Formulaciones Farmaceacuteuticas de la Farmacia
Central del Hospital Nacional de Cliacutenicas donde preparamos formulaciones
magistrales Beneficiando con esta actividad a numerosos pacientes que
concurren a nuestro hospital o que son derivados desde otros centros
asistenciales ante la falta de disponibilidad de la terapia farmacoloacutegica necesaria
ya sea porque no es producida por la industria o porque no estaacute en el mercado a
la dosis que se la ha prescripto su meacutedico por tratarse generalmente de nintildeos
Ante estos requerimientos fue que surgioacute la necesidad de determinar queacute ocurririacutea
con este tipo de pacientes y en particular los que habiacutean sido diagnosticados con
EM
Con lo investigado se pudo dar visibilidad a los pacientes con EM que son
atendidos en el SF de nuestro hospital y conocer sus tratamientos
farmacoterapeacuteuticos Ademaacutes quedoacute en evidencia la relevancia y la importancia
de la existencia del Departamento de Elaboracioacuten en el aacutembito farmaceacuteutico
sobre todo en el hospitalario cumpliendo asiacute con un fin social como es que el
paciente acceda al medicamento que necesita en la dosis y el momento justo
Resolviendo de esta manera un problema sanitario como es la falta de
disponibilidad de medicamentos cualquiera sea su origen
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
8
RESUMEN
Uno de los objetivos de este trabajo es poner en evidencia la cantidad de
pacientes con Enfermedades Mitocondriales (EM) bajo tratamiento farmacoloacutegico
que se atienden en la ciudad de Coacuterdoba y que retiran medicamentos en el
Servicio de Farmacia (SF) del Hospital Nacional de Cliacutenicas (HNC) Ademaacutes se
propone describir las caracteriacutesticas demograacuteficas y cliacutenicas de estos pacientes
identificar los medicamentos prescriptos sus pautas de uso y analizar su
disponibilidad nacional e internacional
El tipo de estudio fue observacional descriptivo retrospectivo (abril 2010-
diciembre 2011 muestreo por conveniencia) La informacioacuten se tomoacute de recetas
historias cliacutenicas y entrevistas a profesionales Para el anaacutelisis de disponibilidad
se consultoacute a agencias reguladoras de nuestro paiacutes y otros de referencia
El trabajo farmacoepidemioloacutegico realizado permitioacute dar visibilidad a 17 pacientes
con EM en Coacuterdoba El 59 de los individuos estudiados fueron mujeres la edad
promedio de los pacientes oscilaba alrededor de los 30 antildeos el 82 eran
oriundos de Coacuterdoba (repartidos en partes iguales entre capital e interior) y el
restante 18 proveniacutean del interior del paiacutes Los diagnoacutesticos encontrados fueron
oftalmoplejiacutea progresiva aciduria glutaacuterica tipo II encefalomiopatiacutea y miopatiacutea
mitocondrial entre otros
Tambieacuten se registraron los tratamientos farmacoloacutegicos empleados en los
pacientes estudiados los que consistieron principalmente en complementos
vitamiacutenicos El 50 de estos medicamentos son Medicamentos No Disponibles
(MND) en nuestro paiacutes como son la riboflavina la tiamina y la coenzima Q10
Algunos tampoco estaacuten disponibles en otros paiacuteses consultados (ver Tabla) Esto
permite enfatizar sobre la importancia que tiene su elaboracioacuten como
medicamentos magistrales desde el SF del HNC
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
9
Tabla Farmacoterapia prescripta para pacientes con EM
Disponibilidad nacional e internacional
IFA prescripto (ATC)
Pautas de tratamiento dosis frecuencia viacutea
Ndeg pacientes
()
Paiacutes en el que estaacute disponible
Riboflavina (A11HA04)
50mg6812hsoral 12 (71) Ninguno
CoenzimaQ10 (C01EB09)
100mg8hsoral 11 (64) Soacutelo en Peruacute
300mg24 hsoral Ninguno
Tiamina (A11DA01) 100mg8hsoral 10 (59) Soacutelo en Peruacute
300mg24hsoral Soacutelo en Peruacute Bolivia Italia
Carnitina (A16AA01) 50mg-1g681224hsoral 4 (24) Todos
Aacutecido Foacutelico (B03BB01)
1mg24hsoral 1 (6) Todos
Multivitaminas Seguacuten caso 10 (59) Todos
Otros (co-morbilidad)
Seguacuten caso 10 (59) Todos
Acetilcisteiacutena amoxicilina ampicilina ceftriaxona enalapril fenobarbital gentamicina lorazepam metilfenidato sulfato de hierro IFA ingrediente farmaceacuteutico activo Seguacuten consulta a ANMAT (Administracioacuten Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica Argentina) ANVISA (Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria Brasil) UNIMED (Unidad de Medicamentos y Tecnologiacutea Bolivia) ISP (Instituto de Salud Puacuteblica Chile) FDA (Food and Drug Administration EEUU) AIFA (Agencia Italiana del Faacutermaco Italia) PERUDIS (Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos Peruacute) EMA (European Medicines Agency Unioacuten Europea)
Dado que no existen datos epidemioloacutegicos publicados sobre los pacientes con
EM en Coacuterdoba Argentina tener un registro de quienes la padecen y los
tratamientos farmacoloacutegicos empleados aporta resultados que pueden ser el
punto de partida para investigaciones cliacutenicas maacutes exhaustivas
Palabras claves enfermedad mitocondrial medicamentos no disponibles
farmacoepidemiologiacutea
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
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RESUMEN GRAacuteFICO
Medicamentos No Disponibles para Enfermedades Mitocondriales en Argentina
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
11
Mitochondrial diseases in Coacuterdoba (Argentina)
Pharmacoepidemiological study
SUMMARY
This field work aimed to determine the number of patients with mitochondrial
diseases (MD) under pharmacological treatment who are being treated at the city
of Coacuterdoba and acquired medications at the Pharmacy Department of the
ldquoHospital Nacional de Cliacutenicasrdquo (HNC) It was also of interest to describe the
demographic and clinical characteristics of these patients identify prescription its
dosage frequency and route of administration Finally its availability in Argentina
and others reference countries were verified
A retrospective observational study was conducted A list of patients with a
presumptive diagnosis of MD who retired pharmaceutical compounding between
April 2010 and December 2011 was obtained from a convenience sample using
the recipes received
This pharmacoepidemiological research allowed the detection of 17 patients with
MD in Coacuterdoba The 59 patients were women with an average age of 30 years
and they were the 82 from Coacuterdoba and the rest from the interior of the country
The specific diagnostics were progressive oftalmoplejy glutaricoaciduria type II
mitochondrial encefalomiopatia mitochondrial miopatia and the outhers
The drugs consisted mainly of vitamin supplements Fifty percent of them are not
available medicines in Argentina and some of them are not available in other
countries surveyed either (see Table) This situation emphasizes the importance of
their development as pharmaceutical compounding from the Pharmacy
Department of HNC
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
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Table Treatments pharmacological prescribed for MD patients National and international Availability
IFA (ATC) Guide(dosesfrequencytract) Patients () Availability
Riboflavin (A11HA04)
50mg6812hsoral 12 (71) No
Coenzyme Q10
(C01EB09)
100mg8hsoral
300mg24hsoral 10 (59)
No (Yes Peru)
No
Thiamine (A11DA01)
100mg8hsoral
4 (24)
No (Yes Peru)
300mg24hsoral No (Yes Peru
Bolivia Italy)
Carnitine (A16AA01)
50mg-1g681224hsoral 11 (64) Yes
Folic Acid (B03BB01)
1mg24hsoral 1 (6) Yes
Multivitamins According to case 10 (59) Yes
Others (co-morbidity)
According to case 10 (59) Yes
Acetilcisteiacutena amoxicilina ampicilina ceftriaxona enalapril fenobarbital gentamicina lorazepam metilfenidato sulfato de hierro IFA ingrediente farmaceacuteutico activo Consulting by ANMAT (Administracioacuten Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica Argentina) ANVISA (Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria Brasil) UNIMED (Unidad de Medicamentos y Tecnologiacutea Bolivia) ISP (Instituto de Salud Puacuteblica Chile) FDA (Food and Drug Administration EEUU) AIFA (Agencia Italiana del Faacutermaco Italia) PERUDIS (Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos Peruacute) EMA (European Medicines Agency Unioacuten Europea)
Since there are no published epidemiological data in CordobaArgentina about
patients with MD the results are important for designing future more exhaustive
surveillance studies
Key words mitochondrial disease non available medicines
pharmacoepidemiolgy
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
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CAPIacuteTULO 1 INTRODUCCIOacuteN
11- LA MITOCONDRIA
111- Definicioacuten
Las mitocondrias son organelas subcelulares claves en la generacioacuten de energiacutea
y esenciales para la supervivencia de la vida humana Son los compartimentos
responsables de generar maacutes del 90 de la energiacutea que el cuerpo necesita para
mantener la vida y apoyar el crecimiento 1-3
112- Formas y distribucioacuten de las mitocondrias
Las mitocondrias se caracterizan por tener formas filamentosas redondeadas o
helicoidales de 05 micras de ancho hasta entre 2 y 50 micras de largo y con
estructura homogeacutenea 1-3
Se encuentran cientos de miles de mitocondrias en el citoplasma de cada ceacutelula
eucariota del cuerpo con excepcioacuten de los gloacutebulos rojos de la sangre El nuacutemero
de mitocondrias depende del tipo de ceacutelulas como ejemplo 1000-1600
mitocondrias en hepatocitos 300000 mitocondrias en ovocitos o 1 mitocondria en
flagelados 1-3
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
14
Se distribuyen por todo el citoplasma pero si la ceacutelula es especializada las
mitocondrias se agruparan en las zonas donde hace falta maacutes energiacutea (tuacutebulos
renales conos y bastones espermatozoides y ceacutelulas musculares estriadas) 1-3
113- Caracteriacutesticas Estructurales de las mitocondrias
La mitocondria estaacute rodeada por un sistema de doble membrana externa e
interna separadas por un espacio intermembranas
La membrana mitocondrial externa es una estructura completamente permeable
con canales que permiten la difusioacuten libre de moleacuteculas pequentildeas El espacio
intermembranas tiene una composicioacuten similar a la del citosol La membrana
mitocondrial interna forma numerosos pliegues o crestas que se extienden hacia
el interior o matriz y que incrementan su superficie En esta membrana interna se
localiza el denominado sistema de fosforilacioacuten oxidativa (Oxphos) ya que ella
contiene maacutes del 70 de las proteiacutenas que intervienen en dicho proceso como
asiacute tambieacuten las sustancias que intervienen en el transporte de metabolitos entre el
citosol y la mitocondria Constituye tambieacuten una barrera funcional dado que es
Figura 1 Estructura de la Mitocondria
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
15
impermeable a la mayoriacutea de los iones y moleacuteculas pequentildeas siendo esto una
propiedad criacutetica necesaria para mantener el gradiente de protones que dirige la
fosforilacioacuten oxidativa Este sistema Oxphos consta de cinco complejos
multienzimaacuteticos (Tabla 1)1-4
Tabla 1 Complejos Mitocondriales sus nombres constituyentes y acciones
Complejo Nombre
Constituyentes
codificados
ADNmt
Accioacuten
I NADH-CoQ
oxidoreductasa 25 polipeacuteptidos 7 Oxidacioacuten NADH
II Succinato CoQ
oxidorreductasa 5 polipeacuteptidos 0
Oxidacioacuten sustratos FADH2
dependientes
III QH2 citocromo C
oxidorreductasa 11 subunidades 1
Oxidacioacuten sustratos NADH
y FADH2 dependientes
IV Citocromo C
oxidasa (COX) 13 subunidades 3
Transfiere equivalentes
reductores del citocromo C
al oxiacutegeno molecular
V ATP sintetasa
2 subunidades
12-14 polipeacuteptidos
2
Convierte gradiente
transmembrana en energiacutea
(ADP ATP)
NADH nicotinamida deshidrogenasa CoQ coenzima Q o ubiquinona
QH2 coenzima Q reducida o ubiquinol FADH2 flavin adenin dinucleoacutetido
COX citrocromo C oxidasa ATP adenosin trifosfato ADP adenosin difosfato
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
16
En la matriz mitocondrial estaacuten contenidos el aacutecido desoxirribonucleico
mitocondrial (ADNmt) y las enzimas responsables de las reacciones centrales del
metabolismo oxidativo 1-4
114- Funcioacuten de las mitocondrias
La funcioacuten principal de las mitocondrias es la produccioacuten de la energiacutea celular
mediante la oxidacioacuten enzimaacutetica de las moleacuteculas nutritivas en el ya mencionado
sistema Oxphos la que es acumulada en forma de adenosin trifosfato (ATP)
Tambieacuten tienen otras funciones en la fisiopatologiacutea celular tales como regulacioacuten
intracelular de calcio ioacutenico (Ca+2) termogeacutenesis y control de la apoptosis Son las
principales generadoras de especies reactivas del oxigeno en la ceacutelula y pueden
provocar la muerte celular por necrosis en condiciones de estreacutes oxidativo Son
claves en la generacioacuten de la energiacutea por ello son esenciales para la
supervivencia de la vida humana Estaacuten movieacutendose continuamente se parten se
deforman se fusionan 145
115- Sistema de reproduccioacuten de las mitocondrias
Las mitocondrias se reproducen mediante escisioacuten bipartita y contienen ADN
propio mitocondrial (ADNmt) que se replica cada vez que la organela se divide
Una de las particularidades de estos orgaacutenulos es la de tener reproduccioacuten
intracelular independiente ya que poseen un sistema geneacutetico con toda la
maquinaria necesaria para su expresioacuten es decir para replicar transcribir y
traducir la informacioacuten geneacutetica que contiene El ADNmt humano es una moleacutecula
circular compuesta por pares de bases que contiene informacioacuten para 37 genes
Entre ellos se encuentran 13 polipeacuteptidos que son subunidades de las enzimas de
cuatro de los cinco complejos multienzimaacuteticos del sistema Oxphos (7
subunidades del complejo I 1 del complejo III 3 del complejo IV y 2 del complejo
V ver tabla 1) El resto de los polipeacuteptidos componentes de estos complejos asiacute
como el complejo II completo estaacuten codificados en el ADN nuclear (ADNn)
Las mutaciones del ADNmt tienen caracteriacutesticas especiales debido a
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
17
1 Herencia materna las mitocondrias se heredan de la madre por lo que ella
transmite el genoma mitocondrial a todos sus hijos pero solo las mujeres lo
transmiten de nuevo a la siguiente generacioacuten
2 Heteroplasmia las copias mutadas del ADNmt suelen estar en las
mitocondrias mezcladas junto con copias normales
3 Segregacioacuten mitoacutetica en cada divisioacuten celular (mitosis) las moleacuteculas de
ADNmt se reparten al azar entre las ceacutelulas hijas pudiendo dar lugar a tres
situaciones posibles homoplasmia normal homoplasmia mutada y
heteroplasmia
4 Efecto umbral cada tejido tiene unas necesidades miacutenimas de ATP para su
buen funcionamiento Si eacutestas no son cubiertas por tener un exceso de
copias mutadas inicia siacutentomas de deficiencia de energiacutea Esto se conoce
como efecto umbral y es propio de cada tejido siendo los maacutes susceptibles
los de mayor necesidad energeacutetica (sistema nervioso y muacutesculo)
5 Alta tasa de mutacioacuten el ADNmt es muy vulnerable y presenta una tasa de
mutacioacuten muy superior al ADNn La tasa de mutacioacuten espontaacutenea del
ADNmt es 10 veces mayor que en el ADNn
6 Puede producirse un defecto en la produccioacuten de energiacutea cuando alguna
de las proteiacutenas que constituyen el sistema Oxphos no se genera
correctamente o bien cuando los componentes de la cadena no se
ensamblan bien entre ellos
7 Estos defectos pueden ser hereditarios o adquiridos Una causa frecuente
de defecto adquirido en la produccioacuten de energiacutea es el envejecimiento
Todas estas caracteriacutesticas descriptas condicionan que las enfermedades
mitocondriales sigan un patroacuten de transmisioacuten particular De forma autosoacutemica
(dominante o recesiva) para las alteraciones que tienen lugar en el ADNn y
vertical o materna para las alteraciones del ADNmt ya que como se expresoacute maacutes
arriba la mayoriacutea de las proteiacutenas del sistema Oxphos estaacuten codificadas por el
ADNn pero 13 de ellas lo hacen por el ADNmt Dicha circunstancia coadyuva a
la complejidad de las alteraciones debido a que pueden ser causadas por
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
18
mutaciones en los genes nucleares o mitocondriales Ambos sistemas geneacuteticos
interaccionan entre ellos de manera que el buen funcionamiento de la
fosforilacioacuten oxidativa depende tambieacuten de su correcta coordinacioacuten 1-5
12- LAS ENFERMEDADES MITOCONDRIALES (EM)
121- Definicioacuten de EM
Las Enfermedades Mitocondriales (EM) son un grupo heterogeacuteneo de
manifestaciones caracterizadas por la alteracioacuten geneacutetica estructural o
bioquiacutemica de las mitocondrias (definidas en la seccioacuten 111) que da como
resultado el mal funcionamiento de dichas organelas Se expresan mediante un
fenotipo complejo en la mayoriacutea de los pacientes 2
En estas enfermedades se genera cada vez menos energiacutea en el interior de la
ceacutelula debido a la disfuncioacuten de la cadena respiratoria producida por el fallo en el
sistema Oxphos que como ya se mencionoacute es la ruta final del metabolismo
energeacutetico mitocondrial y por consiguiente se produce una deficiencia en la
biosiacutentesis del ATP Entonces puede presentarse lesioacuten a nivel celular o incluso
la muerte de la ceacutelula y si este proceso se repite en todo el cuerpo los sistemas
completos comienzan a fallar y la vida de la persona que lo sufre estaacute en grave
riesgo 26-10
Dependiendo de queacute ceacutelulas resulten afectadas seraacuten los siacutentomas que se
pondraacuten de manifiesto vieacutendose alterados preferentemente los tejidos que
requieren altos niveles energeacuteticos como son el cerebro los nervios perifeacutericos
los ojos los muacutesculos esqueleacuteticos el corazoacuten y las glaacutendulas endocrinas por
esta caracteriacutestica principal de estas patologiacuteas como es el defecto en la
produccioacuten de ATP 125611
El factor comuacuten entre estas enfermedades es la perdida de la capacidad
metaboacutelica por parte de las mitocondrias de los tejidos o zonas afectadas El
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
19
metabolismo requiere de cientos de reacciones quiacutemicas y cuando uno o maacutes de
los intermediarios en estas reacciones no funcionan de forma adecuada hay una
crisis energeacutetica Como resultado los productos del metabolismo incompleto
pueden acumularse como veneno en el cuerpo Estos metabolitos toacutexicos pueden
interrumpir otras reacciones quiacutemicas importantes para la supervivencia celular
empeorando auacuten maacutes la crisis energeacutetica Ademaacutes pueden actuar como radicales
libres (sustancias reactivas que por siacute solas forman compuestos dantildeinos con otras
moleacuteculas) causando auacuten maacutes dantildeo a las mitocondrias a traveacutes del tiempo 8
La deficiencia de las proteiacutenas mitocondriales involucradas en el sistema Oxphos
y responsables de la siacutentesis de ATP puede estar causada por mutaciones en el
ADNmt o bien en genes nucleares (ADNn) que codifican para dichas proteiacutenas
Durante muchos antildeos soacutelo se habiacutean encontrado mutaciones en el ADNmt hoy
en diacutea se han comenzado a identificar genes nucleares codificantes de proteiacutenas
de los complejos del sistema Oxphos o responsables de su ensamblaje Entre las
mutaciones que originan EM se incluyen defectos del metabolismo del piruvato
ciclo de Krebs cadena respiratoria sistema Oxphos y oxidacioacuten de aacutecidos grasos
con la consiguiente deficiencia en la biosiacutentesis del ATP 15612
122- Manifestaciones cliacutenicas de las EM y sus causas
Las manifestaciones cliacutenicas de estas enfermedades son muy variadas y pueden
afectar a cualquiera yo todos los oacuterganos y tejidos ya que la siacutentesis de ATP se produce
en todos ellos y en cualquier etapa de la vida a cualquier edad Estas enfermedades
afectan principalmente a los nintildeos pero tambieacuten a adultos
Como ya se mencionoacute cuando existe un defecto en la produccioacuten de energiacutea las
reacciones metaboacutelicas que la requieren no funcionan eficazmente ni tampoco lo
hacen los oacuterganos y sistemas de nuestro organismo especialmente aqueacutellos
altamente dependientes de energiacutea para su funcionamiento (cerebro y sistema
nervioso en general muacutesculo hiacutegado rintildeoacuten) La mayoriacutea de los pacientes sufren
encefalopatiacutea y muchos otros oacuterganos pueden afectarse como hiacutegado rintildeoacuten
muacutesculo corazoacuten retina meacutedula oacutesea nervio perifeacuterico y paacutencreas
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
20
Para entender la multiplicidad de siacutentomas de las EM es necesario tener presente
lo explicado en la seccioacuten 115 Un defecto de la cadena respiratoria puede
heredarse por viacutea materna si estaacute causado por mutaciones del ADNmt de forma
autosoacutemica recesiva o autosoacutemica dominante si las mutaciones se producen en
un gen nuclear (ADNn) y en algunos casos pueden producirse esporaacutedicamente
Por otra parte una mutacioacuten del ADNn puede afectar el ADNmt como ocurre en
las delecciones muacuteltiples y las deplecciones que afectan al ADNmt pero la causa
son mutaciones en el ADNn
Con todo esto se observa que la variacioacuten de las manifestaciones de las EM
pueden ser explicadas no solo por la heterogenicidad en las mutaciones del
ADNmt sino tambieacuten por las que se producen en el ADNn o por fallas en el
transporte de proteiacutenas del citoplasma a la mitocondria y que estaacuten codificadas
por ADN nuclear los factores nucleares que intervienen en el correcto ensamble
de los complejos de la cadena respiratoria la integridad del ADNmt y la
replicacioacuten que demandan factores codificados en el ADNn o a modificaciones en
la bicapa lipiacutedica de la membrana interna de las mitocondrias en que la cadena
respiratoria estaacute embebida o a defectos producidos dado que las mitocondrias se
mueven en la ceacutelula se dividen por fisioacuten y se fusionan entre siacute
A todo lo anterior se antildeade que las mitocondrias tambieacuten pueden lesionarse por el
incremento del Ca+2 citosoacutelico y por el estreacutes oxidativo entre otros
Este amplio abanico de alteraciones en el metabolismo oxidativo mitocondrial
condiciona cuadros heterogeacuteneos englobados bajo la denominacioacuten de EM y se
presentan como patologiacuteas con manifestaciones cliacutenicas muy diversas dentro de
las enfermedades metaboacutelicas
En la severidad de la manifestacioacuten de la enfermedad intervienen varios factores
la naturaleza de la mutacioacuten el grado de heteroplasmia los requerimientos
energeacuteticos del tejido y la capacidad del tejido para compensar el dantildeo celular127
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
21
123- Clasificacioacuten de las EM
De acuerdo con lo expresado anteriormente la clasificacioacuten de los distintos tipos
de EM especiacuteficas es difiacutecil ya que pueden presentar una amplia variedad de
siacutentomas y signos que generalmente no se ajustan a fenotipos cliacutenicos puros o
preconcebidos
Esta heterogeneidad de las manifestaciones cliacutenicas morfoloacutegicas y bioquiacutemicas
de las EM hace que su clasificacioacuten se base comuacutenmente en las caracteriacutesticas
geneacuteticas de las mutaciones que en las manifestaciones cliacutenicas observadas a
pesar de que en algunos casos una misma mutacioacuten pueda dar lugar a fenotipos
cliacutenicos muy diversos y viceversa
Las patologiacuteas producidas por mutaciones del ADNmt tienen una evidente variada
expresioacuten cliacutenica en los seres humanos413 y pueden clasificarse en tres
categoriacuteas de acuerdo a si la lesioacuten es en el reordenamiento a gran escala o una
mutacioacuten puntual en el ARN de transferencia o una mutacioacuten puntual en los genes
que codifican proteiacutenas Los fenotipos maacutes comunes son14 siacutendrome de Kearns-
Sayre siacutendrome de Pearson la encefalopatiacutea mitocondrial la acidocis laacutectica con
episodios de apoplejiacutea (MELAS) entre otros
Dentro de las enfermedades producidas por mutaciones a nivel del ADNn se
encuentran el siacutendrome de Leigh y la mioglobinuria recurrente seguacuten el complejo
afectado 11
Por otra parte teniendo en cuenta las manifestaciones cliacutenicas se las puede
dividir en dos grupos uno con caracteriacutesticas neuroloacutegicas centrales (incluida
encefalopatiacutea episodios similares al accidente cerebrovascular crisis convulsivas
demencia y ataxia) y el otro con caracteriacutesticas neuroloacutegicas perifeacutericas (incluida
miopatiacutea oftalmoplejiacutea y neuropatiacutea perifeacuterica) 12
En las Miopatiacuteas Mitocondriales la participacioacuten muscular es praacutecticamente
exclusiva aunque pueden existir signos menores de afectacioacuten del SNC La
variabilidad cliacutenica es tambieacuten importante no pudieacutendose delimitar entidades
precisas la clasificacioacuten suele hacerse seguacuten la asociacioacuten de siacutentomas que
presenten 7
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
22
Por ello tanto el diagnoacutestico definitivo como el consejo geneacutetico son
extraordinariamente complejos y difiacuteciles Las enfermedades mitocondriales son
graves No obstante el diagnoacutestico y tratamiento tempranos pueden mejorar la
calidad de vida de algunos pacientes 11
124- Diagnoacutestico de EM
El diagnoacutestico de EM se debe considerar en todo paciente que presenta un
trastorno progresivo multisisteacutemico de causa desconocida con caracteriacutesticas
neuroloacutegicas predominantes como encefalopatiacutea accidentes cerebro-vasculares
crisis convulsivas demencia ataxia miopatiacutea oftalmoplejiacutea o neuropatiacutea
perifeacuterica 145
Aunque existen siacutendromes cliacutenicos perfectamente definidos en muchas
ocasiones el paciente presenta una asociacioacuten de siacutentomas y signos que pueden
modificarse a lo largo de la evolucioacuten del proceso por lo que el estudio de la EM
puede ser complejo El diagnoacutestico final ha de realizarse conjugando varios
factores cliacutenicos bioquiacutemicos (valoracioacuten de la actividad enzimaacutetica de los
complejos de la cadena respiratoria) anatomopatoloacutegicos y geneacuteticos Seguacuten los
resultados obtenidos podremos obtener un diagnoacutestico confirmatorio probable
posible o descartar la enfermedad 15
El diagnoacutestico de las enfermedades del metabolismo energeacutetico mitocondrial
puede resultar muy complejo Esto se debe esencialmente a dos factores
1- La presentacioacuten cliacutenica y las alteraciones bioquiacutemicas detectadas por el
anaacutelisis de metabolitos en fluidos bioloacutegicos no son especiacuteficas del defecto
metaboacutelico
2- Las pruebas bioquiacutemicas no siempre son informativas y la obtencioacuten de
resultados normales no descarta la presencia de una EM por ello en ocasiones
se requieren pruebas dinaacutemicas que pongan de manifiesto la alteracioacuten del
metabolismo energeacutetico
El diagnoacutestico definitivo de una EM es difiacutecil de realizar aunque existen
exaacutemenes de orientacioacuten y de confirmacioacuten que pueden resultar uacutetiles Dentro de
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
23
los primeros se describen la indagacioacuten sobre antecedentes familiares y
genealogiacutea el examen fiacutesico y neuroloacutegico la evaluacioacuten cardioloacutegica el examen
oftalmoloacutegico y auditivo los estudios endocrinoloacutegicos A ellos se suman meacutetodos
complementarios como los de neuroimaacutegenes (tomografiacutea axial computada
cerebral resonancia magneacutetica nuclear tomografiacutea por emisioacuten de fotoacuten uacutenico
cerebral SPECT cerebral) el electroencefalograma y los anaacutelisis de laboratorio
en orina y en sangre Dentro de los estudios confirmatorios la biopsia de muacutesculo
esqueleacutetico es la base para el diagnoacutestico de EM la presencia de FRR es
patognomoacutenico de un trastorno mitocondrial (Ver Anexo 1 imagen de FRR) Otras
pruebas colorimeacutetricas en el muacutesculo como citocromo C oxidasa ATPasa
nicotinamida deshidrogenasa y la presencia de liacutepidos orientan mucho al
diagnoacutestico Es fundamental el estudio de las mitocondrias por microscopia
electroacutenica (afectacioacuten mitocondrial por la presencia inclusiones para cristalinas
yo alteraciones estructurales) Tambieacuten se puede realizar biopsia de piel para
estudiar fibroblastos Exaacutemenes maacutes especiacuteficos consisten principalmente en la
deteccioacuten de alteraciones en el ADNmt que incluyen tanto reordenamientos
(delecciones duplicaciones) como mutaciones puntuales Dentro de los estudios
bioquiacutemicos se determina la actividad enzimaacutetica de cada complejo en muacutesculo u
otros tejidos y como estudio geneacutetico se realiza Southern blot 1215
Esto hace que el diagnoacutestico definitivo soacutelo se consiga en muchos casos tras una
larga serie de estudios bioquiacutemicos y moleculares en diferentes tejidos
especialmente en los maacutes afectados cliacutenicamente
125- Historia y Epidemiologiacutea de las EM
La primera descripcioacuten de un paciente con EM data del antildeo 1959 la cual fue
realizada por Luft En las siguientes deacutecadas numerosos pacientes fueron
reportados pero como se mencionoacute maacutes arriba todaviacutea es complejo arribar a un
diagnoacutestico precoz 4
Los caracteres moleculares baacutesicos y peculiares del sistema geneacutetico mitocondrial
se descubrieron al inicio de los antildeos ochenta y en 1988 se encontraron las
primeras mutaciones asociadas a enfermedades Desde entonces el nuacutemero de
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
24
mutaciones en el ADNmt y de enfermedades asociadas ha crecido y ha generado
lo que hoy se podriacutea llamar como medicina mitocondrial comprendiendo bajo
esta designacioacuten tanto a las miopatiacuteas mitocondriales como a las citopatias y a las
encefalopatiacuteas mitocondriales 16
La gravedad y el espectro de las EM parece en un primer vistazo
desproporcionado respecto a la cantidad tan pequentildea de ADNmt en el genoma
humano si lo comparamos con la cantidad de ADN presente en el nuacutecleo celular
(alrededor del 01 corresponde al ADNmt unos 37 genes frente al 999
restante unos 24000 genes nucleares) Sin embargo este hecho se debe a que
todo el ADNmt es codificante mientras que en el nuclear existen muacuteltiples
intrones no codificantes de genes en la mitocondria existen menos mecanismos
de reparacioacuten geneacutetica de posibles mutaciones o errores de lectura que en el
nuacutecleo y a que en este orgaacutenulo existe una gran presencia de radicales libres8
A pesar de la importancia que las EM han adquirido uacuteltimamente y de ser
responsables de una considerable morbilidad hasta ahora no se han realizado
estudios exhaustivos sobre su prevalencia en la poblacioacuten general Las razones
son muacuteltiples complejidad de las manifestaciones cliacutenicas necesidad de biopsias
musculares para su diagnoacutestico (no siempre se pueden detectar las mutaciones
en muestras de sangre) necesidad de secuenciar todo el genoma mitocondrial
para poder localizar mutaciones no detectadas hasta ahora problemas eacuteticos
para realizar anaacutelisis geneacuteticos presintomaacuteticos en nintildeos diagnoacutestico erroacuteneo de
muchos pacientes al no ser atendidos en centros especializados etceacutetera
Actualmente maacutes de 200 alteraciones del genoma mitocondrial fueron descriptas
pero la verdadera incidencia y prevalencia de los desoacuterdenes mitocondriales es
desconocida Se estima que la incidencia de las enfermedades mitocondriales es
de 1 en 5000 nacimientos4 Seguacuten datos recientes provenientes de estudios
epidemioloacutegicos globales afectan a 1 de cada 8000 personas de la poblacioacuten
general10 Debido a esta frecuencia de casos son consideradas enfermedades
raras (ER) 17-23
Cuando hablamos de ER nos referimos a aquellas que afectan a pocos pacientes
(baja prevalencia) que presentan gran dificultad en su diagnoacutestico que no tienen
ninguna manifestacioacuten cliacutenica hasta que no aparecen los primeros siacutentomas que
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
25
no tienen tratamiento efectivo ni se conocen medidas para prevenirlas La
Organizacioacuten Mundial de la Salud (OMS) las define como de baja prevalencia ya
que afectan de 650 a 1000 personas por cada milloacuten de habitantes (11500 -
11000)24 Sin embargo en paiacuteses con leyes al respecto cada paiacutes establece ese
liacutemite de una forma variable Oficialmente se establece 7510000 para EEUU17
410000 para Japoacuten18 110000 para Australia19 y 510000 para la Unioacuten
Europea20
La OMS estima que existen actualmente unas 6000 ER o de baja prevalencia en
el mundo y solo 1300 se estaacuten investigando Generalmente son enfermedades
graves evolutivas y que suponen un riesgo de vida o de invalidez croacutenica24
En Argentina las ER han tomado visibilidad recientemente Al igual que en paiacuteses
con leyes debido a la motivacioacuten de grupos de pacientes se han conformado
asociaciones que les permiten aunar esfuerzos en la buacutesqueda de soluciones Asiacute
en el antildeo 2002 fue creado el Grupo de Enlace Investigacioacuten y Soporte de ER
(Geiser) El mencionado grupo es la primera organizacioacuten no gubernamental sin
fines de lucro dedicada a mejorar la calidad de vida de las personas que viven
con ER Con un espiriacutetu similar tambieacuten existe la Federacioacuten Argentina de
Enfermedades Poco Frecuentes (Fadepof) que se conforma de numerosas
asociaciones de pacientes 2526 En el antildeo 2009 se sancionoacute una ley sobre ER en
la ciudad autoacutenoma de Buenos Aires27 y en el antildeo 2011 se consiguioacute una ley
nacional28 En ambos casos lo que se ha conseguido es que las ER sean
incluidas en la cobertura de las Obras Sociales y el Programa Meacutedico Obligatorio
126- Tratamiento de las EM
Los tratamientos utilizados en las EM presentan todaviacutea una serie de
interrogantes y limitaciones Actualmente no se encuentra ninguno especiacutefico
establecido para estos trastornos siendo en gran parte de apoyo a fin de
modificar el proceso de la enfermedad Estos pueden incluir el uso de agentes
farmacoloacutegicos nutricionales yo la realizacioacuten de ejercicios fiacutesicos Puesto que no
hay tratamiento curativo en la actualidad los objetivos de este son aliviar los
siacutentomas y retrasar la progresioacuten de la enfermedad 21029
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
26
La farmacoterapia utiliza vitaminas y estaacute orientada a reforzar la funcioacuten de la
cadena respiratoria (usando las moleacuteculas endoacutegenas apropiadas) disminuir la
acumulacioacuten de metabolitos toacutexicos y la produccioacuten de radicales libres Las
vitaminas y cofactores son compuestos necesarios para que las reacciones
quiacutemicas produzcan la energiacutea necesaria para un funcionamiento eficiente de las
ceacutelulas Las vitaminas son esenciales en las reacciones metaboacutelicas en el cuerpo
como catalizadores enzimaacuteticos o como coenzimas que transportan grupos
quiacutemicos entre las enzimas tambieacuten en muchos de los complejos enzimaacuteticos de
la respiracioacuten mitocondrial y otras pertenecen al grupo de antioxidantes dado
que actuacutean eliminando los radicales libres (en los casos de bloqueo en la cadena
respiratoria donde se acumulan sustratos o metabolitos toacutexicos) que intervienen
como aceptores de electrones y previenen el envejecimiento mitocondrial Todas
las vitaminas necesarias son aportadas por una dieta normal en personas sanas y
los cofactores especiacuteficos son sintetizados por su cuerpo Dado que estos hechos
no suceden asiacute en aquellas personas que padecen trastornos mitocondriales es
por lo que el uso de suplementos de vitaminas y cofactores es ampliamente
probado en ellos Debido a la naturaleza variada de las EM algunas terapias
pueden ser uacutetiles en muchos pero no en todos los pacientes Estos compuestos
adicionales pueden servir posiblemente para mejorar la funcioacuten de la enzima y
dar como resultado una mayor eficiencia en la generacioacuten de energiacutea o como
antioxidantes retardando la progresioacuten de la enfermedad 31214 Las vitaminas se
utilizan en general en megadosis y son la riboflavina o vitamina B2 ya que forma
parte de la cadena respiratoria y de varias acil-CoA deshidrogenasas la tiamina o
vitamina B1 por actuar como cofactor del complejo piruvato deshidrogenasa la
biotina o vitamina B8 porque participa como cofactor de la piruvato carboxilasa el
aacutecido ascoacuterbico o vitamina C y el α-tocoferol o vitamina E ya que actuacutean como
antioxidantes la L-carnitina o vitamina B11 que transporta aacutecidos grasos de
cadena larga al interior de la mitocondria Como nutrientes se encuentra la
creatina por ser sustrato para la siacutentesis de fosfocreatina reservorio de energiacutea
en tejido muscular y cerebral y la coenzima Q10 o ubiquinona que participa en la
cadena respiratoria transportando electrones y eliminando radicales libres 361529
Sobre esta uacuteltima se estaacuten llevando a cabo ensayos cliacutenicos de fase 2 30
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
27
Estos tratamientos presentan aspectos controvertidos y hasta ahora no existen
estudios basados en evidencia cientiacutefica que permitan comprobar su eficacia y
seguridad La naturaleza variada de estas patologiacuteas ocasiona que algunos
beneficios sean poco previsibles 31
La eficacia del tratamiento farmacoterapeacuteutico variacutea de paciente a paciente
dependiendo del trastorno exacto y de la gravedad del mismo Como regla
general las personas con problemas leves tienden a responder mejor al
tratamiento que aquellos en los que son maacutes graves En algunas circunstancias
el tratamiento se puede adaptar especiacuteficamente para el paciente y estaacute
comprobado que es eficaz mientras que en otra circunstancia es empiacuterico lo
que significa que tiene sentido pero que el beneficio de la terapeacuteutica no es
evidente o comprobado para ser eficaz En otros casos el tratamiento puede ser
beneficioso evidenciaacutendose de inmediato la mejoriacutea en alguacuten trastorno o puede
ser que tarde varios meses en notarse o que nunca pueda ser observada la
mejoriacutea aunque esteacute siendo eficaz para retrasar la enfermedad Otros pacientes
puede que no se beneficien con la terapia El tratamiento debe ser adaptado por
el meacutedico para satisfacer las necesidades de cada paciente
Maacutes allaacute de la farmacoterapia para la EM tambieacuten hay tratamientos estaacutendares
para alguno de los siacutentomas como son los anticonvulsivantes para la epilepsia la
terapia fiacutesica para los problemas motrices etc 3101429
En definitiva en estos pacientes con EM se plantean una serie de medidas que
estaacuten orientadas a no sobrecargar la cadena respiratoria mitocondrial sobre la
base de una dieta la administracioacuten de vitaminas y suplementos y evitando
situaciones que produzcan un alto gasto energeacutetico y que puedan llevar a una
acidosis laacutectica tales como infecciones fiebre estreacutes ejercicio extenuante
ayuno deshidratacioacuten y la administracioacuten de algunos faacutermacos que pueden
presentar cierto riesgo de toxicidad para la mitocondria Como es el caso de
algunos antiepileacutepticos como el valproato soacutedico que inhibe la fosforilacioacuten
oxidativa y afecta a la oxidacioacuten de los aacutecidos grasos como asiacute tambieacuten los
barbituacutericos las hidantoiacutenas y algunos antivirales antibioacuteticos y anesteacutesicos
Evitar el ayuno es quizaacutes la parte maacutes importante del tratamiento para la mayoriacutea
de las personas con trastornos metaboacutelicos El ayuno significa no comer durante
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
28
periacuteodos prolongados de tiempo Existen tambieacuten terapias de mantenimiento
encaminadas a evitar y corregir las descompensaciones metaboacutelicas Por otra
parte se deben controlar los diferentes oacuterganos que pueden afectarse
progresivamente 3133
Una cuestioacuten a destacar de la farmacoterapia especiacutefica para EM es que tanto los
aspectos epidemioloacutegicos como los propios de la patologiacutea contribuyen a la falta
de intereacutes de la industria en la investigacioacuten y desarrollo (I+D) de faacutermacos
apropiados En algunos paiacuteses con leyes especiacuteficas para la falta de
disponibilidad medicamentos con estas caracteriacutesticas son llamados hueacuterfanos
(MH)17-20 cuyo abordaje es difiacutecil y complejo Para el caso de las EM al igual que
para otras ER se destacan el desconocimiento de la patogenia la dificultad de
llegar al diagnoacutestico los pocos centros especializados la carencia de estudios
epidemioloacutegicos exhaustivos la inexistencia de tratamientos especiacuteficos y la falta
de disponibilidad de presentaciones comerciales adecuadas entre otros 33-35
Los MH estaacuten definidos legalmente en EEUU Japoacuten Australia y la Unioacuten Europea como aquellos necesarios
para el diagnoacutestico y tratamiento de ER (17-20)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
29
CAPITULO 2 PROBLEMA Y OBJETIVOS
21- PROBLEMA
En nuestro paiacutes no se encuentran datos publicados sobre el nuacutemero de pacientes
afectados con EM ni de los tratamientos empleados Sin embargo en estudios
farmacoepidemioloacutegicos locales dirigidos por la Prof Dra Mazzieri del
Departamento de Farmacia de la Facultad de Ciencias Quiacutemicas de la UNC se
detectaron medicamentos no disponibles (MND) para estas patologiacuteas debido a
la inexistencia en el mercado de presentaciones en la dosis o composicioacuten
adecuada35 Ademaacutes desde el Servicio de Farmacia (SF) del Hospital Nacional
de Cliacutenicas (HNC) de la ciudad de Coacuterdoba se observoacute la dispensacioacuten de
medicamentos elaborados como magistrales para pacientes con EM
El HNC es un centro asistencial de 3er nivel cuyo SF cuenta con un aacuterea
adecuada para la elaboracioacuten de Formulaciones Farmaceacuteuticas (FF)
contemplando buenas praacutecticas de elaboracioacuten o GMP elaborando maacutes de 70
productos catalogados como MND yo hueacuterfanos de suma importancia para
brindar asistencia a los pacientes que los necesitan En este sentido el SF del
HNC desarrolla los medicamentos para resolver el problema de salud de un
paciente en particular
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
30
Es frecuente que muchas decisiones de Salud Puacuteblica se tomen a partir de datos
generales y que globalizan los problemas Este proceso permite planificaciones
sencillas y aparentemente homogeacuteneas solo a corto plazo ya que no tienen en
cuenta las condiciones locales que influyen de manera determinante en cualquier
problema sanitario a abordar
Dentro del escenario descripto es que se consideroacute importante llevar a cabo una
investigacioacuten de campo local
Ademaacutes con el fin de identificar MND para EM este estudio incluyoacute un anaacutelisis de
la disponibilidad de los faacutermacos prescriptos en Argentina y en otros paiacuteses de
referencia tal como Brasil Bolivia Chile EEUU Italia Peruacute y en la Unioacuten
Europea
22- OBJETIVOS
221- Objetivo general
Realizar un estudio farmacoepidemioloacutegico descriptivo de los tratamientos
utilizados en EM en los pacientes atendidos en el SF del HNC de la ciudad
de Coacuterdoba
222- Objetivos especiacuteficos
Poner en evidencia la cantidad de pacientes con EM bajo tratamiento
farmacoloacutegico que se atienden en la ciudad de Coacuterdoba y que retiran
medicamentos en el SF del HNC
Describir las caracteriacutesticas demograacuteficas y cliacutenicas de los pacientes con
EM y los tratamientos que reciben
Identificar MND para EM en Argentina y paiacuteses de referencia
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
31
CAPITULO 3 METODOLOGIacuteA
31- LOS ESTUDIOS DE UTILIZACIOacuteN DE MEDICAMENTOS EN EL
CONTEXTO DE LA FARMACOEPIDEMIOLOGIacuteA
La realizacioacuten de este proyecto supone contar con un meacutetodo adecuado
proporcionado por la farmacoepidemiologiacutea ciencia que estudia el uso y el
impacto de los medicamentos en las poblaciones y que resulta de la conjuncioacuten
de la farmacologiacutea cliacutenica y de la epidemiologiacutea La primera estudia los efectos de
los medicamentos en los humanos y la segunda presta el meacutetodo37-42
Para estudiar el uso de los medicamentos en la poblacioacuten la
farmacoepidemiologiacutea propone herramientas uacutetiles como son los estudios de
utilizacioacuten de medicamentos (EUM) La OMS los definioacute como aquellos que tienen
como objetivo de anaacutelisis la comercializacioacuten distribucioacuten prescripcioacuten y uso de
medicamentos en una sociedad con acento especial sobre las consecuencias
meacutedicas sociales y econoacutemicas resultantes En general se desarrollan con la
finalidad de obtener informacioacuten sobre la praacutectica terapeacuteutica habitual y mejorar la
atencioacuten sanitaria de la poblacioacuten a traveacutes del uso racional de los medicamentos
Los EUM pueden aportar informacioacuten sobre cualquiera de los eslabones de la
cadena terapeacuteutica del faacutermaco desde la autorizacioacuten y el registro hasta su uso
por el paciente involucrando las diferentes etapas del suministro 38-43
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
32
Los EUM son estudios observacionales ya que proporcionan una descripcioacuten
sobre coacutemo se estaacuten utilizando los medicamentos en un contexto y en un
momento dado Los Servicios de Farmacia institucionales (de centros
asistenciales puacuteblicos o privados como hospitales cliacutenicas dispensarios etc)
son un punto estrateacutegico para la realizacioacuten de EUM ya que trabajan integrados
al equipo de salud y a los otros servicios cliacutenicos de la institucioacuten y cuentan con
profesionales farmaceacuteuticos en funciones asistenciales 38-43
32- TIPO DE ESTUDIO
Los tipos de estudios en farmacoepidemiologia tienen diferentes clasificaciones
una de ellas es seguacuten la clase de medios utilizados para obtener los datos
documental de campo o experimental 3841
Investigacioacuten documental es la que obtiene informacioacuten a traveacutes de
fuentes de caraacutecter documental o sea en documentos de cualquier
especie
Investigacioacuten de campo se apoya en informaciones que provienen de
entrevistas cuestionarios encuestas y observaciones y se realiza en el
propio sitio donde se encuentra el objeto de estudio
Investigacioacuten experimental es la que se encuentra dirigida a modificar la
realidad con el propoacutesito de crear el fenoacutemeno mismo que se indaga y asiacute
poder observarlo su informacioacuten la obtiene de la actividad intencional
realizada por el investigador
Por otro lado cuando no se realizan intervenciones sobre el factor estudiado
estamos ante los estudios observacionales que pueden clasificarse en 3841
Descriptivos o exploratorios sirven para formular las primeras hipoacutetesis
Analiacuteticos o explicativos para confirmar hipoacutetesis planteadas
En cualquiera de los dos casos si no existe secuencia temporal o sea la
identificacioacuten del suceso y de los factores se realiza en el mismo momento los
estudios se denominan transversales o de prevalencia Para el caso en que si
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
33
existe secuencia temporal se los llama longitudinales Estos a su vez pueden ser
prospectivos cuando se parte de la identificacioacuten de existencia o no de una causa
posible y se investiga la posterior aparicioacuten de un efecto nos encontramos ante
estudios de cohortes estudios de utilizacioacuten de medicamentos farmacovigilancia
etc o retrospectivos cuando por el contrario partimos de la identificacioacuten del
efecto y se investiga retrospectivamente la exposicioacuten a determinados posibles
factores de riesgo nos encontramos ante estudios caso-control estudios de
utilizacioacuten de medicamentos farmacovigilancia etc 3841
Teniendo en cuenta lo arriba explicado para cumplir con los objetivos propuestos
en nuestro estudio se disentildeoacute un estudio de campo observacional descriptivo
retrospectivo Participaron en la investigacioacuten profesionales del SF del HNC en
forma integrada con meacutedicos del mismo hospital del Centro de Enfermedades
Metaboacutelicas de Coacuterdoba (CEMECO) del Hospital de Nintildeos de la Santiacutesima
Trinidad (HN) y de consultorios privados (CP)
33- FUENTES DE DATOS Y PERIacuteODO DE ESTUDIO
Las fuentes de datos utilizadas fueron de diferente procedencia siendo el punto de
partida las recetas recibidas en el SF del HNC De alliacute se obtuvo un listado de 25
pacientes con diagnoacutestico presuntivo de EM y que retiraron medicamentos
magistrales entre abril del 2010 y diciembre del 2011 como asiacute tambieacuten los datos
correspondientes a los meacutedicos tratantes Una vez seleccionada la poblacioacuten de
estudio se pudo conocer queacute pacientes eran atendidos en la ciudad de Coacuterdoba y
contactar a los profesionales involucrados para entrevistarlos a fin de acceder a la
informacioacuten contenida en las historias cliacutenicas de los pacientes con diagnoacutestico de
EM
34- POBLACIOacuteN Y CRITERIOS DE INCLUSIOacuteN
Para los estudios farmacoepidemioloacutegicos la poblacioacuten o universo puede estar
representado por pacientes profesionales hospitales o centros sanitarios y
medicamentos y puede ser finita o infinita seguacuten se estudie toda la poblacioacuten o
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
34
una parte representativa de la misma muestra mediante la realizacioacuten de un
muestreo
Para nuestro trabajo de campo la poblacioacuten de estudio se definioacute usando un
muestro por conveniencia en el cual se seleccionaron directa e
intencionadamente los individuos de la poblacioacuten por tener faacutecil acceso a
ellos4445
Los criterios de inclusioacuten del estudio contemplaron a pacientes con diagnoacutestico
definitivo de EM y que fueran atendidos en la ciudad de Coacuterdoba Por lo tanto
cuando se aplicaron estos criterios a los 25 pacientes que retiraron medicamentos
del SF del HNC el no cumplimiento del primer requisito excluyoacute a 2 pacientes y
del segundo a 6 lo que permitioacute seguir trabajando con una muestra final de 17
individuos
35- REGISTRO O TOMA DE DATOS
Para recoger y sistematizar la informacioacuten de los pacientes y sus tratamientos se
disentildeoacute una planilla la cual contemploacute los resguardos eacuteticos de confidencialidad de
datos La mencionada planilla (Figura 2) permitioacute el registro de las siguientes
variables a estudiar
Datos demograacuteficos del paciente como el sexo (femenino y masculino) la
edad (0-3 antildeos 4-11 antildeos 12-25 antildeos 26-40 antildeos 41-60 antildeos) y la
procedencia (Coacuterdoba capital interior de Coacuterdoba interior del paiacutes)
Diagnoacutestico principal patologiacuteas concomitantes antecedentes patoloacutegicos
familiares (trastornos neuroloacutegicos y motrices) pruebas diagnoacutesticas
realizadas fechas de primera consulta y de diagnoacutestico final
Tratamientos farmacoloacutegicos prescriptos detallando nombre geneacuterico del
ingrediente farmaceacuteutico activo (IFA) dosis frecuencia viacutea de
administracioacuten e indicaciones
Profesional prescriptor o tratante y lugar de trabajo
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
35
Observaciones que fueron consideradas de importancia
ID DIAGNOS
TICO
MEacuteDICO E1 E2 T1 PROCE
DENCIA
TRATA
MIENTO
B AM C SINTO
MAS
ANTECE
DENTES
E1= edad al comienzo de los siacutentomas E2= edad al confirmar el diagnoacutestico T1= tiempo entre comienzo
de los siacutentomas y el diagnoacutestico AM= alteracioacuten en las mitocondrias C= convulsiones B= biopsia de
muacutesculo
Figura 2 Modelo de Planilla de Registro de Datos
36-ANAacuteLISIS DE LA DISPONIBILIDAD LOCAL E INTERNACIONAL
La confirmacioacuten de la disponibilidad de los medicamentos prescriptos se llevoacute a
cabo en varias etapas En la primera se clasificaron los grupos terapeacuteuticos de
cada faacutermaco o IFA seguacuten el coacutedigo Anatomo-Terapeacuteutico-Quiacutemico propuesto
por la OMS (ATC por sus siglas en ingleacutes) 46 En la segunda se determinoacute la
disponibilidad de los medicamentos prescriptos en Argentina Para lo cual en
primer lugar se investigoacute si estaban registrados y autorizados en nuestro paiacutes
mediante la consulta a la base de datos en liacutenea de la Administracioacuten Nacional de
Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica (ANMAT) 47 (figuras 3 y 4)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
36
Figura 3 Pantalla web de la Paacutegina Principal de ANMAT
r
Figura 4 Pantalla web para la consulta sobre medicamentos autorizados por
ANMAT
Luego para saber si se estaban comercializando efectivamente se consultoacute por
un lado la lista de medicamentos oficialmente comercializados (LOMAC) 48
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
37
disponible en la paacutegina web de ANMAT (Figura 5) y por otro lado se contactoacute en
forma directa (teleacutefono o e-mail) a los laboratorios autorizados
Figura 5 Pantalla web de consulta del LOMAC
En la tercera etapa se seleccionaron aquellos medicamentos con problemas de
disponibilidad en Argentina y se comparoacute con su situacioacuten a nivel internacional
Con este fin se examinaron sus registros de autorizacioacuten en las agencias
reguladoras de Brasil49 Bolivia50 Chile51 Estados Unidos52 Italia53 Peruacute54 y la
Unioacuten Europea55
37-PROCESAMIENTO Y ANAacuteLISIS DE LA INFORMACIOacuteN
La informacioacuten finalmente obtenida se ingresoacute en una base de datos y se
calcularon los indicadores descriptivos baacutesicos de cada variable (distribucioacuten de
frecuencias) En ambos casos se utilizoacute el Microsoft Office Excel 2007
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
38
CAPIacuteTULO 4 RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
El resultado de los casos analizados es de relevancia para un diagnoacutestico que
deja evidencia documentada y sistematizada de los datos demograacuteficos cliacutenicos y
farmacoterapeacuteuticos de los pacientes con EM en Coacuterdoba Si bien este estudio ha
registrado una muestra acotada a un SF hospitalario seguacuten datos aportados por
el CEMECO institucioacuten que nuclea a la mayoriacutea de los casos con EM el 70 de
los pacientes que atienden acuden al SF del HNC para obtener la medicacioacuten
prescripta Por lo tanto los resultados obtenidos dan una idea preliminar de la
prevalencia de la enfermedad en el aacutembito citado y de las posibilidades de
disponer de la farmacoterapia sugerida En el SF del HNC durante el 2011 se
dispensaron medicamentos magistrales para 2170 pacientes ambulatorios54 pero
solo 17 (08) teniacutean diagnoacutestico confirmado de EM lo que reflejariacutea una baja
prevalencia Aunque pueda parecer prematura la comparacioacuten es de hacer notar
que esta caracteriacutestica epidemioloacutegica es comuacuten a otros registros publicados en la
literatura internacional 345759
Entre los 17 pacientes incluidos en el estudio se encontraron 10 mujeres (59) y
7 varones (41) La edad media a diciembre de 2011 fue de 30 antildeos con un
amplio rango etario entre 4 y 60 antildeos (Tabla 2)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
39
Tabla 2 Distribucioacuten de pacientes con diagnoacutestico de EM por edad
Rango de edades (antildeos) Ndeg de pacientes ()
0 y 3 0 (0)
4 y 11 5 (29)
12 y 25 2 (12)
26 y 40 7 (41)
41 y 60 3 (18)
Edad a diciembre de 2011 EM enfermedad mitocondrial
Su distribucioacuten seguacuten su lugar de origen mostroacute que 14 (82) proveniacutean de la
provincia de Coacuterdoba distribuidos en partes iguales tanto para capital e interior
(Cruz del Eje San Pedro Norte La Falda Villa Allende Villa Dolores Santa Rosa
de Calamuchita Potrero de Garay) Los 3 pacientes restantes (18) eran
oriundos del interior del paiacutes (San Luis Misiones y La Rioja) Esta migracioacuten
puede explicarse por la falta de especialistas en estas enfermedades de baja
prevalencia en algunos lugares La mencionada situacioacuten obliga a los afectados a
trasladarse o deambular en busca de profesionales calificados situacioacuten
frecuentemente comentada en literatura especiacutefica 416345759
En referencia a la informacioacuten disponible sobre antecedentes familiares
relacionados a EM (Graacutefico 1) las HC mostraron que en 4 casos (24) no habiacutea
ninguna patologiacutea relacionada en 5 (29) faltaban datos en 1 (6) se encontroacute
historial de fiebre reumaacutetica y en 7 (41) los antecedentes eran referidos a
trastornos neuroloacutegicos y motrices entre los cuales se encontraron
-Caso 1 hermano que sufrioacute convulsiones febriles y hermana que sufre
hipoacusia unilateral
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
40
-Caso 2 tiacuteo paterno con ataxia y disartria a los 28 antildeos prima paterna de 4 antildeos
autista tiacuteo materno con retraso mental y tres hermanos sanos
-Caso 3 hermano fallecido a los 9 meses por metabolopatiacutea siacutendrome de Reye
hermana fallecida a los 4 antildeos con tumor de Wilmus y hermano de 6 antildeos que
sufrioacute convulsiones febriles
-Casos 4 5 6 y 7 hermanos tiacuteos primos con ptosis palpebral
Graacutefico 1 Antecedentes patoloacutegicos familiares
Entre los signos y siacutentomas evaluados que contribuyeron al diagnoacutestico se
registraron ataxia (n=2 12) convulsiones (n=3 18) fatiga (n=9 53) ptosis
palpebral (n=8 47) hipo e hiperreflexia (n=2 12) hipotoniacutea global (n=5 29)
y nefromegalia (n=1 6) (Graacutefico 2) Las situaciones mencionadas estaacuten
descriptas como parte de las consideraciones para la sospecha de EM 1558
Confirmando que entre las manifestaciones cliacutenicas maacutes comunes se encuentran
una o varias de las siguientes desoacuterdenes motores accidentes
cerebrovasculares convulsiones demencia intolerancia al ejercicio miopatiacutea
ptosis oftalmoplejiacutea retinopatiacutea pigmentaria atrofia oacuteptica ceguera sordera
cardiomiopatiacutea disfunciones hepaacuteticas y pancreaacuteticas diabetes defectos de
crecimiento anemia sideroblaacutestica pseudo obstruccioacuten intestinal nefropatiacuteas
41
624
29
trastornos neuroloacutegicos y motrices
fiebre reumaacutetica
sin antecedentes
sin datos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
41
acidosis metaboacutelica y otras maacutes secundarias El sistema nervioso es el afectado
con mayor frecuencia (en aproximadamente el 45 de los nintildeos) 111632
Graacutefico 2 Fundamentos Diagnoacutesticos
La revisioacuten de los diagnoacutesticos especiacuteficos de EM mostroacute 5 tipos de estas
patologiacuteas a saber encefalomiopatiacutea mitocondrial (n=2 12) miopatiacutea
mitocondrial (n=2 12) glutaacutericoaciduria tipo II (n=3 18) acidosis metaboacutelica
(n=1 6) y oftalmoplejiacutea progresiva (n=8 47) En 1 paciente (6) el tipo de EM
no estaba definido auacuten (Graacutefico 3)
71
1218
5347
126
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
42
Graacutefico 3 Diagnoacutesticos especiacuteficos
Respecto a los diagnoacutesticos especiacuteficos encontrados en este trabajo se destaca
como aspecto comuacuten a otros la dificultad para clasificarlos y para confirmarlos
Para confirmar los diagnoacutesticos descriptos se identificoacute en las HC la realizacioacuten
de diferentes pruebas de laboratorio y de anatomiacutea patoloacutegica que sirvieron para
evidenciar determinantes especiacuteficos de las EM Entre estos uacuteltimos se destaca la
biopsia de muacutesculo esqueleacutetico tentildeida con tricromo de Gomori que como se
expresoacute maacutes arriba es la piedra angular para el diagnoacutestico de patologiacutea
mitocondrial donde se evidencia con mucha frecuencia la presencia de FRR
(acumulacioacuten de mitocondrias anormales en tamantildeo y nuacutemero) Este hallazgo
patognomoacutenico en nuestro estudio se le practicoacute a 12 (71) pacientes de los
cuales 7 (58) presentaron FRR y 10 (59) alteracioacuten en las mitocondrias
(Graacutefico 2)
Las caracteriacutesticas especiacuteficas de EM son difiacuteciles de clasificar ya que pueden
presentar una amplia variedad de siacutentomas y signos que hasta ahora no se han
podido correlacionar a fenotipos cliacutenicos puros o preconcebidos Un gran nuacutemero
de autores en la bibliografiacutea consultada describe que una misma anomaliacutea
bioquiacutemica o molecular se asocia con diferentes fenotipos cliacutenicos un mismo
fenotipo cliacutenico puede obedecer a anomaliacuteas bioquiacutemicas o moleculares
46
18
12
12
6
6
oftalmoplejiacutea progresiva
glutaacutericoaciduria tipo II
encefalomiopatiacutea mitocondrial
miopatiacutea mitocondrial
acidosis metaboacutelica
sin definir
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
43
diferentes la severidad de la afectacioacuten cliacutenica no se correlaciona con la
intensidad del deacuteficit bioquiacutemico y por ultimo un oacutergano afectado bioquiacutemica y
molecularmente puede que se mantenga cliacutenicamente silente en un determinado
momento hasta que manifieste su disfuncioacuten al evolucionar el proceso4611131660
A pesar de los avances en el conocimiento de la enfermedad en muchos casos
no se llega al diagnoacutestico especiacutefico debido a que la mayoriacutea de los hospitales no
cuenta con un laboratorio especializado para enfermedades metaboacutelicas y por lo
tanto se realizan solamente las pruebas maacutes baacutesicas Sin embargo es posible el
enviacuteo de las muestras a otro laboratorio ya sea dentro o fuera del paiacutes
Otro dato encontrado en el estudio que refuerza el problema de la dificultad en
realizar los diagnoacutesticos es el tiempo transcurrido hasta su confirmacioacuten final Si
bien el 53 de los pacientes (n=9) comenzoacute con los siacutentomas antes de los 12
antildeos el diagnoacutestico definitivo pudo ser verificado posteriormente entre los 13 y 25
antildeos en la mayoriacutea de los casos (Tabla 3)
Tabla 3 Edades de comienzo de siacutentomas y de confirmacioacuten del diagnoacutestico de EM
Rango de edades
(antildeos)
Ndeg de pacientes () con
siacutentomas
Ndeg de pacientes () con
diagnoacutestico confirmado
0 a 1 6 (35) 1 (6)
2 a 12 3 (18) 4 (24)
13 a 25 5 (29) 2 (12)
26 a 40 2 (12) 5 (29)
41 a 60 1 (6) 3 (18)
Edad en la que comenzaron los siacutentomas EM enfermedad mitocondrial
A pesar de contar inicialmente con datos orientativos para la mayoriacutea de los
pacientes (n=12 71) se observoacute que el tiempo transcurrido hasta el diagnoacutestico
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
44
definitivo fue prolongado Por ejemplo de 6 pacientes que comenzaron con los
siacutentomas antes del antildeo soacutelo uno fue diagnosticado en ese antildeo (Graacutefico 4)
Graacutefico 4 Tiempo entre el 1deg siacutentoma y el diagnoacutestico definitivo
Este hecho que cobra auacuten maacutes relevancia si tenemos presente que la disfuncioacuten
de la cadena respiratoria mitocondrial es responsable de una gran variedad de
enfermedades tempranas por lo que una deteccioacuten precoz contribuiriacutea a evitar o
disminuir complicaciones posteriores3260
Cuando se analizaron los tratamientos farmacoloacutegicos instaurados a los pacientes
con EM confirmada se encontroacute a la riboflavina la L-carnitina la coenzima Q10
la tiamina la biotina la vitamina C el aacutecido foacutelico y a otros complejos vitamiacutenicos
En la Tabla 5 se detallan cada uno de ellos y las pautas de tratamiento
3 meses a 1 antildeo
1 a 5 antildeos 5 a 10 antildeos 10 a 16 antildeos
sin diagnostico
1=6
6=35
5=29
3=18
2=12
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
45
Tabla 5 IFA prescriptos pautas y cantidad de pacientes involucrados
IFA prescripto
(ATC)44
Pautas de
tratamiento
dosis frecuencia viacutea
Ndeg de pacientes ()
Riboflavina
(A11HA04)
50mg6812hsoral 12 (71)
CoenzimaQ10
(C01EB09)
100mg8hsoral
300mg24 hsoral
11 (64)
Tiamina (A11DA01) 100mg8hsoral
300mg24hsoral
10 (59)
Carnitina (A16AA01) 50mg-
1g681224hsoral
4 (24)
Aacutecido Foacutelico
(B03BB01)
1mg24hsoral 1 (6)
Multivitamiacutenicos Seguacuten caso 10 (59)
Otros(comorbilidad) Seguacuten caso 10 (59)
Acetil cisteiacutena amoxicilina ampicilina ceftriaxona enalapril fenobarbital
gentamicina lorazepam metilfenidato sulfato de hierro
IFA ingrediente farmaceacuteutico activo
A excepcioacuten de creatina y aacutecido lipoico los faacutermacos prescriptos por los meacutedicos
del HN y de CP y los dispensados en el SF del HNC como sus pautas de
tratamiento fueron coincidentes con lo descripto en literatura 1415
Algunos autores plantean que aunque en ciertos casos no haya evidencias
suficientes estos faacutermacos son necesarios en EM porque podriacutean encontrarse
disminuidos315 El principal propoacutesito de instaurar este tipo de tratamiento reside
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
46
en disminuir los siacutentomas para mejorar la calidad de vida de los pacientes En
contraste con el espectacular progreso en la comprensioacuten de las bases
bioquiacutemicas y moleculares de las EM lamentablemente todaviacutea existen
limitaciones en la posibilidades para tratarlas 31531
Por otra parte y si bien no fue un propoacutesito de este trabajo cabe destacar que de
lo registrado en las HC y de lo dialogado con los meacutedicos responsables se
pueden resaltar algunos aspectos referidos a la evolucioacuten de los pacientes en
relacioacuten al tratamiento farmacoloacutegico instaurado En el caso de los nintildeos se
describen mejoriacuteas a nivel de maduracioacuten psicomotriz (comienzan a sentarse
sostener la cabeza caminar hablar) En el caso de los adultos la mejoriacutea se veiacutea
reflejada en un mayor movimiento de las piernas una menor fatiga y la
consecuente posibilidad de realizar ejercicios Sin embargo tanto nintildeos como
adultos se encuentran polimedicados por lo que no seriacutea posible atribuir la
mejoriacutea a un faacutermaco en particular
Ademaacutes de los medicamentos especiacuteficos para EM se identificaron otros
empleados como tratamientos estaacutendares para alguno de los siacutentomas yo para
patologiacuteas concomitantes como el sulfato de hierro para casos de anemia
enalapril para pacientes que presentaron hipertensioacuten metilfenidato para
trastornos por deacuteficit de atencioacuten con hiperactividad acetil cisteiacutena para nintildeos con
afecciones respiratorias productivas lorazepan para pacientes que sufriacutean de
insomnio o ansiedad fenobarbital oacute aacutecido valproico para casos que presentaron
convulsiones yo hiperexcitacioacuten y antibioacuteticos como amoxicilina ampicilina
gentamicina y ceftriaxona para tratar diferentes patologiacuteas infecciosas
respiratorias generalmente
En el Anexo 2 se encuentra toda la informacioacuten demograacutefica cliacutenica y terapeacuteutica
recolectada de los pacientes estudiados
Para conocer la disponibilidad en Argentina de la farmacoterapia especiacutefica de
EM se consultoacute la disponibilidad en ANMAT (medicamentos registrados y
medicamentos actualmente comercializados) 4748 De este anaacutelisis se encontroacute lo
siguiente para cada medicamento
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
47
Riboflavina existiacutean 180 productos autorizados en los que estaba combinada con
enzimas con minerales u otras vitaminas Las concentraciones variaban entre
040mg y 32mg Las formas farmaceacuteuticas eran inyectables comprimidos
grageas caacutepsulas polvos granulados y soluciones
Tiamina habiacutea 314 productos autorizados combinada ya sea con
antiinflamatorios corticoides otras vitaminas y minerales Las formas
farmaceacuteuticas eran comprimidos soluciones caacutepsulas grageas e inyectables
Las concentraciones de tiamina en estos productos fueron entre 018mg y 250mg
En dos presentaciones que estaban canceladas se encontraba como
medicamento monodroga a concentraciones de 100mg y 250mg en comprimidos
y una no cancelada en inyectable de 100mg En 4 presentaciones se encontraba
como sulbutiamina en grageas de 20mg y 200mg En una presentacioacuten en forma
de granulado con cancelacioacuten en traacutemite y sin vigencia se encontraban ambas
riboflavina 100mg y tiamina 500mg
Coenzima Q10 se encontraron 33 presentaciones autorizadas del IFA En 2
presentaciones como medicamento monodroga en concentraciones de 30 y 50
mg que fueron canceladas en el 2004 y en una inyectable IM de 0012mg auacuten
vigente En los demaacutes productos estaba en comprimidos caacutepsulas y polvo
granulado en concentraciones entre 10mg y 100 mg vigentes solo16
Aacutecido Foacutelico habiacutea 270 productos autorizados como medicamento monodroga o
en combinacioacuten con otros IFA Las formas farmaceacuteuticas identificadas fueron en
comprimidos caacutepsulas grageas soluciones e inyectables Las concentraciones
variaban entre 002mg y 15mg
Carnitina existiacutean 71 productos registrados como medicamento monodroga o
combinada con otros IFA Las presentaciones disponibles eran soluciones
comprimidos e inyectables Las concentraciones eran entre 143mg y 1g
En la tabla 6 se resume el anaacutelisis de disponibilidad realizado para Argentina
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
48
Tabla 6 Disponibilidad Nacional seguacuten ANMAT47 y LOMAC48
IFA Ndeg de Productos registrados
Composicioacuten del
medicamento
Concentracioacuten (mg)
Forma Farmaceacuteutica
Ndeg de Productos
Riboflavina 180 Combinada con enzimas
minerales yo vitaminas
007849 - 0409 - 1- 2 - 25 -275 -
3- 5- 15 - 32
Inyectables comprimidos
grageas caacutepsulas polvos granulados
soluciones
31
0 Monodroga - - 0
Tiamina 313 Combinada con antiinflamatorios
corticoides vitaminas yo
minerales
0178ndash0523ndash25-5-15-25-30-40-50-97 -100 -170-250- 500
Comprimidos soluciones
grageas inyectables
4
1 Monodroga 100 Inyectable 1
Coenzima Q10
32 Combinada 10ndash15ndash30-60-100
Comprimidos caacutepsulas polvo
granulado
1
1 Monodroga 0012 Inyectable 0
Acido Foacutelico
190 Combinado 002226- 01-02-07-1-2-25-5-
75-10- 15
Comprimidos caacutepsulas grageas
soluciones inyectables
48
80 Monodroga 08-1-4-5-10-1000
Comprimidos caacutepsulas grageas
soluciones inyectables
41
Carnitina 23 Combinado 143 -100-500- 1000
Comprimidos soluciones inyectables
0
48 Monodroga 1-500-1000 Comprimidos soluciones inyectables
3
ANMAT Administracioacuten Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica LOMAC Listado oficial de medicamentos actualmente comercializado
Vigentes a diciembre de 2011
Problemas de disponibilidad
En 4 presentaciones se encuentra como sulbutiamina de 20 y 200 mg (vigente soacutelo la de 200mg)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
49
De este anaacutelisis y en comparacioacuten con las dosis y formas farmaceacuteuticas
prescriptas para los pacientes (ver tabla 5) se desprende que los MND en
Argentina son riboflavina 50mg tiamina 100mg y 300mg y coenzima Q10 100mg
y 300mg En los casos mencionados la causa de la no disponibilidad se relaciona
con la falta de registro como medicamento que contenga solo un IFA el que nos
interesa (medicamento monodroga) yo en las dosis necesarias para los pacientes
con EM 4748
La necesidad de los MND identificados quedoacute reflejada en la cantidad de
pacientes que los necesitaron ya que el 71 (n=12) teniacutea indicada riboflavina el
64 (n=11) coenzima Q10 y el 59 (n=10) tiamina (ver tabla 5) En el
Departamento de Elaboracioacuten de Formulaciones Farmaceacuteuticas del SF del HNC
la riboflavina la coenzima Q10 y la tiamina son elaborados como medicamentos
magistrales en forma de caacutepsulas en las concentraciones requeridas por los
meacutedicos para el tratamiento De este modo los pacientes con EM pudieron
disponer de la medicacioacuten adecuada
Si bien tenemos presente que en la actualidad la elaboracioacuten de medicamentos
estaacute en manos de los grandes laboratorios farmaceacuteuticos que la terapeacuteutica con
medicamentos es una praacutectica muy difundida usada y aceptada por los
profesionales y por la poblacioacuten en general y que existen numerosos y grandes
avances cientiacuteficos en cuanto al desarrollo de nuevas foacutermulas auacuten hoy se
observan enfermedades o patologiacuteas para las cuales no existe un tratamiento
farmacoloacutegico adecuado disponible ya sea por no encontrarse la dosis necesaria
o por no comercializarse el medicamento en el mercado por tratarse como ya se
mencionoacute de una ER 6162
Existen numerosas situaciones en las que se justifica que el farmaceacuteutico
hospitalario asuma la elaboracioacuten de formulaciones magistrales como una
solucioacuten alternativa a la problemaacutetica planteada siempre que se cumplan las
buenas praacutecticas de elaboracioacuten y se fundamente en criterios farmaceacuteuticos y
terapeacuteuticos basados en evidencia cientiacutefica6465Cabe recordar que las
formulaciones magistrales son las que se elaboran para un paciente
individualizado por el farmaceacuteutico en el laboratorio de su farmacia seguacuten
prescripcioacuten facultativa
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
50
En este contexto cobra mayor relevancia la Ley Nacional 26688 de Salud
Puacuteblica62 que declara de intereacutes nacional la investigacioacuten y produccioacuten puacuteblica de
medicamentos materias primas para la produccioacuten de medicamentos vacunas y
productos meacutedicos Dicha ley en el artiacuteculo 6ordm inciso e) tiene entre sus objetivos
el de promover la investigacioacuten desarrollo y produccioacuten de medicamentos
hueacuterfanos y en el artiacuteculo 10ordm contempla la elaboracioacuten en farmacias
hospitalarias bajo el control de las respectivas jurisdicciones
El anaacutelisis a nivel internacional se realizoacute para los tres MND identificados en el
estudio en paiacuteses con diferentes reglamentaciones y poliacuteticas sanitarias A
continuacioacuten se describe lo encontrado en cada uno de ellos
En Brasil49 se encontraron 290 productos conteniendo riboflavina como parte de
complejos vitamiacutenicos en caacutepsulas comprimidos y soluciones orales Respecto a
tiamina se identificaron 53 medicamentos contenieacutendola como multicomponente
en comprimidos capsulas o inyectables Sobre coenzima Q10 no se encontroacute
informacioacuten Las dosis de los IFA no estaban especificadas en la paacutegina web
consultada
En Bolivia50 no habiacutea nada registrado con riboflavina y coenzima Q Tiamina se
encontroacute como medicamento monodroga en inyectable de 100 mg y en
comprimidos de 300 mg
En Chile51 riboflavina estaba registrada en 5 productos en uno como
medicamento monodroga en comprimidos de 10 mg en tres complejos
conjuntamente con tiamina en comprimidos y en uno con otros IFA en forma de
caacutepsulas comprimidos y jarabe Para coenzima Q10 se encontraron 9
presentaciones 6 en crema y 3 en caacutepsulas blandas de 30 mg En cuanto a
tiamina se encontroacute en 7 productos 2 complejos y en 5 como medicamento
monodroga en comprimidos de 10 mg e inyectable de 30 mg
En Estados Unidos52 estaban registrados 14 complejos vitamiacutenicos que
conteniacutean riboflavina tiamina y otros IFA cuya presentacioacuten era en inyectables y
las concentraciones oscilaban entre 1mg y 36 mg Para tiamina existiacutean dos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
51
medicamentos en los que se la encontraba como medicamento monodroga
inyectable y en concentracioacuten de 100 o 200 mgml
En Italia53 se encontraron 5 complejos con riboflavina en comprimidos
efervescente inyectable IM o en unguumlento oftaacutelmico sin datos de las
concentraciones Para coenzima Q10 se encontraron 6 presentaciones como
medicamento monodroga en concentracioacuten de 50 mg en caacutepsulas y en polvo
para uso oral Para tiamina se encontraron 10 presentaciones de las cuales en 4
estaba como medicamento monodroga 3 en inyectable y 1 en comprimidos de
300mg de los 6 restantes en 2 estaba combinada con riboflavina ademaacutes de
otros IFA las presentaciones eran comprimidos caacutepsulas inyectables y polvos
para uso oral no se encontraron concentraciones
En Peruacute54 estaban registrados 289 complejos conteniendo riboflavina En cuanto
a coenzima Q10 se encontraron 12 productos 5 como medicamento monodroga
en caacutepsulas de concentracioacuten 10mg 30mg y 100mg y el resto como
polivitamiacutenico en forma de caacutepsulas comprimidos y polvo oral Para tiamina
existiacutean 321 productos tres como monodroga un inyectable de 200mg y los
otros dos en tabletas de 100mg y 300mg y en los otros 318 en complejos como
jarabes comprimidos inyectables e incluso en emulsioacuten
En la Unioacuten Europea55 no se encontraron registros ni para riboflavina ni para
coenzima Q10 ni para tiamina
En las Tablas 7 a 9 se resume la informacioacuten descripta maacutes arriba para
riboflavina coenzima Q 10 y tiamina respectivamente
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
52
Tabla 7 Disponibilidad internacional de riboflavina
RIBOFLAVINA
PAIS (Agencia
reguladora)
Ndeg de Productos registrados
Composicioacuten del
Medicamento
Concentracioacuten (mg)
Forma Farmaceacuteutica
Brasil (ANVISA)
290 Asociacioacuten sd Caacutepsulas comprimidos solucioacuten oral
Bolivia (UNIMED)
0 - - -
Chile (ISP) 5 Monodroga 10 Comprimidos
3 Asociacioacuten sd
1 Asociacioacuten sd
EEUU (FDA)
14 Asociacioacuten 14 Inyectable
Italia (AIFA)
5 Asociacioacuten sd sd
Peruacute (PERUDIS)
289 Asociacioacuten sd sd
Unioacuten Europea
(EMA)
0 - - -
ANVISA Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria UNIMED Unidad de Medicamentos y Tecnologiacutea ISP Instituto de Salud Puacuteblica FDA Food and Drug Administration AIFA Agencia Italiana del Faacutermaco PERUDIS Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos EMA European Medicines Agencysd sin datos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
53
Tabla 8 Disponibilidad internacional de coenzima Q10
COENZIMA Q10
PAIS (Agencia
reguladora)
Ndeg de Productos registrados
Composicioacuten del
medicamento
Concentracioacuten (mg)
Forma Farmaceacuteutica
Brasil (ANVISA)
0 - - -
Bolivia (UNIMED)
0 - - -
Chile (ISP) 6 sd sd Crema
3 Monodroga 30 Caacutepsulas
EEUU (FDA)
0 - - -
Italia (AIFA) 6 sd 50 Polvo comprimidos
Peruacute (PERUDIS)
5 Monodroga 10 30 y 100 Caacutepsulas
7 Asociacioacuten sd Caacutepsulas
Unioacuten Europea
(EMA)
0 - - -
ANVISA Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria UNIMED Unidad de Medicamentos y Tecnologiacutea ISP Instituto de Salud Puacuteblica FDA Food and Drug Administration AIFA Agencia Italiana del Faacutermaco PERUDIS Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos EMA European Medicines Agency
sd sin datos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
54
Tabla 9 Disponibilidad internacional de tiamina
TIAMINA
PAIS (Agencia
reguladora)
Ndeg de Productos
registrados
Composicioacuten
del
medicamento
Concentracioacuten
(mg)
Forma
Farmaceacuteutica
Brasil (ANVISA) 53 Asociacioacuten sd Capsulas
comprimidos
inyectable
Bolivia (UNIMED) 0 - - -
Chile (ISP) 2 Asociacioacuten sd sd
5 Monodroga 10 Comprimidos
1 Monodroga 30 Inyectable
EEUU (FDA) 2 Monodroga 100 y 200 Inyectable
14 Asociacioacuten 1 Inyectable
Italia (AIFA) 3 Monodroga sd Inyectable
1 Monodroga 300 Comprimidos
6 Asociacioacuten sd sd
Peruacute (PERUDIS) 318 Asociacioacuten sd sd
Unioacuten Europea
(EMA)
0 - - -
ANVISA Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria UNIMED Unidad de Medicamentos y
Tecnologiacutea ISP Instituto de Salud Puacuteblica FDA Food and Drug Administration AIFA Agencia
Italiana del Faacutermaco PERUDIS Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos
EMA European Medicines Agency sd sin datos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
55
Resumiendo la tiamina de 300mg se puede conseguir en Bolivia Italia y Peruacute y la
de 100mg soacutelo en Peruacute La coenzima Q10 de 100mg estaacute disponible en Peruacute
mientras que la de 300mg no estaacute registrada en ninguacuten paiacutes Para riboflavina de
50mg no se encontraron presentaciones disponibles en ninguno de los paiacuteses
estudiados 47-55
Por otra parte es importante destacar que cuando se analizaron estos
medicamentos en el marco de los llamados MH en otros paiacuteses (problema de
disponibilidad similar a lo descripto en este trabajo) no se encontroacute a ninguno de
ellos aprobados en las listas de FDA66 ni de EMA67 para EM En la FDA la
riboflavina obtuvo la designacioacuten como MH en 2011 para el tratamiento de
keratocono y ectasia corneal seguida de cirugiacutea refractaria66 En la EMA un
medicamento a base de timidina fue designado en 2011 para el tratamiento de la
encefalomiopatiacutea mitocondrial neurogastrointestinal 67
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
56
CAPIacuteTULO 5 CONCLUSIONES
Dado que no existen datos epidemioloacutegicos publicados sobre los pacientes con
EM en Coacuterdoba tener un registro de quienes la padecen sobre la base de los
que retiran medicamentos en el SF del HNC aporta resultados relevantes que
pueden ser tomados como punto de partida para el inicio de investigaciones
locales maacutes exhaustivas El trabajo realizado a partir de un estudio
farmacoepidemioloacutegico permitioacute dar visibilidad a estos pacientes contribuyendo a
cuantificar los casos existentes y a describir sus caracteriacutesticas demograacuteficas y
cliacutenicas como asiacute tambieacuten los tratamientos farmacoloacutegicos empleados
Los medicamentos utilizados consistieron principalmente en complementos
vitamiacutenicos y el 50 son MND en nuestro paiacutes (riboflavina 50mg tiamina 100mg y
300mg y coenzima Q10 100mg y 300mg) El problema se hace maacutes grave al
confirmar que algunos faacutermacos tampoco estaacuten disponibles en otros paiacuteses
consultados por ejemplo la riboflavina no estaacute autorizada en la dosis y
composicioacuten prescripta en ninguno al igual que la coenzima Q10 de 300mg Esto
permite enfatizar la importancia que tiene su elaboracioacuten como medicamentos
magistrales para que los pacientes puedan acceder al tratamiento farmacoloacutegico
necesario
En base a los datos aportados por los profesionales sobre la farmacoterapia se
observariacutea el retardo yo la disminucioacuten en los siacutentomas contribuyendo al
mejoramiento de la calidad de vida del paciente y de su entorno familiar Esto
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
57
muestra la importancia de la realizacioacuten de estudios de vigilancia
farmacoepidemioloacutegica a traveacutes de seguimientos farmacoterapeacuteuticos y el trabajo
interdisciplinario
Estudios farmacoepidemioloacutegicos complementarios forman parte de las
proyecciones de esta investigacioacuten como asiacute tambieacuten la obtencioacuten de datos al
respecto a nivel nacional mediante la accioacuten conjunta con centros de salud de
otras provincias
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
58
CAPIacuteTULO 6 BIBLIOGRAFIacuteA
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ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
65
CAPIacuteTULO 7 ANEXOS
ANEXO 1 BIOPSIA MUSCULAR
Anatomiacutea patoloacutegica sugestiva (fibras ragged red acuacutemulos subsarcoleacutemnicos)
Mitocondrias anoacutemalas en microscopiacutea electroacutenica
(ENFERMEDADESMITOCONDRIALES J Eiriacutes Puntildeal y M Castro-Gago)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
ANEXO 2 PLANILLA CON LOS DATOS REGISTRADOS DE CADA PACIENTE
IDdeg DIAGNOSTICO E1 E2 T1 PROCEDENCIA TRATAMIENTO B AM C SINTOMAS ANTECEDENTES
1 Miopatiacutea mitocondrial 21 a 26 a 5 a Villa Allende San
Juan
Riboflavina
Coenzima Q10
Redoxon
Zetrum
si - sin
FRR si no
fatiga-
hiporreflexia
osteotendinosa
con Hno Fiebre
reumatica
2 Glutaacutericoaciduria tipo II 1 a 2 a 1 a La Falda Riboflavina-carnitina no no hipotoniacutea sd
3 Miopatiacutea mitocondrial 54 a 55 a 1 a San Luis
Riboflavina-carnitina-
tiamina-redoxon-
marathon antiox-
si - sin
FRR si no
fatiga-ptosis
palpebral sin
4
Encefalomiopatiacutea
mitocondrial
Encefalomitocondriopatia
4 a 12 a 8 a Cruz del Eje
Catamarca
Riboflavina-carnitina-
tiamina-protavita-
levde cerveza
si si
ataxia-temblores-
problemas en la
diccion
conretraso
autismo ataxia
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
IDdeg DIAGNOSTICO E1 E2 T1 PROCEDENCIA TRATAMIENTO B AM C SINTOMAS ANTECEDENTES
5 Glutaacutericoaciduria tipo II
Deacuteficit de AcetilCoA 9 a 1 a 3 m Sta Rosa de Cala
Riboflavina-carnitina-
coenzima Q10-
redoxon-marathon-
dayamineral
no Si
hipotonia global-
rintildeones
agrandados
con hno
Metabolo
6 Oftalmolejiacutea Externa Plus 11 a 23 a 12 a Coacuterdoba
Riboflavina-carnitina-
tiamina-Coenzima Q
10-vitc-succinato de
sodio
si -
con
FRR
si sin ptosis palpebral sd
7 Sin diagnoacutestico especiacutefico 10 m San Pedro Norte Riboflavina-carnitina-
supradyn no si
hipo e hipertoniacutea-
temblores sd
8 Acidosis metaboacutelica 4 m Potrero de Garay Riboflavina-carnitina-
aacutec Foacutelico-biotina- no no hipotoniacutea sd
9 Encefalomiopatiacutea
mitocondrial 9 m 11 a
10a
y 3m Coacuterdoba
Riboflavina-carnitina-
berocca-memorex si si no
fatiga-hipo e
hiperreflexia
osteotendinosa-
espastismo
con hno
Convulsiones
hipoacusia
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
IDdeg DIAGNOSTICO E1 E2 T1 PROCEDENCIA TRATAMIENTO B AM C SINTOMAS ANTECEDENTES
10
Glutaacutericoaciduria tipo II oacute
Deacuteficit Muacuteltiple de
Deshidrogenasa
9 m 4 a 3a y
3 m La Rioja Riboflavina-carnitina no no hipotoniacutea sin
11 Oftalmolejiacutea Externa Plus 11 a 14 a 3 a Villa Dolores
Riboflavina-carnitina-
coenzima Q10-
redoxon-marathon-
dayami
si -
con
FRR
si no ataxia-temblor-
ptosis palpebral sin
12 Oftalmolejiacutea Externa Plus 13 a 28 a 15 a Santa Fe
Riboflavina-carnitina-
tiamina-Coenzima Q
10-vitc-succinato de
sodio
si -
con
FRR
no fatiga-ptosis
palpebral sin
13 Oftalmolejiacutea Externa Plus 25 a 33 a 8 a Coacuterdoba Coenzima Q 10 si - sin
FRR si no
fatiga-ptosis
palpebral-diplejia sd
14 Oftalmoplejia Progresiva 19 a 35 a 16 a Coacuterdoba Coenzima Q 10
si -
con
FRR
si no fatiga-ptosis
palpebral
con Hnos tios
primos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
IDdeg DIAGNOSTICO E1 E2 T1 PROCEDENCIA TRATAMIENTO B AM C SINTOMAS ANTECEDENTES
15 Oftalmoplejia Progresiva 25 a 28 a 3 a Coacuterdoba Coenzima Q 10
si -
con
FRR
si no fatiga-ptosis
palpebral
con Hnos tios
primos
16 Oftalmoplejia Progresiva 33 a 41 a 7 a Coacuterdoba Coenzima Q 10
si -
con
FRR
si no fatiga-ptosis
palpebral
con Hnos tios
primos
17 Oftalmoplejia Progresiva 31 a 42 a 8 a Coacuterdoba Coenzima Q 10
si -
con
FRR
si no fatiga-ptosis
palpebral
con Hnos tios
primos
E1= edad al comienzo de los siacutentomas E2= edad al confirmar el diagnoacutestico T1= tiempo entre comienzo de los siacutentomas y el diagnoacutestico AM= alteracioacuten en las
mitocondrias C= convulsiones B= biopsia de muacutesculo a=antildeos m=meses = por hipoglucemia
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
70
ANEXO 3 PRESENTACIONES A CONGRESOS Y
PUBLICACIONES
ldquoESTUDIO DE UTILIZACIOacuteN DE MEDICAMENTOS NO DISPONIBLES
(MND) EN UN SERVICIO DE FARMACIA HOSPITALARIO DE COacuteRDOBArdquo Fontana D
Bustos Fierro C Gavelli ME Pirazzini M Tartabini L Mazzieri MR XX Congreso
Farmaceacuteutico Argentino ldquoEl Farmaceacuteutico dentro de la Poliacutetica Sanitaria y Social
gestionando el cambiordquo4 al 6 de Agosto de 2011 Potrero de los Funes San Luis
Argentina
ldquoMITOCHONDRIAL DISEASES IN CORDOBA (ARGENTINA)
PHARMACOEPIDEMIOLOGICAL STUDYrdquo Autores Gavelli ME Mazzieri MR Guelbert N
Fontana D 2ordf Reunioacuten Internacional de Ciencias Farmaceacuteuticas 22 y 23 de Noviembre
de 2012 Facultad de Ciencias Bioquiacutemicas y Farmaceacuteuticas Universidad Nacional de
Rosario Rosario Santa Fe Argentina
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA)
ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOacuteGICO Gavelli ME Mazzieri MR Guelbert N Fontana
D Revista Bitacora Digital Vol1 Ndeg 1 Mayo del 2013 Disponible en
httprevistasunceduarindexphpBitacoraarticleview4621
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
3
INDICE
ABREVIATURAS Y SIGLAS 5
PROacuteLOGO 7
RESUMEN 8
RESUMEN GRAacuteFICO 10
SUMMARY 11
CAPIacuteTULO 1 INTRODUCCIOacuteN 13
11- LA MITOCONDRIA 13
111- Definicioacuten 13
112- Formas y distribucioacuten de las mitocondrias 13
113- Caracteriacutesticas Estructurales de las mitocondrias 14
114- Funcioacuten de las mitocondrias 16
115- Sistema de reproduccioacuten de las mitocondrias 16
12- LAS ENFERMEDADES MITOCONDRIALES (EM) 18
121- Definicioacuten de EM 18
122- Manifestaciones cliacutenicas de las EM y sus causas 19
123- Clasificacioacuten de las EM 21
124- Diagnoacutestico de EM 22
125- Historia y Epidemiologiacutea de las EM 23
126- Tratamiento de las EM 25
CAPITULO 2 PROBLEMA Y OBJETIVOS 29
21- PROBLEMA 29
22- OBJETIVOS 30
221- Objetivo general 30
222- Objetivos especiacuteficos 30
CAPITULO 3 METODOLOGIacuteA 31
31- LOS ESTUDIOS DE UTILIZACIOacuteN DE MEDICAMENTOS EN EL CONTEXTO DE
LA FARMACOEPIDEMIOLOGIacuteA 31
32- TIPO DE ESTUDIO 32
33- FUENTES DE DATOS Y PERIacuteODO DE ESTUDIO 33
34- POBLACIOacuteN Y CRITERIOS DE INCLUSIOacuteN 33
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
4
35- REGISTRO O TOMA DE DATOS 34
36-ANAacuteLISIS DE LA DISPONIBILIDAD LOCAL E INTERNACIONAL 35
37-PROCESAMIENTO Y ANAacuteLISIS DE LA INFORMACIOacuteN 37
CAPIacuteTULO 4 RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN 38
CAPIacuteTULO 5 CONCLUSIONES 56
CAPIacuteTULO 6 BIBLIOGRAFIacuteA 58
CAPIacuteTULO 7 ANEXOS 65
ANEXO 1 BIOPSIA MUSCULAR 65
ANEXO 2 PLANILLA CON LOS DATOS REGISTRADOS DE CADA PACIENTE 66
ANEXO 3 PRESENTACIONES A CONGRESOS Y PUBLICACIONES 70
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
5
ABREVIATURAS Y SIGLAS
ADNmt aacutecido desoxirribonucleacuteico mitocondrial
ADNn aacutecido desoxirribonucleacuteico nuclear
ADP adenosiacuten difosfato
AIFA Agencia Italiana del Faacutermaco
ANAMED Departamento Agencia Nacional de Medicamentos del Instituto de Salud
Puacuteblica de Chile
ANMAT Administracioacuten Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica
ANVISA Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria
ARN aacutecido ribonucleacuteico
ATP adenosin trifosfato
ATPasa adenosiacuten trifosfato desfosforilasa enzimas que intervienen en la desfosforilacioacuten
del ATP en ADP
Ca+2 calcio ioacutenico
CEMECO Centro de Estudios de las Metabolopatias congeacutenitas de Coacuterdoba
CoQ coenzima Q 10
COX citocromo oxidasa
CP consultorios privados
EEUU Estados Unidos
EM enfermedades mitocondriales
EMA Agencia Europea de Medicamentos
ER enfermedades raras
EUM estudio de utilizacioacuten de medicamentos
Fadepof Federacioacuten Argentina de Enfermedades Poco Frecuentes
FADH2 falviacuten adeniacuten deshidrogenasa
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
6
FDA Agencia de Alimentos y Medicamentos del gobierno de los Estados Unidos
FF formulaciones farmaceacuteuticas
FRR fibras rasgadas rojas
Geiser Grupo de Enlace Investigacioacuten y Soporte en Enfermedades Raras
GICONA Sistema Gestioacuten de la Informacioacuten de ANAMED
HC historias cliacutenicas
HN hospital de Nintildeos
HNC hospital Nacional de Cliacutenicas
IFA ingrediente farmaceacuteutico activo
(I+D) investigacioacuten y desarrollo
ISP Instituto de Salud Puacuteblica de Chile
LOMAC Listado Oficial de Medicamentos Actualmente Comercializados
MELAS siacutendrome de encefalopatiacutea mitocondrial acidosis laacutectica y episodios stroke-like
MH medicamentos hueacuterfanos
MND medicamentos no disponibles
NADH nicotinamida deshidrogenasa
OMS Organizacioacuten mundial de la salud
Oxphos sistema de fosforilacioacuten oxidativa
PERUDIS base de datos oficial de los medicamentos que cuentan con registro
sanitario para su comercializacioacuten en Peruacute
QH2 coenzima Q reducida o ubiquinol
SF servicio de farmacia
SNC sistema nervioso central
UNIMED Unidad de Medicamentos y Tecnologiacutea en Salud
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
7
PROacuteLOGO
En este trabajo de tesis quise de alguna manera reivindicar la funcioacuten primordial
del farmaceacuteutico como es la elaboracioacuten de medicamentos magistrales tan
olvidada en los tiempos que corren por el auge de los grandes laboratorios
Motivoacute este estudio el hecho de que me desempentildeo como farmaceacuteutica en el
Departamento de Elaboracioacuten de Formulaciones Farmaceacuteuticas de la Farmacia
Central del Hospital Nacional de Cliacutenicas donde preparamos formulaciones
magistrales Beneficiando con esta actividad a numerosos pacientes que
concurren a nuestro hospital o que son derivados desde otros centros
asistenciales ante la falta de disponibilidad de la terapia farmacoloacutegica necesaria
ya sea porque no es producida por la industria o porque no estaacute en el mercado a
la dosis que se la ha prescripto su meacutedico por tratarse generalmente de nintildeos
Ante estos requerimientos fue que surgioacute la necesidad de determinar queacute ocurririacutea
con este tipo de pacientes y en particular los que habiacutean sido diagnosticados con
EM
Con lo investigado se pudo dar visibilidad a los pacientes con EM que son
atendidos en el SF de nuestro hospital y conocer sus tratamientos
farmacoterapeacuteuticos Ademaacutes quedoacute en evidencia la relevancia y la importancia
de la existencia del Departamento de Elaboracioacuten en el aacutembito farmaceacuteutico
sobre todo en el hospitalario cumpliendo asiacute con un fin social como es que el
paciente acceda al medicamento que necesita en la dosis y el momento justo
Resolviendo de esta manera un problema sanitario como es la falta de
disponibilidad de medicamentos cualquiera sea su origen
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
8
RESUMEN
Uno de los objetivos de este trabajo es poner en evidencia la cantidad de
pacientes con Enfermedades Mitocondriales (EM) bajo tratamiento farmacoloacutegico
que se atienden en la ciudad de Coacuterdoba y que retiran medicamentos en el
Servicio de Farmacia (SF) del Hospital Nacional de Cliacutenicas (HNC) Ademaacutes se
propone describir las caracteriacutesticas demograacuteficas y cliacutenicas de estos pacientes
identificar los medicamentos prescriptos sus pautas de uso y analizar su
disponibilidad nacional e internacional
El tipo de estudio fue observacional descriptivo retrospectivo (abril 2010-
diciembre 2011 muestreo por conveniencia) La informacioacuten se tomoacute de recetas
historias cliacutenicas y entrevistas a profesionales Para el anaacutelisis de disponibilidad
se consultoacute a agencias reguladoras de nuestro paiacutes y otros de referencia
El trabajo farmacoepidemioloacutegico realizado permitioacute dar visibilidad a 17 pacientes
con EM en Coacuterdoba El 59 de los individuos estudiados fueron mujeres la edad
promedio de los pacientes oscilaba alrededor de los 30 antildeos el 82 eran
oriundos de Coacuterdoba (repartidos en partes iguales entre capital e interior) y el
restante 18 proveniacutean del interior del paiacutes Los diagnoacutesticos encontrados fueron
oftalmoplejiacutea progresiva aciduria glutaacuterica tipo II encefalomiopatiacutea y miopatiacutea
mitocondrial entre otros
Tambieacuten se registraron los tratamientos farmacoloacutegicos empleados en los
pacientes estudiados los que consistieron principalmente en complementos
vitamiacutenicos El 50 de estos medicamentos son Medicamentos No Disponibles
(MND) en nuestro paiacutes como son la riboflavina la tiamina y la coenzima Q10
Algunos tampoco estaacuten disponibles en otros paiacuteses consultados (ver Tabla) Esto
permite enfatizar sobre la importancia que tiene su elaboracioacuten como
medicamentos magistrales desde el SF del HNC
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
9
Tabla Farmacoterapia prescripta para pacientes con EM
Disponibilidad nacional e internacional
IFA prescripto (ATC)
Pautas de tratamiento dosis frecuencia viacutea
Ndeg pacientes
()
Paiacutes en el que estaacute disponible
Riboflavina (A11HA04)
50mg6812hsoral 12 (71) Ninguno
CoenzimaQ10 (C01EB09)
100mg8hsoral 11 (64) Soacutelo en Peruacute
300mg24 hsoral Ninguno
Tiamina (A11DA01) 100mg8hsoral 10 (59) Soacutelo en Peruacute
300mg24hsoral Soacutelo en Peruacute Bolivia Italia
Carnitina (A16AA01) 50mg-1g681224hsoral 4 (24) Todos
Aacutecido Foacutelico (B03BB01)
1mg24hsoral 1 (6) Todos
Multivitaminas Seguacuten caso 10 (59) Todos
Otros (co-morbilidad)
Seguacuten caso 10 (59) Todos
Acetilcisteiacutena amoxicilina ampicilina ceftriaxona enalapril fenobarbital gentamicina lorazepam metilfenidato sulfato de hierro IFA ingrediente farmaceacuteutico activo Seguacuten consulta a ANMAT (Administracioacuten Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica Argentina) ANVISA (Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria Brasil) UNIMED (Unidad de Medicamentos y Tecnologiacutea Bolivia) ISP (Instituto de Salud Puacuteblica Chile) FDA (Food and Drug Administration EEUU) AIFA (Agencia Italiana del Faacutermaco Italia) PERUDIS (Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos Peruacute) EMA (European Medicines Agency Unioacuten Europea)
Dado que no existen datos epidemioloacutegicos publicados sobre los pacientes con
EM en Coacuterdoba Argentina tener un registro de quienes la padecen y los
tratamientos farmacoloacutegicos empleados aporta resultados que pueden ser el
punto de partida para investigaciones cliacutenicas maacutes exhaustivas
Palabras claves enfermedad mitocondrial medicamentos no disponibles
farmacoepidemiologiacutea
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
10
RESUMEN GRAacuteFICO
Medicamentos No Disponibles para Enfermedades Mitocondriales en Argentina
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
11
Mitochondrial diseases in Coacuterdoba (Argentina)
Pharmacoepidemiological study
SUMMARY
This field work aimed to determine the number of patients with mitochondrial
diseases (MD) under pharmacological treatment who are being treated at the city
of Coacuterdoba and acquired medications at the Pharmacy Department of the
ldquoHospital Nacional de Cliacutenicasrdquo (HNC) It was also of interest to describe the
demographic and clinical characteristics of these patients identify prescription its
dosage frequency and route of administration Finally its availability in Argentina
and others reference countries were verified
A retrospective observational study was conducted A list of patients with a
presumptive diagnosis of MD who retired pharmaceutical compounding between
April 2010 and December 2011 was obtained from a convenience sample using
the recipes received
This pharmacoepidemiological research allowed the detection of 17 patients with
MD in Coacuterdoba The 59 patients were women with an average age of 30 years
and they were the 82 from Coacuterdoba and the rest from the interior of the country
The specific diagnostics were progressive oftalmoplejy glutaricoaciduria type II
mitochondrial encefalomiopatia mitochondrial miopatia and the outhers
The drugs consisted mainly of vitamin supplements Fifty percent of them are not
available medicines in Argentina and some of them are not available in other
countries surveyed either (see Table) This situation emphasizes the importance of
their development as pharmaceutical compounding from the Pharmacy
Department of HNC
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
12
Table Treatments pharmacological prescribed for MD patients National and international Availability
IFA (ATC) Guide(dosesfrequencytract) Patients () Availability
Riboflavin (A11HA04)
50mg6812hsoral 12 (71) No
Coenzyme Q10
(C01EB09)
100mg8hsoral
300mg24hsoral 10 (59)
No (Yes Peru)
No
Thiamine (A11DA01)
100mg8hsoral
4 (24)
No (Yes Peru)
300mg24hsoral No (Yes Peru
Bolivia Italy)
Carnitine (A16AA01)
50mg-1g681224hsoral 11 (64) Yes
Folic Acid (B03BB01)
1mg24hsoral 1 (6) Yes
Multivitamins According to case 10 (59) Yes
Others (co-morbidity)
According to case 10 (59) Yes
Acetilcisteiacutena amoxicilina ampicilina ceftriaxona enalapril fenobarbital gentamicina lorazepam metilfenidato sulfato de hierro IFA ingrediente farmaceacuteutico activo Consulting by ANMAT (Administracioacuten Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica Argentina) ANVISA (Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria Brasil) UNIMED (Unidad de Medicamentos y Tecnologiacutea Bolivia) ISP (Instituto de Salud Puacuteblica Chile) FDA (Food and Drug Administration EEUU) AIFA (Agencia Italiana del Faacutermaco Italia) PERUDIS (Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos Peruacute) EMA (European Medicines Agency Unioacuten Europea)
Since there are no published epidemiological data in CordobaArgentina about
patients with MD the results are important for designing future more exhaustive
surveillance studies
Key words mitochondrial disease non available medicines
pharmacoepidemiolgy
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
13
CAPIacuteTULO 1 INTRODUCCIOacuteN
11- LA MITOCONDRIA
111- Definicioacuten
Las mitocondrias son organelas subcelulares claves en la generacioacuten de energiacutea
y esenciales para la supervivencia de la vida humana Son los compartimentos
responsables de generar maacutes del 90 de la energiacutea que el cuerpo necesita para
mantener la vida y apoyar el crecimiento 1-3
112- Formas y distribucioacuten de las mitocondrias
Las mitocondrias se caracterizan por tener formas filamentosas redondeadas o
helicoidales de 05 micras de ancho hasta entre 2 y 50 micras de largo y con
estructura homogeacutenea 1-3
Se encuentran cientos de miles de mitocondrias en el citoplasma de cada ceacutelula
eucariota del cuerpo con excepcioacuten de los gloacutebulos rojos de la sangre El nuacutemero
de mitocondrias depende del tipo de ceacutelulas como ejemplo 1000-1600
mitocondrias en hepatocitos 300000 mitocondrias en ovocitos o 1 mitocondria en
flagelados 1-3
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
14
Se distribuyen por todo el citoplasma pero si la ceacutelula es especializada las
mitocondrias se agruparan en las zonas donde hace falta maacutes energiacutea (tuacutebulos
renales conos y bastones espermatozoides y ceacutelulas musculares estriadas) 1-3
113- Caracteriacutesticas Estructurales de las mitocondrias
La mitocondria estaacute rodeada por un sistema de doble membrana externa e
interna separadas por un espacio intermembranas
La membrana mitocondrial externa es una estructura completamente permeable
con canales que permiten la difusioacuten libre de moleacuteculas pequentildeas El espacio
intermembranas tiene una composicioacuten similar a la del citosol La membrana
mitocondrial interna forma numerosos pliegues o crestas que se extienden hacia
el interior o matriz y que incrementan su superficie En esta membrana interna se
localiza el denominado sistema de fosforilacioacuten oxidativa (Oxphos) ya que ella
contiene maacutes del 70 de las proteiacutenas que intervienen en dicho proceso como
asiacute tambieacuten las sustancias que intervienen en el transporte de metabolitos entre el
citosol y la mitocondria Constituye tambieacuten una barrera funcional dado que es
Figura 1 Estructura de la Mitocondria
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
15
impermeable a la mayoriacutea de los iones y moleacuteculas pequentildeas siendo esto una
propiedad criacutetica necesaria para mantener el gradiente de protones que dirige la
fosforilacioacuten oxidativa Este sistema Oxphos consta de cinco complejos
multienzimaacuteticos (Tabla 1)1-4
Tabla 1 Complejos Mitocondriales sus nombres constituyentes y acciones
Complejo Nombre
Constituyentes
codificados
ADNmt
Accioacuten
I NADH-CoQ
oxidoreductasa 25 polipeacuteptidos 7 Oxidacioacuten NADH
II Succinato CoQ
oxidorreductasa 5 polipeacuteptidos 0
Oxidacioacuten sustratos FADH2
dependientes
III QH2 citocromo C
oxidorreductasa 11 subunidades 1
Oxidacioacuten sustratos NADH
y FADH2 dependientes
IV Citocromo C
oxidasa (COX) 13 subunidades 3
Transfiere equivalentes
reductores del citocromo C
al oxiacutegeno molecular
V ATP sintetasa
2 subunidades
12-14 polipeacuteptidos
2
Convierte gradiente
transmembrana en energiacutea
(ADP ATP)
NADH nicotinamida deshidrogenasa CoQ coenzima Q o ubiquinona
QH2 coenzima Q reducida o ubiquinol FADH2 flavin adenin dinucleoacutetido
COX citrocromo C oxidasa ATP adenosin trifosfato ADP adenosin difosfato
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
16
En la matriz mitocondrial estaacuten contenidos el aacutecido desoxirribonucleico
mitocondrial (ADNmt) y las enzimas responsables de las reacciones centrales del
metabolismo oxidativo 1-4
114- Funcioacuten de las mitocondrias
La funcioacuten principal de las mitocondrias es la produccioacuten de la energiacutea celular
mediante la oxidacioacuten enzimaacutetica de las moleacuteculas nutritivas en el ya mencionado
sistema Oxphos la que es acumulada en forma de adenosin trifosfato (ATP)
Tambieacuten tienen otras funciones en la fisiopatologiacutea celular tales como regulacioacuten
intracelular de calcio ioacutenico (Ca+2) termogeacutenesis y control de la apoptosis Son las
principales generadoras de especies reactivas del oxigeno en la ceacutelula y pueden
provocar la muerte celular por necrosis en condiciones de estreacutes oxidativo Son
claves en la generacioacuten de la energiacutea por ello son esenciales para la
supervivencia de la vida humana Estaacuten movieacutendose continuamente se parten se
deforman se fusionan 145
115- Sistema de reproduccioacuten de las mitocondrias
Las mitocondrias se reproducen mediante escisioacuten bipartita y contienen ADN
propio mitocondrial (ADNmt) que se replica cada vez que la organela se divide
Una de las particularidades de estos orgaacutenulos es la de tener reproduccioacuten
intracelular independiente ya que poseen un sistema geneacutetico con toda la
maquinaria necesaria para su expresioacuten es decir para replicar transcribir y
traducir la informacioacuten geneacutetica que contiene El ADNmt humano es una moleacutecula
circular compuesta por pares de bases que contiene informacioacuten para 37 genes
Entre ellos se encuentran 13 polipeacuteptidos que son subunidades de las enzimas de
cuatro de los cinco complejos multienzimaacuteticos del sistema Oxphos (7
subunidades del complejo I 1 del complejo III 3 del complejo IV y 2 del complejo
V ver tabla 1) El resto de los polipeacuteptidos componentes de estos complejos asiacute
como el complejo II completo estaacuten codificados en el ADN nuclear (ADNn)
Las mutaciones del ADNmt tienen caracteriacutesticas especiales debido a
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
17
1 Herencia materna las mitocondrias se heredan de la madre por lo que ella
transmite el genoma mitocondrial a todos sus hijos pero solo las mujeres lo
transmiten de nuevo a la siguiente generacioacuten
2 Heteroplasmia las copias mutadas del ADNmt suelen estar en las
mitocondrias mezcladas junto con copias normales
3 Segregacioacuten mitoacutetica en cada divisioacuten celular (mitosis) las moleacuteculas de
ADNmt se reparten al azar entre las ceacutelulas hijas pudiendo dar lugar a tres
situaciones posibles homoplasmia normal homoplasmia mutada y
heteroplasmia
4 Efecto umbral cada tejido tiene unas necesidades miacutenimas de ATP para su
buen funcionamiento Si eacutestas no son cubiertas por tener un exceso de
copias mutadas inicia siacutentomas de deficiencia de energiacutea Esto se conoce
como efecto umbral y es propio de cada tejido siendo los maacutes susceptibles
los de mayor necesidad energeacutetica (sistema nervioso y muacutesculo)
5 Alta tasa de mutacioacuten el ADNmt es muy vulnerable y presenta una tasa de
mutacioacuten muy superior al ADNn La tasa de mutacioacuten espontaacutenea del
ADNmt es 10 veces mayor que en el ADNn
6 Puede producirse un defecto en la produccioacuten de energiacutea cuando alguna
de las proteiacutenas que constituyen el sistema Oxphos no se genera
correctamente o bien cuando los componentes de la cadena no se
ensamblan bien entre ellos
7 Estos defectos pueden ser hereditarios o adquiridos Una causa frecuente
de defecto adquirido en la produccioacuten de energiacutea es el envejecimiento
Todas estas caracteriacutesticas descriptas condicionan que las enfermedades
mitocondriales sigan un patroacuten de transmisioacuten particular De forma autosoacutemica
(dominante o recesiva) para las alteraciones que tienen lugar en el ADNn y
vertical o materna para las alteraciones del ADNmt ya que como se expresoacute maacutes
arriba la mayoriacutea de las proteiacutenas del sistema Oxphos estaacuten codificadas por el
ADNn pero 13 de ellas lo hacen por el ADNmt Dicha circunstancia coadyuva a
la complejidad de las alteraciones debido a que pueden ser causadas por
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
18
mutaciones en los genes nucleares o mitocondriales Ambos sistemas geneacuteticos
interaccionan entre ellos de manera que el buen funcionamiento de la
fosforilacioacuten oxidativa depende tambieacuten de su correcta coordinacioacuten 1-5
12- LAS ENFERMEDADES MITOCONDRIALES (EM)
121- Definicioacuten de EM
Las Enfermedades Mitocondriales (EM) son un grupo heterogeacuteneo de
manifestaciones caracterizadas por la alteracioacuten geneacutetica estructural o
bioquiacutemica de las mitocondrias (definidas en la seccioacuten 111) que da como
resultado el mal funcionamiento de dichas organelas Se expresan mediante un
fenotipo complejo en la mayoriacutea de los pacientes 2
En estas enfermedades se genera cada vez menos energiacutea en el interior de la
ceacutelula debido a la disfuncioacuten de la cadena respiratoria producida por el fallo en el
sistema Oxphos que como ya se mencionoacute es la ruta final del metabolismo
energeacutetico mitocondrial y por consiguiente se produce una deficiencia en la
biosiacutentesis del ATP Entonces puede presentarse lesioacuten a nivel celular o incluso
la muerte de la ceacutelula y si este proceso se repite en todo el cuerpo los sistemas
completos comienzan a fallar y la vida de la persona que lo sufre estaacute en grave
riesgo 26-10
Dependiendo de queacute ceacutelulas resulten afectadas seraacuten los siacutentomas que se
pondraacuten de manifiesto vieacutendose alterados preferentemente los tejidos que
requieren altos niveles energeacuteticos como son el cerebro los nervios perifeacutericos
los ojos los muacutesculos esqueleacuteticos el corazoacuten y las glaacutendulas endocrinas por
esta caracteriacutestica principal de estas patologiacuteas como es el defecto en la
produccioacuten de ATP 125611
El factor comuacuten entre estas enfermedades es la perdida de la capacidad
metaboacutelica por parte de las mitocondrias de los tejidos o zonas afectadas El
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
19
metabolismo requiere de cientos de reacciones quiacutemicas y cuando uno o maacutes de
los intermediarios en estas reacciones no funcionan de forma adecuada hay una
crisis energeacutetica Como resultado los productos del metabolismo incompleto
pueden acumularse como veneno en el cuerpo Estos metabolitos toacutexicos pueden
interrumpir otras reacciones quiacutemicas importantes para la supervivencia celular
empeorando auacuten maacutes la crisis energeacutetica Ademaacutes pueden actuar como radicales
libres (sustancias reactivas que por siacute solas forman compuestos dantildeinos con otras
moleacuteculas) causando auacuten maacutes dantildeo a las mitocondrias a traveacutes del tiempo 8
La deficiencia de las proteiacutenas mitocondriales involucradas en el sistema Oxphos
y responsables de la siacutentesis de ATP puede estar causada por mutaciones en el
ADNmt o bien en genes nucleares (ADNn) que codifican para dichas proteiacutenas
Durante muchos antildeos soacutelo se habiacutean encontrado mutaciones en el ADNmt hoy
en diacutea se han comenzado a identificar genes nucleares codificantes de proteiacutenas
de los complejos del sistema Oxphos o responsables de su ensamblaje Entre las
mutaciones que originan EM se incluyen defectos del metabolismo del piruvato
ciclo de Krebs cadena respiratoria sistema Oxphos y oxidacioacuten de aacutecidos grasos
con la consiguiente deficiencia en la biosiacutentesis del ATP 15612
122- Manifestaciones cliacutenicas de las EM y sus causas
Las manifestaciones cliacutenicas de estas enfermedades son muy variadas y pueden
afectar a cualquiera yo todos los oacuterganos y tejidos ya que la siacutentesis de ATP se produce
en todos ellos y en cualquier etapa de la vida a cualquier edad Estas enfermedades
afectan principalmente a los nintildeos pero tambieacuten a adultos
Como ya se mencionoacute cuando existe un defecto en la produccioacuten de energiacutea las
reacciones metaboacutelicas que la requieren no funcionan eficazmente ni tampoco lo
hacen los oacuterganos y sistemas de nuestro organismo especialmente aqueacutellos
altamente dependientes de energiacutea para su funcionamiento (cerebro y sistema
nervioso en general muacutesculo hiacutegado rintildeoacuten) La mayoriacutea de los pacientes sufren
encefalopatiacutea y muchos otros oacuterganos pueden afectarse como hiacutegado rintildeoacuten
muacutesculo corazoacuten retina meacutedula oacutesea nervio perifeacuterico y paacutencreas
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
20
Para entender la multiplicidad de siacutentomas de las EM es necesario tener presente
lo explicado en la seccioacuten 115 Un defecto de la cadena respiratoria puede
heredarse por viacutea materna si estaacute causado por mutaciones del ADNmt de forma
autosoacutemica recesiva o autosoacutemica dominante si las mutaciones se producen en
un gen nuclear (ADNn) y en algunos casos pueden producirse esporaacutedicamente
Por otra parte una mutacioacuten del ADNn puede afectar el ADNmt como ocurre en
las delecciones muacuteltiples y las deplecciones que afectan al ADNmt pero la causa
son mutaciones en el ADNn
Con todo esto se observa que la variacioacuten de las manifestaciones de las EM
pueden ser explicadas no solo por la heterogenicidad en las mutaciones del
ADNmt sino tambieacuten por las que se producen en el ADNn o por fallas en el
transporte de proteiacutenas del citoplasma a la mitocondria y que estaacuten codificadas
por ADN nuclear los factores nucleares que intervienen en el correcto ensamble
de los complejos de la cadena respiratoria la integridad del ADNmt y la
replicacioacuten que demandan factores codificados en el ADNn o a modificaciones en
la bicapa lipiacutedica de la membrana interna de las mitocondrias en que la cadena
respiratoria estaacute embebida o a defectos producidos dado que las mitocondrias se
mueven en la ceacutelula se dividen por fisioacuten y se fusionan entre siacute
A todo lo anterior se antildeade que las mitocondrias tambieacuten pueden lesionarse por el
incremento del Ca+2 citosoacutelico y por el estreacutes oxidativo entre otros
Este amplio abanico de alteraciones en el metabolismo oxidativo mitocondrial
condiciona cuadros heterogeacuteneos englobados bajo la denominacioacuten de EM y se
presentan como patologiacuteas con manifestaciones cliacutenicas muy diversas dentro de
las enfermedades metaboacutelicas
En la severidad de la manifestacioacuten de la enfermedad intervienen varios factores
la naturaleza de la mutacioacuten el grado de heteroplasmia los requerimientos
energeacuteticos del tejido y la capacidad del tejido para compensar el dantildeo celular127
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
21
123- Clasificacioacuten de las EM
De acuerdo con lo expresado anteriormente la clasificacioacuten de los distintos tipos
de EM especiacuteficas es difiacutecil ya que pueden presentar una amplia variedad de
siacutentomas y signos que generalmente no se ajustan a fenotipos cliacutenicos puros o
preconcebidos
Esta heterogeneidad de las manifestaciones cliacutenicas morfoloacutegicas y bioquiacutemicas
de las EM hace que su clasificacioacuten se base comuacutenmente en las caracteriacutesticas
geneacuteticas de las mutaciones que en las manifestaciones cliacutenicas observadas a
pesar de que en algunos casos una misma mutacioacuten pueda dar lugar a fenotipos
cliacutenicos muy diversos y viceversa
Las patologiacuteas producidas por mutaciones del ADNmt tienen una evidente variada
expresioacuten cliacutenica en los seres humanos413 y pueden clasificarse en tres
categoriacuteas de acuerdo a si la lesioacuten es en el reordenamiento a gran escala o una
mutacioacuten puntual en el ARN de transferencia o una mutacioacuten puntual en los genes
que codifican proteiacutenas Los fenotipos maacutes comunes son14 siacutendrome de Kearns-
Sayre siacutendrome de Pearson la encefalopatiacutea mitocondrial la acidocis laacutectica con
episodios de apoplejiacutea (MELAS) entre otros
Dentro de las enfermedades producidas por mutaciones a nivel del ADNn se
encuentran el siacutendrome de Leigh y la mioglobinuria recurrente seguacuten el complejo
afectado 11
Por otra parte teniendo en cuenta las manifestaciones cliacutenicas se las puede
dividir en dos grupos uno con caracteriacutesticas neuroloacutegicas centrales (incluida
encefalopatiacutea episodios similares al accidente cerebrovascular crisis convulsivas
demencia y ataxia) y el otro con caracteriacutesticas neuroloacutegicas perifeacutericas (incluida
miopatiacutea oftalmoplejiacutea y neuropatiacutea perifeacuterica) 12
En las Miopatiacuteas Mitocondriales la participacioacuten muscular es praacutecticamente
exclusiva aunque pueden existir signos menores de afectacioacuten del SNC La
variabilidad cliacutenica es tambieacuten importante no pudieacutendose delimitar entidades
precisas la clasificacioacuten suele hacerse seguacuten la asociacioacuten de siacutentomas que
presenten 7
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
22
Por ello tanto el diagnoacutestico definitivo como el consejo geneacutetico son
extraordinariamente complejos y difiacuteciles Las enfermedades mitocondriales son
graves No obstante el diagnoacutestico y tratamiento tempranos pueden mejorar la
calidad de vida de algunos pacientes 11
124- Diagnoacutestico de EM
El diagnoacutestico de EM se debe considerar en todo paciente que presenta un
trastorno progresivo multisisteacutemico de causa desconocida con caracteriacutesticas
neuroloacutegicas predominantes como encefalopatiacutea accidentes cerebro-vasculares
crisis convulsivas demencia ataxia miopatiacutea oftalmoplejiacutea o neuropatiacutea
perifeacuterica 145
Aunque existen siacutendromes cliacutenicos perfectamente definidos en muchas
ocasiones el paciente presenta una asociacioacuten de siacutentomas y signos que pueden
modificarse a lo largo de la evolucioacuten del proceso por lo que el estudio de la EM
puede ser complejo El diagnoacutestico final ha de realizarse conjugando varios
factores cliacutenicos bioquiacutemicos (valoracioacuten de la actividad enzimaacutetica de los
complejos de la cadena respiratoria) anatomopatoloacutegicos y geneacuteticos Seguacuten los
resultados obtenidos podremos obtener un diagnoacutestico confirmatorio probable
posible o descartar la enfermedad 15
El diagnoacutestico de las enfermedades del metabolismo energeacutetico mitocondrial
puede resultar muy complejo Esto se debe esencialmente a dos factores
1- La presentacioacuten cliacutenica y las alteraciones bioquiacutemicas detectadas por el
anaacutelisis de metabolitos en fluidos bioloacutegicos no son especiacuteficas del defecto
metaboacutelico
2- Las pruebas bioquiacutemicas no siempre son informativas y la obtencioacuten de
resultados normales no descarta la presencia de una EM por ello en ocasiones
se requieren pruebas dinaacutemicas que pongan de manifiesto la alteracioacuten del
metabolismo energeacutetico
El diagnoacutestico definitivo de una EM es difiacutecil de realizar aunque existen
exaacutemenes de orientacioacuten y de confirmacioacuten que pueden resultar uacutetiles Dentro de
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
23
los primeros se describen la indagacioacuten sobre antecedentes familiares y
genealogiacutea el examen fiacutesico y neuroloacutegico la evaluacioacuten cardioloacutegica el examen
oftalmoloacutegico y auditivo los estudios endocrinoloacutegicos A ellos se suman meacutetodos
complementarios como los de neuroimaacutegenes (tomografiacutea axial computada
cerebral resonancia magneacutetica nuclear tomografiacutea por emisioacuten de fotoacuten uacutenico
cerebral SPECT cerebral) el electroencefalograma y los anaacutelisis de laboratorio
en orina y en sangre Dentro de los estudios confirmatorios la biopsia de muacutesculo
esqueleacutetico es la base para el diagnoacutestico de EM la presencia de FRR es
patognomoacutenico de un trastorno mitocondrial (Ver Anexo 1 imagen de FRR) Otras
pruebas colorimeacutetricas en el muacutesculo como citocromo C oxidasa ATPasa
nicotinamida deshidrogenasa y la presencia de liacutepidos orientan mucho al
diagnoacutestico Es fundamental el estudio de las mitocondrias por microscopia
electroacutenica (afectacioacuten mitocondrial por la presencia inclusiones para cristalinas
yo alteraciones estructurales) Tambieacuten se puede realizar biopsia de piel para
estudiar fibroblastos Exaacutemenes maacutes especiacuteficos consisten principalmente en la
deteccioacuten de alteraciones en el ADNmt que incluyen tanto reordenamientos
(delecciones duplicaciones) como mutaciones puntuales Dentro de los estudios
bioquiacutemicos se determina la actividad enzimaacutetica de cada complejo en muacutesculo u
otros tejidos y como estudio geneacutetico se realiza Southern blot 1215
Esto hace que el diagnoacutestico definitivo soacutelo se consiga en muchos casos tras una
larga serie de estudios bioquiacutemicos y moleculares en diferentes tejidos
especialmente en los maacutes afectados cliacutenicamente
125- Historia y Epidemiologiacutea de las EM
La primera descripcioacuten de un paciente con EM data del antildeo 1959 la cual fue
realizada por Luft En las siguientes deacutecadas numerosos pacientes fueron
reportados pero como se mencionoacute maacutes arriba todaviacutea es complejo arribar a un
diagnoacutestico precoz 4
Los caracteres moleculares baacutesicos y peculiares del sistema geneacutetico mitocondrial
se descubrieron al inicio de los antildeos ochenta y en 1988 se encontraron las
primeras mutaciones asociadas a enfermedades Desde entonces el nuacutemero de
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
24
mutaciones en el ADNmt y de enfermedades asociadas ha crecido y ha generado
lo que hoy se podriacutea llamar como medicina mitocondrial comprendiendo bajo
esta designacioacuten tanto a las miopatiacuteas mitocondriales como a las citopatias y a las
encefalopatiacuteas mitocondriales 16
La gravedad y el espectro de las EM parece en un primer vistazo
desproporcionado respecto a la cantidad tan pequentildea de ADNmt en el genoma
humano si lo comparamos con la cantidad de ADN presente en el nuacutecleo celular
(alrededor del 01 corresponde al ADNmt unos 37 genes frente al 999
restante unos 24000 genes nucleares) Sin embargo este hecho se debe a que
todo el ADNmt es codificante mientras que en el nuclear existen muacuteltiples
intrones no codificantes de genes en la mitocondria existen menos mecanismos
de reparacioacuten geneacutetica de posibles mutaciones o errores de lectura que en el
nuacutecleo y a que en este orgaacutenulo existe una gran presencia de radicales libres8
A pesar de la importancia que las EM han adquirido uacuteltimamente y de ser
responsables de una considerable morbilidad hasta ahora no se han realizado
estudios exhaustivos sobre su prevalencia en la poblacioacuten general Las razones
son muacuteltiples complejidad de las manifestaciones cliacutenicas necesidad de biopsias
musculares para su diagnoacutestico (no siempre se pueden detectar las mutaciones
en muestras de sangre) necesidad de secuenciar todo el genoma mitocondrial
para poder localizar mutaciones no detectadas hasta ahora problemas eacuteticos
para realizar anaacutelisis geneacuteticos presintomaacuteticos en nintildeos diagnoacutestico erroacuteneo de
muchos pacientes al no ser atendidos en centros especializados etceacutetera
Actualmente maacutes de 200 alteraciones del genoma mitocondrial fueron descriptas
pero la verdadera incidencia y prevalencia de los desoacuterdenes mitocondriales es
desconocida Se estima que la incidencia de las enfermedades mitocondriales es
de 1 en 5000 nacimientos4 Seguacuten datos recientes provenientes de estudios
epidemioloacutegicos globales afectan a 1 de cada 8000 personas de la poblacioacuten
general10 Debido a esta frecuencia de casos son consideradas enfermedades
raras (ER) 17-23
Cuando hablamos de ER nos referimos a aquellas que afectan a pocos pacientes
(baja prevalencia) que presentan gran dificultad en su diagnoacutestico que no tienen
ninguna manifestacioacuten cliacutenica hasta que no aparecen los primeros siacutentomas que
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
25
no tienen tratamiento efectivo ni se conocen medidas para prevenirlas La
Organizacioacuten Mundial de la Salud (OMS) las define como de baja prevalencia ya
que afectan de 650 a 1000 personas por cada milloacuten de habitantes (11500 -
11000)24 Sin embargo en paiacuteses con leyes al respecto cada paiacutes establece ese
liacutemite de una forma variable Oficialmente se establece 7510000 para EEUU17
410000 para Japoacuten18 110000 para Australia19 y 510000 para la Unioacuten
Europea20
La OMS estima que existen actualmente unas 6000 ER o de baja prevalencia en
el mundo y solo 1300 se estaacuten investigando Generalmente son enfermedades
graves evolutivas y que suponen un riesgo de vida o de invalidez croacutenica24
En Argentina las ER han tomado visibilidad recientemente Al igual que en paiacuteses
con leyes debido a la motivacioacuten de grupos de pacientes se han conformado
asociaciones que les permiten aunar esfuerzos en la buacutesqueda de soluciones Asiacute
en el antildeo 2002 fue creado el Grupo de Enlace Investigacioacuten y Soporte de ER
(Geiser) El mencionado grupo es la primera organizacioacuten no gubernamental sin
fines de lucro dedicada a mejorar la calidad de vida de las personas que viven
con ER Con un espiriacutetu similar tambieacuten existe la Federacioacuten Argentina de
Enfermedades Poco Frecuentes (Fadepof) que se conforma de numerosas
asociaciones de pacientes 2526 En el antildeo 2009 se sancionoacute una ley sobre ER en
la ciudad autoacutenoma de Buenos Aires27 y en el antildeo 2011 se consiguioacute una ley
nacional28 En ambos casos lo que se ha conseguido es que las ER sean
incluidas en la cobertura de las Obras Sociales y el Programa Meacutedico Obligatorio
126- Tratamiento de las EM
Los tratamientos utilizados en las EM presentan todaviacutea una serie de
interrogantes y limitaciones Actualmente no se encuentra ninguno especiacutefico
establecido para estos trastornos siendo en gran parte de apoyo a fin de
modificar el proceso de la enfermedad Estos pueden incluir el uso de agentes
farmacoloacutegicos nutricionales yo la realizacioacuten de ejercicios fiacutesicos Puesto que no
hay tratamiento curativo en la actualidad los objetivos de este son aliviar los
siacutentomas y retrasar la progresioacuten de la enfermedad 21029
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
26
La farmacoterapia utiliza vitaminas y estaacute orientada a reforzar la funcioacuten de la
cadena respiratoria (usando las moleacuteculas endoacutegenas apropiadas) disminuir la
acumulacioacuten de metabolitos toacutexicos y la produccioacuten de radicales libres Las
vitaminas y cofactores son compuestos necesarios para que las reacciones
quiacutemicas produzcan la energiacutea necesaria para un funcionamiento eficiente de las
ceacutelulas Las vitaminas son esenciales en las reacciones metaboacutelicas en el cuerpo
como catalizadores enzimaacuteticos o como coenzimas que transportan grupos
quiacutemicos entre las enzimas tambieacuten en muchos de los complejos enzimaacuteticos de
la respiracioacuten mitocondrial y otras pertenecen al grupo de antioxidantes dado
que actuacutean eliminando los radicales libres (en los casos de bloqueo en la cadena
respiratoria donde se acumulan sustratos o metabolitos toacutexicos) que intervienen
como aceptores de electrones y previenen el envejecimiento mitocondrial Todas
las vitaminas necesarias son aportadas por una dieta normal en personas sanas y
los cofactores especiacuteficos son sintetizados por su cuerpo Dado que estos hechos
no suceden asiacute en aquellas personas que padecen trastornos mitocondriales es
por lo que el uso de suplementos de vitaminas y cofactores es ampliamente
probado en ellos Debido a la naturaleza variada de las EM algunas terapias
pueden ser uacutetiles en muchos pero no en todos los pacientes Estos compuestos
adicionales pueden servir posiblemente para mejorar la funcioacuten de la enzima y
dar como resultado una mayor eficiencia en la generacioacuten de energiacutea o como
antioxidantes retardando la progresioacuten de la enfermedad 31214 Las vitaminas se
utilizan en general en megadosis y son la riboflavina o vitamina B2 ya que forma
parte de la cadena respiratoria y de varias acil-CoA deshidrogenasas la tiamina o
vitamina B1 por actuar como cofactor del complejo piruvato deshidrogenasa la
biotina o vitamina B8 porque participa como cofactor de la piruvato carboxilasa el
aacutecido ascoacuterbico o vitamina C y el α-tocoferol o vitamina E ya que actuacutean como
antioxidantes la L-carnitina o vitamina B11 que transporta aacutecidos grasos de
cadena larga al interior de la mitocondria Como nutrientes se encuentra la
creatina por ser sustrato para la siacutentesis de fosfocreatina reservorio de energiacutea
en tejido muscular y cerebral y la coenzima Q10 o ubiquinona que participa en la
cadena respiratoria transportando electrones y eliminando radicales libres 361529
Sobre esta uacuteltima se estaacuten llevando a cabo ensayos cliacutenicos de fase 2 30
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
27
Estos tratamientos presentan aspectos controvertidos y hasta ahora no existen
estudios basados en evidencia cientiacutefica que permitan comprobar su eficacia y
seguridad La naturaleza variada de estas patologiacuteas ocasiona que algunos
beneficios sean poco previsibles 31
La eficacia del tratamiento farmacoterapeacuteutico variacutea de paciente a paciente
dependiendo del trastorno exacto y de la gravedad del mismo Como regla
general las personas con problemas leves tienden a responder mejor al
tratamiento que aquellos en los que son maacutes graves En algunas circunstancias
el tratamiento se puede adaptar especiacuteficamente para el paciente y estaacute
comprobado que es eficaz mientras que en otra circunstancia es empiacuterico lo
que significa que tiene sentido pero que el beneficio de la terapeacuteutica no es
evidente o comprobado para ser eficaz En otros casos el tratamiento puede ser
beneficioso evidenciaacutendose de inmediato la mejoriacutea en alguacuten trastorno o puede
ser que tarde varios meses en notarse o que nunca pueda ser observada la
mejoriacutea aunque esteacute siendo eficaz para retrasar la enfermedad Otros pacientes
puede que no se beneficien con la terapia El tratamiento debe ser adaptado por
el meacutedico para satisfacer las necesidades de cada paciente
Maacutes allaacute de la farmacoterapia para la EM tambieacuten hay tratamientos estaacutendares
para alguno de los siacutentomas como son los anticonvulsivantes para la epilepsia la
terapia fiacutesica para los problemas motrices etc 3101429
En definitiva en estos pacientes con EM se plantean una serie de medidas que
estaacuten orientadas a no sobrecargar la cadena respiratoria mitocondrial sobre la
base de una dieta la administracioacuten de vitaminas y suplementos y evitando
situaciones que produzcan un alto gasto energeacutetico y que puedan llevar a una
acidosis laacutectica tales como infecciones fiebre estreacutes ejercicio extenuante
ayuno deshidratacioacuten y la administracioacuten de algunos faacutermacos que pueden
presentar cierto riesgo de toxicidad para la mitocondria Como es el caso de
algunos antiepileacutepticos como el valproato soacutedico que inhibe la fosforilacioacuten
oxidativa y afecta a la oxidacioacuten de los aacutecidos grasos como asiacute tambieacuten los
barbituacutericos las hidantoiacutenas y algunos antivirales antibioacuteticos y anesteacutesicos
Evitar el ayuno es quizaacutes la parte maacutes importante del tratamiento para la mayoriacutea
de las personas con trastornos metaboacutelicos El ayuno significa no comer durante
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
28
periacuteodos prolongados de tiempo Existen tambieacuten terapias de mantenimiento
encaminadas a evitar y corregir las descompensaciones metaboacutelicas Por otra
parte se deben controlar los diferentes oacuterganos que pueden afectarse
progresivamente 3133
Una cuestioacuten a destacar de la farmacoterapia especiacutefica para EM es que tanto los
aspectos epidemioloacutegicos como los propios de la patologiacutea contribuyen a la falta
de intereacutes de la industria en la investigacioacuten y desarrollo (I+D) de faacutermacos
apropiados En algunos paiacuteses con leyes especiacuteficas para la falta de
disponibilidad medicamentos con estas caracteriacutesticas son llamados hueacuterfanos
(MH)17-20 cuyo abordaje es difiacutecil y complejo Para el caso de las EM al igual que
para otras ER se destacan el desconocimiento de la patogenia la dificultad de
llegar al diagnoacutestico los pocos centros especializados la carencia de estudios
epidemioloacutegicos exhaustivos la inexistencia de tratamientos especiacuteficos y la falta
de disponibilidad de presentaciones comerciales adecuadas entre otros 33-35
Los MH estaacuten definidos legalmente en EEUU Japoacuten Australia y la Unioacuten Europea como aquellos necesarios
para el diagnoacutestico y tratamiento de ER (17-20)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
29
CAPITULO 2 PROBLEMA Y OBJETIVOS
21- PROBLEMA
En nuestro paiacutes no se encuentran datos publicados sobre el nuacutemero de pacientes
afectados con EM ni de los tratamientos empleados Sin embargo en estudios
farmacoepidemioloacutegicos locales dirigidos por la Prof Dra Mazzieri del
Departamento de Farmacia de la Facultad de Ciencias Quiacutemicas de la UNC se
detectaron medicamentos no disponibles (MND) para estas patologiacuteas debido a
la inexistencia en el mercado de presentaciones en la dosis o composicioacuten
adecuada35 Ademaacutes desde el Servicio de Farmacia (SF) del Hospital Nacional
de Cliacutenicas (HNC) de la ciudad de Coacuterdoba se observoacute la dispensacioacuten de
medicamentos elaborados como magistrales para pacientes con EM
El HNC es un centro asistencial de 3er nivel cuyo SF cuenta con un aacuterea
adecuada para la elaboracioacuten de Formulaciones Farmaceacuteuticas (FF)
contemplando buenas praacutecticas de elaboracioacuten o GMP elaborando maacutes de 70
productos catalogados como MND yo hueacuterfanos de suma importancia para
brindar asistencia a los pacientes que los necesitan En este sentido el SF del
HNC desarrolla los medicamentos para resolver el problema de salud de un
paciente en particular
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
30
Es frecuente que muchas decisiones de Salud Puacuteblica se tomen a partir de datos
generales y que globalizan los problemas Este proceso permite planificaciones
sencillas y aparentemente homogeacuteneas solo a corto plazo ya que no tienen en
cuenta las condiciones locales que influyen de manera determinante en cualquier
problema sanitario a abordar
Dentro del escenario descripto es que se consideroacute importante llevar a cabo una
investigacioacuten de campo local
Ademaacutes con el fin de identificar MND para EM este estudio incluyoacute un anaacutelisis de
la disponibilidad de los faacutermacos prescriptos en Argentina y en otros paiacuteses de
referencia tal como Brasil Bolivia Chile EEUU Italia Peruacute y en la Unioacuten
Europea
22- OBJETIVOS
221- Objetivo general
Realizar un estudio farmacoepidemioloacutegico descriptivo de los tratamientos
utilizados en EM en los pacientes atendidos en el SF del HNC de la ciudad
de Coacuterdoba
222- Objetivos especiacuteficos
Poner en evidencia la cantidad de pacientes con EM bajo tratamiento
farmacoloacutegico que se atienden en la ciudad de Coacuterdoba y que retiran
medicamentos en el SF del HNC
Describir las caracteriacutesticas demograacuteficas y cliacutenicas de los pacientes con
EM y los tratamientos que reciben
Identificar MND para EM en Argentina y paiacuteses de referencia
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
31
CAPITULO 3 METODOLOGIacuteA
31- LOS ESTUDIOS DE UTILIZACIOacuteN DE MEDICAMENTOS EN EL
CONTEXTO DE LA FARMACOEPIDEMIOLOGIacuteA
La realizacioacuten de este proyecto supone contar con un meacutetodo adecuado
proporcionado por la farmacoepidemiologiacutea ciencia que estudia el uso y el
impacto de los medicamentos en las poblaciones y que resulta de la conjuncioacuten
de la farmacologiacutea cliacutenica y de la epidemiologiacutea La primera estudia los efectos de
los medicamentos en los humanos y la segunda presta el meacutetodo37-42
Para estudiar el uso de los medicamentos en la poblacioacuten la
farmacoepidemiologiacutea propone herramientas uacutetiles como son los estudios de
utilizacioacuten de medicamentos (EUM) La OMS los definioacute como aquellos que tienen
como objetivo de anaacutelisis la comercializacioacuten distribucioacuten prescripcioacuten y uso de
medicamentos en una sociedad con acento especial sobre las consecuencias
meacutedicas sociales y econoacutemicas resultantes En general se desarrollan con la
finalidad de obtener informacioacuten sobre la praacutectica terapeacuteutica habitual y mejorar la
atencioacuten sanitaria de la poblacioacuten a traveacutes del uso racional de los medicamentos
Los EUM pueden aportar informacioacuten sobre cualquiera de los eslabones de la
cadena terapeacuteutica del faacutermaco desde la autorizacioacuten y el registro hasta su uso
por el paciente involucrando las diferentes etapas del suministro 38-43
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
32
Los EUM son estudios observacionales ya que proporcionan una descripcioacuten
sobre coacutemo se estaacuten utilizando los medicamentos en un contexto y en un
momento dado Los Servicios de Farmacia institucionales (de centros
asistenciales puacuteblicos o privados como hospitales cliacutenicas dispensarios etc)
son un punto estrateacutegico para la realizacioacuten de EUM ya que trabajan integrados
al equipo de salud y a los otros servicios cliacutenicos de la institucioacuten y cuentan con
profesionales farmaceacuteuticos en funciones asistenciales 38-43
32- TIPO DE ESTUDIO
Los tipos de estudios en farmacoepidemiologia tienen diferentes clasificaciones
una de ellas es seguacuten la clase de medios utilizados para obtener los datos
documental de campo o experimental 3841
Investigacioacuten documental es la que obtiene informacioacuten a traveacutes de
fuentes de caraacutecter documental o sea en documentos de cualquier
especie
Investigacioacuten de campo se apoya en informaciones que provienen de
entrevistas cuestionarios encuestas y observaciones y se realiza en el
propio sitio donde se encuentra el objeto de estudio
Investigacioacuten experimental es la que se encuentra dirigida a modificar la
realidad con el propoacutesito de crear el fenoacutemeno mismo que se indaga y asiacute
poder observarlo su informacioacuten la obtiene de la actividad intencional
realizada por el investigador
Por otro lado cuando no se realizan intervenciones sobre el factor estudiado
estamos ante los estudios observacionales que pueden clasificarse en 3841
Descriptivos o exploratorios sirven para formular las primeras hipoacutetesis
Analiacuteticos o explicativos para confirmar hipoacutetesis planteadas
En cualquiera de los dos casos si no existe secuencia temporal o sea la
identificacioacuten del suceso y de los factores se realiza en el mismo momento los
estudios se denominan transversales o de prevalencia Para el caso en que si
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
33
existe secuencia temporal se los llama longitudinales Estos a su vez pueden ser
prospectivos cuando se parte de la identificacioacuten de existencia o no de una causa
posible y se investiga la posterior aparicioacuten de un efecto nos encontramos ante
estudios de cohortes estudios de utilizacioacuten de medicamentos farmacovigilancia
etc o retrospectivos cuando por el contrario partimos de la identificacioacuten del
efecto y se investiga retrospectivamente la exposicioacuten a determinados posibles
factores de riesgo nos encontramos ante estudios caso-control estudios de
utilizacioacuten de medicamentos farmacovigilancia etc 3841
Teniendo en cuenta lo arriba explicado para cumplir con los objetivos propuestos
en nuestro estudio se disentildeoacute un estudio de campo observacional descriptivo
retrospectivo Participaron en la investigacioacuten profesionales del SF del HNC en
forma integrada con meacutedicos del mismo hospital del Centro de Enfermedades
Metaboacutelicas de Coacuterdoba (CEMECO) del Hospital de Nintildeos de la Santiacutesima
Trinidad (HN) y de consultorios privados (CP)
33- FUENTES DE DATOS Y PERIacuteODO DE ESTUDIO
Las fuentes de datos utilizadas fueron de diferente procedencia siendo el punto de
partida las recetas recibidas en el SF del HNC De alliacute se obtuvo un listado de 25
pacientes con diagnoacutestico presuntivo de EM y que retiraron medicamentos
magistrales entre abril del 2010 y diciembre del 2011 como asiacute tambieacuten los datos
correspondientes a los meacutedicos tratantes Una vez seleccionada la poblacioacuten de
estudio se pudo conocer queacute pacientes eran atendidos en la ciudad de Coacuterdoba y
contactar a los profesionales involucrados para entrevistarlos a fin de acceder a la
informacioacuten contenida en las historias cliacutenicas de los pacientes con diagnoacutestico de
EM
34- POBLACIOacuteN Y CRITERIOS DE INCLUSIOacuteN
Para los estudios farmacoepidemioloacutegicos la poblacioacuten o universo puede estar
representado por pacientes profesionales hospitales o centros sanitarios y
medicamentos y puede ser finita o infinita seguacuten se estudie toda la poblacioacuten o
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
34
una parte representativa de la misma muestra mediante la realizacioacuten de un
muestreo
Para nuestro trabajo de campo la poblacioacuten de estudio se definioacute usando un
muestro por conveniencia en el cual se seleccionaron directa e
intencionadamente los individuos de la poblacioacuten por tener faacutecil acceso a
ellos4445
Los criterios de inclusioacuten del estudio contemplaron a pacientes con diagnoacutestico
definitivo de EM y que fueran atendidos en la ciudad de Coacuterdoba Por lo tanto
cuando se aplicaron estos criterios a los 25 pacientes que retiraron medicamentos
del SF del HNC el no cumplimiento del primer requisito excluyoacute a 2 pacientes y
del segundo a 6 lo que permitioacute seguir trabajando con una muestra final de 17
individuos
35- REGISTRO O TOMA DE DATOS
Para recoger y sistematizar la informacioacuten de los pacientes y sus tratamientos se
disentildeoacute una planilla la cual contemploacute los resguardos eacuteticos de confidencialidad de
datos La mencionada planilla (Figura 2) permitioacute el registro de las siguientes
variables a estudiar
Datos demograacuteficos del paciente como el sexo (femenino y masculino) la
edad (0-3 antildeos 4-11 antildeos 12-25 antildeos 26-40 antildeos 41-60 antildeos) y la
procedencia (Coacuterdoba capital interior de Coacuterdoba interior del paiacutes)
Diagnoacutestico principal patologiacuteas concomitantes antecedentes patoloacutegicos
familiares (trastornos neuroloacutegicos y motrices) pruebas diagnoacutesticas
realizadas fechas de primera consulta y de diagnoacutestico final
Tratamientos farmacoloacutegicos prescriptos detallando nombre geneacuterico del
ingrediente farmaceacuteutico activo (IFA) dosis frecuencia viacutea de
administracioacuten e indicaciones
Profesional prescriptor o tratante y lugar de trabajo
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
35
Observaciones que fueron consideradas de importancia
ID DIAGNOS
TICO
MEacuteDICO E1 E2 T1 PROCE
DENCIA
TRATA
MIENTO
B AM C SINTO
MAS
ANTECE
DENTES
E1= edad al comienzo de los siacutentomas E2= edad al confirmar el diagnoacutestico T1= tiempo entre comienzo
de los siacutentomas y el diagnoacutestico AM= alteracioacuten en las mitocondrias C= convulsiones B= biopsia de
muacutesculo
Figura 2 Modelo de Planilla de Registro de Datos
36-ANAacuteLISIS DE LA DISPONIBILIDAD LOCAL E INTERNACIONAL
La confirmacioacuten de la disponibilidad de los medicamentos prescriptos se llevoacute a
cabo en varias etapas En la primera se clasificaron los grupos terapeacuteuticos de
cada faacutermaco o IFA seguacuten el coacutedigo Anatomo-Terapeacuteutico-Quiacutemico propuesto
por la OMS (ATC por sus siglas en ingleacutes) 46 En la segunda se determinoacute la
disponibilidad de los medicamentos prescriptos en Argentina Para lo cual en
primer lugar se investigoacute si estaban registrados y autorizados en nuestro paiacutes
mediante la consulta a la base de datos en liacutenea de la Administracioacuten Nacional de
Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica (ANMAT) 47 (figuras 3 y 4)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
36
Figura 3 Pantalla web de la Paacutegina Principal de ANMAT
r
Figura 4 Pantalla web para la consulta sobre medicamentos autorizados por
ANMAT
Luego para saber si se estaban comercializando efectivamente se consultoacute por
un lado la lista de medicamentos oficialmente comercializados (LOMAC) 48
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
37
disponible en la paacutegina web de ANMAT (Figura 5) y por otro lado se contactoacute en
forma directa (teleacutefono o e-mail) a los laboratorios autorizados
Figura 5 Pantalla web de consulta del LOMAC
En la tercera etapa se seleccionaron aquellos medicamentos con problemas de
disponibilidad en Argentina y se comparoacute con su situacioacuten a nivel internacional
Con este fin se examinaron sus registros de autorizacioacuten en las agencias
reguladoras de Brasil49 Bolivia50 Chile51 Estados Unidos52 Italia53 Peruacute54 y la
Unioacuten Europea55
37-PROCESAMIENTO Y ANAacuteLISIS DE LA INFORMACIOacuteN
La informacioacuten finalmente obtenida se ingresoacute en una base de datos y se
calcularon los indicadores descriptivos baacutesicos de cada variable (distribucioacuten de
frecuencias) En ambos casos se utilizoacute el Microsoft Office Excel 2007
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
38
CAPIacuteTULO 4 RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
El resultado de los casos analizados es de relevancia para un diagnoacutestico que
deja evidencia documentada y sistematizada de los datos demograacuteficos cliacutenicos y
farmacoterapeacuteuticos de los pacientes con EM en Coacuterdoba Si bien este estudio ha
registrado una muestra acotada a un SF hospitalario seguacuten datos aportados por
el CEMECO institucioacuten que nuclea a la mayoriacutea de los casos con EM el 70 de
los pacientes que atienden acuden al SF del HNC para obtener la medicacioacuten
prescripta Por lo tanto los resultados obtenidos dan una idea preliminar de la
prevalencia de la enfermedad en el aacutembito citado y de las posibilidades de
disponer de la farmacoterapia sugerida En el SF del HNC durante el 2011 se
dispensaron medicamentos magistrales para 2170 pacientes ambulatorios54 pero
solo 17 (08) teniacutean diagnoacutestico confirmado de EM lo que reflejariacutea una baja
prevalencia Aunque pueda parecer prematura la comparacioacuten es de hacer notar
que esta caracteriacutestica epidemioloacutegica es comuacuten a otros registros publicados en la
literatura internacional 345759
Entre los 17 pacientes incluidos en el estudio se encontraron 10 mujeres (59) y
7 varones (41) La edad media a diciembre de 2011 fue de 30 antildeos con un
amplio rango etario entre 4 y 60 antildeos (Tabla 2)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
39
Tabla 2 Distribucioacuten de pacientes con diagnoacutestico de EM por edad
Rango de edades (antildeos) Ndeg de pacientes ()
0 y 3 0 (0)
4 y 11 5 (29)
12 y 25 2 (12)
26 y 40 7 (41)
41 y 60 3 (18)
Edad a diciembre de 2011 EM enfermedad mitocondrial
Su distribucioacuten seguacuten su lugar de origen mostroacute que 14 (82) proveniacutean de la
provincia de Coacuterdoba distribuidos en partes iguales tanto para capital e interior
(Cruz del Eje San Pedro Norte La Falda Villa Allende Villa Dolores Santa Rosa
de Calamuchita Potrero de Garay) Los 3 pacientes restantes (18) eran
oriundos del interior del paiacutes (San Luis Misiones y La Rioja) Esta migracioacuten
puede explicarse por la falta de especialistas en estas enfermedades de baja
prevalencia en algunos lugares La mencionada situacioacuten obliga a los afectados a
trasladarse o deambular en busca de profesionales calificados situacioacuten
frecuentemente comentada en literatura especiacutefica 416345759
En referencia a la informacioacuten disponible sobre antecedentes familiares
relacionados a EM (Graacutefico 1) las HC mostraron que en 4 casos (24) no habiacutea
ninguna patologiacutea relacionada en 5 (29) faltaban datos en 1 (6) se encontroacute
historial de fiebre reumaacutetica y en 7 (41) los antecedentes eran referidos a
trastornos neuroloacutegicos y motrices entre los cuales se encontraron
-Caso 1 hermano que sufrioacute convulsiones febriles y hermana que sufre
hipoacusia unilateral
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
40
-Caso 2 tiacuteo paterno con ataxia y disartria a los 28 antildeos prima paterna de 4 antildeos
autista tiacuteo materno con retraso mental y tres hermanos sanos
-Caso 3 hermano fallecido a los 9 meses por metabolopatiacutea siacutendrome de Reye
hermana fallecida a los 4 antildeos con tumor de Wilmus y hermano de 6 antildeos que
sufrioacute convulsiones febriles
-Casos 4 5 6 y 7 hermanos tiacuteos primos con ptosis palpebral
Graacutefico 1 Antecedentes patoloacutegicos familiares
Entre los signos y siacutentomas evaluados que contribuyeron al diagnoacutestico se
registraron ataxia (n=2 12) convulsiones (n=3 18) fatiga (n=9 53) ptosis
palpebral (n=8 47) hipo e hiperreflexia (n=2 12) hipotoniacutea global (n=5 29)
y nefromegalia (n=1 6) (Graacutefico 2) Las situaciones mencionadas estaacuten
descriptas como parte de las consideraciones para la sospecha de EM 1558
Confirmando que entre las manifestaciones cliacutenicas maacutes comunes se encuentran
una o varias de las siguientes desoacuterdenes motores accidentes
cerebrovasculares convulsiones demencia intolerancia al ejercicio miopatiacutea
ptosis oftalmoplejiacutea retinopatiacutea pigmentaria atrofia oacuteptica ceguera sordera
cardiomiopatiacutea disfunciones hepaacuteticas y pancreaacuteticas diabetes defectos de
crecimiento anemia sideroblaacutestica pseudo obstruccioacuten intestinal nefropatiacuteas
41
624
29
trastornos neuroloacutegicos y motrices
fiebre reumaacutetica
sin antecedentes
sin datos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
41
acidosis metaboacutelica y otras maacutes secundarias El sistema nervioso es el afectado
con mayor frecuencia (en aproximadamente el 45 de los nintildeos) 111632
Graacutefico 2 Fundamentos Diagnoacutesticos
La revisioacuten de los diagnoacutesticos especiacuteficos de EM mostroacute 5 tipos de estas
patologiacuteas a saber encefalomiopatiacutea mitocondrial (n=2 12) miopatiacutea
mitocondrial (n=2 12) glutaacutericoaciduria tipo II (n=3 18) acidosis metaboacutelica
(n=1 6) y oftalmoplejiacutea progresiva (n=8 47) En 1 paciente (6) el tipo de EM
no estaba definido auacuten (Graacutefico 3)
71
1218
5347
126
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
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Graacutefico 3 Diagnoacutesticos especiacuteficos
Respecto a los diagnoacutesticos especiacuteficos encontrados en este trabajo se destaca
como aspecto comuacuten a otros la dificultad para clasificarlos y para confirmarlos
Para confirmar los diagnoacutesticos descriptos se identificoacute en las HC la realizacioacuten
de diferentes pruebas de laboratorio y de anatomiacutea patoloacutegica que sirvieron para
evidenciar determinantes especiacuteficos de las EM Entre estos uacuteltimos se destaca la
biopsia de muacutesculo esqueleacutetico tentildeida con tricromo de Gomori que como se
expresoacute maacutes arriba es la piedra angular para el diagnoacutestico de patologiacutea
mitocondrial donde se evidencia con mucha frecuencia la presencia de FRR
(acumulacioacuten de mitocondrias anormales en tamantildeo y nuacutemero) Este hallazgo
patognomoacutenico en nuestro estudio se le practicoacute a 12 (71) pacientes de los
cuales 7 (58) presentaron FRR y 10 (59) alteracioacuten en las mitocondrias
(Graacutefico 2)
Las caracteriacutesticas especiacuteficas de EM son difiacuteciles de clasificar ya que pueden
presentar una amplia variedad de siacutentomas y signos que hasta ahora no se han
podido correlacionar a fenotipos cliacutenicos puros o preconcebidos Un gran nuacutemero
de autores en la bibliografiacutea consultada describe que una misma anomaliacutea
bioquiacutemica o molecular se asocia con diferentes fenotipos cliacutenicos un mismo
fenotipo cliacutenico puede obedecer a anomaliacuteas bioquiacutemicas o moleculares
46
18
12
12
6
6
oftalmoplejiacutea progresiva
glutaacutericoaciduria tipo II
encefalomiopatiacutea mitocondrial
miopatiacutea mitocondrial
acidosis metaboacutelica
sin definir
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
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diferentes la severidad de la afectacioacuten cliacutenica no se correlaciona con la
intensidad del deacuteficit bioquiacutemico y por ultimo un oacutergano afectado bioquiacutemica y
molecularmente puede que se mantenga cliacutenicamente silente en un determinado
momento hasta que manifieste su disfuncioacuten al evolucionar el proceso4611131660
A pesar de los avances en el conocimiento de la enfermedad en muchos casos
no se llega al diagnoacutestico especiacutefico debido a que la mayoriacutea de los hospitales no
cuenta con un laboratorio especializado para enfermedades metaboacutelicas y por lo
tanto se realizan solamente las pruebas maacutes baacutesicas Sin embargo es posible el
enviacuteo de las muestras a otro laboratorio ya sea dentro o fuera del paiacutes
Otro dato encontrado en el estudio que refuerza el problema de la dificultad en
realizar los diagnoacutesticos es el tiempo transcurrido hasta su confirmacioacuten final Si
bien el 53 de los pacientes (n=9) comenzoacute con los siacutentomas antes de los 12
antildeos el diagnoacutestico definitivo pudo ser verificado posteriormente entre los 13 y 25
antildeos en la mayoriacutea de los casos (Tabla 3)
Tabla 3 Edades de comienzo de siacutentomas y de confirmacioacuten del diagnoacutestico de EM
Rango de edades
(antildeos)
Ndeg de pacientes () con
siacutentomas
Ndeg de pacientes () con
diagnoacutestico confirmado
0 a 1 6 (35) 1 (6)
2 a 12 3 (18) 4 (24)
13 a 25 5 (29) 2 (12)
26 a 40 2 (12) 5 (29)
41 a 60 1 (6) 3 (18)
Edad en la que comenzaron los siacutentomas EM enfermedad mitocondrial
A pesar de contar inicialmente con datos orientativos para la mayoriacutea de los
pacientes (n=12 71) se observoacute que el tiempo transcurrido hasta el diagnoacutestico
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
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definitivo fue prolongado Por ejemplo de 6 pacientes que comenzaron con los
siacutentomas antes del antildeo soacutelo uno fue diagnosticado en ese antildeo (Graacutefico 4)
Graacutefico 4 Tiempo entre el 1deg siacutentoma y el diagnoacutestico definitivo
Este hecho que cobra auacuten maacutes relevancia si tenemos presente que la disfuncioacuten
de la cadena respiratoria mitocondrial es responsable de una gran variedad de
enfermedades tempranas por lo que una deteccioacuten precoz contribuiriacutea a evitar o
disminuir complicaciones posteriores3260
Cuando se analizaron los tratamientos farmacoloacutegicos instaurados a los pacientes
con EM confirmada se encontroacute a la riboflavina la L-carnitina la coenzima Q10
la tiamina la biotina la vitamina C el aacutecido foacutelico y a otros complejos vitamiacutenicos
En la Tabla 5 se detallan cada uno de ellos y las pautas de tratamiento
3 meses a 1 antildeo
1 a 5 antildeos 5 a 10 antildeos 10 a 16 antildeos
sin diagnostico
1=6
6=35
5=29
3=18
2=12
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
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Tabla 5 IFA prescriptos pautas y cantidad de pacientes involucrados
IFA prescripto
(ATC)44
Pautas de
tratamiento
dosis frecuencia viacutea
Ndeg de pacientes ()
Riboflavina
(A11HA04)
50mg6812hsoral 12 (71)
CoenzimaQ10
(C01EB09)
100mg8hsoral
300mg24 hsoral
11 (64)
Tiamina (A11DA01) 100mg8hsoral
300mg24hsoral
10 (59)
Carnitina (A16AA01) 50mg-
1g681224hsoral
4 (24)
Aacutecido Foacutelico
(B03BB01)
1mg24hsoral 1 (6)
Multivitamiacutenicos Seguacuten caso 10 (59)
Otros(comorbilidad) Seguacuten caso 10 (59)
Acetil cisteiacutena amoxicilina ampicilina ceftriaxona enalapril fenobarbital
gentamicina lorazepam metilfenidato sulfato de hierro
IFA ingrediente farmaceacuteutico activo
A excepcioacuten de creatina y aacutecido lipoico los faacutermacos prescriptos por los meacutedicos
del HN y de CP y los dispensados en el SF del HNC como sus pautas de
tratamiento fueron coincidentes con lo descripto en literatura 1415
Algunos autores plantean que aunque en ciertos casos no haya evidencias
suficientes estos faacutermacos son necesarios en EM porque podriacutean encontrarse
disminuidos315 El principal propoacutesito de instaurar este tipo de tratamiento reside
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
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en disminuir los siacutentomas para mejorar la calidad de vida de los pacientes En
contraste con el espectacular progreso en la comprensioacuten de las bases
bioquiacutemicas y moleculares de las EM lamentablemente todaviacutea existen
limitaciones en la posibilidades para tratarlas 31531
Por otra parte y si bien no fue un propoacutesito de este trabajo cabe destacar que de
lo registrado en las HC y de lo dialogado con los meacutedicos responsables se
pueden resaltar algunos aspectos referidos a la evolucioacuten de los pacientes en
relacioacuten al tratamiento farmacoloacutegico instaurado En el caso de los nintildeos se
describen mejoriacuteas a nivel de maduracioacuten psicomotriz (comienzan a sentarse
sostener la cabeza caminar hablar) En el caso de los adultos la mejoriacutea se veiacutea
reflejada en un mayor movimiento de las piernas una menor fatiga y la
consecuente posibilidad de realizar ejercicios Sin embargo tanto nintildeos como
adultos se encuentran polimedicados por lo que no seriacutea posible atribuir la
mejoriacutea a un faacutermaco en particular
Ademaacutes de los medicamentos especiacuteficos para EM se identificaron otros
empleados como tratamientos estaacutendares para alguno de los siacutentomas yo para
patologiacuteas concomitantes como el sulfato de hierro para casos de anemia
enalapril para pacientes que presentaron hipertensioacuten metilfenidato para
trastornos por deacuteficit de atencioacuten con hiperactividad acetil cisteiacutena para nintildeos con
afecciones respiratorias productivas lorazepan para pacientes que sufriacutean de
insomnio o ansiedad fenobarbital oacute aacutecido valproico para casos que presentaron
convulsiones yo hiperexcitacioacuten y antibioacuteticos como amoxicilina ampicilina
gentamicina y ceftriaxona para tratar diferentes patologiacuteas infecciosas
respiratorias generalmente
En el Anexo 2 se encuentra toda la informacioacuten demograacutefica cliacutenica y terapeacuteutica
recolectada de los pacientes estudiados
Para conocer la disponibilidad en Argentina de la farmacoterapia especiacutefica de
EM se consultoacute la disponibilidad en ANMAT (medicamentos registrados y
medicamentos actualmente comercializados) 4748 De este anaacutelisis se encontroacute lo
siguiente para cada medicamento
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Riboflavina existiacutean 180 productos autorizados en los que estaba combinada con
enzimas con minerales u otras vitaminas Las concentraciones variaban entre
040mg y 32mg Las formas farmaceacuteuticas eran inyectables comprimidos
grageas caacutepsulas polvos granulados y soluciones
Tiamina habiacutea 314 productos autorizados combinada ya sea con
antiinflamatorios corticoides otras vitaminas y minerales Las formas
farmaceacuteuticas eran comprimidos soluciones caacutepsulas grageas e inyectables
Las concentraciones de tiamina en estos productos fueron entre 018mg y 250mg
En dos presentaciones que estaban canceladas se encontraba como
medicamento monodroga a concentraciones de 100mg y 250mg en comprimidos
y una no cancelada en inyectable de 100mg En 4 presentaciones se encontraba
como sulbutiamina en grageas de 20mg y 200mg En una presentacioacuten en forma
de granulado con cancelacioacuten en traacutemite y sin vigencia se encontraban ambas
riboflavina 100mg y tiamina 500mg
Coenzima Q10 se encontraron 33 presentaciones autorizadas del IFA En 2
presentaciones como medicamento monodroga en concentraciones de 30 y 50
mg que fueron canceladas en el 2004 y en una inyectable IM de 0012mg auacuten
vigente En los demaacutes productos estaba en comprimidos caacutepsulas y polvo
granulado en concentraciones entre 10mg y 100 mg vigentes solo16
Aacutecido Foacutelico habiacutea 270 productos autorizados como medicamento monodroga o
en combinacioacuten con otros IFA Las formas farmaceacuteuticas identificadas fueron en
comprimidos caacutepsulas grageas soluciones e inyectables Las concentraciones
variaban entre 002mg y 15mg
Carnitina existiacutean 71 productos registrados como medicamento monodroga o
combinada con otros IFA Las presentaciones disponibles eran soluciones
comprimidos e inyectables Las concentraciones eran entre 143mg y 1g
En la tabla 6 se resume el anaacutelisis de disponibilidad realizado para Argentina
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Tabla 6 Disponibilidad Nacional seguacuten ANMAT47 y LOMAC48
IFA Ndeg de Productos registrados
Composicioacuten del
medicamento
Concentracioacuten (mg)
Forma Farmaceacuteutica
Ndeg de Productos
Riboflavina 180 Combinada con enzimas
minerales yo vitaminas
007849 - 0409 - 1- 2 - 25 -275 -
3- 5- 15 - 32
Inyectables comprimidos
grageas caacutepsulas polvos granulados
soluciones
31
0 Monodroga - - 0
Tiamina 313 Combinada con antiinflamatorios
corticoides vitaminas yo
minerales
0178ndash0523ndash25-5-15-25-30-40-50-97 -100 -170-250- 500
Comprimidos soluciones
grageas inyectables
4
1 Monodroga 100 Inyectable 1
Coenzima Q10
32 Combinada 10ndash15ndash30-60-100
Comprimidos caacutepsulas polvo
granulado
1
1 Monodroga 0012 Inyectable 0
Acido Foacutelico
190 Combinado 002226- 01-02-07-1-2-25-5-
75-10- 15
Comprimidos caacutepsulas grageas
soluciones inyectables
48
80 Monodroga 08-1-4-5-10-1000
Comprimidos caacutepsulas grageas
soluciones inyectables
41
Carnitina 23 Combinado 143 -100-500- 1000
Comprimidos soluciones inyectables
0
48 Monodroga 1-500-1000 Comprimidos soluciones inyectables
3
ANMAT Administracioacuten Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica LOMAC Listado oficial de medicamentos actualmente comercializado
Vigentes a diciembre de 2011
Problemas de disponibilidad
En 4 presentaciones se encuentra como sulbutiamina de 20 y 200 mg (vigente soacutelo la de 200mg)
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De este anaacutelisis y en comparacioacuten con las dosis y formas farmaceacuteuticas
prescriptas para los pacientes (ver tabla 5) se desprende que los MND en
Argentina son riboflavina 50mg tiamina 100mg y 300mg y coenzima Q10 100mg
y 300mg En los casos mencionados la causa de la no disponibilidad se relaciona
con la falta de registro como medicamento que contenga solo un IFA el que nos
interesa (medicamento monodroga) yo en las dosis necesarias para los pacientes
con EM 4748
La necesidad de los MND identificados quedoacute reflejada en la cantidad de
pacientes que los necesitaron ya que el 71 (n=12) teniacutea indicada riboflavina el
64 (n=11) coenzima Q10 y el 59 (n=10) tiamina (ver tabla 5) En el
Departamento de Elaboracioacuten de Formulaciones Farmaceacuteuticas del SF del HNC
la riboflavina la coenzima Q10 y la tiamina son elaborados como medicamentos
magistrales en forma de caacutepsulas en las concentraciones requeridas por los
meacutedicos para el tratamiento De este modo los pacientes con EM pudieron
disponer de la medicacioacuten adecuada
Si bien tenemos presente que en la actualidad la elaboracioacuten de medicamentos
estaacute en manos de los grandes laboratorios farmaceacuteuticos que la terapeacuteutica con
medicamentos es una praacutectica muy difundida usada y aceptada por los
profesionales y por la poblacioacuten en general y que existen numerosos y grandes
avances cientiacuteficos en cuanto al desarrollo de nuevas foacutermulas auacuten hoy se
observan enfermedades o patologiacuteas para las cuales no existe un tratamiento
farmacoloacutegico adecuado disponible ya sea por no encontrarse la dosis necesaria
o por no comercializarse el medicamento en el mercado por tratarse como ya se
mencionoacute de una ER 6162
Existen numerosas situaciones en las que se justifica que el farmaceacuteutico
hospitalario asuma la elaboracioacuten de formulaciones magistrales como una
solucioacuten alternativa a la problemaacutetica planteada siempre que se cumplan las
buenas praacutecticas de elaboracioacuten y se fundamente en criterios farmaceacuteuticos y
terapeacuteuticos basados en evidencia cientiacutefica6465Cabe recordar que las
formulaciones magistrales son las que se elaboran para un paciente
individualizado por el farmaceacuteutico en el laboratorio de su farmacia seguacuten
prescripcioacuten facultativa
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
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En este contexto cobra mayor relevancia la Ley Nacional 26688 de Salud
Puacuteblica62 que declara de intereacutes nacional la investigacioacuten y produccioacuten puacuteblica de
medicamentos materias primas para la produccioacuten de medicamentos vacunas y
productos meacutedicos Dicha ley en el artiacuteculo 6ordm inciso e) tiene entre sus objetivos
el de promover la investigacioacuten desarrollo y produccioacuten de medicamentos
hueacuterfanos y en el artiacuteculo 10ordm contempla la elaboracioacuten en farmacias
hospitalarias bajo el control de las respectivas jurisdicciones
El anaacutelisis a nivel internacional se realizoacute para los tres MND identificados en el
estudio en paiacuteses con diferentes reglamentaciones y poliacuteticas sanitarias A
continuacioacuten se describe lo encontrado en cada uno de ellos
En Brasil49 se encontraron 290 productos conteniendo riboflavina como parte de
complejos vitamiacutenicos en caacutepsulas comprimidos y soluciones orales Respecto a
tiamina se identificaron 53 medicamentos contenieacutendola como multicomponente
en comprimidos capsulas o inyectables Sobre coenzima Q10 no se encontroacute
informacioacuten Las dosis de los IFA no estaban especificadas en la paacutegina web
consultada
En Bolivia50 no habiacutea nada registrado con riboflavina y coenzima Q Tiamina se
encontroacute como medicamento monodroga en inyectable de 100 mg y en
comprimidos de 300 mg
En Chile51 riboflavina estaba registrada en 5 productos en uno como
medicamento monodroga en comprimidos de 10 mg en tres complejos
conjuntamente con tiamina en comprimidos y en uno con otros IFA en forma de
caacutepsulas comprimidos y jarabe Para coenzima Q10 se encontraron 9
presentaciones 6 en crema y 3 en caacutepsulas blandas de 30 mg En cuanto a
tiamina se encontroacute en 7 productos 2 complejos y en 5 como medicamento
monodroga en comprimidos de 10 mg e inyectable de 30 mg
En Estados Unidos52 estaban registrados 14 complejos vitamiacutenicos que
conteniacutean riboflavina tiamina y otros IFA cuya presentacioacuten era en inyectables y
las concentraciones oscilaban entre 1mg y 36 mg Para tiamina existiacutean dos
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medicamentos en los que se la encontraba como medicamento monodroga
inyectable y en concentracioacuten de 100 o 200 mgml
En Italia53 se encontraron 5 complejos con riboflavina en comprimidos
efervescente inyectable IM o en unguumlento oftaacutelmico sin datos de las
concentraciones Para coenzima Q10 se encontraron 6 presentaciones como
medicamento monodroga en concentracioacuten de 50 mg en caacutepsulas y en polvo
para uso oral Para tiamina se encontraron 10 presentaciones de las cuales en 4
estaba como medicamento monodroga 3 en inyectable y 1 en comprimidos de
300mg de los 6 restantes en 2 estaba combinada con riboflavina ademaacutes de
otros IFA las presentaciones eran comprimidos caacutepsulas inyectables y polvos
para uso oral no se encontraron concentraciones
En Peruacute54 estaban registrados 289 complejos conteniendo riboflavina En cuanto
a coenzima Q10 se encontraron 12 productos 5 como medicamento monodroga
en caacutepsulas de concentracioacuten 10mg 30mg y 100mg y el resto como
polivitamiacutenico en forma de caacutepsulas comprimidos y polvo oral Para tiamina
existiacutean 321 productos tres como monodroga un inyectable de 200mg y los
otros dos en tabletas de 100mg y 300mg y en los otros 318 en complejos como
jarabes comprimidos inyectables e incluso en emulsioacuten
En la Unioacuten Europea55 no se encontraron registros ni para riboflavina ni para
coenzima Q10 ni para tiamina
En las Tablas 7 a 9 se resume la informacioacuten descripta maacutes arriba para
riboflavina coenzima Q 10 y tiamina respectivamente
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
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Tabla 7 Disponibilidad internacional de riboflavina
RIBOFLAVINA
PAIS (Agencia
reguladora)
Ndeg de Productos registrados
Composicioacuten del
Medicamento
Concentracioacuten (mg)
Forma Farmaceacuteutica
Brasil (ANVISA)
290 Asociacioacuten sd Caacutepsulas comprimidos solucioacuten oral
Bolivia (UNIMED)
0 - - -
Chile (ISP) 5 Monodroga 10 Comprimidos
3 Asociacioacuten sd
1 Asociacioacuten sd
EEUU (FDA)
14 Asociacioacuten 14 Inyectable
Italia (AIFA)
5 Asociacioacuten sd sd
Peruacute (PERUDIS)
289 Asociacioacuten sd sd
Unioacuten Europea
(EMA)
0 - - -
ANVISA Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria UNIMED Unidad de Medicamentos y Tecnologiacutea ISP Instituto de Salud Puacuteblica FDA Food and Drug Administration AIFA Agencia Italiana del Faacutermaco PERUDIS Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos EMA European Medicines Agencysd sin datos
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Tabla 8 Disponibilidad internacional de coenzima Q10
COENZIMA Q10
PAIS (Agencia
reguladora)
Ndeg de Productos registrados
Composicioacuten del
medicamento
Concentracioacuten (mg)
Forma Farmaceacuteutica
Brasil (ANVISA)
0 - - -
Bolivia (UNIMED)
0 - - -
Chile (ISP) 6 sd sd Crema
3 Monodroga 30 Caacutepsulas
EEUU (FDA)
0 - - -
Italia (AIFA) 6 sd 50 Polvo comprimidos
Peruacute (PERUDIS)
5 Monodroga 10 30 y 100 Caacutepsulas
7 Asociacioacuten sd Caacutepsulas
Unioacuten Europea
(EMA)
0 - - -
ANVISA Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria UNIMED Unidad de Medicamentos y Tecnologiacutea ISP Instituto de Salud Puacuteblica FDA Food and Drug Administration AIFA Agencia Italiana del Faacutermaco PERUDIS Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos EMA European Medicines Agency
sd sin datos
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Tabla 9 Disponibilidad internacional de tiamina
TIAMINA
PAIS (Agencia
reguladora)
Ndeg de Productos
registrados
Composicioacuten
del
medicamento
Concentracioacuten
(mg)
Forma
Farmaceacuteutica
Brasil (ANVISA) 53 Asociacioacuten sd Capsulas
comprimidos
inyectable
Bolivia (UNIMED) 0 - - -
Chile (ISP) 2 Asociacioacuten sd sd
5 Monodroga 10 Comprimidos
1 Monodroga 30 Inyectable
EEUU (FDA) 2 Monodroga 100 y 200 Inyectable
14 Asociacioacuten 1 Inyectable
Italia (AIFA) 3 Monodroga sd Inyectable
1 Monodroga 300 Comprimidos
6 Asociacioacuten sd sd
Peruacute (PERUDIS) 318 Asociacioacuten sd sd
Unioacuten Europea
(EMA)
0 - - -
ANVISA Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria UNIMED Unidad de Medicamentos y
Tecnologiacutea ISP Instituto de Salud Puacuteblica FDA Food and Drug Administration AIFA Agencia
Italiana del Faacutermaco PERUDIS Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos
EMA European Medicines Agency sd sin datos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
55
Resumiendo la tiamina de 300mg se puede conseguir en Bolivia Italia y Peruacute y la
de 100mg soacutelo en Peruacute La coenzima Q10 de 100mg estaacute disponible en Peruacute
mientras que la de 300mg no estaacute registrada en ninguacuten paiacutes Para riboflavina de
50mg no se encontraron presentaciones disponibles en ninguno de los paiacuteses
estudiados 47-55
Por otra parte es importante destacar que cuando se analizaron estos
medicamentos en el marco de los llamados MH en otros paiacuteses (problema de
disponibilidad similar a lo descripto en este trabajo) no se encontroacute a ninguno de
ellos aprobados en las listas de FDA66 ni de EMA67 para EM En la FDA la
riboflavina obtuvo la designacioacuten como MH en 2011 para el tratamiento de
keratocono y ectasia corneal seguida de cirugiacutea refractaria66 En la EMA un
medicamento a base de timidina fue designado en 2011 para el tratamiento de la
encefalomiopatiacutea mitocondrial neurogastrointestinal 67
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
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CAPIacuteTULO 5 CONCLUSIONES
Dado que no existen datos epidemioloacutegicos publicados sobre los pacientes con
EM en Coacuterdoba tener un registro de quienes la padecen sobre la base de los
que retiran medicamentos en el SF del HNC aporta resultados relevantes que
pueden ser tomados como punto de partida para el inicio de investigaciones
locales maacutes exhaustivas El trabajo realizado a partir de un estudio
farmacoepidemioloacutegico permitioacute dar visibilidad a estos pacientes contribuyendo a
cuantificar los casos existentes y a describir sus caracteriacutesticas demograacuteficas y
cliacutenicas como asiacute tambieacuten los tratamientos farmacoloacutegicos empleados
Los medicamentos utilizados consistieron principalmente en complementos
vitamiacutenicos y el 50 son MND en nuestro paiacutes (riboflavina 50mg tiamina 100mg y
300mg y coenzima Q10 100mg y 300mg) El problema se hace maacutes grave al
confirmar que algunos faacutermacos tampoco estaacuten disponibles en otros paiacuteses
consultados por ejemplo la riboflavina no estaacute autorizada en la dosis y
composicioacuten prescripta en ninguno al igual que la coenzima Q10 de 300mg Esto
permite enfatizar la importancia que tiene su elaboracioacuten como medicamentos
magistrales para que los pacientes puedan acceder al tratamiento farmacoloacutegico
necesario
En base a los datos aportados por los profesionales sobre la farmacoterapia se
observariacutea el retardo yo la disminucioacuten en los siacutentomas contribuyendo al
mejoramiento de la calidad de vida del paciente y de su entorno familiar Esto
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
57
muestra la importancia de la realizacioacuten de estudios de vigilancia
farmacoepidemioloacutegica a traveacutes de seguimientos farmacoterapeacuteuticos y el trabajo
interdisciplinario
Estudios farmacoepidemioloacutegicos complementarios forman parte de las
proyecciones de esta investigacioacuten como asiacute tambieacuten la obtencioacuten de datos al
respecto a nivel nacional mediante la accioacuten conjunta con centros de salud de
otras provincias
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
58
CAPIacuteTULO 6 BIBLIOGRAFIacuteA
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ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
65
CAPIacuteTULO 7 ANEXOS
ANEXO 1 BIOPSIA MUSCULAR
Anatomiacutea patoloacutegica sugestiva (fibras ragged red acuacutemulos subsarcoleacutemnicos)
Mitocondrias anoacutemalas en microscopiacutea electroacutenica
(ENFERMEDADESMITOCONDRIALES J Eiriacutes Puntildeal y M Castro-Gago)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
ANEXO 2 PLANILLA CON LOS DATOS REGISTRADOS DE CADA PACIENTE
IDdeg DIAGNOSTICO E1 E2 T1 PROCEDENCIA TRATAMIENTO B AM C SINTOMAS ANTECEDENTES
1 Miopatiacutea mitocondrial 21 a 26 a 5 a Villa Allende San
Juan
Riboflavina
Coenzima Q10
Redoxon
Zetrum
si - sin
FRR si no
fatiga-
hiporreflexia
osteotendinosa
con Hno Fiebre
reumatica
2 Glutaacutericoaciduria tipo II 1 a 2 a 1 a La Falda Riboflavina-carnitina no no hipotoniacutea sd
3 Miopatiacutea mitocondrial 54 a 55 a 1 a San Luis
Riboflavina-carnitina-
tiamina-redoxon-
marathon antiox-
si - sin
FRR si no
fatiga-ptosis
palpebral sin
4
Encefalomiopatiacutea
mitocondrial
Encefalomitocondriopatia
4 a 12 a 8 a Cruz del Eje
Catamarca
Riboflavina-carnitina-
tiamina-protavita-
levde cerveza
si si
ataxia-temblores-
problemas en la
diccion
conretraso
autismo ataxia
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
IDdeg DIAGNOSTICO E1 E2 T1 PROCEDENCIA TRATAMIENTO B AM C SINTOMAS ANTECEDENTES
5 Glutaacutericoaciduria tipo II
Deacuteficit de AcetilCoA 9 a 1 a 3 m Sta Rosa de Cala
Riboflavina-carnitina-
coenzima Q10-
redoxon-marathon-
dayamineral
no Si
hipotonia global-
rintildeones
agrandados
con hno
Metabolo
6 Oftalmolejiacutea Externa Plus 11 a 23 a 12 a Coacuterdoba
Riboflavina-carnitina-
tiamina-Coenzima Q
10-vitc-succinato de
sodio
si -
con
FRR
si sin ptosis palpebral sd
7 Sin diagnoacutestico especiacutefico 10 m San Pedro Norte Riboflavina-carnitina-
supradyn no si
hipo e hipertoniacutea-
temblores sd
8 Acidosis metaboacutelica 4 m Potrero de Garay Riboflavina-carnitina-
aacutec Foacutelico-biotina- no no hipotoniacutea sd
9 Encefalomiopatiacutea
mitocondrial 9 m 11 a
10a
y 3m Coacuterdoba
Riboflavina-carnitina-
berocca-memorex si si no
fatiga-hipo e
hiperreflexia
osteotendinosa-
espastismo
con hno
Convulsiones
hipoacusia
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
IDdeg DIAGNOSTICO E1 E2 T1 PROCEDENCIA TRATAMIENTO B AM C SINTOMAS ANTECEDENTES
10
Glutaacutericoaciduria tipo II oacute
Deacuteficit Muacuteltiple de
Deshidrogenasa
9 m 4 a 3a y
3 m La Rioja Riboflavina-carnitina no no hipotoniacutea sin
11 Oftalmolejiacutea Externa Plus 11 a 14 a 3 a Villa Dolores
Riboflavina-carnitina-
coenzima Q10-
redoxon-marathon-
dayami
si -
con
FRR
si no ataxia-temblor-
ptosis palpebral sin
12 Oftalmolejiacutea Externa Plus 13 a 28 a 15 a Santa Fe
Riboflavina-carnitina-
tiamina-Coenzima Q
10-vitc-succinato de
sodio
si -
con
FRR
no fatiga-ptosis
palpebral sin
13 Oftalmolejiacutea Externa Plus 25 a 33 a 8 a Coacuterdoba Coenzima Q 10 si - sin
FRR si no
fatiga-ptosis
palpebral-diplejia sd
14 Oftalmoplejia Progresiva 19 a 35 a 16 a Coacuterdoba Coenzima Q 10
si -
con
FRR
si no fatiga-ptosis
palpebral
con Hnos tios
primos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
IDdeg DIAGNOSTICO E1 E2 T1 PROCEDENCIA TRATAMIENTO B AM C SINTOMAS ANTECEDENTES
15 Oftalmoplejia Progresiva 25 a 28 a 3 a Coacuterdoba Coenzima Q 10
si -
con
FRR
si no fatiga-ptosis
palpebral
con Hnos tios
primos
16 Oftalmoplejia Progresiva 33 a 41 a 7 a Coacuterdoba Coenzima Q 10
si -
con
FRR
si no fatiga-ptosis
palpebral
con Hnos tios
primos
17 Oftalmoplejia Progresiva 31 a 42 a 8 a Coacuterdoba Coenzima Q 10
si -
con
FRR
si no fatiga-ptosis
palpebral
con Hnos tios
primos
E1= edad al comienzo de los siacutentomas E2= edad al confirmar el diagnoacutestico T1= tiempo entre comienzo de los siacutentomas y el diagnoacutestico AM= alteracioacuten en las
mitocondrias C= convulsiones B= biopsia de muacutesculo a=antildeos m=meses = por hipoglucemia
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
70
ANEXO 3 PRESENTACIONES A CONGRESOS Y
PUBLICACIONES
ldquoESTUDIO DE UTILIZACIOacuteN DE MEDICAMENTOS NO DISPONIBLES
(MND) EN UN SERVICIO DE FARMACIA HOSPITALARIO DE COacuteRDOBArdquo Fontana D
Bustos Fierro C Gavelli ME Pirazzini M Tartabini L Mazzieri MR XX Congreso
Farmaceacuteutico Argentino ldquoEl Farmaceacuteutico dentro de la Poliacutetica Sanitaria y Social
gestionando el cambiordquo4 al 6 de Agosto de 2011 Potrero de los Funes San Luis
Argentina
ldquoMITOCHONDRIAL DISEASES IN CORDOBA (ARGENTINA)
PHARMACOEPIDEMIOLOGICAL STUDYrdquo Autores Gavelli ME Mazzieri MR Guelbert N
Fontana D 2ordf Reunioacuten Internacional de Ciencias Farmaceacuteuticas 22 y 23 de Noviembre
de 2012 Facultad de Ciencias Bioquiacutemicas y Farmaceacuteuticas Universidad Nacional de
Rosario Rosario Santa Fe Argentina
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA)
ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOacuteGICO Gavelli ME Mazzieri MR Guelbert N Fontana
D Revista Bitacora Digital Vol1 Ndeg 1 Mayo del 2013 Disponible en
httprevistasunceduarindexphpBitacoraarticleview4621
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
4
35- REGISTRO O TOMA DE DATOS 34
36-ANAacuteLISIS DE LA DISPONIBILIDAD LOCAL E INTERNACIONAL 35
37-PROCESAMIENTO Y ANAacuteLISIS DE LA INFORMACIOacuteN 37
CAPIacuteTULO 4 RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN 38
CAPIacuteTULO 5 CONCLUSIONES 56
CAPIacuteTULO 6 BIBLIOGRAFIacuteA 58
CAPIacuteTULO 7 ANEXOS 65
ANEXO 1 BIOPSIA MUSCULAR 65
ANEXO 2 PLANILLA CON LOS DATOS REGISTRADOS DE CADA PACIENTE 66
ANEXO 3 PRESENTACIONES A CONGRESOS Y PUBLICACIONES 70
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
5
ABREVIATURAS Y SIGLAS
ADNmt aacutecido desoxirribonucleacuteico mitocondrial
ADNn aacutecido desoxirribonucleacuteico nuclear
ADP adenosiacuten difosfato
AIFA Agencia Italiana del Faacutermaco
ANAMED Departamento Agencia Nacional de Medicamentos del Instituto de Salud
Puacuteblica de Chile
ANMAT Administracioacuten Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica
ANVISA Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria
ARN aacutecido ribonucleacuteico
ATP adenosin trifosfato
ATPasa adenosiacuten trifosfato desfosforilasa enzimas que intervienen en la desfosforilacioacuten
del ATP en ADP
Ca+2 calcio ioacutenico
CEMECO Centro de Estudios de las Metabolopatias congeacutenitas de Coacuterdoba
CoQ coenzima Q 10
COX citocromo oxidasa
CP consultorios privados
EEUU Estados Unidos
EM enfermedades mitocondriales
EMA Agencia Europea de Medicamentos
ER enfermedades raras
EUM estudio de utilizacioacuten de medicamentos
Fadepof Federacioacuten Argentina de Enfermedades Poco Frecuentes
FADH2 falviacuten adeniacuten deshidrogenasa
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
6
FDA Agencia de Alimentos y Medicamentos del gobierno de los Estados Unidos
FF formulaciones farmaceacuteuticas
FRR fibras rasgadas rojas
Geiser Grupo de Enlace Investigacioacuten y Soporte en Enfermedades Raras
GICONA Sistema Gestioacuten de la Informacioacuten de ANAMED
HC historias cliacutenicas
HN hospital de Nintildeos
HNC hospital Nacional de Cliacutenicas
IFA ingrediente farmaceacuteutico activo
(I+D) investigacioacuten y desarrollo
ISP Instituto de Salud Puacuteblica de Chile
LOMAC Listado Oficial de Medicamentos Actualmente Comercializados
MELAS siacutendrome de encefalopatiacutea mitocondrial acidosis laacutectica y episodios stroke-like
MH medicamentos hueacuterfanos
MND medicamentos no disponibles
NADH nicotinamida deshidrogenasa
OMS Organizacioacuten mundial de la salud
Oxphos sistema de fosforilacioacuten oxidativa
PERUDIS base de datos oficial de los medicamentos que cuentan con registro
sanitario para su comercializacioacuten en Peruacute
QH2 coenzima Q reducida o ubiquinol
SF servicio de farmacia
SNC sistema nervioso central
UNIMED Unidad de Medicamentos y Tecnologiacutea en Salud
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
7
PROacuteLOGO
En este trabajo de tesis quise de alguna manera reivindicar la funcioacuten primordial
del farmaceacuteutico como es la elaboracioacuten de medicamentos magistrales tan
olvidada en los tiempos que corren por el auge de los grandes laboratorios
Motivoacute este estudio el hecho de que me desempentildeo como farmaceacuteutica en el
Departamento de Elaboracioacuten de Formulaciones Farmaceacuteuticas de la Farmacia
Central del Hospital Nacional de Cliacutenicas donde preparamos formulaciones
magistrales Beneficiando con esta actividad a numerosos pacientes que
concurren a nuestro hospital o que son derivados desde otros centros
asistenciales ante la falta de disponibilidad de la terapia farmacoloacutegica necesaria
ya sea porque no es producida por la industria o porque no estaacute en el mercado a
la dosis que se la ha prescripto su meacutedico por tratarse generalmente de nintildeos
Ante estos requerimientos fue que surgioacute la necesidad de determinar queacute ocurririacutea
con este tipo de pacientes y en particular los que habiacutean sido diagnosticados con
EM
Con lo investigado se pudo dar visibilidad a los pacientes con EM que son
atendidos en el SF de nuestro hospital y conocer sus tratamientos
farmacoterapeacuteuticos Ademaacutes quedoacute en evidencia la relevancia y la importancia
de la existencia del Departamento de Elaboracioacuten en el aacutembito farmaceacuteutico
sobre todo en el hospitalario cumpliendo asiacute con un fin social como es que el
paciente acceda al medicamento que necesita en la dosis y el momento justo
Resolviendo de esta manera un problema sanitario como es la falta de
disponibilidad de medicamentos cualquiera sea su origen
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
8
RESUMEN
Uno de los objetivos de este trabajo es poner en evidencia la cantidad de
pacientes con Enfermedades Mitocondriales (EM) bajo tratamiento farmacoloacutegico
que se atienden en la ciudad de Coacuterdoba y que retiran medicamentos en el
Servicio de Farmacia (SF) del Hospital Nacional de Cliacutenicas (HNC) Ademaacutes se
propone describir las caracteriacutesticas demograacuteficas y cliacutenicas de estos pacientes
identificar los medicamentos prescriptos sus pautas de uso y analizar su
disponibilidad nacional e internacional
El tipo de estudio fue observacional descriptivo retrospectivo (abril 2010-
diciembre 2011 muestreo por conveniencia) La informacioacuten se tomoacute de recetas
historias cliacutenicas y entrevistas a profesionales Para el anaacutelisis de disponibilidad
se consultoacute a agencias reguladoras de nuestro paiacutes y otros de referencia
El trabajo farmacoepidemioloacutegico realizado permitioacute dar visibilidad a 17 pacientes
con EM en Coacuterdoba El 59 de los individuos estudiados fueron mujeres la edad
promedio de los pacientes oscilaba alrededor de los 30 antildeos el 82 eran
oriundos de Coacuterdoba (repartidos en partes iguales entre capital e interior) y el
restante 18 proveniacutean del interior del paiacutes Los diagnoacutesticos encontrados fueron
oftalmoplejiacutea progresiva aciduria glutaacuterica tipo II encefalomiopatiacutea y miopatiacutea
mitocondrial entre otros
Tambieacuten se registraron los tratamientos farmacoloacutegicos empleados en los
pacientes estudiados los que consistieron principalmente en complementos
vitamiacutenicos El 50 de estos medicamentos son Medicamentos No Disponibles
(MND) en nuestro paiacutes como son la riboflavina la tiamina y la coenzima Q10
Algunos tampoco estaacuten disponibles en otros paiacuteses consultados (ver Tabla) Esto
permite enfatizar sobre la importancia que tiene su elaboracioacuten como
medicamentos magistrales desde el SF del HNC
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
9
Tabla Farmacoterapia prescripta para pacientes con EM
Disponibilidad nacional e internacional
IFA prescripto (ATC)
Pautas de tratamiento dosis frecuencia viacutea
Ndeg pacientes
()
Paiacutes en el que estaacute disponible
Riboflavina (A11HA04)
50mg6812hsoral 12 (71) Ninguno
CoenzimaQ10 (C01EB09)
100mg8hsoral 11 (64) Soacutelo en Peruacute
300mg24 hsoral Ninguno
Tiamina (A11DA01) 100mg8hsoral 10 (59) Soacutelo en Peruacute
300mg24hsoral Soacutelo en Peruacute Bolivia Italia
Carnitina (A16AA01) 50mg-1g681224hsoral 4 (24) Todos
Aacutecido Foacutelico (B03BB01)
1mg24hsoral 1 (6) Todos
Multivitaminas Seguacuten caso 10 (59) Todos
Otros (co-morbilidad)
Seguacuten caso 10 (59) Todos
Acetilcisteiacutena amoxicilina ampicilina ceftriaxona enalapril fenobarbital gentamicina lorazepam metilfenidato sulfato de hierro IFA ingrediente farmaceacuteutico activo Seguacuten consulta a ANMAT (Administracioacuten Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica Argentina) ANVISA (Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria Brasil) UNIMED (Unidad de Medicamentos y Tecnologiacutea Bolivia) ISP (Instituto de Salud Puacuteblica Chile) FDA (Food and Drug Administration EEUU) AIFA (Agencia Italiana del Faacutermaco Italia) PERUDIS (Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos Peruacute) EMA (European Medicines Agency Unioacuten Europea)
Dado que no existen datos epidemioloacutegicos publicados sobre los pacientes con
EM en Coacuterdoba Argentina tener un registro de quienes la padecen y los
tratamientos farmacoloacutegicos empleados aporta resultados que pueden ser el
punto de partida para investigaciones cliacutenicas maacutes exhaustivas
Palabras claves enfermedad mitocondrial medicamentos no disponibles
farmacoepidemiologiacutea
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
10
RESUMEN GRAacuteFICO
Medicamentos No Disponibles para Enfermedades Mitocondriales en Argentina
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
11
Mitochondrial diseases in Coacuterdoba (Argentina)
Pharmacoepidemiological study
SUMMARY
This field work aimed to determine the number of patients with mitochondrial
diseases (MD) under pharmacological treatment who are being treated at the city
of Coacuterdoba and acquired medications at the Pharmacy Department of the
ldquoHospital Nacional de Cliacutenicasrdquo (HNC) It was also of interest to describe the
demographic and clinical characteristics of these patients identify prescription its
dosage frequency and route of administration Finally its availability in Argentina
and others reference countries were verified
A retrospective observational study was conducted A list of patients with a
presumptive diagnosis of MD who retired pharmaceutical compounding between
April 2010 and December 2011 was obtained from a convenience sample using
the recipes received
This pharmacoepidemiological research allowed the detection of 17 patients with
MD in Coacuterdoba The 59 patients were women with an average age of 30 years
and they were the 82 from Coacuterdoba and the rest from the interior of the country
The specific diagnostics were progressive oftalmoplejy glutaricoaciduria type II
mitochondrial encefalomiopatia mitochondrial miopatia and the outhers
The drugs consisted mainly of vitamin supplements Fifty percent of them are not
available medicines in Argentina and some of them are not available in other
countries surveyed either (see Table) This situation emphasizes the importance of
their development as pharmaceutical compounding from the Pharmacy
Department of HNC
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
12
Table Treatments pharmacological prescribed for MD patients National and international Availability
IFA (ATC) Guide(dosesfrequencytract) Patients () Availability
Riboflavin (A11HA04)
50mg6812hsoral 12 (71) No
Coenzyme Q10
(C01EB09)
100mg8hsoral
300mg24hsoral 10 (59)
No (Yes Peru)
No
Thiamine (A11DA01)
100mg8hsoral
4 (24)
No (Yes Peru)
300mg24hsoral No (Yes Peru
Bolivia Italy)
Carnitine (A16AA01)
50mg-1g681224hsoral 11 (64) Yes
Folic Acid (B03BB01)
1mg24hsoral 1 (6) Yes
Multivitamins According to case 10 (59) Yes
Others (co-morbidity)
According to case 10 (59) Yes
Acetilcisteiacutena amoxicilina ampicilina ceftriaxona enalapril fenobarbital gentamicina lorazepam metilfenidato sulfato de hierro IFA ingrediente farmaceacuteutico activo Consulting by ANMAT (Administracioacuten Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica Argentina) ANVISA (Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria Brasil) UNIMED (Unidad de Medicamentos y Tecnologiacutea Bolivia) ISP (Instituto de Salud Puacuteblica Chile) FDA (Food and Drug Administration EEUU) AIFA (Agencia Italiana del Faacutermaco Italia) PERUDIS (Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos Peruacute) EMA (European Medicines Agency Unioacuten Europea)
Since there are no published epidemiological data in CordobaArgentina about
patients with MD the results are important for designing future more exhaustive
surveillance studies
Key words mitochondrial disease non available medicines
pharmacoepidemiolgy
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
13
CAPIacuteTULO 1 INTRODUCCIOacuteN
11- LA MITOCONDRIA
111- Definicioacuten
Las mitocondrias son organelas subcelulares claves en la generacioacuten de energiacutea
y esenciales para la supervivencia de la vida humana Son los compartimentos
responsables de generar maacutes del 90 de la energiacutea que el cuerpo necesita para
mantener la vida y apoyar el crecimiento 1-3
112- Formas y distribucioacuten de las mitocondrias
Las mitocondrias se caracterizan por tener formas filamentosas redondeadas o
helicoidales de 05 micras de ancho hasta entre 2 y 50 micras de largo y con
estructura homogeacutenea 1-3
Se encuentran cientos de miles de mitocondrias en el citoplasma de cada ceacutelula
eucariota del cuerpo con excepcioacuten de los gloacutebulos rojos de la sangre El nuacutemero
de mitocondrias depende del tipo de ceacutelulas como ejemplo 1000-1600
mitocondrias en hepatocitos 300000 mitocondrias en ovocitos o 1 mitocondria en
flagelados 1-3
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
14
Se distribuyen por todo el citoplasma pero si la ceacutelula es especializada las
mitocondrias se agruparan en las zonas donde hace falta maacutes energiacutea (tuacutebulos
renales conos y bastones espermatozoides y ceacutelulas musculares estriadas) 1-3
113- Caracteriacutesticas Estructurales de las mitocondrias
La mitocondria estaacute rodeada por un sistema de doble membrana externa e
interna separadas por un espacio intermembranas
La membrana mitocondrial externa es una estructura completamente permeable
con canales que permiten la difusioacuten libre de moleacuteculas pequentildeas El espacio
intermembranas tiene una composicioacuten similar a la del citosol La membrana
mitocondrial interna forma numerosos pliegues o crestas que se extienden hacia
el interior o matriz y que incrementan su superficie En esta membrana interna se
localiza el denominado sistema de fosforilacioacuten oxidativa (Oxphos) ya que ella
contiene maacutes del 70 de las proteiacutenas que intervienen en dicho proceso como
asiacute tambieacuten las sustancias que intervienen en el transporte de metabolitos entre el
citosol y la mitocondria Constituye tambieacuten una barrera funcional dado que es
Figura 1 Estructura de la Mitocondria
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
15
impermeable a la mayoriacutea de los iones y moleacuteculas pequentildeas siendo esto una
propiedad criacutetica necesaria para mantener el gradiente de protones que dirige la
fosforilacioacuten oxidativa Este sistema Oxphos consta de cinco complejos
multienzimaacuteticos (Tabla 1)1-4
Tabla 1 Complejos Mitocondriales sus nombres constituyentes y acciones
Complejo Nombre
Constituyentes
codificados
ADNmt
Accioacuten
I NADH-CoQ
oxidoreductasa 25 polipeacuteptidos 7 Oxidacioacuten NADH
II Succinato CoQ
oxidorreductasa 5 polipeacuteptidos 0
Oxidacioacuten sustratos FADH2
dependientes
III QH2 citocromo C
oxidorreductasa 11 subunidades 1
Oxidacioacuten sustratos NADH
y FADH2 dependientes
IV Citocromo C
oxidasa (COX) 13 subunidades 3
Transfiere equivalentes
reductores del citocromo C
al oxiacutegeno molecular
V ATP sintetasa
2 subunidades
12-14 polipeacuteptidos
2
Convierte gradiente
transmembrana en energiacutea
(ADP ATP)
NADH nicotinamida deshidrogenasa CoQ coenzima Q o ubiquinona
QH2 coenzima Q reducida o ubiquinol FADH2 flavin adenin dinucleoacutetido
COX citrocromo C oxidasa ATP adenosin trifosfato ADP adenosin difosfato
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
16
En la matriz mitocondrial estaacuten contenidos el aacutecido desoxirribonucleico
mitocondrial (ADNmt) y las enzimas responsables de las reacciones centrales del
metabolismo oxidativo 1-4
114- Funcioacuten de las mitocondrias
La funcioacuten principal de las mitocondrias es la produccioacuten de la energiacutea celular
mediante la oxidacioacuten enzimaacutetica de las moleacuteculas nutritivas en el ya mencionado
sistema Oxphos la que es acumulada en forma de adenosin trifosfato (ATP)
Tambieacuten tienen otras funciones en la fisiopatologiacutea celular tales como regulacioacuten
intracelular de calcio ioacutenico (Ca+2) termogeacutenesis y control de la apoptosis Son las
principales generadoras de especies reactivas del oxigeno en la ceacutelula y pueden
provocar la muerte celular por necrosis en condiciones de estreacutes oxidativo Son
claves en la generacioacuten de la energiacutea por ello son esenciales para la
supervivencia de la vida humana Estaacuten movieacutendose continuamente se parten se
deforman se fusionan 145
115- Sistema de reproduccioacuten de las mitocondrias
Las mitocondrias se reproducen mediante escisioacuten bipartita y contienen ADN
propio mitocondrial (ADNmt) que se replica cada vez que la organela se divide
Una de las particularidades de estos orgaacutenulos es la de tener reproduccioacuten
intracelular independiente ya que poseen un sistema geneacutetico con toda la
maquinaria necesaria para su expresioacuten es decir para replicar transcribir y
traducir la informacioacuten geneacutetica que contiene El ADNmt humano es una moleacutecula
circular compuesta por pares de bases que contiene informacioacuten para 37 genes
Entre ellos se encuentran 13 polipeacuteptidos que son subunidades de las enzimas de
cuatro de los cinco complejos multienzimaacuteticos del sistema Oxphos (7
subunidades del complejo I 1 del complejo III 3 del complejo IV y 2 del complejo
V ver tabla 1) El resto de los polipeacuteptidos componentes de estos complejos asiacute
como el complejo II completo estaacuten codificados en el ADN nuclear (ADNn)
Las mutaciones del ADNmt tienen caracteriacutesticas especiales debido a
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
17
1 Herencia materna las mitocondrias se heredan de la madre por lo que ella
transmite el genoma mitocondrial a todos sus hijos pero solo las mujeres lo
transmiten de nuevo a la siguiente generacioacuten
2 Heteroplasmia las copias mutadas del ADNmt suelen estar en las
mitocondrias mezcladas junto con copias normales
3 Segregacioacuten mitoacutetica en cada divisioacuten celular (mitosis) las moleacuteculas de
ADNmt se reparten al azar entre las ceacutelulas hijas pudiendo dar lugar a tres
situaciones posibles homoplasmia normal homoplasmia mutada y
heteroplasmia
4 Efecto umbral cada tejido tiene unas necesidades miacutenimas de ATP para su
buen funcionamiento Si eacutestas no son cubiertas por tener un exceso de
copias mutadas inicia siacutentomas de deficiencia de energiacutea Esto se conoce
como efecto umbral y es propio de cada tejido siendo los maacutes susceptibles
los de mayor necesidad energeacutetica (sistema nervioso y muacutesculo)
5 Alta tasa de mutacioacuten el ADNmt es muy vulnerable y presenta una tasa de
mutacioacuten muy superior al ADNn La tasa de mutacioacuten espontaacutenea del
ADNmt es 10 veces mayor que en el ADNn
6 Puede producirse un defecto en la produccioacuten de energiacutea cuando alguna
de las proteiacutenas que constituyen el sistema Oxphos no se genera
correctamente o bien cuando los componentes de la cadena no se
ensamblan bien entre ellos
7 Estos defectos pueden ser hereditarios o adquiridos Una causa frecuente
de defecto adquirido en la produccioacuten de energiacutea es el envejecimiento
Todas estas caracteriacutesticas descriptas condicionan que las enfermedades
mitocondriales sigan un patroacuten de transmisioacuten particular De forma autosoacutemica
(dominante o recesiva) para las alteraciones que tienen lugar en el ADNn y
vertical o materna para las alteraciones del ADNmt ya que como se expresoacute maacutes
arriba la mayoriacutea de las proteiacutenas del sistema Oxphos estaacuten codificadas por el
ADNn pero 13 de ellas lo hacen por el ADNmt Dicha circunstancia coadyuva a
la complejidad de las alteraciones debido a que pueden ser causadas por
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
18
mutaciones en los genes nucleares o mitocondriales Ambos sistemas geneacuteticos
interaccionan entre ellos de manera que el buen funcionamiento de la
fosforilacioacuten oxidativa depende tambieacuten de su correcta coordinacioacuten 1-5
12- LAS ENFERMEDADES MITOCONDRIALES (EM)
121- Definicioacuten de EM
Las Enfermedades Mitocondriales (EM) son un grupo heterogeacuteneo de
manifestaciones caracterizadas por la alteracioacuten geneacutetica estructural o
bioquiacutemica de las mitocondrias (definidas en la seccioacuten 111) que da como
resultado el mal funcionamiento de dichas organelas Se expresan mediante un
fenotipo complejo en la mayoriacutea de los pacientes 2
En estas enfermedades se genera cada vez menos energiacutea en el interior de la
ceacutelula debido a la disfuncioacuten de la cadena respiratoria producida por el fallo en el
sistema Oxphos que como ya se mencionoacute es la ruta final del metabolismo
energeacutetico mitocondrial y por consiguiente se produce una deficiencia en la
biosiacutentesis del ATP Entonces puede presentarse lesioacuten a nivel celular o incluso
la muerte de la ceacutelula y si este proceso se repite en todo el cuerpo los sistemas
completos comienzan a fallar y la vida de la persona que lo sufre estaacute en grave
riesgo 26-10
Dependiendo de queacute ceacutelulas resulten afectadas seraacuten los siacutentomas que se
pondraacuten de manifiesto vieacutendose alterados preferentemente los tejidos que
requieren altos niveles energeacuteticos como son el cerebro los nervios perifeacutericos
los ojos los muacutesculos esqueleacuteticos el corazoacuten y las glaacutendulas endocrinas por
esta caracteriacutestica principal de estas patologiacuteas como es el defecto en la
produccioacuten de ATP 125611
El factor comuacuten entre estas enfermedades es la perdida de la capacidad
metaboacutelica por parte de las mitocondrias de los tejidos o zonas afectadas El
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
19
metabolismo requiere de cientos de reacciones quiacutemicas y cuando uno o maacutes de
los intermediarios en estas reacciones no funcionan de forma adecuada hay una
crisis energeacutetica Como resultado los productos del metabolismo incompleto
pueden acumularse como veneno en el cuerpo Estos metabolitos toacutexicos pueden
interrumpir otras reacciones quiacutemicas importantes para la supervivencia celular
empeorando auacuten maacutes la crisis energeacutetica Ademaacutes pueden actuar como radicales
libres (sustancias reactivas que por siacute solas forman compuestos dantildeinos con otras
moleacuteculas) causando auacuten maacutes dantildeo a las mitocondrias a traveacutes del tiempo 8
La deficiencia de las proteiacutenas mitocondriales involucradas en el sistema Oxphos
y responsables de la siacutentesis de ATP puede estar causada por mutaciones en el
ADNmt o bien en genes nucleares (ADNn) que codifican para dichas proteiacutenas
Durante muchos antildeos soacutelo se habiacutean encontrado mutaciones en el ADNmt hoy
en diacutea se han comenzado a identificar genes nucleares codificantes de proteiacutenas
de los complejos del sistema Oxphos o responsables de su ensamblaje Entre las
mutaciones que originan EM se incluyen defectos del metabolismo del piruvato
ciclo de Krebs cadena respiratoria sistema Oxphos y oxidacioacuten de aacutecidos grasos
con la consiguiente deficiencia en la biosiacutentesis del ATP 15612
122- Manifestaciones cliacutenicas de las EM y sus causas
Las manifestaciones cliacutenicas de estas enfermedades son muy variadas y pueden
afectar a cualquiera yo todos los oacuterganos y tejidos ya que la siacutentesis de ATP se produce
en todos ellos y en cualquier etapa de la vida a cualquier edad Estas enfermedades
afectan principalmente a los nintildeos pero tambieacuten a adultos
Como ya se mencionoacute cuando existe un defecto en la produccioacuten de energiacutea las
reacciones metaboacutelicas que la requieren no funcionan eficazmente ni tampoco lo
hacen los oacuterganos y sistemas de nuestro organismo especialmente aqueacutellos
altamente dependientes de energiacutea para su funcionamiento (cerebro y sistema
nervioso en general muacutesculo hiacutegado rintildeoacuten) La mayoriacutea de los pacientes sufren
encefalopatiacutea y muchos otros oacuterganos pueden afectarse como hiacutegado rintildeoacuten
muacutesculo corazoacuten retina meacutedula oacutesea nervio perifeacuterico y paacutencreas
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
20
Para entender la multiplicidad de siacutentomas de las EM es necesario tener presente
lo explicado en la seccioacuten 115 Un defecto de la cadena respiratoria puede
heredarse por viacutea materna si estaacute causado por mutaciones del ADNmt de forma
autosoacutemica recesiva o autosoacutemica dominante si las mutaciones se producen en
un gen nuclear (ADNn) y en algunos casos pueden producirse esporaacutedicamente
Por otra parte una mutacioacuten del ADNn puede afectar el ADNmt como ocurre en
las delecciones muacuteltiples y las deplecciones que afectan al ADNmt pero la causa
son mutaciones en el ADNn
Con todo esto se observa que la variacioacuten de las manifestaciones de las EM
pueden ser explicadas no solo por la heterogenicidad en las mutaciones del
ADNmt sino tambieacuten por las que se producen en el ADNn o por fallas en el
transporte de proteiacutenas del citoplasma a la mitocondria y que estaacuten codificadas
por ADN nuclear los factores nucleares que intervienen en el correcto ensamble
de los complejos de la cadena respiratoria la integridad del ADNmt y la
replicacioacuten que demandan factores codificados en el ADNn o a modificaciones en
la bicapa lipiacutedica de la membrana interna de las mitocondrias en que la cadena
respiratoria estaacute embebida o a defectos producidos dado que las mitocondrias se
mueven en la ceacutelula se dividen por fisioacuten y se fusionan entre siacute
A todo lo anterior se antildeade que las mitocondrias tambieacuten pueden lesionarse por el
incremento del Ca+2 citosoacutelico y por el estreacutes oxidativo entre otros
Este amplio abanico de alteraciones en el metabolismo oxidativo mitocondrial
condiciona cuadros heterogeacuteneos englobados bajo la denominacioacuten de EM y se
presentan como patologiacuteas con manifestaciones cliacutenicas muy diversas dentro de
las enfermedades metaboacutelicas
En la severidad de la manifestacioacuten de la enfermedad intervienen varios factores
la naturaleza de la mutacioacuten el grado de heteroplasmia los requerimientos
energeacuteticos del tejido y la capacidad del tejido para compensar el dantildeo celular127
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
21
123- Clasificacioacuten de las EM
De acuerdo con lo expresado anteriormente la clasificacioacuten de los distintos tipos
de EM especiacuteficas es difiacutecil ya que pueden presentar una amplia variedad de
siacutentomas y signos que generalmente no se ajustan a fenotipos cliacutenicos puros o
preconcebidos
Esta heterogeneidad de las manifestaciones cliacutenicas morfoloacutegicas y bioquiacutemicas
de las EM hace que su clasificacioacuten se base comuacutenmente en las caracteriacutesticas
geneacuteticas de las mutaciones que en las manifestaciones cliacutenicas observadas a
pesar de que en algunos casos una misma mutacioacuten pueda dar lugar a fenotipos
cliacutenicos muy diversos y viceversa
Las patologiacuteas producidas por mutaciones del ADNmt tienen una evidente variada
expresioacuten cliacutenica en los seres humanos413 y pueden clasificarse en tres
categoriacuteas de acuerdo a si la lesioacuten es en el reordenamiento a gran escala o una
mutacioacuten puntual en el ARN de transferencia o una mutacioacuten puntual en los genes
que codifican proteiacutenas Los fenotipos maacutes comunes son14 siacutendrome de Kearns-
Sayre siacutendrome de Pearson la encefalopatiacutea mitocondrial la acidocis laacutectica con
episodios de apoplejiacutea (MELAS) entre otros
Dentro de las enfermedades producidas por mutaciones a nivel del ADNn se
encuentran el siacutendrome de Leigh y la mioglobinuria recurrente seguacuten el complejo
afectado 11
Por otra parte teniendo en cuenta las manifestaciones cliacutenicas se las puede
dividir en dos grupos uno con caracteriacutesticas neuroloacutegicas centrales (incluida
encefalopatiacutea episodios similares al accidente cerebrovascular crisis convulsivas
demencia y ataxia) y el otro con caracteriacutesticas neuroloacutegicas perifeacutericas (incluida
miopatiacutea oftalmoplejiacutea y neuropatiacutea perifeacuterica) 12
En las Miopatiacuteas Mitocondriales la participacioacuten muscular es praacutecticamente
exclusiva aunque pueden existir signos menores de afectacioacuten del SNC La
variabilidad cliacutenica es tambieacuten importante no pudieacutendose delimitar entidades
precisas la clasificacioacuten suele hacerse seguacuten la asociacioacuten de siacutentomas que
presenten 7
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
22
Por ello tanto el diagnoacutestico definitivo como el consejo geneacutetico son
extraordinariamente complejos y difiacuteciles Las enfermedades mitocondriales son
graves No obstante el diagnoacutestico y tratamiento tempranos pueden mejorar la
calidad de vida de algunos pacientes 11
124- Diagnoacutestico de EM
El diagnoacutestico de EM se debe considerar en todo paciente que presenta un
trastorno progresivo multisisteacutemico de causa desconocida con caracteriacutesticas
neuroloacutegicas predominantes como encefalopatiacutea accidentes cerebro-vasculares
crisis convulsivas demencia ataxia miopatiacutea oftalmoplejiacutea o neuropatiacutea
perifeacuterica 145
Aunque existen siacutendromes cliacutenicos perfectamente definidos en muchas
ocasiones el paciente presenta una asociacioacuten de siacutentomas y signos que pueden
modificarse a lo largo de la evolucioacuten del proceso por lo que el estudio de la EM
puede ser complejo El diagnoacutestico final ha de realizarse conjugando varios
factores cliacutenicos bioquiacutemicos (valoracioacuten de la actividad enzimaacutetica de los
complejos de la cadena respiratoria) anatomopatoloacutegicos y geneacuteticos Seguacuten los
resultados obtenidos podremos obtener un diagnoacutestico confirmatorio probable
posible o descartar la enfermedad 15
El diagnoacutestico de las enfermedades del metabolismo energeacutetico mitocondrial
puede resultar muy complejo Esto se debe esencialmente a dos factores
1- La presentacioacuten cliacutenica y las alteraciones bioquiacutemicas detectadas por el
anaacutelisis de metabolitos en fluidos bioloacutegicos no son especiacuteficas del defecto
metaboacutelico
2- Las pruebas bioquiacutemicas no siempre son informativas y la obtencioacuten de
resultados normales no descarta la presencia de una EM por ello en ocasiones
se requieren pruebas dinaacutemicas que pongan de manifiesto la alteracioacuten del
metabolismo energeacutetico
El diagnoacutestico definitivo de una EM es difiacutecil de realizar aunque existen
exaacutemenes de orientacioacuten y de confirmacioacuten que pueden resultar uacutetiles Dentro de
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
23
los primeros se describen la indagacioacuten sobre antecedentes familiares y
genealogiacutea el examen fiacutesico y neuroloacutegico la evaluacioacuten cardioloacutegica el examen
oftalmoloacutegico y auditivo los estudios endocrinoloacutegicos A ellos se suman meacutetodos
complementarios como los de neuroimaacutegenes (tomografiacutea axial computada
cerebral resonancia magneacutetica nuclear tomografiacutea por emisioacuten de fotoacuten uacutenico
cerebral SPECT cerebral) el electroencefalograma y los anaacutelisis de laboratorio
en orina y en sangre Dentro de los estudios confirmatorios la biopsia de muacutesculo
esqueleacutetico es la base para el diagnoacutestico de EM la presencia de FRR es
patognomoacutenico de un trastorno mitocondrial (Ver Anexo 1 imagen de FRR) Otras
pruebas colorimeacutetricas en el muacutesculo como citocromo C oxidasa ATPasa
nicotinamida deshidrogenasa y la presencia de liacutepidos orientan mucho al
diagnoacutestico Es fundamental el estudio de las mitocondrias por microscopia
electroacutenica (afectacioacuten mitocondrial por la presencia inclusiones para cristalinas
yo alteraciones estructurales) Tambieacuten se puede realizar biopsia de piel para
estudiar fibroblastos Exaacutemenes maacutes especiacuteficos consisten principalmente en la
deteccioacuten de alteraciones en el ADNmt que incluyen tanto reordenamientos
(delecciones duplicaciones) como mutaciones puntuales Dentro de los estudios
bioquiacutemicos se determina la actividad enzimaacutetica de cada complejo en muacutesculo u
otros tejidos y como estudio geneacutetico se realiza Southern blot 1215
Esto hace que el diagnoacutestico definitivo soacutelo se consiga en muchos casos tras una
larga serie de estudios bioquiacutemicos y moleculares en diferentes tejidos
especialmente en los maacutes afectados cliacutenicamente
125- Historia y Epidemiologiacutea de las EM
La primera descripcioacuten de un paciente con EM data del antildeo 1959 la cual fue
realizada por Luft En las siguientes deacutecadas numerosos pacientes fueron
reportados pero como se mencionoacute maacutes arriba todaviacutea es complejo arribar a un
diagnoacutestico precoz 4
Los caracteres moleculares baacutesicos y peculiares del sistema geneacutetico mitocondrial
se descubrieron al inicio de los antildeos ochenta y en 1988 se encontraron las
primeras mutaciones asociadas a enfermedades Desde entonces el nuacutemero de
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
24
mutaciones en el ADNmt y de enfermedades asociadas ha crecido y ha generado
lo que hoy se podriacutea llamar como medicina mitocondrial comprendiendo bajo
esta designacioacuten tanto a las miopatiacuteas mitocondriales como a las citopatias y a las
encefalopatiacuteas mitocondriales 16
La gravedad y el espectro de las EM parece en un primer vistazo
desproporcionado respecto a la cantidad tan pequentildea de ADNmt en el genoma
humano si lo comparamos con la cantidad de ADN presente en el nuacutecleo celular
(alrededor del 01 corresponde al ADNmt unos 37 genes frente al 999
restante unos 24000 genes nucleares) Sin embargo este hecho se debe a que
todo el ADNmt es codificante mientras que en el nuclear existen muacuteltiples
intrones no codificantes de genes en la mitocondria existen menos mecanismos
de reparacioacuten geneacutetica de posibles mutaciones o errores de lectura que en el
nuacutecleo y a que en este orgaacutenulo existe una gran presencia de radicales libres8
A pesar de la importancia que las EM han adquirido uacuteltimamente y de ser
responsables de una considerable morbilidad hasta ahora no se han realizado
estudios exhaustivos sobre su prevalencia en la poblacioacuten general Las razones
son muacuteltiples complejidad de las manifestaciones cliacutenicas necesidad de biopsias
musculares para su diagnoacutestico (no siempre se pueden detectar las mutaciones
en muestras de sangre) necesidad de secuenciar todo el genoma mitocondrial
para poder localizar mutaciones no detectadas hasta ahora problemas eacuteticos
para realizar anaacutelisis geneacuteticos presintomaacuteticos en nintildeos diagnoacutestico erroacuteneo de
muchos pacientes al no ser atendidos en centros especializados etceacutetera
Actualmente maacutes de 200 alteraciones del genoma mitocondrial fueron descriptas
pero la verdadera incidencia y prevalencia de los desoacuterdenes mitocondriales es
desconocida Se estima que la incidencia de las enfermedades mitocondriales es
de 1 en 5000 nacimientos4 Seguacuten datos recientes provenientes de estudios
epidemioloacutegicos globales afectan a 1 de cada 8000 personas de la poblacioacuten
general10 Debido a esta frecuencia de casos son consideradas enfermedades
raras (ER) 17-23
Cuando hablamos de ER nos referimos a aquellas que afectan a pocos pacientes
(baja prevalencia) que presentan gran dificultad en su diagnoacutestico que no tienen
ninguna manifestacioacuten cliacutenica hasta que no aparecen los primeros siacutentomas que
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
25
no tienen tratamiento efectivo ni se conocen medidas para prevenirlas La
Organizacioacuten Mundial de la Salud (OMS) las define como de baja prevalencia ya
que afectan de 650 a 1000 personas por cada milloacuten de habitantes (11500 -
11000)24 Sin embargo en paiacuteses con leyes al respecto cada paiacutes establece ese
liacutemite de una forma variable Oficialmente se establece 7510000 para EEUU17
410000 para Japoacuten18 110000 para Australia19 y 510000 para la Unioacuten
Europea20
La OMS estima que existen actualmente unas 6000 ER o de baja prevalencia en
el mundo y solo 1300 se estaacuten investigando Generalmente son enfermedades
graves evolutivas y que suponen un riesgo de vida o de invalidez croacutenica24
En Argentina las ER han tomado visibilidad recientemente Al igual que en paiacuteses
con leyes debido a la motivacioacuten de grupos de pacientes se han conformado
asociaciones que les permiten aunar esfuerzos en la buacutesqueda de soluciones Asiacute
en el antildeo 2002 fue creado el Grupo de Enlace Investigacioacuten y Soporte de ER
(Geiser) El mencionado grupo es la primera organizacioacuten no gubernamental sin
fines de lucro dedicada a mejorar la calidad de vida de las personas que viven
con ER Con un espiriacutetu similar tambieacuten existe la Federacioacuten Argentina de
Enfermedades Poco Frecuentes (Fadepof) que se conforma de numerosas
asociaciones de pacientes 2526 En el antildeo 2009 se sancionoacute una ley sobre ER en
la ciudad autoacutenoma de Buenos Aires27 y en el antildeo 2011 se consiguioacute una ley
nacional28 En ambos casos lo que se ha conseguido es que las ER sean
incluidas en la cobertura de las Obras Sociales y el Programa Meacutedico Obligatorio
126- Tratamiento de las EM
Los tratamientos utilizados en las EM presentan todaviacutea una serie de
interrogantes y limitaciones Actualmente no se encuentra ninguno especiacutefico
establecido para estos trastornos siendo en gran parte de apoyo a fin de
modificar el proceso de la enfermedad Estos pueden incluir el uso de agentes
farmacoloacutegicos nutricionales yo la realizacioacuten de ejercicios fiacutesicos Puesto que no
hay tratamiento curativo en la actualidad los objetivos de este son aliviar los
siacutentomas y retrasar la progresioacuten de la enfermedad 21029
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
26
La farmacoterapia utiliza vitaminas y estaacute orientada a reforzar la funcioacuten de la
cadena respiratoria (usando las moleacuteculas endoacutegenas apropiadas) disminuir la
acumulacioacuten de metabolitos toacutexicos y la produccioacuten de radicales libres Las
vitaminas y cofactores son compuestos necesarios para que las reacciones
quiacutemicas produzcan la energiacutea necesaria para un funcionamiento eficiente de las
ceacutelulas Las vitaminas son esenciales en las reacciones metaboacutelicas en el cuerpo
como catalizadores enzimaacuteticos o como coenzimas que transportan grupos
quiacutemicos entre las enzimas tambieacuten en muchos de los complejos enzimaacuteticos de
la respiracioacuten mitocondrial y otras pertenecen al grupo de antioxidantes dado
que actuacutean eliminando los radicales libres (en los casos de bloqueo en la cadena
respiratoria donde se acumulan sustratos o metabolitos toacutexicos) que intervienen
como aceptores de electrones y previenen el envejecimiento mitocondrial Todas
las vitaminas necesarias son aportadas por una dieta normal en personas sanas y
los cofactores especiacuteficos son sintetizados por su cuerpo Dado que estos hechos
no suceden asiacute en aquellas personas que padecen trastornos mitocondriales es
por lo que el uso de suplementos de vitaminas y cofactores es ampliamente
probado en ellos Debido a la naturaleza variada de las EM algunas terapias
pueden ser uacutetiles en muchos pero no en todos los pacientes Estos compuestos
adicionales pueden servir posiblemente para mejorar la funcioacuten de la enzima y
dar como resultado una mayor eficiencia en la generacioacuten de energiacutea o como
antioxidantes retardando la progresioacuten de la enfermedad 31214 Las vitaminas se
utilizan en general en megadosis y son la riboflavina o vitamina B2 ya que forma
parte de la cadena respiratoria y de varias acil-CoA deshidrogenasas la tiamina o
vitamina B1 por actuar como cofactor del complejo piruvato deshidrogenasa la
biotina o vitamina B8 porque participa como cofactor de la piruvato carboxilasa el
aacutecido ascoacuterbico o vitamina C y el α-tocoferol o vitamina E ya que actuacutean como
antioxidantes la L-carnitina o vitamina B11 que transporta aacutecidos grasos de
cadena larga al interior de la mitocondria Como nutrientes se encuentra la
creatina por ser sustrato para la siacutentesis de fosfocreatina reservorio de energiacutea
en tejido muscular y cerebral y la coenzima Q10 o ubiquinona que participa en la
cadena respiratoria transportando electrones y eliminando radicales libres 361529
Sobre esta uacuteltima se estaacuten llevando a cabo ensayos cliacutenicos de fase 2 30
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
27
Estos tratamientos presentan aspectos controvertidos y hasta ahora no existen
estudios basados en evidencia cientiacutefica que permitan comprobar su eficacia y
seguridad La naturaleza variada de estas patologiacuteas ocasiona que algunos
beneficios sean poco previsibles 31
La eficacia del tratamiento farmacoterapeacuteutico variacutea de paciente a paciente
dependiendo del trastorno exacto y de la gravedad del mismo Como regla
general las personas con problemas leves tienden a responder mejor al
tratamiento que aquellos en los que son maacutes graves En algunas circunstancias
el tratamiento se puede adaptar especiacuteficamente para el paciente y estaacute
comprobado que es eficaz mientras que en otra circunstancia es empiacuterico lo
que significa que tiene sentido pero que el beneficio de la terapeacuteutica no es
evidente o comprobado para ser eficaz En otros casos el tratamiento puede ser
beneficioso evidenciaacutendose de inmediato la mejoriacutea en alguacuten trastorno o puede
ser que tarde varios meses en notarse o que nunca pueda ser observada la
mejoriacutea aunque esteacute siendo eficaz para retrasar la enfermedad Otros pacientes
puede que no se beneficien con la terapia El tratamiento debe ser adaptado por
el meacutedico para satisfacer las necesidades de cada paciente
Maacutes allaacute de la farmacoterapia para la EM tambieacuten hay tratamientos estaacutendares
para alguno de los siacutentomas como son los anticonvulsivantes para la epilepsia la
terapia fiacutesica para los problemas motrices etc 3101429
En definitiva en estos pacientes con EM se plantean una serie de medidas que
estaacuten orientadas a no sobrecargar la cadena respiratoria mitocondrial sobre la
base de una dieta la administracioacuten de vitaminas y suplementos y evitando
situaciones que produzcan un alto gasto energeacutetico y que puedan llevar a una
acidosis laacutectica tales como infecciones fiebre estreacutes ejercicio extenuante
ayuno deshidratacioacuten y la administracioacuten de algunos faacutermacos que pueden
presentar cierto riesgo de toxicidad para la mitocondria Como es el caso de
algunos antiepileacutepticos como el valproato soacutedico que inhibe la fosforilacioacuten
oxidativa y afecta a la oxidacioacuten de los aacutecidos grasos como asiacute tambieacuten los
barbituacutericos las hidantoiacutenas y algunos antivirales antibioacuteticos y anesteacutesicos
Evitar el ayuno es quizaacutes la parte maacutes importante del tratamiento para la mayoriacutea
de las personas con trastornos metaboacutelicos El ayuno significa no comer durante
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
28
periacuteodos prolongados de tiempo Existen tambieacuten terapias de mantenimiento
encaminadas a evitar y corregir las descompensaciones metaboacutelicas Por otra
parte se deben controlar los diferentes oacuterganos que pueden afectarse
progresivamente 3133
Una cuestioacuten a destacar de la farmacoterapia especiacutefica para EM es que tanto los
aspectos epidemioloacutegicos como los propios de la patologiacutea contribuyen a la falta
de intereacutes de la industria en la investigacioacuten y desarrollo (I+D) de faacutermacos
apropiados En algunos paiacuteses con leyes especiacuteficas para la falta de
disponibilidad medicamentos con estas caracteriacutesticas son llamados hueacuterfanos
(MH)17-20 cuyo abordaje es difiacutecil y complejo Para el caso de las EM al igual que
para otras ER se destacan el desconocimiento de la patogenia la dificultad de
llegar al diagnoacutestico los pocos centros especializados la carencia de estudios
epidemioloacutegicos exhaustivos la inexistencia de tratamientos especiacuteficos y la falta
de disponibilidad de presentaciones comerciales adecuadas entre otros 33-35
Los MH estaacuten definidos legalmente en EEUU Japoacuten Australia y la Unioacuten Europea como aquellos necesarios
para el diagnoacutestico y tratamiento de ER (17-20)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
29
CAPITULO 2 PROBLEMA Y OBJETIVOS
21- PROBLEMA
En nuestro paiacutes no se encuentran datos publicados sobre el nuacutemero de pacientes
afectados con EM ni de los tratamientos empleados Sin embargo en estudios
farmacoepidemioloacutegicos locales dirigidos por la Prof Dra Mazzieri del
Departamento de Farmacia de la Facultad de Ciencias Quiacutemicas de la UNC se
detectaron medicamentos no disponibles (MND) para estas patologiacuteas debido a
la inexistencia en el mercado de presentaciones en la dosis o composicioacuten
adecuada35 Ademaacutes desde el Servicio de Farmacia (SF) del Hospital Nacional
de Cliacutenicas (HNC) de la ciudad de Coacuterdoba se observoacute la dispensacioacuten de
medicamentos elaborados como magistrales para pacientes con EM
El HNC es un centro asistencial de 3er nivel cuyo SF cuenta con un aacuterea
adecuada para la elaboracioacuten de Formulaciones Farmaceacuteuticas (FF)
contemplando buenas praacutecticas de elaboracioacuten o GMP elaborando maacutes de 70
productos catalogados como MND yo hueacuterfanos de suma importancia para
brindar asistencia a los pacientes que los necesitan En este sentido el SF del
HNC desarrolla los medicamentos para resolver el problema de salud de un
paciente en particular
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
30
Es frecuente que muchas decisiones de Salud Puacuteblica se tomen a partir de datos
generales y que globalizan los problemas Este proceso permite planificaciones
sencillas y aparentemente homogeacuteneas solo a corto plazo ya que no tienen en
cuenta las condiciones locales que influyen de manera determinante en cualquier
problema sanitario a abordar
Dentro del escenario descripto es que se consideroacute importante llevar a cabo una
investigacioacuten de campo local
Ademaacutes con el fin de identificar MND para EM este estudio incluyoacute un anaacutelisis de
la disponibilidad de los faacutermacos prescriptos en Argentina y en otros paiacuteses de
referencia tal como Brasil Bolivia Chile EEUU Italia Peruacute y en la Unioacuten
Europea
22- OBJETIVOS
221- Objetivo general
Realizar un estudio farmacoepidemioloacutegico descriptivo de los tratamientos
utilizados en EM en los pacientes atendidos en el SF del HNC de la ciudad
de Coacuterdoba
222- Objetivos especiacuteficos
Poner en evidencia la cantidad de pacientes con EM bajo tratamiento
farmacoloacutegico que se atienden en la ciudad de Coacuterdoba y que retiran
medicamentos en el SF del HNC
Describir las caracteriacutesticas demograacuteficas y cliacutenicas de los pacientes con
EM y los tratamientos que reciben
Identificar MND para EM en Argentina y paiacuteses de referencia
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
31
CAPITULO 3 METODOLOGIacuteA
31- LOS ESTUDIOS DE UTILIZACIOacuteN DE MEDICAMENTOS EN EL
CONTEXTO DE LA FARMACOEPIDEMIOLOGIacuteA
La realizacioacuten de este proyecto supone contar con un meacutetodo adecuado
proporcionado por la farmacoepidemiologiacutea ciencia que estudia el uso y el
impacto de los medicamentos en las poblaciones y que resulta de la conjuncioacuten
de la farmacologiacutea cliacutenica y de la epidemiologiacutea La primera estudia los efectos de
los medicamentos en los humanos y la segunda presta el meacutetodo37-42
Para estudiar el uso de los medicamentos en la poblacioacuten la
farmacoepidemiologiacutea propone herramientas uacutetiles como son los estudios de
utilizacioacuten de medicamentos (EUM) La OMS los definioacute como aquellos que tienen
como objetivo de anaacutelisis la comercializacioacuten distribucioacuten prescripcioacuten y uso de
medicamentos en una sociedad con acento especial sobre las consecuencias
meacutedicas sociales y econoacutemicas resultantes En general se desarrollan con la
finalidad de obtener informacioacuten sobre la praacutectica terapeacuteutica habitual y mejorar la
atencioacuten sanitaria de la poblacioacuten a traveacutes del uso racional de los medicamentos
Los EUM pueden aportar informacioacuten sobre cualquiera de los eslabones de la
cadena terapeacuteutica del faacutermaco desde la autorizacioacuten y el registro hasta su uso
por el paciente involucrando las diferentes etapas del suministro 38-43
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
32
Los EUM son estudios observacionales ya que proporcionan una descripcioacuten
sobre coacutemo se estaacuten utilizando los medicamentos en un contexto y en un
momento dado Los Servicios de Farmacia institucionales (de centros
asistenciales puacuteblicos o privados como hospitales cliacutenicas dispensarios etc)
son un punto estrateacutegico para la realizacioacuten de EUM ya que trabajan integrados
al equipo de salud y a los otros servicios cliacutenicos de la institucioacuten y cuentan con
profesionales farmaceacuteuticos en funciones asistenciales 38-43
32- TIPO DE ESTUDIO
Los tipos de estudios en farmacoepidemiologia tienen diferentes clasificaciones
una de ellas es seguacuten la clase de medios utilizados para obtener los datos
documental de campo o experimental 3841
Investigacioacuten documental es la que obtiene informacioacuten a traveacutes de
fuentes de caraacutecter documental o sea en documentos de cualquier
especie
Investigacioacuten de campo se apoya en informaciones que provienen de
entrevistas cuestionarios encuestas y observaciones y se realiza en el
propio sitio donde se encuentra el objeto de estudio
Investigacioacuten experimental es la que se encuentra dirigida a modificar la
realidad con el propoacutesito de crear el fenoacutemeno mismo que se indaga y asiacute
poder observarlo su informacioacuten la obtiene de la actividad intencional
realizada por el investigador
Por otro lado cuando no se realizan intervenciones sobre el factor estudiado
estamos ante los estudios observacionales que pueden clasificarse en 3841
Descriptivos o exploratorios sirven para formular las primeras hipoacutetesis
Analiacuteticos o explicativos para confirmar hipoacutetesis planteadas
En cualquiera de los dos casos si no existe secuencia temporal o sea la
identificacioacuten del suceso y de los factores se realiza en el mismo momento los
estudios se denominan transversales o de prevalencia Para el caso en que si
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
33
existe secuencia temporal se los llama longitudinales Estos a su vez pueden ser
prospectivos cuando se parte de la identificacioacuten de existencia o no de una causa
posible y se investiga la posterior aparicioacuten de un efecto nos encontramos ante
estudios de cohortes estudios de utilizacioacuten de medicamentos farmacovigilancia
etc o retrospectivos cuando por el contrario partimos de la identificacioacuten del
efecto y se investiga retrospectivamente la exposicioacuten a determinados posibles
factores de riesgo nos encontramos ante estudios caso-control estudios de
utilizacioacuten de medicamentos farmacovigilancia etc 3841
Teniendo en cuenta lo arriba explicado para cumplir con los objetivos propuestos
en nuestro estudio se disentildeoacute un estudio de campo observacional descriptivo
retrospectivo Participaron en la investigacioacuten profesionales del SF del HNC en
forma integrada con meacutedicos del mismo hospital del Centro de Enfermedades
Metaboacutelicas de Coacuterdoba (CEMECO) del Hospital de Nintildeos de la Santiacutesima
Trinidad (HN) y de consultorios privados (CP)
33- FUENTES DE DATOS Y PERIacuteODO DE ESTUDIO
Las fuentes de datos utilizadas fueron de diferente procedencia siendo el punto de
partida las recetas recibidas en el SF del HNC De alliacute se obtuvo un listado de 25
pacientes con diagnoacutestico presuntivo de EM y que retiraron medicamentos
magistrales entre abril del 2010 y diciembre del 2011 como asiacute tambieacuten los datos
correspondientes a los meacutedicos tratantes Una vez seleccionada la poblacioacuten de
estudio se pudo conocer queacute pacientes eran atendidos en la ciudad de Coacuterdoba y
contactar a los profesionales involucrados para entrevistarlos a fin de acceder a la
informacioacuten contenida en las historias cliacutenicas de los pacientes con diagnoacutestico de
EM
34- POBLACIOacuteN Y CRITERIOS DE INCLUSIOacuteN
Para los estudios farmacoepidemioloacutegicos la poblacioacuten o universo puede estar
representado por pacientes profesionales hospitales o centros sanitarios y
medicamentos y puede ser finita o infinita seguacuten se estudie toda la poblacioacuten o
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
34
una parte representativa de la misma muestra mediante la realizacioacuten de un
muestreo
Para nuestro trabajo de campo la poblacioacuten de estudio se definioacute usando un
muestro por conveniencia en el cual se seleccionaron directa e
intencionadamente los individuos de la poblacioacuten por tener faacutecil acceso a
ellos4445
Los criterios de inclusioacuten del estudio contemplaron a pacientes con diagnoacutestico
definitivo de EM y que fueran atendidos en la ciudad de Coacuterdoba Por lo tanto
cuando se aplicaron estos criterios a los 25 pacientes que retiraron medicamentos
del SF del HNC el no cumplimiento del primer requisito excluyoacute a 2 pacientes y
del segundo a 6 lo que permitioacute seguir trabajando con una muestra final de 17
individuos
35- REGISTRO O TOMA DE DATOS
Para recoger y sistematizar la informacioacuten de los pacientes y sus tratamientos se
disentildeoacute una planilla la cual contemploacute los resguardos eacuteticos de confidencialidad de
datos La mencionada planilla (Figura 2) permitioacute el registro de las siguientes
variables a estudiar
Datos demograacuteficos del paciente como el sexo (femenino y masculino) la
edad (0-3 antildeos 4-11 antildeos 12-25 antildeos 26-40 antildeos 41-60 antildeos) y la
procedencia (Coacuterdoba capital interior de Coacuterdoba interior del paiacutes)
Diagnoacutestico principal patologiacuteas concomitantes antecedentes patoloacutegicos
familiares (trastornos neuroloacutegicos y motrices) pruebas diagnoacutesticas
realizadas fechas de primera consulta y de diagnoacutestico final
Tratamientos farmacoloacutegicos prescriptos detallando nombre geneacuterico del
ingrediente farmaceacuteutico activo (IFA) dosis frecuencia viacutea de
administracioacuten e indicaciones
Profesional prescriptor o tratante y lugar de trabajo
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
35
Observaciones que fueron consideradas de importancia
ID DIAGNOS
TICO
MEacuteDICO E1 E2 T1 PROCE
DENCIA
TRATA
MIENTO
B AM C SINTO
MAS
ANTECE
DENTES
E1= edad al comienzo de los siacutentomas E2= edad al confirmar el diagnoacutestico T1= tiempo entre comienzo
de los siacutentomas y el diagnoacutestico AM= alteracioacuten en las mitocondrias C= convulsiones B= biopsia de
muacutesculo
Figura 2 Modelo de Planilla de Registro de Datos
36-ANAacuteLISIS DE LA DISPONIBILIDAD LOCAL E INTERNACIONAL
La confirmacioacuten de la disponibilidad de los medicamentos prescriptos se llevoacute a
cabo en varias etapas En la primera se clasificaron los grupos terapeacuteuticos de
cada faacutermaco o IFA seguacuten el coacutedigo Anatomo-Terapeacuteutico-Quiacutemico propuesto
por la OMS (ATC por sus siglas en ingleacutes) 46 En la segunda se determinoacute la
disponibilidad de los medicamentos prescriptos en Argentina Para lo cual en
primer lugar se investigoacute si estaban registrados y autorizados en nuestro paiacutes
mediante la consulta a la base de datos en liacutenea de la Administracioacuten Nacional de
Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica (ANMAT) 47 (figuras 3 y 4)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
36
Figura 3 Pantalla web de la Paacutegina Principal de ANMAT
r
Figura 4 Pantalla web para la consulta sobre medicamentos autorizados por
ANMAT
Luego para saber si se estaban comercializando efectivamente se consultoacute por
un lado la lista de medicamentos oficialmente comercializados (LOMAC) 48
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
37
disponible en la paacutegina web de ANMAT (Figura 5) y por otro lado se contactoacute en
forma directa (teleacutefono o e-mail) a los laboratorios autorizados
Figura 5 Pantalla web de consulta del LOMAC
En la tercera etapa se seleccionaron aquellos medicamentos con problemas de
disponibilidad en Argentina y se comparoacute con su situacioacuten a nivel internacional
Con este fin se examinaron sus registros de autorizacioacuten en las agencias
reguladoras de Brasil49 Bolivia50 Chile51 Estados Unidos52 Italia53 Peruacute54 y la
Unioacuten Europea55
37-PROCESAMIENTO Y ANAacuteLISIS DE LA INFORMACIOacuteN
La informacioacuten finalmente obtenida se ingresoacute en una base de datos y se
calcularon los indicadores descriptivos baacutesicos de cada variable (distribucioacuten de
frecuencias) En ambos casos se utilizoacute el Microsoft Office Excel 2007
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
38
CAPIacuteTULO 4 RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
El resultado de los casos analizados es de relevancia para un diagnoacutestico que
deja evidencia documentada y sistematizada de los datos demograacuteficos cliacutenicos y
farmacoterapeacuteuticos de los pacientes con EM en Coacuterdoba Si bien este estudio ha
registrado una muestra acotada a un SF hospitalario seguacuten datos aportados por
el CEMECO institucioacuten que nuclea a la mayoriacutea de los casos con EM el 70 de
los pacientes que atienden acuden al SF del HNC para obtener la medicacioacuten
prescripta Por lo tanto los resultados obtenidos dan una idea preliminar de la
prevalencia de la enfermedad en el aacutembito citado y de las posibilidades de
disponer de la farmacoterapia sugerida En el SF del HNC durante el 2011 se
dispensaron medicamentos magistrales para 2170 pacientes ambulatorios54 pero
solo 17 (08) teniacutean diagnoacutestico confirmado de EM lo que reflejariacutea una baja
prevalencia Aunque pueda parecer prematura la comparacioacuten es de hacer notar
que esta caracteriacutestica epidemioloacutegica es comuacuten a otros registros publicados en la
literatura internacional 345759
Entre los 17 pacientes incluidos en el estudio se encontraron 10 mujeres (59) y
7 varones (41) La edad media a diciembre de 2011 fue de 30 antildeos con un
amplio rango etario entre 4 y 60 antildeos (Tabla 2)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
39
Tabla 2 Distribucioacuten de pacientes con diagnoacutestico de EM por edad
Rango de edades (antildeos) Ndeg de pacientes ()
0 y 3 0 (0)
4 y 11 5 (29)
12 y 25 2 (12)
26 y 40 7 (41)
41 y 60 3 (18)
Edad a diciembre de 2011 EM enfermedad mitocondrial
Su distribucioacuten seguacuten su lugar de origen mostroacute que 14 (82) proveniacutean de la
provincia de Coacuterdoba distribuidos en partes iguales tanto para capital e interior
(Cruz del Eje San Pedro Norte La Falda Villa Allende Villa Dolores Santa Rosa
de Calamuchita Potrero de Garay) Los 3 pacientes restantes (18) eran
oriundos del interior del paiacutes (San Luis Misiones y La Rioja) Esta migracioacuten
puede explicarse por la falta de especialistas en estas enfermedades de baja
prevalencia en algunos lugares La mencionada situacioacuten obliga a los afectados a
trasladarse o deambular en busca de profesionales calificados situacioacuten
frecuentemente comentada en literatura especiacutefica 416345759
En referencia a la informacioacuten disponible sobre antecedentes familiares
relacionados a EM (Graacutefico 1) las HC mostraron que en 4 casos (24) no habiacutea
ninguna patologiacutea relacionada en 5 (29) faltaban datos en 1 (6) se encontroacute
historial de fiebre reumaacutetica y en 7 (41) los antecedentes eran referidos a
trastornos neuroloacutegicos y motrices entre los cuales se encontraron
-Caso 1 hermano que sufrioacute convulsiones febriles y hermana que sufre
hipoacusia unilateral
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
40
-Caso 2 tiacuteo paterno con ataxia y disartria a los 28 antildeos prima paterna de 4 antildeos
autista tiacuteo materno con retraso mental y tres hermanos sanos
-Caso 3 hermano fallecido a los 9 meses por metabolopatiacutea siacutendrome de Reye
hermana fallecida a los 4 antildeos con tumor de Wilmus y hermano de 6 antildeos que
sufrioacute convulsiones febriles
-Casos 4 5 6 y 7 hermanos tiacuteos primos con ptosis palpebral
Graacutefico 1 Antecedentes patoloacutegicos familiares
Entre los signos y siacutentomas evaluados que contribuyeron al diagnoacutestico se
registraron ataxia (n=2 12) convulsiones (n=3 18) fatiga (n=9 53) ptosis
palpebral (n=8 47) hipo e hiperreflexia (n=2 12) hipotoniacutea global (n=5 29)
y nefromegalia (n=1 6) (Graacutefico 2) Las situaciones mencionadas estaacuten
descriptas como parte de las consideraciones para la sospecha de EM 1558
Confirmando que entre las manifestaciones cliacutenicas maacutes comunes se encuentran
una o varias de las siguientes desoacuterdenes motores accidentes
cerebrovasculares convulsiones demencia intolerancia al ejercicio miopatiacutea
ptosis oftalmoplejiacutea retinopatiacutea pigmentaria atrofia oacuteptica ceguera sordera
cardiomiopatiacutea disfunciones hepaacuteticas y pancreaacuteticas diabetes defectos de
crecimiento anemia sideroblaacutestica pseudo obstruccioacuten intestinal nefropatiacuteas
41
624
29
trastornos neuroloacutegicos y motrices
fiebre reumaacutetica
sin antecedentes
sin datos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
41
acidosis metaboacutelica y otras maacutes secundarias El sistema nervioso es el afectado
con mayor frecuencia (en aproximadamente el 45 de los nintildeos) 111632
Graacutefico 2 Fundamentos Diagnoacutesticos
La revisioacuten de los diagnoacutesticos especiacuteficos de EM mostroacute 5 tipos de estas
patologiacuteas a saber encefalomiopatiacutea mitocondrial (n=2 12) miopatiacutea
mitocondrial (n=2 12) glutaacutericoaciduria tipo II (n=3 18) acidosis metaboacutelica
(n=1 6) y oftalmoplejiacutea progresiva (n=8 47) En 1 paciente (6) el tipo de EM
no estaba definido auacuten (Graacutefico 3)
71
1218
5347
126
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
42
Graacutefico 3 Diagnoacutesticos especiacuteficos
Respecto a los diagnoacutesticos especiacuteficos encontrados en este trabajo se destaca
como aspecto comuacuten a otros la dificultad para clasificarlos y para confirmarlos
Para confirmar los diagnoacutesticos descriptos se identificoacute en las HC la realizacioacuten
de diferentes pruebas de laboratorio y de anatomiacutea patoloacutegica que sirvieron para
evidenciar determinantes especiacuteficos de las EM Entre estos uacuteltimos se destaca la
biopsia de muacutesculo esqueleacutetico tentildeida con tricromo de Gomori que como se
expresoacute maacutes arriba es la piedra angular para el diagnoacutestico de patologiacutea
mitocondrial donde se evidencia con mucha frecuencia la presencia de FRR
(acumulacioacuten de mitocondrias anormales en tamantildeo y nuacutemero) Este hallazgo
patognomoacutenico en nuestro estudio se le practicoacute a 12 (71) pacientes de los
cuales 7 (58) presentaron FRR y 10 (59) alteracioacuten en las mitocondrias
(Graacutefico 2)
Las caracteriacutesticas especiacuteficas de EM son difiacuteciles de clasificar ya que pueden
presentar una amplia variedad de siacutentomas y signos que hasta ahora no se han
podido correlacionar a fenotipos cliacutenicos puros o preconcebidos Un gran nuacutemero
de autores en la bibliografiacutea consultada describe que una misma anomaliacutea
bioquiacutemica o molecular se asocia con diferentes fenotipos cliacutenicos un mismo
fenotipo cliacutenico puede obedecer a anomaliacuteas bioquiacutemicas o moleculares
46
18
12
12
6
6
oftalmoplejiacutea progresiva
glutaacutericoaciduria tipo II
encefalomiopatiacutea mitocondrial
miopatiacutea mitocondrial
acidosis metaboacutelica
sin definir
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
43
diferentes la severidad de la afectacioacuten cliacutenica no se correlaciona con la
intensidad del deacuteficit bioquiacutemico y por ultimo un oacutergano afectado bioquiacutemica y
molecularmente puede que se mantenga cliacutenicamente silente en un determinado
momento hasta que manifieste su disfuncioacuten al evolucionar el proceso4611131660
A pesar de los avances en el conocimiento de la enfermedad en muchos casos
no se llega al diagnoacutestico especiacutefico debido a que la mayoriacutea de los hospitales no
cuenta con un laboratorio especializado para enfermedades metaboacutelicas y por lo
tanto se realizan solamente las pruebas maacutes baacutesicas Sin embargo es posible el
enviacuteo de las muestras a otro laboratorio ya sea dentro o fuera del paiacutes
Otro dato encontrado en el estudio que refuerza el problema de la dificultad en
realizar los diagnoacutesticos es el tiempo transcurrido hasta su confirmacioacuten final Si
bien el 53 de los pacientes (n=9) comenzoacute con los siacutentomas antes de los 12
antildeos el diagnoacutestico definitivo pudo ser verificado posteriormente entre los 13 y 25
antildeos en la mayoriacutea de los casos (Tabla 3)
Tabla 3 Edades de comienzo de siacutentomas y de confirmacioacuten del diagnoacutestico de EM
Rango de edades
(antildeos)
Ndeg de pacientes () con
siacutentomas
Ndeg de pacientes () con
diagnoacutestico confirmado
0 a 1 6 (35) 1 (6)
2 a 12 3 (18) 4 (24)
13 a 25 5 (29) 2 (12)
26 a 40 2 (12) 5 (29)
41 a 60 1 (6) 3 (18)
Edad en la que comenzaron los siacutentomas EM enfermedad mitocondrial
A pesar de contar inicialmente con datos orientativos para la mayoriacutea de los
pacientes (n=12 71) se observoacute que el tiempo transcurrido hasta el diagnoacutestico
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
44
definitivo fue prolongado Por ejemplo de 6 pacientes que comenzaron con los
siacutentomas antes del antildeo soacutelo uno fue diagnosticado en ese antildeo (Graacutefico 4)
Graacutefico 4 Tiempo entre el 1deg siacutentoma y el diagnoacutestico definitivo
Este hecho que cobra auacuten maacutes relevancia si tenemos presente que la disfuncioacuten
de la cadena respiratoria mitocondrial es responsable de una gran variedad de
enfermedades tempranas por lo que una deteccioacuten precoz contribuiriacutea a evitar o
disminuir complicaciones posteriores3260
Cuando se analizaron los tratamientos farmacoloacutegicos instaurados a los pacientes
con EM confirmada se encontroacute a la riboflavina la L-carnitina la coenzima Q10
la tiamina la biotina la vitamina C el aacutecido foacutelico y a otros complejos vitamiacutenicos
En la Tabla 5 se detallan cada uno de ellos y las pautas de tratamiento
3 meses a 1 antildeo
1 a 5 antildeos 5 a 10 antildeos 10 a 16 antildeos
sin diagnostico
1=6
6=35
5=29
3=18
2=12
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
45
Tabla 5 IFA prescriptos pautas y cantidad de pacientes involucrados
IFA prescripto
(ATC)44
Pautas de
tratamiento
dosis frecuencia viacutea
Ndeg de pacientes ()
Riboflavina
(A11HA04)
50mg6812hsoral 12 (71)
CoenzimaQ10
(C01EB09)
100mg8hsoral
300mg24 hsoral
11 (64)
Tiamina (A11DA01) 100mg8hsoral
300mg24hsoral
10 (59)
Carnitina (A16AA01) 50mg-
1g681224hsoral
4 (24)
Aacutecido Foacutelico
(B03BB01)
1mg24hsoral 1 (6)
Multivitamiacutenicos Seguacuten caso 10 (59)
Otros(comorbilidad) Seguacuten caso 10 (59)
Acetil cisteiacutena amoxicilina ampicilina ceftriaxona enalapril fenobarbital
gentamicina lorazepam metilfenidato sulfato de hierro
IFA ingrediente farmaceacuteutico activo
A excepcioacuten de creatina y aacutecido lipoico los faacutermacos prescriptos por los meacutedicos
del HN y de CP y los dispensados en el SF del HNC como sus pautas de
tratamiento fueron coincidentes con lo descripto en literatura 1415
Algunos autores plantean que aunque en ciertos casos no haya evidencias
suficientes estos faacutermacos son necesarios en EM porque podriacutean encontrarse
disminuidos315 El principal propoacutesito de instaurar este tipo de tratamiento reside
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
46
en disminuir los siacutentomas para mejorar la calidad de vida de los pacientes En
contraste con el espectacular progreso en la comprensioacuten de las bases
bioquiacutemicas y moleculares de las EM lamentablemente todaviacutea existen
limitaciones en la posibilidades para tratarlas 31531
Por otra parte y si bien no fue un propoacutesito de este trabajo cabe destacar que de
lo registrado en las HC y de lo dialogado con los meacutedicos responsables se
pueden resaltar algunos aspectos referidos a la evolucioacuten de los pacientes en
relacioacuten al tratamiento farmacoloacutegico instaurado En el caso de los nintildeos se
describen mejoriacuteas a nivel de maduracioacuten psicomotriz (comienzan a sentarse
sostener la cabeza caminar hablar) En el caso de los adultos la mejoriacutea se veiacutea
reflejada en un mayor movimiento de las piernas una menor fatiga y la
consecuente posibilidad de realizar ejercicios Sin embargo tanto nintildeos como
adultos se encuentran polimedicados por lo que no seriacutea posible atribuir la
mejoriacutea a un faacutermaco en particular
Ademaacutes de los medicamentos especiacuteficos para EM se identificaron otros
empleados como tratamientos estaacutendares para alguno de los siacutentomas yo para
patologiacuteas concomitantes como el sulfato de hierro para casos de anemia
enalapril para pacientes que presentaron hipertensioacuten metilfenidato para
trastornos por deacuteficit de atencioacuten con hiperactividad acetil cisteiacutena para nintildeos con
afecciones respiratorias productivas lorazepan para pacientes que sufriacutean de
insomnio o ansiedad fenobarbital oacute aacutecido valproico para casos que presentaron
convulsiones yo hiperexcitacioacuten y antibioacuteticos como amoxicilina ampicilina
gentamicina y ceftriaxona para tratar diferentes patologiacuteas infecciosas
respiratorias generalmente
En el Anexo 2 se encuentra toda la informacioacuten demograacutefica cliacutenica y terapeacuteutica
recolectada de los pacientes estudiados
Para conocer la disponibilidad en Argentina de la farmacoterapia especiacutefica de
EM se consultoacute la disponibilidad en ANMAT (medicamentos registrados y
medicamentos actualmente comercializados) 4748 De este anaacutelisis se encontroacute lo
siguiente para cada medicamento
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
47
Riboflavina existiacutean 180 productos autorizados en los que estaba combinada con
enzimas con minerales u otras vitaminas Las concentraciones variaban entre
040mg y 32mg Las formas farmaceacuteuticas eran inyectables comprimidos
grageas caacutepsulas polvos granulados y soluciones
Tiamina habiacutea 314 productos autorizados combinada ya sea con
antiinflamatorios corticoides otras vitaminas y minerales Las formas
farmaceacuteuticas eran comprimidos soluciones caacutepsulas grageas e inyectables
Las concentraciones de tiamina en estos productos fueron entre 018mg y 250mg
En dos presentaciones que estaban canceladas se encontraba como
medicamento monodroga a concentraciones de 100mg y 250mg en comprimidos
y una no cancelada en inyectable de 100mg En 4 presentaciones se encontraba
como sulbutiamina en grageas de 20mg y 200mg En una presentacioacuten en forma
de granulado con cancelacioacuten en traacutemite y sin vigencia se encontraban ambas
riboflavina 100mg y tiamina 500mg
Coenzima Q10 se encontraron 33 presentaciones autorizadas del IFA En 2
presentaciones como medicamento monodroga en concentraciones de 30 y 50
mg que fueron canceladas en el 2004 y en una inyectable IM de 0012mg auacuten
vigente En los demaacutes productos estaba en comprimidos caacutepsulas y polvo
granulado en concentraciones entre 10mg y 100 mg vigentes solo16
Aacutecido Foacutelico habiacutea 270 productos autorizados como medicamento monodroga o
en combinacioacuten con otros IFA Las formas farmaceacuteuticas identificadas fueron en
comprimidos caacutepsulas grageas soluciones e inyectables Las concentraciones
variaban entre 002mg y 15mg
Carnitina existiacutean 71 productos registrados como medicamento monodroga o
combinada con otros IFA Las presentaciones disponibles eran soluciones
comprimidos e inyectables Las concentraciones eran entre 143mg y 1g
En la tabla 6 se resume el anaacutelisis de disponibilidad realizado para Argentina
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
48
Tabla 6 Disponibilidad Nacional seguacuten ANMAT47 y LOMAC48
IFA Ndeg de Productos registrados
Composicioacuten del
medicamento
Concentracioacuten (mg)
Forma Farmaceacuteutica
Ndeg de Productos
Riboflavina 180 Combinada con enzimas
minerales yo vitaminas
007849 - 0409 - 1- 2 - 25 -275 -
3- 5- 15 - 32
Inyectables comprimidos
grageas caacutepsulas polvos granulados
soluciones
31
0 Monodroga - - 0
Tiamina 313 Combinada con antiinflamatorios
corticoides vitaminas yo
minerales
0178ndash0523ndash25-5-15-25-30-40-50-97 -100 -170-250- 500
Comprimidos soluciones
grageas inyectables
4
1 Monodroga 100 Inyectable 1
Coenzima Q10
32 Combinada 10ndash15ndash30-60-100
Comprimidos caacutepsulas polvo
granulado
1
1 Monodroga 0012 Inyectable 0
Acido Foacutelico
190 Combinado 002226- 01-02-07-1-2-25-5-
75-10- 15
Comprimidos caacutepsulas grageas
soluciones inyectables
48
80 Monodroga 08-1-4-5-10-1000
Comprimidos caacutepsulas grageas
soluciones inyectables
41
Carnitina 23 Combinado 143 -100-500- 1000
Comprimidos soluciones inyectables
0
48 Monodroga 1-500-1000 Comprimidos soluciones inyectables
3
ANMAT Administracioacuten Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica LOMAC Listado oficial de medicamentos actualmente comercializado
Vigentes a diciembre de 2011
Problemas de disponibilidad
En 4 presentaciones se encuentra como sulbutiamina de 20 y 200 mg (vigente soacutelo la de 200mg)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
49
De este anaacutelisis y en comparacioacuten con las dosis y formas farmaceacuteuticas
prescriptas para los pacientes (ver tabla 5) se desprende que los MND en
Argentina son riboflavina 50mg tiamina 100mg y 300mg y coenzima Q10 100mg
y 300mg En los casos mencionados la causa de la no disponibilidad se relaciona
con la falta de registro como medicamento que contenga solo un IFA el que nos
interesa (medicamento monodroga) yo en las dosis necesarias para los pacientes
con EM 4748
La necesidad de los MND identificados quedoacute reflejada en la cantidad de
pacientes que los necesitaron ya que el 71 (n=12) teniacutea indicada riboflavina el
64 (n=11) coenzima Q10 y el 59 (n=10) tiamina (ver tabla 5) En el
Departamento de Elaboracioacuten de Formulaciones Farmaceacuteuticas del SF del HNC
la riboflavina la coenzima Q10 y la tiamina son elaborados como medicamentos
magistrales en forma de caacutepsulas en las concentraciones requeridas por los
meacutedicos para el tratamiento De este modo los pacientes con EM pudieron
disponer de la medicacioacuten adecuada
Si bien tenemos presente que en la actualidad la elaboracioacuten de medicamentos
estaacute en manos de los grandes laboratorios farmaceacuteuticos que la terapeacuteutica con
medicamentos es una praacutectica muy difundida usada y aceptada por los
profesionales y por la poblacioacuten en general y que existen numerosos y grandes
avances cientiacuteficos en cuanto al desarrollo de nuevas foacutermulas auacuten hoy se
observan enfermedades o patologiacuteas para las cuales no existe un tratamiento
farmacoloacutegico adecuado disponible ya sea por no encontrarse la dosis necesaria
o por no comercializarse el medicamento en el mercado por tratarse como ya se
mencionoacute de una ER 6162
Existen numerosas situaciones en las que se justifica que el farmaceacuteutico
hospitalario asuma la elaboracioacuten de formulaciones magistrales como una
solucioacuten alternativa a la problemaacutetica planteada siempre que se cumplan las
buenas praacutecticas de elaboracioacuten y se fundamente en criterios farmaceacuteuticos y
terapeacuteuticos basados en evidencia cientiacutefica6465Cabe recordar que las
formulaciones magistrales son las que se elaboran para un paciente
individualizado por el farmaceacuteutico en el laboratorio de su farmacia seguacuten
prescripcioacuten facultativa
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
50
En este contexto cobra mayor relevancia la Ley Nacional 26688 de Salud
Puacuteblica62 que declara de intereacutes nacional la investigacioacuten y produccioacuten puacuteblica de
medicamentos materias primas para la produccioacuten de medicamentos vacunas y
productos meacutedicos Dicha ley en el artiacuteculo 6ordm inciso e) tiene entre sus objetivos
el de promover la investigacioacuten desarrollo y produccioacuten de medicamentos
hueacuterfanos y en el artiacuteculo 10ordm contempla la elaboracioacuten en farmacias
hospitalarias bajo el control de las respectivas jurisdicciones
El anaacutelisis a nivel internacional se realizoacute para los tres MND identificados en el
estudio en paiacuteses con diferentes reglamentaciones y poliacuteticas sanitarias A
continuacioacuten se describe lo encontrado en cada uno de ellos
En Brasil49 se encontraron 290 productos conteniendo riboflavina como parte de
complejos vitamiacutenicos en caacutepsulas comprimidos y soluciones orales Respecto a
tiamina se identificaron 53 medicamentos contenieacutendola como multicomponente
en comprimidos capsulas o inyectables Sobre coenzima Q10 no se encontroacute
informacioacuten Las dosis de los IFA no estaban especificadas en la paacutegina web
consultada
En Bolivia50 no habiacutea nada registrado con riboflavina y coenzima Q Tiamina se
encontroacute como medicamento monodroga en inyectable de 100 mg y en
comprimidos de 300 mg
En Chile51 riboflavina estaba registrada en 5 productos en uno como
medicamento monodroga en comprimidos de 10 mg en tres complejos
conjuntamente con tiamina en comprimidos y en uno con otros IFA en forma de
caacutepsulas comprimidos y jarabe Para coenzima Q10 se encontraron 9
presentaciones 6 en crema y 3 en caacutepsulas blandas de 30 mg En cuanto a
tiamina se encontroacute en 7 productos 2 complejos y en 5 como medicamento
monodroga en comprimidos de 10 mg e inyectable de 30 mg
En Estados Unidos52 estaban registrados 14 complejos vitamiacutenicos que
conteniacutean riboflavina tiamina y otros IFA cuya presentacioacuten era en inyectables y
las concentraciones oscilaban entre 1mg y 36 mg Para tiamina existiacutean dos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
51
medicamentos en los que se la encontraba como medicamento monodroga
inyectable y en concentracioacuten de 100 o 200 mgml
En Italia53 se encontraron 5 complejos con riboflavina en comprimidos
efervescente inyectable IM o en unguumlento oftaacutelmico sin datos de las
concentraciones Para coenzima Q10 se encontraron 6 presentaciones como
medicamento monodroga en concentracioacuten de 50 mg en caacutepsulas y en polvo
para uso oral Para tiamina se encontraron 10 presentaciones de las cuales en 4
estaba como medicamento monodroga 3 en inyectable y 1 en comprimidos de
300mg de los 6 restantes en 2 estaba combinada con riboflavina ademaacutes de
otros IFA las presentaciones eran comprimidos caacutepsulas inyectables y polvos
para uso oral no se encontraron concentraciones
En Peruacute54 estaban registrados 289 complejos conteniendo riboflavina En cuanto
a coenzima Q10 se encontraron 12 productos 5 como medicamento monodroga
en caacutepsulas de concentracioacuten 10mg 30mg y 100mg y el resto como
polivitamiacutenico en forma de caacutepsulas comprimidos y polvo oral Para tiamina
existiacutean 321 productos tres como monodroga un inyectable de 200mg y los
otros dos en tabletas de 100mg y 300mg y en los otros 318 en complejos como
jarabes comprimidos inyectables e incluso en emulsioacuten
En la Unioacuten Europea55 no se encontraron registros ni para riboflavina ni para
coenzima Q10 ni para tiamina
En las Tablas 7 a 9 se resume la informacioacuten descripta maacutes arriba para
riboflavina coenzima Q 10 y tiamina respectivamente
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
52
Tabla 7 Disponibilidad internacional de riboflavina
RIBOFLAVINA
PAIS (Agencia
reguladora)
Ndeg de Productos registrados
Composicioacuten del
Medicamento
Concentracioacuten (mg)
Forma Farmaceacuteutica
Brasil (ANVISA)
290 Asociacioacuten sd Caacutepsulas comprimidos solucioacuten oral
Bolivia (UNIMED)
0 - - -
Chile (ISP) 5 Monodroga 10 Comprimidos
3 Asociacioacuten sd
1 Asociacioacuten sd
EEUU (FDA)
14 Asociacioacuten 14 Inyectable
Italia (AIFA)
5 Asociacioacuten sd sd
Peruacute (PERUDIS)
289 Asociacioacuten sd sd
Unioacuten Europea
(EMA)
0 - - -
ANVISA Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria UNIMED Unidad de Medicamentos y Tecnologiacutea ISP Instituto de Salud Puacuteblica FDA Food and Drug Administration AIFA Agencia Italiana del Faacutermaco PERUDIS Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos EMA European Medicines Agencysd sin datos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
53
Tabla 8 Disponibilidad internacional de coenzima Q10
COENZIMA Q10
PAIS (Agencia
reguladora)
Ndeg de Productos registrados
Composicioacuten del
medicamento
Concentracioacuten (mg)
Forma Farmaceacuteutica
Brasil (ANVISA)
0 - - -
Bolivia (UNIMED)
0 - - -
Chile (ISP) 6 sd sd Crema
3 Monodroga 30 Caacutepsulas
EEUU (FDA)
0 - - -
Italia (AIFA) 6 sd 50 Polvo comprimidos
Peruacute (PERUDIS)
5 Monodroga 10 30 y 100 Caacutepsulas
7 Asociacioacuten sd Caacutepsulas
Unioacuten Europea
(EMA)
0 - - -
ANVISA Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria UNIMED Unidad de Medicamentos y Tecnologiacutea ISP Instituto de Salud Puacuteblica FDA Food and Drug Administration AIFA Agencia Italiana del Faacutermaco PERUDIS Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos EMA European Medicines Agency
sd sin datos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
54
Tabla 9 Disponibilidad internacional de tiamina
TIAMINA
PAIS (Agencia
reguladora)
Ndeg de Productos
registrados
Composicioacuten
del
medicamento
Concentracioacuten
(mg)
Forma
Farmaceacuteutica
Brasil (ANVISA) 53 Asociacioacuten sd Capsulas
comprimidos
inyectable
Bolivia (UNIMED) 0 - - -
Chile (ISP) 2 Asociacioacuten sd sd
5 Monodroga 10 Comprimidos
1 Monodroga 30 Inyectable
EEUU (FDA) 2 Monodroga 100 y 200 Inyectable
14 Asociacioacuten 1 Inyectable
Italia (AIFA) 3 Monodroga sd Inyectable
1 Monodroga 300 Comprimidos
6 Asociacioacuten sd sd
Peruacute (PERUDIS) 318 Asociacioacuten sd sd
Unioacuten Europea
(EMA)
0 - - -
ANVISA Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria UNIMED Unidad de Medicamentos y
Tecnologiacutea ISP Instituto de Salud Puacuteblica FDA Food and Drug Administration AIFA Agencia
Italiana del Faacutermaco PERUDIS Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos
EMA European Medicines Agency sd sin datos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
55
Resumiendo la tiamina de 300mg se puede conseguir en Bolivia Italia y Peruacute y la
de 100mg soacutelo en Peruacute La coenzima Q10 de 100mg estaacute disponible en Peruacute
mientras que la de 300mg no estaacute registrada en ninguacuten paiacutes Para riboflavina de
50mg no se encontraron presentaciones disponibles en ninguno de los paiacuteses
estudiados 47-55
Por otra parte es importante destacar que cuando se analizaron estos
medicamentos en el marco de los llamados MH en otros paiacuteses (problema de
disponibilidad similar a lo descripto en este trabajo) no se encontroacute a ninguno de
ellos aprobados en las listas de FDA66 ni de EMA67 para EM En la FDA la
riboflavina obtuvo la designacioacuten como MH en 2011 para el tratamiento de
keratocono y ectasia corneal seguida de cirugiacutea refractaria66 En la EMA un
medicamento a base de timidina fue designado en 2011 para el tratamiento de la
encefalomiopatiacutea mitocondrial neurogastrointestinal 67
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
56
CAPIacuteTULO 5 CONCLUSIONES
Dado que no existen datos epidemioloacutegicos publicados sobre los pacientes con
EM en Coacuterdoba tener un registro de quienes la padecen sobre la base de los
que retiran medicamentos en el SF del HNC aporta resultados relevantes que
pueden ser tomados como punto de partida para el inicio de investigaciones
locales maacutes exhaustivas El trabajo realizado a partir de un estudio
farmacoepidemioloacutegico permitioacute dar visibilidad a estos pacientes contribuyendo a
cuantificar los casos existentes y a describir sus caracteriacutesticas demograacuteficas y
cliacutenicas como asiacute tambieacuten los tratamientos farmacoloacutegicos empleados
Los medicamentos utilizados consistieron principalmente en complementos
vitamiacutenicos y el 50 son MND en nuestro paiacutes (riboflavina 50mg tiamina 100mg y
300mg y coenzima Q10 100mg y 300mg) El problema se hace maacutes grave al
confirmar que algunos faacutermacos tampoco estaacuten disponibles en otros paiacuteses
consultados por ejemplo la riboflavina no estaacute autorizada en la dosis y
composicioacuten prescripta en ninguno al igual que la coenzima Q10 de 300mg Esto
permite enfatizar la importancia que tiene su elaboracioacuten como medicamentos
magistrales para que los pacientes puedan acceder al tratamiento farmacoloacutegico
necesario
En base a los datos aportados por los profesionales sobre la farmacoterapia se
observariacutea el retardo yo la disminucioacuten en los siacutentomas contribuyendo al
mejoramiento de la calidad de vida del paciente y de su entorno familiar Esto
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
57
muestra la importancia de la realizacioacuten de estudios de vigilancia
farmacoepidemioloacutegica a traveacutes de seguimientos farmacoterapeacuteuticos y el trabajo
interdisciplinario
Estudios farmacoepidemioloacutegicos complementarios forman parte de las
proyecciones de esta investigacioacuten como asiacute tambieacuten la obtencioacuten de datos al
respecto a nivel nacional mediante la accioacuten conjunta con centros de salud de
otras provincias
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
58
CAPIacuteTULO 6 BIBLIOGRAFIacuteA
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ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
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ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
64
63 Buenas Praacutecticas de Preparacioacuten de Medicamentos Magistrales y Oficiales
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registerhtmlalforphreghtm
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
65
CAPIacuteTULO 7 ANEXOS
ANEXO 1 BIOPSIA MUSCULAR
Anatomiacutea patoloacutegica sugestiva (fibras ragged red acuacutemulos subsarcoleacutemnicos)
Mitocondrias anoacutemalas en microscopiacutea electroacutenica
(ENFERMEDADESMITOCONDRIALES J Eiriacutes Puntildeal y M Castro-Gago)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
ANEXO 2 PLANILLA CON LOS DATOS REGISTRADOS DE CADA PACIENTE
IDdeg DIAGNOSTICO E1 E2 T1 PROCEDENCIA TRATAMIENTO B AM C SINTOMAS ANTECEDENTES
1 Miopatiacutea mitocondrial 21 a 26 a 5 a Villa Allende San
Juan
Riboflavina
Coenzima Q10
Redoxon
Zetrum
si - sin
FRR si no
fatiga-
hiporreflexia
osteotendinosa
con Hno Fiebre
reumatica
2 Glutaacutericoaciduria tipo II 1 a 2 a 1 a La Falda Riboflavina-carnitina no no hipotoniacutea sd
3 Miopatiacutea mitocondrial 54 a 55 a 1 a San Luis
Riboflavina-carnitina-
tiamina-redoxon-
marathon antiox-
si - sin
FRR si no
fatiga-ptosis
palpebral sin
4
Encefalomiopatiacutea
mitocondrial
Encefalomitocondriopatia
4 a 12 a 8 a Cruz del Eje
Catamarca
Riboflavina-carnitina-
tiamina-protavita-
levde cerveza
si si
ataxia-temblores-
problemas en la
diccion
conretraso
autismo ataxia
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
IDdeg DIAGNOSTICO E1 E2 T1 PROCEDENCIA TRATAMIENTO B AM C SINTOMAS ANTECEDENTES
5 Glutaacutericoaciduria tipo II
Deacuteficit de AcetilCoA 9 a 1 a 3 m Sta Rosa de Cala
Riboflavina-carnitina-
coenzima Q10-
redoxon-marathon-
dayamineral
no Si
hipotonia global-
rintildeones
agrandados
con hno
Metabolo
6 Oftalmolejiacutea Externa Plus 11 a 23 a 12 a Coacuterdoba
Riboflavina-carnitina-
tiamina-Coenzima Q
10-vitc-succinato de
sodio
si -
con
FRR
si sin ptosis palpebral sd
7 Sin diagnoacutestico especiacutefico 10 m San Pedro Norte Riboflavina-carnitina-
supradyn no si
hipo e hipertoniacutea-
temblores sd
8 Acidosis metaboacutelica 4 m Potrero de Garay Riboflavina-carnitina-
aacutec Foacutelico-biotina- no no hipotoniacutea sd
9 Encefalomiopatiacutea
mitocondrial 9 m 11 a
10a
y 3m Coacuterdoba
Riboflavina-carnitina-
berocca-memorex si si no
fatiga-hipo e
hiperreflexia
osteotendinosa-
espastismo
con hno
Convulsiones
hipoacusia
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
IDdeg DIAGNOSTICO E1 E2 T1 PROCEDENCIA TRATAMIENTO B AM C SINTOMAS ANTECEDENTES
10
Glutaacutericoaciduria tipo II oacute
Deacuteficit Muacuteltiple de
Deshidrogenasa
9 m 4 a 3a y
3 m La Rioja Riboflavina-carnitina no no hipotoniacutea sin
11 Oftalmolejiacutea Externa Plus 11 a 14 a 3 a Villa Dolores
Riboflavina-carnitina-
coenzima Q10-
redoxon-marathon-
dayami
si -
con
FRR
si no ataxia-temblor-
ptosis palpebral sin
12 Oftalmolejiacutea Externa Plus 13 a 28 a 15 a Santa Fe
Riboflavina-carnitina-
tiamina-Coenzima Q
10-vitc-succinato de
sodio
si -
con
FRR
no fatiga-ptosis
palpebral sin
13 Oftalmolejiacutea Externa Plus 25 a 33 a 8 a Coacuterdoba Coenzima Q 10 si - sin
FRR si no
fatiga-ptosis
palpebral-diplejia sd
14 Oftalmoplejia Progresiva 19 a 35 a 16 a Coacuterdoba Coenzima Q 10
si -
con
FRR
si no fatiga-ptosis
palpebral
con Hnos tios
primos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
IDdeg DIAGNOSTICO E1 E2 T1 PROCEDENCIA TRATAMIENTO B AM C SINTOMAS ANTECEDENTES
15 Oftalmoplejia Progresiva 25 a 28 a 3 a Coacuterdoba Coenzima Q 10
si -
con
FRR
si no fatiga-ptosis
palpebral
con Hnos tios
primos
16 Oftalmoplejia Progresiva 33 a 41 a 7 a Coacuterdoba Coenzima Q 10
si -
con
FRR
si no fatiga-ptosis
palpebral
con Hnos tios
primos
17 Oftalmoplejia Progresiva 31 a 42 a 8 a Coacuterdoba Coenzima Q 10
si -
con
FRR
si no fatiga-ptosis
palpebral
con Hnos tios
primos
E1= edad al comienzo de los siacutentomas E2= edad al confirmar el diagnoacutestico T1= tiempo entre comienzo de los siacutentomas y el diagnoacutestico AM= alteracioacuten en las
mitocondrias C= convulsiones B= biopsia de muacutesculo a=antildeos m=meses = por hipoglucemia
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
70
ANEXO 3 PRESENTACIONES A CONGRESOS Y
PUBLICACIONES
ldquoESTUDIO DE UTILIZACIOacuteN DE MEDICAMENTOS NO DISPONIBLES
(MND) EN UN SERVICIO DE FARMACIA HOSPITALARIO DE COacuteRDOBArdquo Fontana D
Bustos Fierro C Gavelli ME Pirazzini M Tartabini L Mazzieri MR XX Congreso
Farmaceacuteutico Argentino ldquoEl Farmaceacuteutico dentro de la Poliacutetica Sanitaria y Social
gestionando el cambiordquo4 al 6 de Agosto de 2011 Potrero de los Funes San Luis
Argentina
ldquoMITOCHONDRIAL DISEASES IN CORDOBA (ARGENTINA)
PHARMACOEPIDEMIOLOGICAL STUDYrdquo Autores Gavelli ME Mazzieri MR Guelbert N
Fontana D 2ordf Reunioacuten Internacional de Ciencias Farmaceacuteuticas 22 y 23 de Noviembre
de 2012 Facultad de Ciencias Bioquiacutemicas y Farmaceacuteuticas Universidad Nacional de
Rosario Rosario Santa Fe Argentina
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA)
ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOacuteGICO Gavelli ME Mazzieri MR Guelbert N Fontana
D Revista Bitacora Digital Vol1 Ndeg 1 Mayo del 2013 Disponible en
httprevistasunceduarindexphpBitacoraarticleview4621
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
5
ABREVIATURAS Y SIGLAS
ADNmt aacutecido desoxirribonucleacuteico mitocondrial
ADNn aacutecido desoxirribonucleacuteico nuclear
ADP adenosiacuten difosfato
AIFA Agencia Italiana del Faacutermaco
ANAMED Departamento Agencia Nacional de Medicamentos del Instituto de Salud
Puacuteblica de Chile
ANMAT Administracioacuten Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica
ANVISA Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria
ARN aacutecido ribonucleacuteico
ATP adenosin trifosfato
ATPasa adenosiacuten trifosfato desfosforilasa enzimas que intervienen en la desfosforilacioacuten
del ATP en ADP
Ca+2 calcio ioacutenico
CEMECO Centro de Estudios de las Metabolopatias congeacutenitas de Coacuterdoba
CoQ coenzima Q 10
COX citocromo oxidasa
CP consultorios privados
EEUU Estados Unidos
EM enfermedades mitocondriales
EMA Agencia Europea de Medicamentos
ER enfermedades raras
EUM estudio de utilizacioacuten de medicamentos
Fadepof Federacioacuten Argentina de Enfermedades Poco Frecuentes
FADH2 falviacuten adeniacuten deshidrogenasa
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
6
FDA Agencia de Alimentos y Medicamentos del gobierno de los Estados Unidos
FF formulaciones farmaceacuteuticas
FRR fibras rasgadas rojas
Geiser Grupo de Enlace Investigacioacuten y Soporte en Enfermedades Raras
GICONA Sistema Gestioacuten de la Informacioacuten de ANAMED
HC historias cliacutenicas
HN hospital de Nintildeos
HNC hospital Nacional de Cliacutenicas
IFA ingrediente farmaceacuteutico activo
(I+D) investigacioacuten y desarrollo
ISP Instituto de Salud Puacuteblica de Chile
LOMAC Listado Oficial de Medicamentos Actualmente Comercializados
MELAS siacutendrome de encefalopatiacutea mitocondrial acidosis laacutectica y episodios stroke-like
MH medicamentos hueacuterfanos
MND medicamentos no disponibles
NADH nicotinamida deshidrogenasa
OMS Organizacioacuten mundial de la salud
Oxphos sistema de fosforilacioacuten oxidativa
PERUDIS base de datos oficial de los medicamentos que cuentan con registro
sanitario para su comercializacioacuten en Peruacute
QH2 coenzima Q reducida o ubiquinol
SF servicio de farmacia
SNC sistema nervioso central
UNIMED Unidad de Medicamentos y Tecnologiacutea en Salud
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
7
PROacuteLOGO
En este trabajo de tesis quise de alguna manera reivindicar la funcioacuten primordial
del farmaceacuteutico como es la elaboracioacuten de medicamentos magistrales tan
olvidada en los tiempos que corren por el auge de los grandes laboratorios
Motivoacute este estudio el hecho de que me desempentildeo como farmaceacuteutica en el
Departamento de Elaboracioacuten de Formulaciones Farmaceacuteuticas de la Farmacia
Central del Hospital Nacional de Cliacutenicas donde preparamos formulaciones
magistrales Beneficiando con esta actividad a numerosos pacientes que
concurren a nuestro hospital o que son derivados desde otros centros
asistenciales ante la falta de disponibilidad de la terapia farmacoloacutegica necesaria
ya sea porque no es producida por la industria o porque no estaacute en el mercado a
la dosis que se la ha prescripto su meacutedico por tratarse generalmente de nintildeos
Ante estos requerimientos fue que surgioacute la necesidad de determinar queacute ocurririacutea
con este tipo de pacientes y en particular los que habiacutean sido diagnosticados con
EM
Con lo investigado se pudo dar visibilidad a los pacientes con EM que son
atendidos en el SF de nuestro hospital y conocer sus tratamientos
farmacoterapeacuteuticos Ademaacutes quedoacute en evidencia la relevancia y la importancia
de la existencia del Departamento de Elaboracioacuten en el aacutembito farmaceacuteutico
sobre todo en el hospitalario cumpliendo asiacute con un fin social como es que el
paciente acceda al medicamento que necesita en la dosis y el momento justo
Resolviendo de esta manera un problema sanitario como es la falta de
disponibilidad de medicamentos cualquiera sea su origen
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
8
RESUMEN
Uno de los objetivos de este trabajo es poner en evidencia la cantidad de
pacientes con Enfermedades Mitocondriales (EM) bajo tratamiento farmacoloacutegico
que se atienden en la ciudad de Coacuterdoba y que retiran medicamentos en el
Servicio de Farmacia (SF) del Hospital Nacional de Cliacutenicas (HNC) Ademaacutes se
propone describir las caracteriacutesticas demograacuteficas y cliacutenicas de estos pacientes
identificar los medicamentos prescriptos sus pautas de uso y analizar su
disponibilidad nacional e internacional
El tipo de estudio fue observacional descriptivo retrospectivo (abril 2010-
diciembre 2011 muestreo por conveniencia) La informacioacuten se tomoacute de recetas
historias cliacutenicas y entrevistas a profesionales Para el anaacutelisis de disponibilidad
se consultoacute a agencias reguladoras de nuestro paiacutes y otros de referencia
El trabajo farmacoepidemioloacutegico realizado permitioacute dar visibilidad a 17 pacientes
con EM en Coacuterdoba El 59 de los individuos estudiados fueron mujeres la edad
promedio de los pacientes oscilaba alrededor de los 30 antildeos el 82 eran
oriundos de Coacuterdoba (repartidos en partes iguales entre capital e interior) y el
restante 18 proveniacutean del interior del paiacutes Los diagnoacutesticos encontrados fueron
oftalmoplejiacutea progresiva aciduria glutaacuterica tipo II encefalomiopatiacutea y miopatiacutea
mitocondrial entre otros
Tambieacuten se registraron los tratamientos farmacoloacutegicos empleados en los
pacientes estudiados los que consistieron principalmente en complementos
vitamiacutenicos El 50 de estos medicamentos son Medicamentos No Disponibles
(MND) en nuestro paiacutes como son la riboflavina la tiamina y la coenzima Q10
Algunos tampoco estaacuten disponibles en otros paiacuteses consultados (ver Tabla) Esto
permite enfatizar sobre la importancia que tiene su elaboracioacuten como
medicamentos magistrales desde el SF del HNC
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
9
Tabla Farmacoterapia prescripta para pacientes con EM
Disponibilidad nacional e internacional
IFA prescripto (ATC)
Pautas de tratamiento dosis frecuencia viacutea
Ndeg pacientes
()
Paiacutes en el que estaacute disponible
Riboflavina (A11HA04)
50mg6812hsoral 12 (71) Ninguno
CoenzimaQ10 (C01EB09)
100mg8hsoral 11 (64) Soacutelo en Peruacute
300mg24 hsoral Ninguno
Tiamina (A11DA01) 100mg8hsoral 10 (59) Soacutelo en Peruacute
300mg24hsoral Soacutelo en Peruacute Bolivia Italia
Carnitina (A16AA01) 50mg-1g681224hsoral 4 (24) Todos
Aacutecido Foacutelico (B03BB01)
1mg24hsoral 1 (6) Todos
Multivitaminas Seguacuten caso 10 (59) Todos
Otros (co-morbilidad)
Seguacuten caso 10 (59) Todos
Acetilcisteiacutena amoxicilina ampicilina ceftriaxona enalapril fenobarbital gentamicina lorazepam metilfenidato sulfato de hierro IFA ingrediente farmaceacuteutico activo Seguacuten consulta a ANMAT (Administracioacuten Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica Argentina) ANVISA (Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria Brasil) UNIMED (Unidad de Medicamentos y Tecnologiacutea Bolivia) ISP (Instituto de Salud Puacuteblica Chile) FDA (Food and Drug Administration EEUU) AIFA (Agencia Italiana del Faacutermaco Italia) PERUDIS (Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos Peruacute) EMA (European Medicines Agency Unioacuten Europea)
Dado que no existen datos epidemioloacutegicos publicados sobre los pacientes con
EM en Coacuterdoba Argentina tener un registro de quienes la padecen y los
tratamientos farmacoloacutegicos empleados aporta resultados que pueden ser el
punto de partida para investigaciones cliacutenicas maacutes exhaustivas
Palabras claves enfermedad mitocondrial medicamentos no disponibles
farmacoepidemiologiacutea
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
10
RESUMEN GRAacuteFICO
Medicamentos No Disponibles para Enfermedades Mitocondriales en Argentina
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
11
Mitochondrial diseases in Coacuterdoba (Argentina)
Pharmacoepidemiological study
SUMMARY
This field work aimed to determine the number of patients with mitochondrial
diseases (MD) under pharmacological treatment who are being treated at the city
of Coacuterdoba and acquired medications at the Pharmacy Department of the
ldquoHospital Nacional de Cliacutenicasrdquo (HNC) It was also of interest to describe the
demographic and clinical characteristics of these patients identify prescription its
dosage frequency and route of administration Finally its availability in Argentina
and others reference countries were verified
A retrospective observational study was conducted A list of patients with a
presumptive diagnosis of MD who retired pharmaceutical compounding between
April 2010 and December 2011 was obtained from a convenience sample using
the recipes received
This pharmacoepidemiological research allowed the detection of 17 patients with
MD in Coacuterdoba The 59 patients were women with an average age of 30 years
and they were the 82 from Coacuterdoba and the rest from the interior of the country
The specific diagnostics were progressive oftalmoplejy glutaricoaciduria type II
mitochondrial encefalomiopatia mitochondrial miopatia and the outhers
The drugs consisted mainly of vitamin supplements Fifty percent of them are not
available medicines in Argentina and some of them are not available in other
countries surveyed either (see Table) This situation emphasizes the importance of
their development as pharmaceutical compounding from the Pharmacy
Department of HNC
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
12
Table Treatments pharmacological prescribed for MD patients National and international Availability
IFA (ATC) Guide(dosesfrequencytract) Patients () Availability
Riboflavin (A11HA04)
50mg6812hsoral 12 (71) No
Coenzyme Q10
(C01EB09)
100mg8hsoral
300mg24hsoral 10 (59)
No (Yes Peru)
No
Thiamine (A11DA01)
100mg8hsoral
4 (24)
No (Yes Peru)
300mg24hsoral No (Yes Peru
Bolivia Italy)
Carnitine (A16AA01)
50mg-1g681224hsoral 11 (64) Yes
Folic Acid (B03BB01)
1mg24hsoral 1 (6) Yes
Multivitamins According to case 10 (59) Yes
Others (co-morbidity)
According to case 10 (59) Yes
Acetilcisteiacutena amoxicilina ampicilina ceftriaxona enalapril fenobarbital gentamicina lorazepam metilfenidato sulfato de hierro IFA ingrediente farmaceacuteutico activo Consulting by ANMAT (Administracioacuten Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica Argentina) ANVISA (Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria Brasil) UNIMED (Unidad de Medicamentos y Tecnologiacutea Bolivia) ISP (Instituto de Salud Puacuteblica Chile) FDA (Food and Drug Administration EEUU) AIFA (Agencia Italiana del Faacutermaco Italia) PERUDIS (Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos Peruacute) EMA (European Medicines Agency Unioacuten Europea)
Since there are no published epidemiological data in CordobaArgentina about
patients with MD the results are important for designing future more exhaustive
surveillance studies
Key words mitochondrial disease non available medicines
pharmacoepidemiolgy
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
13
CAPIacuteTULO 1 INTRODUCCIOacuteN
11- LA MITOCONDRIA
111- Definicioacuten
Las mitocondrias son organelas subcelulares claves en la generacioacuten de energiacutea
y esenciales para la supervivencia de la vida humana Son los compartimentos
responsables de generar maacutes del 90 de la energiacutea que el cuerpo necesita para
mantener la vida y apoyar el crecimiento 1-3
112- Formas y distribucioacuten de las mitocondrias
Las mitocondrias se caracterizan por tener formas filamentosas redondeadas o
helicoidales de 05 micras de ancho hasta entre 2 y 50 micras de largo y con
estructura homogeacutenea 1-3
Se encuentran cientos de miles de mitocondrias en el citoplasma de cada ceacutelula
eucariota del cuerpo con excepcioacuten de los gloacutebulos rojos de la sangre El nuacutemero
de mitocondrias depende del tipo de ceacutelulas como ejemplo 1000-1600
mitocondrias en hepatocitos 300000 mitocondrias en ovocitos o 1 mitocondria en
flagelados 1-3
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
14
Se distribuyen por todo el citoplasma pero si la ceacutelula es especializada las
mitocondrias se agruparan en las zonas donde hace falta maacutes energiacutea (tuacutebulos
renales conos y bastones espermatozoides y ceacutelulas musculares estriadas) 1-3
113- Caracteriacutesticas Estructurales de las mitocondrias
La mitocondria estaacute rodeada por un sistema de doble membrana externa e
interna separadas por un espacio intermembranas
La membrana mitocondrial externa es una estructura completamente permeable
con canales que permiten la difusioacuten libre de moleacuteculas pequentildeas El espacio
intermembranas tiene una composicioacuten similar a la del citosol La membrana
mitocondrial interna forma numerosos pliegues o crestas que se extienden hacia
el interior o matriz y que incrementan su superficie En esta membrana interna se
localiza el denominado sistema de fosforilacioacuten oxidativa (Oxphos) ya que ella
contiene maacutes del 70 de las proteiacutenas que intervienen en dicho proceso como
asiacute tambieacuten las sustancias que intervienen en el transporte de metabolitos entre el
citosol y la mitocondria Constituye tambieacuten una barrera funcional dado que es
Figura 1 Estructura de la Mitocondria
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
15
impermeable a la mayoriacutea de los iones y moleacuteculas pequentildeas siendo esto una
propiedad criacutetica necesaria para mantener el gradiente de protones que dirige la
fosforilacioacuten oxidativa Este sistema Oxphos consta de cinco complejos
multienzimaacuteticos (Tabla 1)1-4
Tabla 1 Complejos Mitocondriales sus nombres constituyentes y acciones
Complejo Nombre
Constituyentes
codificados
ADNmt
Accioacuten
I NADH-CoQ
oxidoreductasa 25 polipeacuteptidos 7 Oxidacioacuten NADH
II Succinato CoQ
oxidorreductasa 5 polipeacuteptidos 0
Oxidacioacuten sustratos FADH2
dependientes
III QH2 citocromo C
oxidorreductasa 11 subunidades 1
Oxidacioacuten sustratos NADH
y FADH2 dependientes
IV Citocromo C
oxidasa (COX) 13 subunidades 3
Transfiere equivalentes
reductores del citocromo C
al oxiacutegeno molecular
V ATP sintetasa
2 subunidades
12-14 polipeacuteptidos
2
Convierte gradiente
transmembrana en energiacutea
(ADP ATP)
NADH nicotinamida deshidrogenasa CoQ coenzima Q o ubiquinona
QH2 coenzima Q reducida o ubiquinol FADH2 flavin adenin dinucleoacutetido
COX citrocromo C oxidasa ATP adenosin trifosfato ADP adenosin difosfato
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En la matriz mitocondrial estaacuten contenidos el aacutecido desoxirribonucleico
mitocondrial (ADNmt) y las enzimas responsables de las reacciones centrales del
metabolismo oxidativo 1-4
114- Funcioacuten de las mitocondrias
La funcioacuten principal de las mitocondrias es la produccioacuten de la energiacutea celular
mediante la oxidacioacuten enzimaacutetica de las moleacuteculas nutritivas en el ya mencionado
sistema Oxphos la que es acumulada en forma de adenosin trifosfato (ATP)
Tambieacuten tienen otras funciones en la fisiopatologiacutea celular tales como regulacioacuten
intracelular de calcio ioacutenico (Ca+2) termogeacutenesis y control de la apoptosis Son las
principales generadoras de especies reactivas del oxigeno en la ceacutelula y pueden
provocar la muerte celular por necrosis en condiciones de estreacutes oxidativo Son
claves en la generacioacuten de la energiacutea por ello son esenciales para la
supervivencia de la vida humana Estaacuten movieacutendose continuamente se parten se
deforman se fusionan 145
115- Sistema de reproduccioacuten de las mitocondrias
Las mitocondrias se reproducen mediante escisioacuten bipartita y contienen ADN
propio mitocondrial (ADNmt) que se replica cada vez que la organela se divide
Una de las particularidades de estos orgaacutenulos es la de tener reproduccioacuten
intracelular independiente ya que poseen un sistema geneacutetico con toda la
maquinaria necesaria para su expresioacuten es decir para replicar transcribir y
traducir la informacioacuten geneacutetica que contiene El ADNmt humano es una moleacutecula
circular compuesta por pares de bases que contiene informacioacuten para 37 genes
Entre ellos se encuentran 13 polipeacuteptidos que son subunidades de las enzimas de
cuatro de los cinco complejos multienzimaacuteticos del sistema Oxphos (7
subunidades del complejo I 1 del complejo III 3 del complejo IV y 2 del complejo
V ver tabla 1) El resto de los polipeacuteptidos componentes de estos complejos asiacute
como el complejo II completo estaacuten codificados en el ADN nuclear (ADNn)
Las mutaciones del ADNmt tienen caracteriacutesticas especiales debido a
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17
1 Herencia materna las mitocondrias se heredan de la madre por lo que ella
transmite el genoma mitocondrial a todos sus hijos pero solo las mujeres lo
transmiten de nuevo a la siguiente generacioacuten
2 Heteroplasmia las copias mutadas del ADNmt suelen estar en las
mitocondrias mezcladas junto con copias normales
3 Segregacioacuten mitoacutetica en cada divisioacuten celular (mitosis) las moleacuteculas de
ADNmt se reparten al azar entre las ceacutelulas hijas pudiendo dar lugar a tres
situaciones posibles homoplasmia normal homoplasmia mutada y
heteroplasmia
4 Efecto umbral cada tejido tiene unas necesidades miacutenimas de ATP para su
buen funcionamiento Si eacutestas no son cubiertas por tener un exceso de
copias mutadas inicia siacutentomas de deficiencia de energiacutea Esto se conoce
como efecto umbral y es propio de cada tejido siendo los maacutes susceptibles
los de mayor necesidad energeacutetica (sistema nervioso y muacutesculo)
5 Alta tasa de mutacioacuten el ADNmt es muy vulnerable y presenta una tasa de
mutacioacuten muy superior al ADNn La tasa de mutacioacuten espontaacutenea del
ADNmt es 10 veces mayor que en el ADNn
6 Puede producirse un defecto en la produccioacuten de energiacutea cuando alguna
de las proteiacutenas que constituyen el sistema Oxphos no se genera
correctamente o bien cuando los componentes de la cadena no se
ensamblan bien entre ellos
7 Estos defectos pueden ser hereditarios o adquiridos Una causa frecuente
de defecto adquirido en la produccioacuten de energiacutea es el envejecimiento
Todas estas caracteriacutesticas descriptas condicionan que las enfermedades
mitocondriales sigan un patroacuten de transmisioacuten particular De forma autosoacutemica
(dominante o recesiva) para las alteraciones que tienen lugar en el ADNn y
vertical o materna para las alteraciones del ADNmt ya que como se expresoacute maacutes
arriba la mayoriacutea de las proteiacutenas del sistema Oxphos estaacuten codificadas por el
ADNn pero 13 de ellas lo hacen por el ADNmt Dicha circunstancia coadyuva a
la complejidad de las alteraciones debido a que pueden ser causadas por
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mutaciones en los genes nucleares o mitocondriales Ambos sistemas geneacuteticos
interaccionan entre ellos de manera que el buen funcionamiento de la
fosforilacioacuten oxidativa depende tambieacuten de su correcta coordinacioacuten 1-5
12- LAS ENFERMEDADES MITOCONDRIALES (EM)
121- Definicioacuten de EM
Las Enfermedades Mitocondriales (EM) son un grupo heterogeacuteneo de
manifestaciones caracterizadas por la alteracioacuten geneacutetica estructural o
bioquiacutemica de las mitocondrias (definidas en la seccioacuten 111) que da como
resultado el mal funcionamiento de dichas organelas Se expresan mediante un
fenotipo complejo en la mayoriacutea de los pacientes 2
En estas enfermedades se genera cada vez menos energiacutea en el interior de la
ceacutelula debido a la disfuncioacuten de la cadena respiratoria producida por el fallo en el
sistema Oxphos que como ya se mencionoacute es la ruta final del metabolismo
energeacutetico mitocondrial y por consiguiente se produce una deficiencia en la
biosiacutentesis del ATP Entonces puede presentarse lesioacuten a nivel celular o incluso
la muerte de la ceacutelula y si este proceso se repite en todo el cuerpo los sistemas
completos comienzan a fallar y la vida de la persona que lo sufre estaacute en grave
riesgo 26-10
Dependiendo de queacute ceacutelulas resulten afectadas seraacuten los siacutentomas que se
pondraacuten de manifiesto vieacutendose alterados preferentemente los tejidos que
requieren altos niveles energeacuteticos como son el cerebro los nervios perifeacutericos
los ojos los muacutesculos esqueleacuteticos el corazoacuten y las glaacutendulas endocrinas por
esta caracteriacutestica principal de estas patologiacuteas como es el defecto en la
produccioacuten de ATP 125611
El factor comuacuten entre estas enfermedades es la perdida de la capacidad
metaboacutelica por parte de las mitocondrias de los tejidos o zonas afectadas El
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metabolismo requiere de cientos de reacciones quiacutemicas y cuando uno o maacutes de
los intermediarios en estas reacciones no funcionan de forma adecuada hay una
crisis energeacutetica Como resultado los productos del metabolismo incompleto
pueden acumularse como veneno en el cuerpo Estos metabolitos toacutexicos pueden
interrumpir otras reacciones quiacutemicas importantes para la supervivencia celular
empeorando auacuten maacutes la crisis energeacutetica Ademaacutes pueden actuar como radicales
libres (sustancias reactivas que por siacute solas forman compuestos dantildeinos con otras
moleacuteculas) causando auacuten maacutes dantildeo a las mitocondrias a traveacutes del tiempo 8
La deficiencia de las proteiacutenas mitocondriales involucradas en el sistema Oxphos
y responsables de la siacutentesis de ATP puede estar causada por mutaciones en el
ADNmt o bien en genes nucleares (ADNn) que codifican para dichas proteiacutenas
Durante muchos antildeos soacutelo se habiacutean encontrado mutaciones en el ADNmt hoy
en diacutea se han comenzado a identificar genes nucleares codificantes de proteiacutenas
de los complejos del sistema Oxphos o responsables de su ensamblaje Entre las
mutaciones que originan EM se incluyen defectos del metabolismo del piruvato
ciclo de Krebs cadena respiratoria sistema Oxphos y oxidacioacuten de aacutecidos grasos
con la consiguiente deficiencia en la biosiacutentesis del ATP 15612
122- Manifestaciones cliacutenicas de las EM y sus causas
Las manifestaciones cliacutenicas de estas enfermedades son muy variadas y pueden
afectar a cualquiera yo todos los oacuterganos y tejidos ya que la siacutentesis de ATP se produce
en todos ellos y en cualquier etapa de la vida a cualquier edad Estas enfermedades
afectan principalmente a los nintildeos pero tambieacuten a adultos
Como ya se mencionoacute cuando existe un defecto en la produccioacuten de energiacutea las
reacciones metaboacutelicas que la requieren no funcionan eficazmente ni tampoco lo
hacen los oacuterganos y sistemas de nuestro organismo especialmente aqueacutellos
altamente dependientes de energiacutea para su funcionamiento (cerebro y sistema
nervioso en general muacutesculo hiacutegado rintildeoacuten) La mayoriacutea de los pacientes sufren
encefalopatiacutea y muchos otros oacuterganos pueden afectarse como hiacutegado rintildeoacuten
muacutesculo corazoacuten retina meacutedula oacutesea nervio perifeacuterico y paacutencreas
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
20
Para entender la multiplicidad de siacutentomas de las EM es necesario tener presente
lo explicado en la seccioacuten 115 Un defecto de la cadena respiratoria puede
heredarse por viacutea materna si estaacute causado por mutaciones del ADNmt de forma
autosoacutemica recesiva o autosoacutemica dominante si las mutaciones se producen en
un gen nuclear (ADNn) y en algunos casos pueden producirse esporaacutedicamente
Por otra parte una mutacioacuten del ADNn puede afectar el ADNmt como ocurre en
las delecciones muacuteltiples y las deplecciones que afectan al ADNmt pero la causa
son mutaciones en el ADNn
Con todo esto se observa que la variacioacuten de las manifestaciones de las EM
pueden ser explicadas no solo por la heterogenicidad en las mutaciones del
ADNmt sino tambieacuten por las que se producen en el ADNn o por fallas en el
transporte de proteiacutenas del citoplasma a la mitocondria y que estaacuten codificadas
por ADN nuclear los factores nucleares que intervienen en el correcto ensamble
de los complejos de la cadena respiratoria la integridad del ADNmt y la
replicacioacuten que demandan factores codificados en el ADNn o a modificaciones en
la bicapa lipiacutedica de la membrana interna de las mitocondrias en que la cadena
respiratoria estaacute embebida o a defectos producidos dado que las mitocondrias se
mueven en la ceacutelula se dividen por fisioacuten y se fusionan entre siacute
A todo lo anterior se antildeade que las mitocondrias tambieacuten pueden lesionarse por el
incremento del Ca+2 citosoacutelico y por el estreacutes oxidativo entre otros
Este amplio abanico de alteraciones en el metabolismo oxidativo mitocondrial
condiciona cuadros heterogeacuteneos englobados bajo la denominacioacuten de EM y se
presentan como patologiacuteas con manifestaciones cliacutenicas muy diversas dentro de
las enfermedades metaboacutelicas
En la severidad de la manifestacioacuten de la enfermedad intervienen varios factores
la naturaleza de la mutacioacuten el grado de heteroplasmia los requerimientos
energeacuteticos del tejido y la capacidad del tejido para compensar el dantildeo celular127
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
21
123- Clasificacioacuten de las EM
De acuerdo con lo expresado anteriormente la clasificacioacuten de los distintos tipos
de EM especiacuteficas es difiacutecil ya que pueden presentar una amplia variedad de
siacutentomas y signos que generalmente no se ajustan a fenotipos cliacutenicos puros o
preconcebidos
Esta heterogeneidad de las manifestaciones cliacutenicas morfoloacutegicas y bioquiacutemicas
de las EM hace que su clasificacioacuten se base comuacutenmente en las caracteriacutesticas
geneacuteticas de las mutaciones que en las manifestaciones cliacutenicas observadas a
pesar de que en algunos casos una misma mutacioacuten pueda dar lugar a fenotipos
cliacutenicos muy diversos y viceversa
Las patologiacuteas producidas por mutaciones del ADNmt tienen una evidente variada
expresioacuten cliacutenica en los seres humanos413 y pueden clasificarse en tres
categoriacuteas de acuerdo a si la lesioacuten es en el reordenamiento a gran escala o una
mutacioacuten puntual en el ARN de transferencia o una mutacioacuten puntual en los genes
que codifican proteiacutenas Los fenotipos maacutes comunes son14 siacutendrome de Kearns-
Sayre siacutendrome de Pearson la encefalopatiacutea mitocondrial la acidocis laacutectica con
episodios de apoplejiacutea (MELAS) entre otros
Dentro de las enfermedades producidas por mutaciones a nivel del ADNn se
encuentran el siacutendrome de Leigh y la mioglobinuria recurrente seguacuten el complejo
afectado 11
Por otra parte teniendo en cuenta las manifestaciones cliacutenicas se las puede
dividir en dos grupos uno con caracteriacutesticas neuroloacutegicas centrales (incluida
encefalopatiacutea episodios similares al accidente cerebrovascular crisis convulsivas
demencia y ataxia) y el otro con caracteriacutesticas neuroloacutegicas perifeacutericas (incluida
miopatiacutea oftalmoplejiacutea y neuropatiacutea perifeacuterica) 12
En las Miopatiacuteas Mitocondriales la participacioacuten muscular es praacutecticamente
exclusiva aunque pueden existir signos menores de afectacioacuten del SNC La
variabilidad cliacutenica es tambieacuten importante no pudieacutendose delimitar entidades
precisas la clasificacioacuten suele hacerse seguacuten la asociacioacuten de siacutentomas que
presenten 7
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22
Por ello tanto el diagnoacutestico definitivo como el consejo geneacutetico son
extraordinariamente complejos y difiacuteciles Las enfermedades mitocondriales son
graves No obstante el diagnoacutestico y tratamiento tempranos pueden mejorar la
calidad de vida de algunos pacientes 11
124- Diagnoacutestico de EM
El diagnoacutestico de EM se debe considerar en todo paciente que presenta un
trastorno progresivo multisisteacutemico de causa desconocida con caracteriacutesticas
neuroloacutegicas predominantes como encefalopatiacutea accidentes cerebro-vasculares
crisis convulsivas demencia ataxia miopatiacutea oftalmoplejiacutea o neuropatiacutea
perifeacuterica 145
Aunque existen siacutendromes cliacutenicos perfectamente definidos en muchas
ocasiones el paciente presenta una asociacioacuten de siacutentomas y signos que pueden
modificarse a lo largo de la evolucioacuten del proceso por lo que el estudio de la EM
puede ser complejo El diagnoacutestico final ha de realizarse conjugando varios
factores cliacutenicos bioquiacutemicos (valoracioacuten de la actividad enzimaacutetica de los
complejos de la cadena respiratoria) anatomopatoloacutegicos y geneacuteticos Seguacuten los
resultados obtenidos podremos obtener un diagnoacutestico confirmatorio probable
posible o descartar la enfermedad 15
El diagnoacutestico de las enfermedades del metabolismo energeacutetico mitocondrial
puede resultar muy complejo Esto se debe esencialmente a dos factores
1- La presentacioacuten cliacutenica y las alteraciones bioquiacutemicas detectadas por el
anaacutelisis de metabolitos en fluidos bioloacutegicos no son especiacuteficas del defecto
metaboacutelico
2- Las pruebas bioquiacutemicas no siempre son informativas y la obtencioacuten de
resultados normales no descarta la presencia de una EM por ello en ocasiones
se requieren pruebas dinaacutemicas que pongan de manifiesto la alteracioacuten del
metabolismo energeacutetico
El diagnoacutestico definitivo de una EM es difiacutecil de realizar aunque existen
exaacutemenes de orientacioacuten y de confirmacioacuten que pueden resultar uacutetiles Dentro de
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
23
los primeros se describen la indagacioacuten sobre antecedentes familiares y
genealogiacutea el examen fiacutesico y neuroloacutegico la evaluacioacuten cardioloacutegica el examen
oftalmoloacutegico y auditivo los estudios endocrinoloacutegicos A ellos se suman meacutetodos
complementarios como los de neuroimaacutegenes (tomografiacutea axial computada
cerebral resonancia magneacutetica nuclear tomografiacutea por emisioacuten de fotoacuten uacutenico
cerebral SPECT cerebral) el electroencefalograma y los anaacutelisis de laboratorio
en orina y en sangre Dentro de los estudios confirmatorios la biopsia de muacutesculo
esqueleacutetico es la base para el diagnoacutestico de EM la presencia de FRR es
patognomoacutenico de un trastorno mitocondrial (Ver Anexo 1 imagen de FRR) Otras
pruebas colorimeacutetricas en el muacutesculo como citocromo C oxidasa ATPasa
nicotinamida deshidrogenasa y la presencia de liacutepidos orientan mucho al
diagnoacutestico Es fundamental el estudio de las mitocondrias por microscopia
electroacutenica (afectacioacuten mitocondrial por la presencia inclusiones para cristalinas
yo alteraciones estructurales) Tambieacuten se puede realizar biopsia de piel para
estudiar fibroblastos Exaacutemenes maacutes especiacuteficos consisten principalmente en la
deteccioacuten de alteraciones en el ADNmt que incluyen tanto reordenamientos
(delecciones duplicaciones) como mutaciones puntuales Dentro de los estudios
bioquiacutemicos se determina la actividad enzimaacutetica de cada complejo en muacutesculo u
otros tejidos y como estudio geneacutetico se realiza Southern blot 1215
Esto hace que el diagnoacutestico definitivo soacutelo se consiga en muchos casos tras una
larga serie de estudios bioquiacutemicos y moleculares en diferentes tejidos
especialmente en los maacutes afectados cliacutenicamente
125- Historia y Epidemiologiacutea de las EM
La primera descripcioacuten de un paciente con EM data del antildeo 1959 la cual fue
realizada por Luft En las siguientes deacutecadas numerosos pacientes fueron
reportados pero como se mencionoacute maacutes arriba todaviacutea es complejo arribar a un
diagnoacutestico precoz 4
Los caracteres moleculares baacutesicos y peculiares del sistema geneacutetico mitocondrial
se descubrieron al inicio de los antildeos ochenta y en 1988 se encontraron las
primeras mutaciones asociadas a enfermedades Desde entonces el nuacutemero de
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
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mutaciones en el ADNmt y de enfermedades asociadas ha crecido y ha generado
lo que hoy se podriacutea llamar como medicina mitocondrial comprendiendo bajo
esta designacioacuten tanto a las miopatiacuteas mitocondriales como a las citopatias y a las
encefalopatiacuteas mitocondriales 16
La gravedad y el espectro de las EM parece en un primer vistazo
desproporcionado respecto a la cantidad tan pequentildea de ADNmt en el genoma
humano si lo comparamos con la cantidad de ADN presente en el nuacutecleo celular
(alrededor del 01 corresponde al ADNmt unos 37 genes frente al 999
restante unos 24000 genes nucleares) Sin embargo este hecho se debe a que
todo el ADNmt es codificante mientras que en el nuclear existen muacuteltiples
intrones no codificantes de genes en la mitocondria existen menos mecanismos
de reparacioacuten geneacutetica de posibles mutaciones o errores de lectura que en el
nuacutecleo y a que en este orgaacutenulo existe una gran presencia de radicales libres8
A pesar de la importancia que las EM han adquirido uacuteltimamente y de ser
responsables de una considerable morbilidad hasta ahora no se han realizado
estudios exhaustivos sobre su prevalencia en la poblacioacuten general Las razones
son muacuteltiples complejidad de las manifestaciones cliacutenicas necesidad de biopsias
musculares para su diagnoacutestico (no siempre se pueden detectar las mutaciones
en muestras de sangre) necesidad de secuenciar todo el genoma mitocondrial
para poder localizar mutaciones no detectadas hasta ahora problemas eacuteticos
para realizar anaacutelisis geneacuteticos presintomaacuteticos en nintildeos diagnoacutestico erroacuteneo de
muchos pacientes al no ser atendidos en centros especializados etceacutetera
Actualmente maacutes de 200 alteraciones del genoma mitocondrial fueron descriptas
pero la verdadera incidencia y prevalencia de los desoacuterdenes mitocondriales es
desconocida Se estima que la incidencia de las enfermedades mitocondriales es
de 1 en 5000 nacimientos4 Seguacuten datos recientes provenientes de estudios
epidemioloacutegicos globales afectan a 1 de cada 8000 personas de la poblacioacuten
general10 Debido a esta frecuencia de casos son consideradas enfermedades
raras (ER) 17-23
Cuando hablamos de ER nos referimos a aquellas que afectan a pocos pacientes
(baja prevalencia) que presentan gran dificultad en su diagnoacutestico que no tienen
ninguna manifestacioacuten cliacutenica hasta que no aparecen los primeros siacutentomas que
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
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no tienen tratamiento efectivo ni se conocen medidas para prevenirlas La
Organizacioacuten Mundial de la Salud (OMS) las define como de baja prevalencia ya
que afectan de 650 a 1000 personas por cada milloacuten de habitantes (11500 -
11000)24 Sin embargo en paiacuteses con leyes al respecto cada paiacutes establece ese
liacutemite de una forma variable Oficialmente se establece 7510000 para EEUU17
410000 para Japoacuten18 110000 para Australia19 y 510000 para la Unioacuten
Europea20
La OMS estima que existen actualmente unas 6000 ER o de baja prevalencia en
el mundo y solo 1300 se estaacuten investigando Generalmente son enfermedades
graves evolutivas y que suponen un riesgo de vida o de invalidez croacutenica24
En Argentina las ER han tomado visibilidad recientemente Al igual que en paiacuteses
con leyes debido a la motivacioacuten de grupos de pacientes se han conformado
asociaciones que les permiten aunar esfuerzos en la buacutesqueda de soluciones Asiacute
en el antildeo 2002 fue creado el Grupo de Enlace Investigacioacuten y Soporte de ER
(Geiser) El mencionado grupo es la primera organizacioacuten no gubernamental sin
fines de lucro dedicada a mejorar la calidad de vida de las personas que viven
con ER Con un espiriacutetu similar tambieacuten existe la Federacioacuten Argentina de
Enfermedades Poco Frecuentes (Fadepof) que se conforma de numerosas
asociaciones de pacientes 2526 En el antildeo 2009 se sancionoacute una ley sobre ER en
la ciudad autoacutenoma de Buenos Aires27 y en el antildeo 2011 se consiguioacute una ley
nacional28 En ambos casos lo que se ha conseguido es que las ER sean
incluidas en la cobertura de las Obras Sociales y el Programa Meacutedico Obligatorio
126- Tratamiento de las EM
Los tratamientos utilizados en las EM presentan todaviacutea una serie de
interrogantes y limitaciones Actualmente no se encuentra ninguno especiacutefico
establecido para estos trastornos siendo en gran parte de apoyo a fin de
modificar el proceso de la enfermedad Estos pueden incluir el uso de agentes
farmacoloacutegicos nutricionales yo la realizacioacuten de ejercicios fiacutesicos Puesto que no
hay tratamiento curativo en la actualidad los objetivos de este son aliviar los
siacutentomas y retrasar la progresioacuten de la enfermedad 21029
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
26
La farmacoterapia utiliza vitaminas y estaacute orientada a reforzar la funcioacuten de la
cadena respiratoria (usando las moleacuteculas endoacutegenas apropiadas) disminuir la
acumulacioacuten de metabolitos toacutexicos y la produccioacuten de radicales libres Las
vitaminas y cofactores son compuestos necesarios para que las reacciones
quiacutemicas produzcan la energiacutea necesaria para un funcionamiento eficiente de las
ceacutelulas Las vitaminas son esenciales en las reacciones metaboacutelicas en el cuerpo
como catalizadores enzimaacuteticos o como coenzimas que transportan grupos
quiacutemicos entre las enzimas tambieacuten en muchos de los complejos enzimaacuteticos de
la respiracioacuten mitocondrial y otras pertenecen al grupo de antioxidantes dado
que actuacutean eliminando los radicales libres (en los casos de bloqueo en la cadena
respiratoria donde se acumulan sustratos o metabolitos toacutexicos) que intervienen
como aceptores de electrones y previenen el envejecimiento mitocondrial Todas
las vitaminas necesarias son aportadas por una dieta normal en personas sanas y
los cofactores especiacuteficos son sintetizados por su cuerpo Dado que estos hechos
no suceden asiacute en aquellas personas que padecen trastornos mitocondriales es
por lo que el uso de suplementos de vitaminas y cofactores es ampliamente
probado en ellos Debido a la naturaleza variada de las EM algunas terapias
pueden ser uacutetiles en muchos pero no en todos los pacientes Estos compuestos
adicionales pueden servir posiblemente para mejorar la funcioacuten de la enzima y
dar como resultado una mayor eficiencia en la generacioacuten de energiacutea o como
antioxidantes retardando la progresioacuten de la enfermedad 31214 Las vitaminas se
utilizan en general en megadosis y son la riboflavina o vitamina B2 ya que forma
parte de la cadena respiratoria y de varias acil-CoA deshidrogenasas la tiamina o
vitamina B1 por actuar como cofactor del complejo piruvato deshidrogenasa la
biotina o vitamina B8 porque participa como cofactor de la piruvato carboxilasa el
aacutecido ascoacuterbico o vitamina C y el α-tocoferol o vitamina E ya que actuacutean como
antioxidantes la L-carnitina o vitamina B11 que transporta aacutecidos grasos de
cadena larga al interior de la mitocondria Como nutrientes se encuentra la
creatina por ser sustrato para la siacutentesis de fosfocreatina reservorio de energiacutea
en tejido muscular y cerebral y la coenzima Q10 o ubiquinona que participa en la
cadena respiratoria transportando electrones y eliminando radicales libres 361529
Sobre esta uacuteltima se estaacuten llevando a cabo ensayos cliacutenicos de fase 2 30
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
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Estos tratamientos presentan aspectos controvertidos y hasta ahora no existen
estudios basados en evidencia cientiacutefica que permitan comprobar su eficacia y
seguridad La naturaleza variada de estas patologiacuteas ocasiona que algunos
beneficios sean poco previsibles 31
La eficacia del tratamiento farmacoterapeacuteutico variacutea de paciente a paciente
dependiendo del trastorno exacto y de la gravedad del mismo Como regla
general las personas con problemas leves tienden a responder mejor al
tratamiento que aquellos en los que son maacutes graves En algunas circunstancias
el tratamiento se puede adaptar especiacuteficamente para el paciente y estaacute
comprobado que es eficaz mientras que en otra circunstancia es empiacuterico lo
que significa que tiene sentido pero que el beneficio de la terapeacuteutica no es
evidente o comprobado para ser eficaz En otros casos el tratamiento puede ser
beneficioso evidenciaacutendose de inmediato la mejoriacutea en alguacuten trastorno o puede
ser que tarde varios meses en notarse o que nunca pueda ser observada la
mejoriacutea aunque esteacute siendo eficaz para retrasar la enfermedad Otros pacientes
puede que no se beneficien con la terapia El tratamiento debe ser adaptado por
el meacutedico para satisfacer las necesidades de cada paciente
Maacutes allaacute de la farmacoterapia para la EM tambieacuten hay tratamientos estaacutendares
para alguno de los siacutentomas como son los anticonvulsivantes para la epilepsia la
terapia fiacutesica para los problemas motrices etc 3101429
En definitiva en estos pacientes con EM se plantean una serie de medidas que
estaacuten orientadas a no sobrecargar la cadena respiratoria mitocondrial sobre la
base de una dieta la administracioacuten de vitaminas y suplementos y evitando
situaciones que produzcan un alto gasto energeacutetico y que puedan llevar a una
acidosis laacutectica tales como infecciones fiebre estreacutes ejercicio extenuante
ayuno deshidratacioacuten y la administracioacuten de algunos faacutermacos que pueden
presentar cierto riesgo de toxicidad para la mitocondria Como es el caso de
algunos antiepileacutepticos como el valproato soacutedico que inhibe la fosforilacioacuten
oxidativa y afecta a la oxidacioacuten de los aacutecidos grasos como asiacute tambieacuten los
barbituacutericos las hidantoiacutenas y algunos antivirales antibioacuteticos y anesteacutesicos
Evitar el ayuno es quizaacutes la parte maacutes importante del tratamiento para la mayoriacutea
de las personas con trastornos metaboacutelicos El ayuno significa no comer durante
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
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periacuteodos prolongados de tiempo Existen tambieacuten terapias de mantenimiento
encaminadas a evitar y corregir las descompensaciones metaboacutelicas Por otra
parte se deben controlar los diferentes oacuterganos que pueden afectarse
progresivamente 3133
Una cuestioacuten a destacar de la farmacoterapia especiacutefica para EM es que tanto los
aspectos epidemioloacutegicos como los propios de la patologiacutea contribuyen a la falta
de intereacutes de la industria en la investigacioacuten y desarrollo (I+D) de faacutermacos
apropiados En algunos paiacuteses con leyes especiacuteficas para la falta de
disponibilidad medicamentos con estas caracteriacutesticas son llamados hueacuterfanos
(MH)17-20 cuyo abordaje es difiacutecil y complejo Para el caso de las EM al igual que
para otras ER se destacan el desconocimiento de la patogenia la dificultad de
llegar al diagnoacutestico los pocos centros especializados la carencia de estudios
epidemioloacutegicos exhaustivos la inexistencia de tratamientos especiacuteficos y la falta
de disponibilidad de presentaciones comerciales adecuadas entre otros 33-35
Los MH estaacuten definidos legalmente en EEUU Japoacuten Australia y la Unioacuten Europea como aquellos necesarios
para el diagnoacutestico y tratamiento de ER (17-20)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
29
CAPITULO 2 PROBLEMA Y OBJETIVOS
21- PROBLEMA
En nuestro paiacutes no se encuentran datos publicados sobre el nuacutemero de pacientes
afectados con EM ni de los tratamientos empleados Sin embargo en estudios
farmacoepidemioloacutegicos locales dirigidos por la Prof Dra Mazzieri del
Departamento de Farmacia de la Facultad de Ciencias Quiacutemicas de la UNC se
detectaron medicamentos no disponibles (MND) para estas patologiacuteas debido a
la inexistencia en el mercado de presentaciones en la dosis o composicioacuten
adecuada35 Ademaacutes desde el Servicio de Farmacia (SF) del Hospital Nacional
de Cliacutenicas (HNC) de la ciudad de Coacuterdoba se observoacute la dispensacioacuten de
medicamentos elaborados como magistrales para pacientes con EM
El HNC es un centro asistencial de 3er nivel cuyo SF cuenta con un aacuterea
adecuada para la elaboracioacuten de Formulaciones Farmaceacuteuticas (FF)
contemplando buenas praacutecticas de elaboracioacuten o GMP elaborando maacutes de 70
productos catalogados como MND yo hueacuterfanos de suma importancia para
brindar asistencia a los pacientes que los necesitan En este sentido el SF del
HNC desarrolla los medicamentos para resolver el problema de salud de un
paciente en particular
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30
Es frecuente que muchas decisiones de Salud Puacuteblica se tomen a partir de datos
generales y que globalizan los problemas Este proceso permite planificaciones
sencillas y aparentemente homogeacuteneas solo a corto plazo ya que no tienen en
cuenta las condiciones locales que influyen de manera determinante en cualquier
problema sanitario a abordar
Dentro del escenario descripto es que se consideroacute importante llevar a cabo una
investigacioacuten de campo local
Ademaacutes con el fin de identificar MND para EM este estudio incluyoacute un anaacutelisis de
la disponibilidad de los faacutermacos prescriptos en Argentina y en otros paiacuteses de
referencia tal como Brasil Bolivia Chile EEUU Italia Peruacute y en la Unioacuten
Europea
22- OBJETIVOS
221- Objetivo general
Realizar un estudio farmacoepidemioloacutegico descriptivo de los tratamientos
utilizados en EM en los pacientes atendidos en el SF del HNC de la ciudad
de Coacuterdoba
222- Objetivos especiacuteficos
Poner en evidencia la cantidad de pacientes con EM bajo tratamiento
farmacoloacutegico que se atienden en la ciudad de Coacuterdoba y que retiran
medicamentos en el SF del HNC
Describir las caracteriacutesticas demograacuteficas y cliacutenicas de los pacientes con
EM y los tratamientos que reciben
Identificar MND para EM en Argentina y paiacuteses de referencia
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
31
CAPITULO 3 METODOLOGIacuteA
31- LOS ESTUDIOS DE UTILIZACIOacuteN DE MEDICAMENTOS EN EL
CONTEXTO DE LA FARMACOEPIDEMIOLOGIacuteA
La realizacioacuten de este proyecto supone contar con un meacutetodo adecuado
proporcionado por la farmacoepidemiologiacutea ciencia que estudia el uso y el
impacto de los medicamentos en las poblaciones y que resulta de la conjuncioacuten
de la farmacologiacutea cliacutenica y de la epidemiologiacutea La primera estudia los efectos de
los medicamentos en los humanos y la segunda presta el meacutetodo37-42
Para estudiar el uso de los medicamentos en la poblacioacuten la
farmacoepidemiologiacutea propone herramientas uacutetiles como son los estudios de
utilizacioacuten de medicamentos (EUM) La OMS los definioacute como aquellos que tienen
como objetivo de anaacutelisis la comercializacioacuten distribucioacuten prescripcioacuten y uso de
medicamentos en una sociedad con acento especial sobre las consecuencias
meacutedicas sociales y econoacutemicas resultantes En general se desarrollan con la
finalidad de obtener informacioacuten sobre la praacutectica terapeacuteutica habitual y mejorar la
atencioacuten sanitaria de la poblacioacuten a traveacutes del uso racional de los medicamentos
Los EUM pueden aportar informacioacuten sobre cualquiera de los eslabones de la
cadena terapeacuteutica del faacutermaco desde la autorizacioacuten y el registro hasta su uso
por el paciente involucrando las diferentes etapas del suministro 38-43
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
32
Los EUM son estudios observacionales ya que proporcionan una descripcioacuten
sobre coacutemo se estaacuten utilizando los medicamentos en un contexto y en un
momento dado Los Servicios de Farmacia institucionales (de centros
asistenciales puacuteblicos o privados como hospitales cliacutenicas dispensarios etc)
son un punto estrateacutegico para la realizacioacuten de EUM ya que trabajan integrados
al equipo de salud y a los otros servicios cliacutenicos de la institucioacuten y cuentan con
profesionales farmaceacuteuticos en funciones asistenciales 38-43
32- TIPO DE ESTUDIO
Los tipos de estudios en farmacoepidemiologia tienen diferentes clasificaciones
una de ellas es seguacuten la clase de medios utilizados para obtener los datos
documental de campo o experimental 3841
Investigacioacuten documental es la que obtiene informacioacuten a traveacutes de
fuentes de caraacutecter documental o sea en documentos de cualquier
especie
Investigacioacuten de campo se apoya en informaciones que provienen de
entrevistas cuestionarios encuestas y observaciones y se realiza en el
propio sitio donde se encuentra el objeto de estudio
Investigacioacuten experimental es la que se encuentra dirigida a modificar la
realidad con el propoacutesito de crear el fenoacutemeno mismo que se indaga y asiacute
poder observarlo su informacioacuten la obtiene de la actividad intencional
realizada por el investigador
Por otro lado cuando no se realizan intervenciones sobre el factor estudiado
estamos ante los estudios observacionales que pueden clasificarse en 3841
Descriptivos o exploratorios sirven para formular las primeras hipoacutetesis
Analiacuteticos o explicativos para confirmar hipoacutetesis planteadas
En cualquiera de los dos casos si no existe secuencia temporal o sea la
identificacioacuten del suceso y de los factores se realiza en el mismo momento los
estudios se denominan transversales o de prevalencia Para el caso en que si
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
33
existe secuencia temporal se los llama longitudinales Estos a su vez pueden ser
prospectivos cuando se parte de la identificacioacuten de existencia o no de una causa
posible y se investiga la posterior aparicioacuten de un efecto nos encontramos ante
estudios de cohortes estudios de utilizacioacuten de medicamentos farmacovigilancia
etc o retrospectivos cuando por el contrario partimos de la identificacioacuten del
efecto y se investiga retrospectivamente la exposicioacuten a determinados posibles
factores de riesgo nos encontramos ante estudios caso-control estudios de
utilizacioacuten de medicamentos farmacovigilancia etc 3841
Teniendo en cuenta lo arriba explicado para cumplir con los objetivos propuestos
en nuestro estudio se disentildeoacute un estudio de campo observacional descriptivo
retrospectivo Participaron en la investigacioacuten profesionales del SF del HNC en
forma integrada con meacutedicos del mismo hospital del Centro de Enfermedades
Metaboacutelicas de Coacuterdoba (CEMECO) del Hospital de Nintildeos de la Santiacutesima
Trinidad (HN) y de consultorios privados (CP)
33- FUENTES DE DATOS Y PERIacuteODO DE ESTUDIO
Las fuentes de datos utilizadas fueron de diferente procedencia siendo el punto de
partida las recetas recibidas en el SF del HNC De alliacute se obtuvo un listado de 25
pacientes con diagnoacutestico presuntivo de EM y que retiraron medicamentos
magistrales entre abril del 2010 y diciembre del 2011 como asiacute tambieacuten los datos
correspondientes a los meacutedicos tratantes Una vez seleccionada la poblacioacuten de
estudio se pudo conocer queacute pacientes eran atendidos en la ciudad de Coacuterdoba y
contactar a los profesionales involucrados para entrevistarlos a fin de acceder a la
informacioacuten contenida en las historias cliacutenicas de los pacientes con diagnoacutestico de
EM
34- POBLACIOacuteN Y CRITERIOS DE INCLUSIOacuteN
Para los estudios farmacoepidemioloacutegicos la poblacioacuten o universo puede estar
representado por pacientes profesionales hospitales o centros sanitarios y
medicamentos y puede ser finita o infinita seguacuten se estudie toda la poblacioacuten o
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una parte representativa de la misma muestra mediante la realizacioacuten de un
muestreo
Para nuestro trabajo de campo la poblacioacuten de estudio se definioacute usando un
muestro por conveniencia en el cual se seleccionaron directa e
intencionadamente los individuos de la poblacioacuten por tener faacutecil acceso a
ellos4445
Los criterios de inclusioacuten del estudio contemplaron a pacientes con diagnoacutestico
definitivo de EM y que fueran atendidos en la ciudad de Coacuterdoba Por lo tanto
cuando se aplicaron estos criterios a los 25 pacientes que retiraron medicamentos
del SF del HNC el no cumplimiento del primer requisito excluyoacute a 2 pacientes y
del segundo a 6 lo que permitioacute seguir trabajando con una muestra final de 17
individuos
35- REGISTRO O TOMA DE DATOS
Para recoger y sistematizar la informacioacuten de los pacientes y sus tratamientos se
disentildeoacute una planilla la cual contemploacute los resguardos eacuteticos de confidencialidad de
datos La mencionada planilla (Figura 2) permitioacute el registro de las siguientes
variables a estudiar
Datos demograacuteficos del paciente como el sexo (femenino y masculino) la
edad (0-3 antildeos 4-11 antildeos 12-25 antildeos 26-40 antildeos 41-60 antildeos) y la
procedencia (Coacuterdoba capital interior de Coacuterdoba interior del paiacutes)
Diagnoacutestico principal patologiacuteas concomitantes antecedentes patoloacutegicos
familiares (trastornos neuroloacutegicos y motrices) pruebas diagnoacutesticas
realizadas fechas de primera consulta y de diagnoacutestico final
Tratamientos farmacoloacutegicos prescriptos detallando nombre geneacuterico del
ingrediente farmaceacuteutico activo (IFA) dosis frecuencia viacutea de
administracioacuten e indicaciones
Profesional prescriptor o tratante y lugar de trabajo
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
35
Observaciones que fueron consideradas de importancia
ID DIAGNOS
TICO
MEacuteDICO E1 E2 T1 PROCE
DENCIA
TRATA
MIENTO
B AM C SINTO
MAS
ANTECE
DENTES
E1= edad al comienzo de los siacutentomas E2= edad al confirmar el diagnoacutestico T1= tiempo entre comienzo
de los siacutentomas y el diagnoacutestico AM= alteracioacuten en las mitocondrias C= convulsiones B= biopsia de
muacutesculo
Figura 2 Modelo de Planilla de Registro de Datos
36-ANAacuteLISIS DE LA DISPONIBILIDAD LOCAL E INTERNACIONAL
La confirmacioacuten de la disponibilidad de los medicamentos prescriptos se llevoacute a
cabo en varias etapas En la primera se clasificaron los grupos terapeacuteuticos de
cada faacutermaco o IFA seguacuten el coacutedigo Anatomo-Terapeacuteutico-Quiacutemico propuesto
por la OMS (ATC por sus siglas en ingleacutes) 46 En la segunda se determinoacute la
disponibilidad de los medicamentos prescriptos en Argentina Para lo cual en
primer lugar se investigoacute si estaban registrados y autorizados en nuestro paiacutes
mediante la consulta a la base de datos en liacutenea de la Administracioacuten Nacional de
Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica (ANMAT) 47 (figuras 3 y 4)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
36
Figura 3 Pantalla web de la Paacutegina Principal de ANMAT
r
Figura 4 Pantalla web para la consulta sobre medicamentos autorizados por
ANMAT
Luego para saber si se estaban comercializando efectivamente se consultoacute por
un lado la lista de medicamentos oficialmente comercializados (LOMAC) 48
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
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disponible en la paacutegina web de ANMAT (Figura 5) y por otro lado se contactoacute en
forma directa (teleacutefono o e-mail) a los laboratorios autorizados
Figura 5 Pantalla web de consulta del LOMAC
En la tercera etapa se seleccionaron aquellos medicamentos con problemas de
disponibilidad en Argentina y se comparoacute con su situacioacuten a nivel internacional
Con este fin se examinaron sus registros de autorizacioacuten en las agencias
reguladoras de Brasil49 Bolivia50 Chile51 Estados Unidos52 Italia53 Peruacute54 y la
Unioacuten Europea55
37-PROCESAMIENTO Y ANAacuteLISIS DE LA INFORMACIOacuteN
La informacioacuten finalmente obtenida se ingresoacute en una base de datos y se
calcularon los indicadores descriptivos baacutesicos de cada variable (distribucioacuten de
frecuencias) En ambos casos se utilizoacute el Microsoft Office Excel 2007
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
38
CAPIacuteTULO 4 RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
El resultado de los casos analizados es de relevancia para un diagnoacutestico que
deja evidencia documentada y sistematizada de los datos demograacuteficos cliacutenicos y
farmacoterapeacuteuticos de los pacientes con EM en Coacuterdoba Si bien este estudio ha
registrado una muestra acotada a un SF hospitalario seguacuten datos aportados por
el CEMECO institucioacuten que nuclea a la mayoriacutea de los casos con EM el 70 de
los pacientes que atienden acuden al SF del HNC para obtener la medicacioacuten
prescripta Por lo tanto los resultados obtenidos dan una idea preliminar de la
prevalencia de la enfermedad en el aacutembito citado y de las posibilidades de
disponer de la farmacoterapia sugerida En el SF del HNC durante el 2011 se
dispensaron medicamentos magistrales para 2170 pacientes ambulatorios54 pero
solo 17 (08) teniacutean diagnoacutestico confirmado de EM lo que reflejariacutea una baja
prevalencia Aunque pueda parecer prematura la comparacioacuten es de hacer notar
que esta caracteriacutestica epidemioloacutegica es comuacuten a otros registros publicados en la
literatura internacional 345759
Entre los 17 pacientes incluidos en el estudio se encontraron 10 mujeres (59) y
7 varones (41) La edad media a diciembre de 2011 fue de 30 antildeos con un
amplio rango etario entre 4 y 60 antildeos (Tabla 2)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
39
Tabla 2 Distribucioacuten de pacientes con diagnoacutestico de EM por edad
Rango de edades (antildeos) Ndeg de pacientes ()
0 y 3 0 (0)
4 y 11 5 (29)
12 y 25 2 (12)
26 y 40 7 (41)
41 y 60 3 (18)
Edad a diciembre de 2011 EM enfermedad mitocondrial
Su distribucioacuten seguacuten su lugar de origen mostroacute que 14 (82) proveniacutean de la
provincia de Coacuterdoba distribuidos en partes iguales tanto para capital e interior
(Cruz del Eje San Pedro Norte La Falda Villa Allende Villa Dolores Santa Rosa
de Calamuchita Potrero de Garay) Los 3 pacientes restantes (18) eran
oriundos del interior del paiacutes (San Luis Misiones y La Rioja) Esta migracioacuten
puede explicarse por la falta de especialistas en estas enfermedades de baja
prevalencia en algunos lugares La mencionada situacioacuten obliga a los afectados a
trasladarse o deambular en busca de profesionales calificados situacioacuten
frecuentemente comentada en literatura especiacutefica 416345759
En referencia a la informacioacuten disponible sobre antecedentes familiares
relacionados a EM (Graacutefico 1) las HC mostraron que en 4 casos (24) no habiacutea
ninguna patologiacutea relacionada en 5 (29) faltaban datos en 1 (6) se encontroacute
historial de fiebre reumaacutetica y en 7 (41) los antecedentes eran referidos a
trastornos neuroloacutegicos y motrices entre los cuales se encontraron
-Caso 1 hermano que sufrioacute convulsiones febriles y hermana que sufre
hipoacusia unilateral
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40
-Caso 2 tiacuteo paterno con ataxia y disartria a los 28 antildeos prima paterna de 4 antildeos
autista tiacuteo materno con retraso mental y tres hermanos sanos
-Caso 3 hermano fallecido a los 9 meses por metabolopatiacutea siacutendrome de Reye
hermana fallecida a los 4 antildeos con tumor de Wilmus y hermano de 6 antildeos que
sufrioacute convulsiones febriles
-Casos 4 5 6 y 7 hermanos tiacuteos primos con ptosis palpebral
Graacutefico 1 Antecedentes patoloacutegicos familiares
Entre los signos y siacutentomas evaluados que contribuyeron al diagnoacutestico se
registraron ataxia (n=2 12) convulsiones (n=3 18) fatiga (n=9 53) ptosis
palpebral (n=8 47) hipo e hiperreflexia (n=2 12) hipotoniacutea global (n=5 29)
y nefromegalia (n=1 6) (Graacutefico 2) Las situaciones mencionadas estaacuten
descriptas como parte de las consideraciones para la sospecha de EM 1558
Confirmando que entre las manifestaciones cliacutenicas maacutes comunes se encuentran
una o varias de las siguientes desoacuterdenes motores accidentes
cerebrovasculares convulsiones demencia intolerancia al ejercicio miopatiacutea
ptosis oftalmoplejiacutea retinopatiacutea pigmentaria atrofia oacuteptica ceguera sordera
cardiomiopatiacutea disfunciones hepaacuteticas y pancreaacuteticas diabetes defectos de
crecimiento anemia sideroblaacutestica pseudo obstruccioacuten intestinal nefropatiacuteas
41
624
29
trastornos neuroloacutegicos y motrices
fiebre reumaacutetica
sin antecedentes
sin datos
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41
acidosis metaboacutelica y otras maacutes secundarias El sistema nervioso es el afectado
con mayor frecuencia (en aproximadamente el 45 de los nintildeos) 111632
Graacutefico 2 Fundamentos Diagnoacutesticos
La revisioacuten de los diagnoacutesticos especiacuteficos de EM mostroacute 5 tipos de estas
patologiacuteas a saber encefalomiopatiacutea mitocondrial (n=2 12) miopatiacutea
mitocondrial (n=2 12) glutaacutericoaciduria tipo II (n=3 18) acidosis metaboacutelica
(n=1 6) y oftalmoplejiacutea progresiva (n=8 47) En 1 paciente (6) el tipo de EM
no estaba definido auacuten (Graacutefico 3)
71
1218
5347
126
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42
Graacutefico 3 Diagnoacutesticos especiacuteficos
Respecto a los diagnoacutesticos especiacuteficos encontrados en este trabajo se destaca
como aspecto comuacuten a otros la dificultad para clasificarlos y para confirmarlos
Para confirmar los diagnoacutesticos descriptos se identificoacute en las HC la realizacioacuten
de diferentes pruebas de laboratorio y de anatomiacutea patoloacutegica que sirvieron para
evidenciar determinantes especiacuteficos de las EM Entre estos uacuteltimos se destaca la
biopsia de muacutesculo esqueleacutetico tentildeida con tricromo de Gomori que como se
expresoacute maacutes arriba es la piedra angular para el diagnoacutestico de patologiacutea
mitocondrial donde se evidencia con mucha frecuencia la presencia de FRR
(acumulacioacuten de mitocondrias anormales en tamantildeo y nuacutemero) Este hallazgo
patognomoacutenico en nuestro estudio se le practicoacute a 12 (71) pacientes de los
cuales 7 (58) presentaron FRR y 10 (59) alteracioacuten en las mitocondrias
(Graacutefico 2)
Las caracteriacutesticas especiacuteficas de EM son difiacuteciles de clasificar ya que pueden
presentar una amplia variedad de siacutentomas y signos que hasta ahora no se han
podido correlacionar a fenotipos cliacutenicos puros o preconcebidos Un gran nuacutemero
de autores en la bibliografiacutea consultada describe que una misma anomaliacutea
bioquiacutemica o molecular se asocia con diferentes fenotipos cliacutenicos un mismo
fenotipo cliacutenico puede obedecer a anomaliacuteas bioquiacutemicas o moleculares
46
18
12
12
6
6
oftalmoplejiacutea progresiva
glutaacutericoaciduria tipo II
encefalomiopatiacutea mitocondrial
miopatiacutea mitocondrial
acidosis metaboacutelica
sin definir
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
43
diferentes la severidad de la afectacioacuten cliacutenica no se correlaciona con la
intensidad del deacuteficit bioquiacutemico y por ultimo un oacutergano afectado bioquiacutemica y
molecularmente puede que se mantenga cliacutenicamente silente en un determinado
momento hasta que manifieste su disfuncioacuten al evolucionar el proceso4611131660
A pesar de los avances en el conocimiento de la enfermedad en muchos casos
no se llega al diagnoacutestico especiacutefico debido a que la mayoriacutea de los hospitales no
cuenta con un laboratorio especializado para enfermedades metaboacutelicas y por lo
tanto se realizan solamente las pruebas maacutes baacutesicas Sin embargo es posible el
enviacuteo de las muestras a otro laboratorio ya sea dentro o fuera del paiacutes
Otro dato encontrado en el estudio que refuerza el problema de la dificultad en
realizar los diagnoacutesticos es el tiempo transcurrido hasta su confirmacioacuten final Si
bien el 53 de los pacientes (n=9) comenzoacute con los siacutentomas antes de los 12
antildeos el diagnoacutestico definitivo pudo ser verificado posteriormente entre los 13 y 25
antildeos en la mayoriacutea de los casos (Tabla 3)
Tabla 3 Edades de comienzo de siacutentomas y de confirmacioacuten del diagnoacutestico de EM
Rango de edades
(antildeos)
Ndeg de pacientes () con
siacutentomas
Ndeg de pacientes () con
diagnoacutestico confirmado
0 a 1 6 (35) 1 (6)
2 a 12 3 (18) 4 (24)
13 a 25 5 (29) 2 (12)
26 a 40 2 (12) 5 (29)
41 a 60 1 (6) 3 (18)
Edad en la que comenzaron los siacutentomas EM enfermedad mitocondrial
A pesar de contar inicialmente con datos orientativos para la mayoriacutea de los
pacientes (n=12 71) se observoacute que el tiempo transcurrido hasta el diagnoacutestico
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
44
definitivo fue prolongado Por ejemplo de 6 pacientes que comenzaron con los
siacutentomas antes del antildeo soacutelo uno fue diagnosticado en ese antildeo (Graacutefico 4)
Graacutefico 4 Tiempo entre el 1deg siacutentoma y el diagnoacutestico definitivo
Este hecho que cobra auacuten maacutes relevancia si tenemos presente que la disfuncioacuten
de la cadena respiratoria mitocondrial es responsable de una gran variedad de
enfermedades tempranas por lo que una deteccioacuten precoz contribuiriacutea a evitar o
disminuir complicaciones posteriores3260
Cuando se analizaron los tratamientos farmacoloacutegicos instaurados a los pacientes
con EM confirmada se encontroacute a la riboflavina la L-carnitina la coenzima Q10
la tiamina la biotina la vitamina C el aacutecido foacutelico y a otros complejos vitamiacutenicos
En la Tabla 5 se detallan cada uno de ellos y las pautas de tratamiento
3 meses a 1 antildeo
1 a 5 antildeos 5 a 10 antildeos 10 a 16 antildeos
sin diagnostico
1=6
6=35
5=29
3=18
2=12
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
45
Tabla 5 IFA prescriptos pautas y cantidad de pacientes involucrados
IFA prescripto
(ATC)44
Pautas de
tratamiento
dosis frecuencia viacutea
Ndeg de pacientes ()
Riboflavina
(A11HA04)
50mg6812hsoral 12 (71)
CoenzimaQ10
(C01EB09)
100mg8hsoral
300mg24 hsoral
11 (64)
Tiamina (A11DA01) 100mg8hsoral
300mg24hsoral
10 (59)
Carnitina (A16AA01) 50mg-
1g681224hsoral
4 (24)
Aacutecido Foacutelico
(B03BB01)
1mg24hsoral 1 (6)
Multivitamiacutenicos Seguacuten caso 10 (59)
Otros(comorbilidad) Seguacuten caso 10 (59)
Acetil cisteiacutena amoxicilina ampicilina ceftriaxona enalapril fenobarbital
gentamicina lorazepam metilfenidato sulfato de hierro
IFA ingrediente farmaceacuteutico activo
A excepcioacuten de creatina y aacutecido lipoico los faacutermacos prescriptos por los meacutedicos
del HN y de CP y los dispensados en el SF del HNC como sus pautas de
tratamiento fueron coincidentes con lo descripto en literatura 1415
Algunos autores plantean que aunque en ciertos casos no haya evidencias
suficientes estos faacutermacos son necesarios en EM porque podriacutean encontrarse
disminuidos315 El principal propoacutesito de instaurar este tipo de tratamiento reside
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
46
en disminuir los siacutentomas para mejorar la calidad de vida de los pacientes En
contraste con el espectacular progreso en la comprensioacuten de las bases
bioquiacutemicas y moleculares de las EM lamentablemente todaviacutea existen
limitaciones en la posibilidades para tratarlas 31531
Por otra parte y si bien no fue un propoacutesito de este trabajo cabe destacar que de
lo registrado en las HC y de lo dialogado con los meacutedicos responsables se
pueden resaltar algunos aspectos referidos a la evolucioacuten de los pacientes en
relacioacuten al tratamiento farmacoloacutegico instaurado En el caso de los nintildeos se
describen mejoriacuteas a nivel de maduracioacuten psicomotriz (comienzan a sentarse
sostener la cabeza caminar hablar) En el caso de los adultos la mejoriacutea se veiacutea
reflejada en un mayor movimiento de las piernas una menor fatiga y la
consecuente posibilidad de realizar ejercicios Sin embargo tanto nintildeos como
adultos se encuentran polimedicados por lo que no seriacutea posible atribuir la
mejoriacutea a un faacutermaco en particular
Ademaacutes de los medicamentos especiacuteficos para EM se identificaron otros
empleados como tratamientos estaacutendares para alguno de los siacutentomas yo para
patologiacuteas concomitantes como el sulfato de hierro para casos de anemia
enalapril para pacientes que presentaron hipertensioacuten metilfenidato para
trastornos por deacuteficit de atencioacuten con hiperactividad acetil cisteiacutena para nintildeos con
afecciones respiratorias productivas lorazepan para pacientes que sufriacutean de
insomnio o ansiedad fenobarbital oacute aacutecido valproico para casos que presentaron
convulsiones yo hiperexcitacioacuten y antibioacuteticos como amoxicilina ampicilina
gentamicina y ceftriaxona para tratar diferentes patologiacuteas infecciosas
respiratorias generalmente
En el Anexo 2 se encuentra toda la informacioacuten demograacutefica cliacutenica y terapeacuteutica
recolectada de los pacientes estudiados
Para conocer la disponibilidad en Argentina de la farmacoterapia especiacutefica de
EM se consultoacute la disponibilidad en ANMAT (medicamentos registrados y
medicamentos actualmente comercializados) 4748 De este anaacutelisis se encontroacute lo
siguiente para cada medicamento
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
47
Riboflavina existiacutean 180 productos autorizados en los que estaba combinada con
enzimas con minerales u otras vitaminas Las concentraciones variaban entre
040mg y 32mg Las formas farmaceacuteuticas eran inyectables comprimidos
grageas caacutepsulas polvos granulados y soluciones
Tiamina habiacutea 314 productos autorizados combinada ya sea con
antiinflamatorios corticoides otras vitaminas y minerales Las formas
farmaceacuteuticas eran comprimidos soluciones caacutepsulas grageas e inyectables
Las concentraciones de tiamina en estos productos fueron entre 018mg y 250mg
En dos presentaciones que estaban canceladas se encontraba como
medicamento monodroga a concentraciones de 100mg y 250mg en comprimidos
y una no cancelada en inyectable de 100mg En 4 presentaciones se encontraba
como sulbutiamina en grageas de 20mg y 200mg En una presentacioacuten en forma
de granulado con cancelacioacuten en traacutemite y sin vigencia se encontraban ambas
riboflavina 100mg y tiamina 500mg
Coenzima Q10 se encontraron 33 presentaciones autorizadas del IFA En 2
presentaciones como medicamento monodroga en concentraciones de 30 y 50
mg que fueron canceladas en el 2004 y en una inyectable IM de 0012mg auacuten
vigente En los demaacutes productos estaba en comprimidos caacutepsulas y polvo
granulado en concentraciones entre 10mg y 100 mg vigentes solo16
Aacutecido Foacutelico habiacutea 270 productos autorizados como medicamento monodroga o
en combinacioacuten con otros IFA Las formas farmaceacuteuticas identificadas fueron en
comprimidos caacutepsulas grageas soluciones e inyectables Las concentraciones
variaban entre 002mg y 15mg
Carnitina existiacutean 71 productos registrados como medicamento monodroga o
combinada con otros IFA Las presentaciones disponibles eran soluciones
comprimidos e inyectables Las concentraciones eran entre 143mg y 1g
En la tabla 6 se resume el anaacutelisis de disponibilidad realizado para Argentina
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
48
Tabla 6 Disponibilidad Nacional seguacuten ANMAT47 y LOMAC48
IFA Ndeg de Productos registrados
Composicioacuten del
medicamento
Concentracioacuten (mg)
Forma Farmaceacuteutica
Ndeg de Productos
Riboflavina 180 Combinada con enzimas
minerales yo vitaminas
007849 - 0409 - 1- 2 - 25 -275 -
3- 5- 15 - 32
Inyectables comprimidos
grageas caacutepsulas polvos granulados
soluciones
31
0 Monodroga - - 0
Tiamina 313 Combinada con antiinflamatorios
corticoides vitaminas yo
minerales
0178ndash0523ndash25-5-15-25-30-40-50-97 -100 -170-250- 500
Comprimidos soluciones
grageas inyectables
4
1 Monodroga 100 Inyectable 1
Coenzima Q10
32 Combinada 10ndash15ndash30-60-100
Comprimidos caacutepsulas polvo
granulado
1
1 Monodroga 0012 Inyectable 0
Acido Foacutelico
190 Combinado 002226- 01-02-07-1-2-25-5-
75-10- 15
Comprimidos caacutepsulas grageas
soluciones inyectables
48
80 Monodroga 08-1-4-5-10-1000
Comprimidos caacutepsulas grageas
soluciones inyectables
41
Carnitina 23 Combinado 143 -100-500- 1000
Comprimidos soluciones inyectables
0
48 Monodroga 1-500-1000 Comprimidos soluciones inyectables
3
ANMAT Administracioacuten Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica LOMAC Listado oficial de medicamentos actualmente comercializado
Vigentes a diciembre de 2011
Problemas de disponibilidad
En 4 presentaciones se encuentra como sulbutiamina de 20 y 200 mg (vigente soacutelo la de 200mg)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
49
De este anaacutelisis y en comparacioacuten con las dosis y formas farmaceacuteuticas
prescriptas para los pacientes (ver tabla 5) se desprende que los MND en
Argentina son riboflavina 50mg tiamina 100mg y 300mg y coenzima Q10 100mg
y 300mg En los casos mencionados la causa de la no disponibilidad se relaciona
con la falta de registro como medicamento que contenga solo un IFA el que nos
interesa (medicamento monodroga) yo en las dosis necesarias para los pacientes
con EM 4748
La necesidad de los MND identificados quedoacute reflejada en la cantidad de
pacientes que los necesitaron ya que el 71 (n=12) teniacutea indicada riboflavina el
64 (n=11) coenzima Q10 y el 59 (n=10) tiamina (ver tabla 5) En el
Departamento de Elaboracioacuten de Formulaciones Farmaceacuteuticas del SF del HNC
la riboflavina la coenzima Q10 y la tiamina son elaborados como medicamentos
magistrales en forma de caacutepsulas en las concentraciones requeridas por los
meacutedicos para el tratamiento De este modo los pacientes con EM pudieron
disponer de la medicacioacuten adecuada
Si bien tenemos presente que en la actualidad la elaboracioacuten de medicamentos
estaacute en manos de los grandes laboratorios farmaceacuteuticos que la terapeacuteutica con
medicamentos es una praacutectica muy difundida usada y aceptada por los
profesionales y por la poblacioacuten en general y que existen numerosos y grandes
avances cientiacuteficos en cuanto al desarrollo de nuevas foacutermulas auacuten hoy se
observan enfermedades o patologiacuteas para las cuales no existe un tratamiento
farmacoloacutegico adecuado disponible ya sea por no encontrarse la dosis necesaria
o por no comercializarse el medicamento en el mercado por tratarse como ya se
mencionoacute de una ER 6162
Existen numerosas situaciones en las que se justifica que el farmaceacuteutico
hospitalario asuma la elaboracioacuten de formulaciones magistrales como una
solucioacuten alternativa a la problemaacutetica planteada siempre que se cumplan las
buenas praacutecticas de elaboracioacuten y se fundamente en criterios farmaceacuteuticos y
terapeacuteuticos basados en evidencia cientiacutefica6465Cabe recordar que las
formulaciones magistrales son las que se elaboran para un paciente
individualizado por el farmaceacuteutico en el laboratorio de su farmacia seguacuten
prescripcioacuten facultativa
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
50
En este contexto cobra mayor relevancia la Ley Nacional 26688 de Salud
Puacuteblica62 que declara de intereacutes nacional la investigacioacuten y produccioacuten puacuteblica de
medicamentos materias primas para la produccioacuten de medicamentos vacunas y
productos meacutedicos Dicha ley en el artiacuteculo 6ordm inciso e) tiene entre sus objetivos
el de promover la investigacioacuten desarrollo y produccioacuten de medicamentos
hueacuterfanos y en el artiacuteculo 10ordm contempla la elaboracioacuten en farmacias
hospitalarias bajo el control de las respectivas jurisdicciones
El anaacutelisis a nivel internacional se realizoacute para los tres MND identificados en el
estudio en paiacuteses con diferentes reglamentaciones y poliacuteticas sanitarias A
continuacioacuten se describe lo encontrado en cada uno de ellos
En Brasil49 se encontraron 290 productos conteniendo riboflavina como parte de
complejos vitamiacutenicos en caacutepsulas comprimidos y soluciones orales Respecto a
tiamina se identificaron 53 medicamentos contenieacutendola como multicomponente
en comprimidos capsulas o inyectables Sobre coenzima Q10 no se encontroacute
informacioacuten Las dosis de los IFA no estaban especificadas en la paacutegina web
consultada
En Bolivia50 no habiacutea nada registrado con riboflavina y coenzima Q Tiamina se
encontroacute como medicamento monodroga en inyectable de 100 mg y en
comprimidos de 300 mg
En Chile51 riboflavina estaba registrada en 5 productos en uno como
medicamento monodroga en comprimidos de 10 mg en tres complejos
conjuntamente con tiamina en comprimidos y en uno con otros IFA en forma de
caacutepsulas comprimidos y jarabe Para coenzima Q10 se encontraron 9
presentaciones 6 en crema y 3 en caacutepsulas blandas de 30 mg En cuanto a
tiamina se encontroacute en 7 productos 2 complejos y en 5 como medicamento
monodroga en comprimidos de 10 mg e inyectable de 30 mg
En Estados Unidos52 estaban registrados 14 complejos vitamiacutenicos que
conteniacutean riboflavina tiamina y otros IFA cuya presentacioacuten era en inyectables y
las concentraciones oscilaban entre 1mg y 36 mg Para tiamina existiacutean dos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
51
medicamentos en los que se la encontraba como medicamento monodroga
inyectable y en concentracioacuten de 100 o 200 mgml
En Italia53 se encontraron 5 complejos con riboflavina en comprimidos
efervescente inyectable IM o en unguumlento oftaacutelmico sin datos de las
concentraciones Para coenzima Q10 se encontraron 6 presentaciones como
medicamento monodroga en concentracioacuten de 50 mg en caacutepsulas y en polvo
para uso oral Para tiamina se encontraron 10 presentaciones de las cuales en 4
estaba como medicamento monodroga 3 en inyectable y 1 en comprimidos de
300mg de los 6 restantes en 2 estaba combinada con riboflavina ademaacutes de
otros IFA las presentaciones eran comprimidos caacutepsulas inyectables y polvos
para uso oral no se encontraron concentraciones
En Peruacute54 estaban registrados 289 complejos conteniendo riboflavina En cuanto
a coenzima Q10 se encontraron 12 productos 5 como medicamento monodroga
en caacutepsulas de concentracioacuten 10mg 30mg y 100mg y el resto como
polivitamiacutenico en forma de caacutepsulas comprimidos y polvo oral Para tiamina
existiacutean 321 productos tres como monodroga un inyectable de 200mg y los
otros dos en tabletas de 100mg y 300mg y en los otros 318 en complejos como
jarabes comprimidos inyectables e incluso en emulsioacuten
En la Unioacuten Europea55 no se encontraron registros ni para riboflavina ni para
coenzima Q10 ni para tiamina
En las Tablas 7 a 9 se resume la informacioacuten descripta maacutes arriba para
riboflavina coenzima Q 10 y tiamina respectivamente
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
52
Tabla 7 Disponibilidad internacional de riboflavina
RIBOFLAVINA
PAIS (Agencia
reguladora)
Ndeg de Productos registrados
Composicioacuten del
Medicamento
Concentracioacuten (mg)
Forma Farmaceacuteutica
Brasil (ANVISA)
290 Asociacioacuten sd Caacutepsulas comprimidos solucioacuten oral
Bolivia (UNIMED)
0 - - -
Chile (ISP) 5 Monodroga 10 Comprimidos
3 Asociacioacuten sd
1 Asociacioacuten sd
EEUU (FDA)
14 Asociacioacuten 14 Inyectable
Italia (AIFA)
5 Asociacioacuten sd sd
Peruacute (PERUDIS)
289 Asociacioacuten sd sd
Unioacuten Europea
(EMA)
0 - - -
ANVISA Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria UNIMED Unidad de Medicamentos y Tecnologiacutea ISP Instituto de Salud Puacuteblica FDA Food and Drug Administration AIFA Agencia Italiana del Faacutermaco PERUDIS Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos EMA European Medicines Agencysd sin datos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
53
Tabla 8 Disponibilidad internacional de coenzima Q10
COENZIMA Q10
PAIS (Agencia
reguladora)
Ndeg de Productos registrados
Composicioacuten del
medicamento
Concentracioacuten (mg)
Forma Farmaceacuteutica
Brasil (ANVISA)
0 - - -
Bolivia (UNIMED)
0 - - -
Chile (ISP) 6 sd sd Crema
3 Monodroga 30 Caacutepsulas
EEUU (FDA)
0 - - -
Italia (AIFA) 6 sd 50 Polvo comprimidos
Peruacute (PERUDIS)
5 Monodroga 10 30 y 100 Caacutepsulas
7 Asociacioacuten sd Caacutepsulas
Unioacuten Europea
(EMA)
0 - - -
ANVISA Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria UNIMED Unidad de Medicamentos y Tecnologiacutea ISP Instituto de Salud Puacuteblica FDA Food and Drug Administration AIFA Agencia Italiana del Faacutermaco PERUDIS Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos EMA European Medicines Agency
sd sin datos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
54
Tabla 9 Disponibilidad internacional de tiamina
TIAMINA
PAIS (Agencia
reguladora)
Ndeg de Productos
registrados
Composicioacuten
del
medicamento
Concentracioacuten
(mg)
Forma
Farmaceacuteutica
Brasil (ANVISA) 53 Asociacioacuten sd Capsulas
comprimidos
inyectable
Bolivia (UNIMED) 0 - - -
Chile (ISP) 2 Asociacioacuten sd sd
5 Monodroga 10 Comprimidos
1 Monodroga 30 Inyectable
EEUU (FDA) 2 Monodroga 100 y 200 Inyectable
14 Asociacioacuten 1 Inyectable
Italia (AIFA) 3 Monodroga sd Inyectable
1 Monodroga 300 Comprimidos
6 Asociacioacuten sd sd
Peruacute (PERUDIS) 318 Asociacioacuten sd sd
Unioacuten Europea
(EMA)
0 - - -
ANVISA Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria UNIMED Unidad de Medicamentos y
Tecnologiacutea ISP Instituto de Salud Puacuteblica FDA Food and Drug Administration AIFA Agencia
Italiana del Faacutermaco PERUDIS Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos
EMA European Medicines Agency sd sin datos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
55
Resumiendo la tiamina de 300mg se puede conseguir en Bolivia Italia y Peruacute y la
de 100mg soacutelo en Peruacute La coenzima Q10 de 100mg estaacute disponible en Peruacute
mientras que la de 300mg no estaacute registrada en ninguacuten paiacutes Para riboflavina de
50mg no se encontraron presentaciones disponibles en ninguno de los paiacuteses
estudiados 47-55
Por otra parte es importante destacar que cuando se analizaron estos
medicamentos en el marco de los llamados MH en otros paiacuteses (problema de
disponibilidad similar a lo descripto en este trabajo) no se encontroacute a ninguno de
ellos aprobados en las listas de FDA66 ni de EMA67 para EM En la FDA la
riboflavina obtuvo la designacioacuten como MH en 2011 para el tratamiento de
keratocono y ectasia corneal seguida de cirugiacutea refractaria66 En la EMA un
medicamento a base de timidina fue designado en 2011 para el tratamiento de la
encefalomiopatiacutea mitocondrial neurogastrointestinal 67
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
56
CAPIacuteTULO 5 CONCLUSIONES
Dado que no existen datos epidemioloacutegicos publicados sobre los pacientes con
EM en Coacuterdoba tener un registro de quienes la padecen sobre la base de los
que retiran medicamentos en el SF del HNC aporta resultados relevantes que
pueden ser tomados como punto de partida para el inicio de investigaciones
locales maacutes exhaustivas El trabajo realizado a partir de un estudio
farmacoepidemioloacutegico permitioacute dar visibilidad a estos pacientes contribuyendo a
cuantificar los casos existentes y a describir sus caracteriacutesticas demograacuteficas y
cliacutenicas como asiacute tambieacuten los tratamientos farmacoloacutegicos empleados
Los medicamentos utilizados consistieron principalmente en complementos
vitamiacutenicos y el 50 son MND en nuestro paiacutes (riboflavina 50mg tiamina 100mg y
300mg y coenzima Q10 100mg y 300mg) El problema se hace maacutes grave al
confirmar que algunos faacutermacos tampoco estaacuten disponibles en otros paiacuteses
consultados por ejemplo la riboflavina no estaacute autorizada en la dosis y
composicioacuten prescripta en ninguno al igual que la coenzima Q10 de 300mg Esto
permite enfatizar la importancia que tiene su elaboracioacuten como medicamentos
magistrales para que los pacientes puedan acceder al tratamiento farmacoloacutegico
necesario
En base a los datos aportados por los profesionales sobre la farmacoterapia se
observariacutea el retardo yo la disminucioacuten en los siacutentomas contribuyendo al
mejoramiento de la calidad de vida del paciente y de su entorno familiar Esto
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
57
muestra la importancia de la realizacioacuten de estudios de vigilancia
farmacoepidemioloacutegica a traveacutes de seguimientos farmacoterapeacuteuticos y el trabajo
interdisciplinario
Estudios farmacoepidemioloacutegicos complementarios forman parte de las
proyecciones de esta investigacioacuten como asiacute tambieacuten la obtencioacuten de datos al
respecto a nivel nacional mediante la accioacuten conjunta con centros de salud de
otras provincias
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
58
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CAPIacuteTULO 7 ANEXOS
ANEXO 1 BIOPSIA MUSCULAR
Anatomiacutea patoloacutegica sugestiva (fibras ragged red acuacutemulos subsarcoleacutemnicos)
Mitocondrias anoacutemalas en microscopiacutea electroacutenica
(ENFERMEDADESMITOCONDRIALES J Eiriacutes Puntildeal y M Castro-Gago)
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ANEXO 2 PLANILLA CON LOS DATOS REGISTRADOS DE CADA PACIENTE
IDdeg DIAGNOSTICO E1 E2 T1 PROCEDENCIA TRATAMIENTO B AM C SINTOMAS ANTECEDENTES
1 Miopatiacutea mitocondrial 21 a 26 a 5 a Villa Allende San
Juan
Riboflavina
Coenzima Q10
Redoxon
Zetrum
si - sin
FRR si no
fatiga-
hiporreflexia
osteotendinosa
con Hno Fiebre
reumatica
2 Glutaacutericoaciduria tipo II 1 a 2 a 1 a La Falda Riboflavina-carnitina no no hipotoniacutea sd
3 Miopatiacutea mitocondrial 54 a 55 a 1 a San Luis
Riboflavina-carnitina-
tiamina-redoxon-
marathon antiox-
si - sin
FRR si no
fatiga-ptosis
palpebral sin
4
Encefalomiopatiacutea
mitocondrial
Encefalomitocondriopatia
4 a 12 a 8 a Cruz del Eje
Catamarca
Riboflavina-carnitina-
tiamina-protavita-
levde cerveza
si si
ataxia-temblores-
problemas en la
diccion
conretraso
autismo ataxia
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IDdeg DIAGNOSTICO E1 E2 T1 PROCEDENCIA TRATAMIENTO B AM C SINTOMAS ANTECEDENTES
5 Glutaacutericoaciduria tipo II
Deacuteficit de AcetilCoA 9 a 1 a 3 m Sta Rosa de Cala
Riboflavina-carnitina-
coenzima Q10-
redoxon-marathon-
dayamineral
no Si
hipotonia global-
rintildeones
agrandados
con hno
Metabolo
6 Oftalmolejiacutea Externa Plus 11 a 23 a 12 a Coacuterdoba
Riboflavina-carnitina-
tiamina-Coenzima Q
10-vitc-succinato de
sodio
si -
con
FRR
si sin ptosis palpebral sd
7 Sin diagnoacutestico especiacutefico 10 m San Pedro Norte Riboflavina-carnitina-
supradyn no si
hipo e hipertoniacutea-
temblores sd
8 Acidosis metaboacutelica 4 m Potrero de Garay Riboflavina-carnitina-
aacutec Foacutelico-biotina- no no hipotoniacutea sd
9 Encefalomiopatiacutea
mitocondrial 9 m 11 a
10a
y 3m Coacuterdoba
Riboflavina-carnitina-
berocca-memorex si si no
fatiga-hipo e
hiperreflexia
osteotendinosa-
espastismo
con hno
Convulsiones
hipoacusia
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IDdeg DIAGNOSTICO E1 E2 T1 PROCEDENCIA TRATAMIENTO B AM C SINTOMAS ANTECEDENTES
10
Glutaacutericoaciduria tipo II oacute
Deacuteficit Muacuteltiple de
Deshidrogenasa
9 m 4 a 3a y
3 m La Rioja Riboflavina-carnitina no no hipotoniacutea sin
11 Oftalmolejiacutea Externa Plus 11 a 14 a 3 a Villa Dolores
Riboflavina-carnitina-
coenzima Q10-
redoxon-marathon-
dayami
si -
con
FRR
si no ataxia-temblor-
ptosis palpebral sin
12 Oftalmolejiacutea Externa Plus 13 a 28 a 15 a Santa Fe
Riboflavina-carnitina-
tiamina-Coenzima Q
10-vitc-succinato de
sodio
si -
con
FRR
no fatiga-ptosis
palpebral sin
13 Oftalmolejiacutea Externa Plus 25 a 33 a 8 a Coacuterdoba Coenzima Q 10 si - sin
FRR si no
fatiga-ptosis
palpebral-diplejia sd
14 Oftalmoplejia Progresiva 19 a 35 a 16 a Coacuterdoba Coenzima Q 10
si -
con
FRR
si no fatiga-ptosis
palpebral
con Hnos tios
primos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
IDdeg DIAGNOSTICO E1 E2 T1 PROCEDENCIA TRATAMIENTO B AM C SINTOMAS ANTECEDENTES
15 Oftalmoplejia Progresiva 25 a 28 a 3 a Coacuterdoba Coenzima Q 10
si -
con
FRR
si no fatiga-ptosis
palpebral
con Hnos tios
primos
16 Oftalmoplejia Progresiva 33 a 41 a 7 a Coacuterdoba Coenzima Q 10
si -
con
FRR
si no fatiga-ptosis
palpebral
con Hnos tios
primos
17 Oftalmoplejia Progresiva 31 a 42 a 8 a Coacuterdoba Coenzima Q 10
si -
con
FRR
si no fatiga-ptosis
palpebral
con Hnos tios
primos
E1= edad al comienzo de los siacutentomas E2= edad al confirmar el diagnoacutestico T1= tiempo entre comienzo de los siacutentomas y el diagnoacutestico AM= alteracioacuten en las
mitocondrias C= convulsiones B= biopsia de muacutesculo a=antildeos m=meses = por hipoglucemia
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
70
ANEXO 3 PRESENTACIONES A CONGRESOS Y
PUBLICACIONES
ldquoESTUDIO DE UTILIZACIOacuteN DE MEDICAMENTOS NO DISPONIBLES
(MND) EN UN SERVICIO DE FARMACIA HOSPITALARIO DE COacuteRDOBArdquo Fontana D
Bustos Fierro C Gavelli ME Pirazzini M Tartabini L Mazzieri MR XX Congreso
Farmaceacuteutico Argentino ldquoEl Farmaceacuteutico dentro de la Poliacutetica Sanitaria y Social
gestionando el cambiordquo4 al 6 de Agosto de 2011 Potrero de los Funes San Luis
Argentina
ldquoMITOCHONDRIAL DISEASES IN CORDOBA (ARGENTINA)
PHARMACOEPIDEMIOLOGICAL STUDYrdquo Autores Gavelli ME Mazzieri MR Guelbert N
Fontana D 2ordf Reunioacuten Internacional de Ciencias Farmaceacuteuticas 22 y 23 de Noviembre
de 2012 Facultad de Ciencias Bioquiacutemicas y Farmaceacuteuticas Universidad Nacional de
Rosario Rosario Santa Fe Argentina
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA)
ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOacuteGICO Gavelli ME Mazzieri MR Guelbert N Fontana
D Revista Bitacora Digital Vol1 Ndeg 1 Mayo del 2013 Disponible en
httprevistasunceduarindexphpBitacoraarticleview4621
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6
FDA Agencia de Alimentos y Medicamentos del gobierno de los Estados Unidos
FF formulaciones farmaceacuteuticas
FRR fibras rasgadas rojas
Geiser Grupo de Enlace Investigacioacuten y Soporte en Enfermedades Raras
GICONA Sistema Gestioacuten de la Informacioacuten de ANAMED
HC historias cliacutenicas
HN hospital de Nintildeos
HNC hospital Nacional de Cliacutenicas
IFA ingrediente farmaceacuteutico activo
(I+D) investigacioacuten y desarrollo
ISP Instituto de Salud Puacuteblica de Chile
LOMAC Listado Oficial de Medicamentos Actualmente Comercializados
MELAS siacutendrome de encefalopatiacutea mitocondrial acidosis laacutectica y episodios stroke-like
MH medicamentos hueacuterfanos
MND medicamentos no disponibles
NADH nicotinamida deshidrogenasa
OMS Organizacioacuten mundial de la salud
Oxphos sistema de fosforilacioacuten oxidativa
PERUDIS base de datos oficial de los medicamentos que cuentan con registro
sanitario para su comercializacioacuten en Peruacute
QH2 coenzima Q reducida o ubiquinol
SF servicio de farmacia
SNC sistema nervioso central
UNIMED Unidad de Medicamentos y Tecnologiacutea en Salud
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
7
PROacuteLOGO
En este trabajo de tesis quise de alguna manera reivindicar la funcioacuten primordial
del farmaceacuteutico como es la elaboracioacuten de medicamentos magistrales tan
olvidada en los tiempos que corren por el auge de los grandes laboratorios
Motivoacute este estudio el hecho de que me desempentildeo como farmaceacuteutica en el
Departamento de Elaboracioacuten de Formulaciones Farmaceacuteuticas de la Farmacia
Central del Hospital Nacional de Cliacutenicas donde preparamos formulaciones
magistrales Beneficiando con esta actividad a numerosos pacientes que
concurren a nuestro hospital o que son derivados desde otros centros
asistenciales ante la falta de disponibilidad de la terapia farmacoloacutegica necesaria
ya sea porque no es producida por la industria o porque no estaacute en el mercado a
la dosis que se la ha prescripto su meacutedico por tratarse generalmente de nintildeos
Ante estos requerimientos fue que surgioacute la necesidad de determinar queacute ocurririacutea
con este tipo de pacientes y en particular los que habiacutean sido diagnosticados con
EM
Con lo investigado se pudo dar visibilidad a los pacientes con EM que son
atendidos en el SF de nuestro hospital y conocer sus tratamientos
farmacoterapeacuteuticos Ademaacutes quedoacute en evidencia la relevancia y la importancia
de la existencia del Departamento de Elaboracioacuten en el aacutembito farmaceacuteutico
sobre todo en el hospitalario cumpliendo asiacute con un fin social como es que el
paciente acceda al medicamento que necesita en la dosis y el momento justo
Resolviendo de esta manera un problema sanitario como es la falta de
disponibilidad de medicamentos cualquiera sea su origen
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
8
RESUMEN
Uno de los objetivos de este trabajo es poner en evidencia la cantidad de
pacientes con Enfermedades Mitocondriales (EM) bajo tratamiento farmacoloacutegico
que se atienden en la ciudad de Coacuterdoba y que retiran medicamentos en el
Servicio de Farmacia (SF) del Hospital Nacional de Cliacutenicas (HNC) Ademaacutes se
propone describir las caracteriacutesticas demograacuteficas y cliacutenicas de estos pacientes
identificar los medicamentos prescriptos sus pautas de uso y analizar su
disponibilidad nacional e internacional
El tipo de estudio fue observacional descriptivo retrospectivo (abril 2010-
diciembre 2011 muestreo por conveniencia) La informacioacuten se tomoacute de recetas
historias cliacutenicas y entrevistas a profesionales Para el anaacutelisis de disponibilidad
se consultoacute a agencias reguladoras de nuestro paiacutes y otros de referencia
El trabajo farmacoepidemioloacutegico realizado permitioacute dar visibilidad a 17 pacientes
con EM en Coacuterdoba El 59 de los individuos estudiados fueron mujeres la edad
promedio de los pacientes oscilaba alrededor de los 30 antildeos el 82 eran
oriundos de Coacuterdoba (repartidos en partes iguales entre capital e interior) y el
restante 18 proveniacutean del interior del paiacutes Los diagnoacutesticos encontrados fueron
oftalmoplejiacutea progresiva aciduria glutaacuterica tipo II encefalomiopatiacutea y miopatiacutea
mitocondrial entre otros
Tambieacuten se registraron los tratamientos farmacoloacutegicos empleados en los
pacientes estudiados los que consistieron principalmente en complementos
vitamiacutenicos El 50 de estos medicamentos son Medicamentos No Disponibles
(MND) en nuestro paiacutes como son la riboflavina la tiamina y la coenzima Q10
Algunos tampoco estaacuten disponibles en otros paiacuteses consultados (ver Tabla) Esto
permite enfatizar sobre la importancia que tiene su elaboracioacuten como
medicamentos magistrales desde el SF del HNC
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
9
Tabla Farmacoterapia prescripta para pacientes con EM
Disponibilidad nacional e internacional
IFA prescripto (ATC)
Pautas de tratamiento dosis frecuencia viacutea
Ndeg pacientes
()
Paiacutes en el que estaacute disponible
Riboflavina (A11HA04)
50mg6812hsoral 12 (71) Ninguno
CoenzimaQ10 (C01EB09)
100mg8hsoral 11 (64) Soacutelo en Peruacute
300mg24 hsoral Ninguno
Tiamina (A11DA01) 100mg8hsoral 10 (59) Soacutelo en Peruacute
300mg24hsoral Soacutelo en Peruacute Bolivia Italia
Carnitina (A16AA01) 50mg-1g681224hsoral 4 (24) Todos
Aacutecido Foacutelico (B03BB01)
1mg24hsoral 1 (6) Todos
Multivitaminas Seguacuten caso 10 (59) Todos
Otros (co-morbilidad)
Seguacuten caso 10 (59) Todos
Acetilcisteiacutena amoxicilina ampicilina ceftriaxona enalapril fenobarbital gentamicina lorazepam metilfenidato sulfato de hierro IFA ingrediente farmaceacuteutico activo Seguacuten consulta a ANMAT (Administracioacuten Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica Argentina) ANVISA (Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria Brasil) UNIMED (Unidad de Medicamentos y Tecnologiacutea Bolivia) ISP (Instituto de Salud Puacuteblica Chile) FDA (Food and Drug Administration EEUU) AIFA (Agencia Italiana del Faacutermaco Italia) PERUDIS (Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos Peruacute) EMA (European Medicines Agency Unioacuten Europea)
Dado que no existen datos epidemioloacutegicos publicados sobre los pacientes con
EM en Coacuterdoba Argentina tener un registro de quienes la padecen y los
tratamientos farmacoloacutegicos empleados aporta resultados que pueden ser el
punto de partida para investigaciones cliacutenicas maacutes exhaustivas
Palabras claves enfermedad mitocondrial medicamentos no disponibles
farmacoepidemiologiacutea
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
10
RESUMEN GRAacuteFICO
Medicamentos No Disponibles para Enfermedades Mitocondriales en Argentina
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
11
Mitochondrial diseases in Coacuterdoba (Argentina)
Pharmacoepidemiological study
SUMMARY
This field work aimed to determine the number of patients with mitochondrial
diseases (MD) under pharmacological treatment who are being treated at the city
of Coacuterdoba and acquired medications at the Pharmacy Department of the
ldquoHospital Nacional de Cliacutenicasrdquo (HNC) It was also of interest to describe the
demographic and clinical characteristics of these patients identify prescription its
dosage frequency and route of administration Finally its availability in Argentina
and others reference countries were verified
A retrospective observational study was conducted A list of patients with a
presumptive diagnosis of MD who retired pharmaceutical compounding between
April 2010 and December 2011 was obtained from a convenience sample using
the recipes received
This pharmacoepidemiological research allowed the detection of 17 patients with
MD in Coacuterdoba The 59 patients were women with an average age of 30 years
and they were the 82 from Coacuterdoba and the rest from the interior of the country
The specific diagnostics were progressive oftalmoplejy glutaricoaciduria type II
mitochondrial encefalomiopatia mitochondrial miopatia and the outhers
The drugs consisted mainly of vitamin supplements Fifty percent of them are not
available medicines in Argentina and some of them are not available in other
countries surveyed either (see Table) This situation emphasizes the importance of
their development as pharmaceutical compounding from the Pharmacy
Department of HNC
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
12
Table Treatments pharmacological prescribed for MD patients National and international Availability
IFA (ATC) Guide(dosesfrequencytract) Patients () Availability
Riboflavin (A11HA04)
50mg6812hsoral 12 (71) No
Coenzyme Q10
(C01EB09)
100mg8hsoral
300mg24hsoral 10 (59)
No (Yes Peru)
No
Thiamine (A11DA01)
100mg8hsoral
4 (24)
No (Yes Peru)
300mg24hsoral No (Yes Peru
Bolivia Italy)
Carnitine (A16AA01)
50mg-1g681224hsoral 11 (64) Yes
Folic Acid (B03BB01)
1mg24hsoral 1 (6) Yes
Multivitamins According to case 10 (59) Yes
Others (co-morbidity)
According to case 10 (59) Yes
Acetilcisteiacutena amoxicilina ampicilina ceftriaxona enalapril fenobarbital gentamicina lorazepam metilfenidato sulfato de hierro IFA ingrediente farmaceacuteutico activo Consulting by ANMAT (Administracioacuten Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica Argentina) ANVISA (Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria Brasil) UNIMED (Unidad de Medicamentos y Tecnologiacutea Bolivia) ISP (Instituto de Salud Puacuteblica Chile) FDA (Food and Drug Administration EEUU) AIFA (Agencia Italiana del Faacutermaco Italia) PERUDIS (Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos Peruacute) EMA (European Medicines Agency Unioacuten Europea)
Since there are no published epidemiological data in CordobaArgentina about
patients with MD the results are important for designing future more exhaustive
surveillance studies
Key words mitochondrial disease non available medicines
pharmacoepidemiolgy
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
13
CAPIacuteTULO 1 INTRODUCCIOacuteN
11- LA MITOCONDRIA
111- Definicioacuten
Las mitocondrias son organelas subcelulares claves en la generacioacuten de energiacutea
y esenciales para la supervivencia de la vida humana Son los compartimentos
responsables de generar maacutes del 90 de la energiacutea que el cuerpo necesita para
mantener la vida y apoyar el crecimiento 1-3
112- Formas y distribucioacuten de las mitocondrias
Las mitocondrias se caracterizan por tener formas filamentosas redondeadas o
helicoidales de 05 micras de ancho hasta entre 2 y 50 micras de largo y con
estructura homogeacutenea 1-3
Se encuentran cientos de miles de mitocondrias en el citoplasma de cada ceacutelula
eucariota del cuerpo con excepcioacuten de los gloacutebulos rojos de la sangre El nuacutemero
de mitocondrias depende del tipo de ceacutelulas como ejemplo 1000-1600
mitocondrias en hepatocitos 300000 mitocondrias en ovocitos o 1 mitocondria en
flagelados 1-3
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
14
Se distribuyen por todo el citoplasma pero si la ceacutelula es especializada las
mitocondrias se agruparan en las zonas donde hace falta maacutes energiacutea (tuacutebulos
renales conos y bastones espermatozoides y ceacutelulas musculares estriadas) 1-3
113- Caracteriacutesticas Estructurales de las mitocondrias
La mitocondria estaacute rodeada por un sistema de doble membrana externa e
interna separadas por un espacio intermembranas
La membrana mitocondrial externa es una estructura completamente permeable
con canales que permiten la difusioacuten libre de moleacuteculas pequentildeas El espacio
intermembranas tiene una composicioacuten similar a la del citosol La membrana
mitocondrial interna forma numerosos pliegues o crestas que se extienden hacia
el interior o matriz y que incrementan su superficie En esta membrana interna se
localiza el denominado sistema de fosforilacioacuten oxidativa (Oxphos) ya que ella
contiene maacutes del 70 de las proteiacutenas que intervienen en dicho proceso como
asiacute tambieacuten las sustancias que intervienen en el transporte de metabolitos entre el
citosol y la mitocondria Constituye tambieacuten una barrera funcional dado que es
Figura 1 Estructura de la Mitocondria
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
15
impermeable a la mayoriacutea de los iones y moleacuteculas pequentildeas siendo esto una
propiedad criacutetica necesaria para mantener el gradiente de protones que dirige la
fosforilacioacuten oxidativa Este sistema Oxphos consta de cinco complejos
multienzimaacuteticos (Tabla 1)1-4
Tabla 1 Complejos Mitocondriales sus nombres constituyentes y acciones
Complejo Nombre
Constituyentes
codificados
ADNmt
Accioacuten
I NADH-CoQ
oxidoreductasa 25 polipeacuteptidos 7 Oxidacioacuten NADH
II Succinato CoQ
oxidorreductasa 5 polipeacuteptidos 0
Oxidacioacuten sustratos FADH2
dependientes
III QH2 citocromo C
oxidorreductasa 11 subunidades 1
Oxidacioacuten sustratos NADH
y FADH2 dependientes
IV Citocromo C
oxidasa (COX) 13 subunidades 3
Transfiere equivalentes
reductores del citocromo C
al oxiacutegeno molecular
V ATP sintetasa
2 subunidades
12-14 polipeacuteptidos
2
Convierte gradiente
transmembrana en energiacutea
(ADP ATP)
NADH nicotinamida deshidrogenasa CoQ coenzima Q o ubiquinona
QH2 coenzima Q reducida o ubiquinol FADH2 flavin adenin dinucleoacutetido
COX citrocromo C oxidasa ATP adenosin trifosfato ADP adenosin difosfato
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
16
En la matriz mitocondrial estaacuten contenidos el aacutecido desoxirribonucleico
mitocondrial (ADNmt) y las enzimas responsables de las reacciones centrales del
metabolismo oxidativo 1-4
114- Funcioacuten de las mitocondrias
La funcioacuten principal de las mitocondrias es la produccioacuten de la energiacutea celular
mediante la oxidacioacuten enzimaacutetica de las moleacuteculas nutritivas en el ya mencionado
sistema Oxphos la que es acumulada en forma de adenosin trifosfato (ATP)
Tambieacuten tienen otras funciones en la fisiopatologiacutea celular tales como regulacioacuten
intracelular de calcio ioacutenico (Ca+2) termogeacutenesis y control de la apoptosis Son las
principales generadoras de especies reactivas del oxigeno en la ceacutelula y pueden
provocar la muerte celular por necrosis en condiciones de estreacutes oxidativo Son
claves en la generacioacuten de la energiacutea por ello son esenciales para la
supervivencia de la vida humana Estaacuten movieacutendose continuamente se parten se
deforman se fusionan 145
115- Sistema de reproduccioacuten de las mitocondrias
Las mitocondrias se reproducen mediante escisioacuten bipartita y contienen ADN
propio mitocondrial (ADNmt) que se replica cada vez que la organela se divide
Una de las particularidades de estos orgaacutenulos es la de tener reproduccioacuten
intracelular independiente ya que poseen un sistema geneacutetico con toda la
maquinaria necesaria para su expresioacuten es decir para replicar transcribir y
traducir la informacioacuten geneacutetica que contiene El ADNmt humano es una moleacutecula
circular compuesta por pares de bases que contiene informacioacuten para 37 genes
Entre ellos se encuentran 13 polipeacuteptidos que son subunidades de las enzimas de
cuatro de los cinco complejos multienzimaacuteticos del sistema Oxphos (7
subunidades del complejo I 1 del complejo III 3 del complejo IV y 2 del complejo
V ver tabla 1) El resto de los polipeacuteptidos componentes de estos complejos asiacute
como el complejo II completo estaacuten codificados en el ADN nuclear (ADNn)
Las mutaciones del ADNmt tienen caracteriacutesticas especiales debido a
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
17
1 Herencia materna las mitocondrias se heredan de la madre por lo que ella
transmite el genoma mitocondrial a todos sus hijos pero solo las mujeres lo
transmiten de nuevo a la siguiente generacioacuten
2 Heteroplasmia las copias mutadas del ADNmt suelen estar en las
mitocondrias mezcladas junto con copias normales
3 Segregacioacuten mitoacutetica en cada divisioacuten celular (mitosis) las moleacuteculas de
ADNmt se reparten al azar entre las ceacutelulas hijas pudiendo dar lugar a tres
situaciones posibles homoplasmia normal homoplasmia mutada y
heteroplasmia
4 Efecto umbral cada tejido tiene unas necesidades miacutenimas de ATP para su
buen funcionamiento Si eacutestas no son cubiertas por tener un exceso de
copias mutadas inicia siacutentomas de deficiencia de energiacutea Esto se conoce
como efecto umbral y es propio de cada tejido siendo los maacutes susceptibles
los de mayor necesidad energeacutetica (sistema nervioso y muacutesculo)
5 Alta tasa de mutacioacuten el ADNmt es muy vulnerable y presenta una tasa de
mutacioacuten muy superior al ADNn La tasa de mutacioacuten espontaacutenea del
ADNmt es 10 veces mayor que en el ADNn
6 Puede producirse un defecto en la produccioacuten de energiacutea cuando alguna
de las proteiacutenas que constituyen el sistema Oxphos no se genera
correctamente o bien cuando los componentes de la cadena no se
ensamblan bien entre ellos
7 Estos defectos pueden ser hereditarios o adquiridos Una causa frecuente
de defecto adquirido en la produccioacuten de energiacutea es el envejecimiento
Todas estas caracteriacutesticas descriptas condicionan que las enfermedades
mitocondriales sigan un patroacuten de transmisioacuten particular De forma autosoacutemica
(dominante o recesiva) para las alteraciones que tienen lugar en el ADNn y
vertical o materna para las alteraciones del ADNmt ya que como se expresoacute maacutes
arriba la mayoriacutea de las proteiacutenas del sistema Oxphos estaacuten codificadas por el
ADNn pero 13 de ellas lo hacen por el ADNmt Dicha circunstancia coadyuva a
la complejidad de las alteraciones debido a que pueden ser causadas por
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
18
mutaciones en los genes nucleares o mitocondriales Ambos sistemas geneacuteticos
interaccionan entre ellos de manera que el buen funcionamiento de la
fosforilacioacuten oxidativa depende tambieacuten de su correcta coordinacioacuten 1-5
12- LAS ENFERMEDADES MITOCONDRIALES (EM)
121- Definicioacuten de EM
Las Enfermedades Mitocondriales (EM) son un grupo heterogeacuteneo de
manifestaciones caracterizadas por la alteracioacuten geneacutetica estructural o
bioquiacutemica de las mitocondrias (definidas en la seccioacuten 111) que da como
resultado el mal funcionamiento de dichas organelas Se expresan mediante un
fenotipo complejo en la mayoriacutea de los pacientes 2
En estas enfermedades se genera cada vez menos energiacutea en el interior de la
ceacutelula debido a la disfuncioacuten de la cadena respiratoria producida por el fallo en el
sistema Oxphos que como ya se mencionoacute es la ruta final del metabolismo
energeacutetico mitocondrial y por consiguiente se produce una deficiencia en la
biosiacutentesis del ATP Entonces puede presentarse lesioacuten a nivel celular o incluso
la muerte de la ceacutelula y si este proceso se repite en todo el cuerpo los sistemas
completos comienzan a fallar y la vida de la persona que lo sufre estaacute en grave
riesgo 26-10
Dependiendo de queacute ceacutelulas resulten afectadas seraacuten los siacutentomas que se
pondraacuten de manifiesto vieacutendose alterados preferentemente los tejidos que
requieren altos niveles energeacuteticos como son el cerebro los nervios perifeacutericos
los ojos los muacutesculos esqueleacuteticos el corazoacuten y las glaacutendulas endocrinas por
esta caracteriacutestica principal de estas patologiacuteas como es el defecto en la
produccioacuten de ATP 125611
El factor comuacuten entre estas enfermedades es la perdida de la capacidad
metaboacutelica por parte de las mitocondrias de los tejidos o zonas afectadas El
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
19
metabolismo requiere de cientos de reacciones quiacutemicas y cuando uno o maacutes de
los intermediarios en estas reacciones no funcionan de forma adecuada hay una
crisis energeacutetica Como resultado los productos del metabolismo incompleto
pueden acumularse como veneno en el cuerpo Estos metabolitos toacutexicos pueden
interrumpir otras reacciones quiacutemicas importantes para la supervivencia celular
empeorando auacuten maacutes la crisis energeacutetica Ademaacutes pueden actuar como radicales
libres (sustancias reactivas que por siacute solas forman compuestos dantildeinos con otras
moleacuteculas) causando auacuten maacutes dantildeo a las mitocondrias a traveacutes del tiempo 8
La deficiencia de las proteiacutenas mitocondriales involucradas en el sistema Oxphos
y responsables de la siacutentesis de ATP puede estar causada por mutaciones en el
ADNmt o bien en genes nucleares (ADNn) que codifican para dichas proteiacutenas
Durante muchos antildeos soacutelo se habiacutean encontrado mutaciones en el ADNmt hoy
en diacutea se han comenzado a identificar genes nucleares codificantes de proteiacutenas
de los complejos del sistema Oxphos o responsables de su ensamblaje Entre las
mutaciones que originan EM se incluyen defectos del metabolismo del piruvato
ciclo de Krebs cadena respiratoria sistema Oxphos y oxidacioacuten de aacutecidos grasos
con la consiguiente deficiencia en la biosiacutentesis del ATP 15612
122- Manifestaciones cliacutenicas de las EM y sus causas
Las manifestaciones cliacutenicas de estas enfermedades son muy variadas y pueden
afectar a cualquiera yo todos los oacuterganos y tejidos ya que la siacutentesis de ATP se produce
en todos ellos y en cualquier etapa de la vida a cualquier edad Estas enfermedades
afectan principalmente a los nintildeos pero tambieacuten a adultos
Como ya se mencionoacute cuando existe un defecto en la produccioacuten de energiacutea las
reacciones metaboacutelicas que la requieren no funcionan eficazmente ni tampoco lo
hacen los oacuterganos y sistemas de nuestro organismo especialmente aqueacutellos
altamente dependientes de energiacutea para su funcionamiento (cerebro y sistema
nervioso en general muacutesculo hiacutegado rintildeoacuten) La mayoriacutea de los pacientes sufren
encefalopatiacutea y muchos otros oacuterganos pueden afectarse como hiacutegado rintildeoacuten
muacutesculo corazoacuten retina meacutedula oacutesea nervio perifeacuterico y paacutencreas
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
20
Para entender la multiplicidad de siacutentomas de las EM es necesario tener presente
lo explicado en la seccioacuten 115 Un defecto de la cadena respiratoria puede
heredarse por viacutea materna si estaacute causado por mutaciones del ADNmt de forma
autosoacutemica recesiva o autosoacutemica dominante si las mutaciones se producen en
un gen nuclear (ADNn) y en algunos casos pueden producirse esporaacutedicamente
Por otra parte una mutacioacuten del ADNn puede afectar el ADNmt como ocurre en
las delecciones muacuteltiples y las deplecciones que afectan al ADNmt pero la causa
son mutaciones en el ADNn
Con todo esto se observa que la variacioacuten de las manifestaciones de las EM
pueden ser explicadas no solo por la heterogenicidad en las mutaciones del
ADNmt sino tambieacuten por las que se producen en el ADNn o por fallas en el
transporte de proteiacutenas del citoplasma a la mitocondria y que estaacuten codificadas
por ADN nuclear los factores nucleares que intervienen en el correcto ensamble
de los complejos de la cadena respiratoria la integridad del ADNmt y la
replicacioacuten que demandan factores codificados en el ADNn o a modificaciones en
la bicapa lipiacutedica de la membrana interna de las mitocondrias en que la cadena
respiratoria estaacute embebida o a defectos producidos dado que las mitocondrias se
mueven en la ceacutelula se dividen por fisioacuten y se fusionan entre siacute
A todo lo anterior se antildeade que las mitocondrias tambieacuten pueden lesionarse por el
incremento del Ca+2 citosoacutelico y por el estreacutes oxidativo entre otros
Este amplio abanico de alteraciones en el metabolismo oxidativo mitocondrial
condiciona cuadros heterogeacuteneos englobados bajo la denominacioacuten de EM y se
presentan como patologiacuteas con manifestaciones cliacutenicas muy diversas dentro de
las enfermedades metaboacutelicas
En la severidad de la manifestacioacuten de la enfermedad intervienen varios factores
la naturaleza de la mutacioacuten el grado de heteroplasmia los requerimientos
energeacuteticos del tejido y la capacidad del tejido para compensar el dantildeo celular127
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
21
123- Clasificacioacuten de las EM
De acuerdo con lo expresado anteriormente la clasificacioacuten de los distintos tipos
de EM especiacuteficas es difiacutecil ya que pueden presentar una amplia variedad de
siacutentomas y signos que generalmente no se ajustan a fenotipos cliacutenicos puros o
preconcebidos
Esta heterogeneidad de las manifestaciones cliacutenicas morfoloacutegicas y bioquiacutemicas
de las EM hace que su clasificacioacuten se base comuacutenmente en las caracteriacutesticas
geneacuteticas de las mutaciones que en las manifestaciones cliacutenicas observadas a
pesar de que en algunos casos una misma mutacioacuten pueda dar lugar a fenotipos
cliacutenicos muy diversos y viceversa
Las patologiacuteas producidas por mutaciones del ADNmt tienen una evidente variada
expresioacuten cliacutenica en los seres humanos413 y pueden clasificarse en tres
categoriacuteas de acuerdo a si la lesioacuten es en el reordenamiento a gran escala o una
mutacioacuten puntual en el ARN de transferencia o una mutacioacuten puntual en los genes
que codifican proteiacutenas Los fenotipos maacutes comunes son14 siacutendrome de Kearns-
Sayre siacutendrome de Pearson la encefalopatiacutea mitocondrial la acidocis laacutectica con
episodios de apoplejiacutea (MELAS) entre otros
Dentro de las enfermedades producidas por mutaciones a nivel del ADNn se
encuentran el siacutendrome de Leigh y la mioglobinuria recurrente seguacuten el complejo
afectado 11
Por otra parte teniendo en cuenta las manifestaciones cliacutenicas se las puede
dividir en dos grupos uno con caracteriacutesticas neuroloacutegicas centrales (incluida
encefalopatiacutea episodios similares al accidente cerebrovascular crisis convulsivas
demencia y ataxia) y el otro con caracteriacutesticas neuroloacutegicas perifeacutericas (incluida
miopatiacutea oftalmoplejiacutea y neuropatiacutea perifeacuterica) 12
En las Miopatiacuteas Mitocondriales la participacioacuten muscular es praacutecticamente
exclusiva aunque pueden existir signos menores de afectacioacuten del SNC La
variabilidad cliacutenica es tambieacuten importante no pudieacutendose delimitar entidades
precisas la clasificacioacuten suele hacerse seguacuten la asociacioacuten de siacutentomas que
presenten 7
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
22
Por ello tanto el diagnoacutestico definitivo como el consejo geneacutetico son
extraordinariamente complejos y difiacuteciles Las enfermedades mitocondriales son
graves No obstante el diagnoacutestico y tratamiento tempranos pueden mejorar la
calidad de vida de algunos pacientes 11
124- Diagnoacutestico de EM
El diagnoacutestico de EM se debe considerar en todo paciente que presenta un
trastorno progresivo multisisteacutemico de causa desconocida con caracteriacutesticas
neuroloacutegicas predominantes como encefalopatiacutea accidentes cerebro-vasculares
crisis convulsivas demencia ataxia miopatiacutea oftalmoplejiacutea o neuropatiacutea
perifeacuterica 145
Aunque existen siacutendromes cliacutenicos perfectamente definidos en muchas
ocasiones el paciente presenta una asociacioacuten de siacutentomas y signos que pueden
modificarse a lo largo de la evolucioacuten del proceso por lo que el estudio de la EM
puede ser complejo El diagnoacutestico final ha de realizarse conjugando varios
factores cliacutenicos bioquiacutemicos (valoracioacuten de la actividad enzimaacutetica de los
complejos de la cadena respiratoria) anatomopatoloacutegicos y geneacuteticos Seguacuten los
resultados obtenidos podremos obtener un diagnoacutestico confirmatorio probable
posible o descartar la enfermedad 15
El diagnoacutestico de las enfermedades del metabolismo energeacutetico mitocondrial
puede resultar muy complejo Esto se debe esencialmente a dos factores
1- La presentacioacuten cliacutenica y las alteraciones bioquiacutemicas detectadas por el
anaacutelisis de metabolitos en fluidos bioloacutegicos no son especiacuteficas del defecto
metaboacutelico
2- Las pruebas bioquiacutemicas no siempre son informativas y la obtencioacuten de
resultados normales no descarta la presencia de una EM por ello en ocasiones
se requieren pruebas dinaacutemicas que pongan de manifiesto la alteracioacuten del
metabolismo energeacutetico
El diagnoacutestico definitivo de una EM es difiacutecil de realizar aunque existen
exaacutemenes de orientacioacuten y de confirmacioacuten que pueden resultar uacutetiles Dentro de
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
23
los primeros se describen la indagacioacuten sobre antecedentes familiares y
genealogiacutea el examen fiacutesico y neuroloacutegico la evaluacioacuten cardioloacutegica el examen
oftalmoloacutegico y auditivo los estudios endocrinoloacutegicos A ellos se suman meacutetodos
complementarios como los de neuroimaacutegenes (tomografiacutea axial computada
cerebral resonancia magneacutetica nuclear tomografiacutea por emisioacuten de fotoacuten uacutenico
cerebral SPECT cerebral) el electroencefalograma y los anaacutelisis de laboratorio
en orina y en sangre Dentro de los estudios confirmatorios la biopsia de muacutesculo
esqueleacutetico es la base para el diagnoacutestico de EM la presencia de FRR es
patognomoacutenico de un trastorno mitocondrial (Ver Anexo 1 imagen de FRR) Otras
pruebas colorimeacutetricas en el muacutesculo como citocromo C oxidasa ATPasa
nicotinamida deshidrogenasa y la presencia de liacutepidos orientan mucho al
diagnoacutestico Es fundamental el estudio de las mitocondrias por microscopia
electroacutenica (afectacioacuten mitocondrial por la presencia inclusiones para cristalinas
yo alteraciones estructurales) Tambieacuten se puede realizar biopsia de piel para
estudiar fibroblastos Exaacutemenes maacutes especiacuteficos consisten principalmente en la
deteccioacuten de alteraciones en el ADNmt que incluyen tanto reordenamientos
(delecciones duplicaciones) como mutaciones puntuales Dentro de los estudios
bioquiacutemicos se determina la actividad enzimaacutetica de cada complejo en muacutesculo u
otros tejidos y como estudio geneacutetico se realiza Southern blot 1215
Esto hace que el diagnoacutestico definitivo soacutelo se consiga en muchos casos tras una
larga serie de estudios bioquiacutemicos y moleculares en diferentes tejidos
especialmente en los maacutes afectados cliacutenicamente
125- Historia y Epidemiologiacutea de las EM
La primera descripcioacuten de un paciente con EM data del antildeo 1959 la cual fue
realizada por Luft En las siguientes deacutecadas numerosos pacientes fueron
reportados pero como se mencionoacute maacutes arriba todaviacutea es complejo arribar a un
diagnoacutestico precoz 4
Los caracteres moleculares baacutesicos y peculiares del sistema geneacutetico mitocondrial
se descubrieron al inicio de los antildeos ochenta y en 1988 se encontraron las
primeras mutaciones asociadas a enfermedades Desde entonces el nuacutemero de
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
24
mutaciones en el ADNmt y de enfermedades asociadas ha crecido y ha generado
lo que hoy se podriacutea llamar como medicina mitocondrial comprendiendo bajo
esta designacioacuten tanto a las miopatiacuteas mitocondriales como a las citopatias y a las
encefalopatiacuteas mitocondriales 16
La gravedad y el espectro de las EM parece en un primer vistazo
desproporcionado respecto a la cantidad tan pequentildea de ADNmt en el genoma
humano si lo comparamos con la cantidad de ADN presente en el nuacutecleo celular
(alrededor del 01 corresponde al ADNmt unos 37 genes frente al 999
restante unos 24000 genes nucleares) Sin embargo este hecho se debe a que
todo el ADNmt es codificante mientras que en el nuclear existen muacuteltiples
intrones no codificantes de genes en la mitocondria existen menos mecanismos
de reparacioacuten geneacutetica de posibles mutaciones o errores de lectura que en el
nuacutecleo y a que en este orgaacutenulo existe una gran presencia de radicales libres8
A pesar de la importancia que las EM han adquirido uacuteltimamente y de ser
responsables de una considerable morbilidad hasta ahora no se han realizado
estudios exhaustivos sobre su prevalencia en la poblacioacuten general Las razones
son muacuteltiples complejidad de las manifestaciones cliacutenicas necesidad de biopsias
musculares para su diagnoacutestico (no siempre se pueden detectar las mutaciones
en muestras de sangre) necesidad de secuenciar todo el genoma mitocondrial
para poder localizar mutaciones no detectadas hasta ahora problemas eacuteticos
para realizar anaacutelisis geneacuteticos presintomaacuteticos en nintildeos diagnoacutestico erroacuteneo de
muchos pacientes al no ser atendidos en centros especializados etceacutetera
Actualmente maacutes de 200 alteraciones del genoma mitocondrial fueron descriptas
pero la verdadera incidencia y prevalencia de los desoacuterdenes mitocondriales es
desconocida Se estima que la incidencia de las enfermedades mitocondriales es
de 1 en 5000 nacimientos4 Seguacuten datos recientes provenientes de estudios
epidemioloacutegicos globales afectan a 1 de cada 8000 personas de la poblacioacuten
general10 Debido a esta frecuencia de casos son consideradas enfermedades
raras (ER) 17-23
Cuando hablamos de ER nos referimos a aquellas que afectan a pocos pacientes
(baja prevalencia) que presentan gran dificultad en su diagnoacutestico que no tienen
ninguna manifestacioacuten cliacutenica hasta que no aparecen los primeros siacutentomas que
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
25
no tienen tratamiento efectivo ni se conocen medidas para prevenirlas La
Organizacioacuten Mundial de la Salud (OMS) las define como de baja prevalencia ya
que afectan de 650 a 1000 personas por cada milloacuten de habitantes (11500 -
11000)24 Sin embargo en paiacuteses con leyes al respecto cada paiacutes establece ese
liacutemite de una forma variable Oficialmente se establece 7510000 para EEUU17
410000 para Japoacuten18 110000 para Australia19 y 510000 para la Unioacuten
Europea20
La OMS estima que existen actualmente unas 6000 ER o de baja prevalencia en
el mundo y solo 1300 se estaacuten investigando Generalmente son enfermedades
graves evolutivas y que suponen un riesgo de vida o de invalidez croacutenica24
En Argentina las ER han tomado visibilidad recientemente Al igual que en paiacuteses
con leyes debido a la motivacioacuten de grupos de pacientes se han conformado
asociaciones que les permiten aunar esfuerzos en la buacutesqueda de soluciones Asiacute
en el antildeo 2002 fue creado el Grupo de Enlace Investigacioacuten y Soporte de ER
(Geiser) El mencionado grupo es la primera organizacioacuten no gubernamental sin
fines de lucro dedicada a mejorar la calidad de vida de las personas que viven
con ER Con un espiriacutetu similar tambieacuten existe la Federacioacuten Argentina de
Enfermedades Poco Frecuentes (Fadepof) que se conforma de numerosas
asociaciones de pacientes 2526 En el antildeo 2009 se sancionoacute una ley sobre ER en
la ciudad autoacutenoma de Buenos Aires27 y en el antildeo 2011 se consiguioacute una ley
nacional28 En ambos casos lo que se ha conseguido es que las ER sean
incluidas en la cobertura de las Obras Sociales y el Programa Meacutedico Obligatorio
126- Tratamiento de las EM
Los tratamientos utilizados en las EM presentan todaviacutea una serie de
interrogantes y limitaciones Actualmente no se encuentra ninguno especiacutefico
establecido para estos trastornos siendo en gran parte de apoyo a fin de
modificar el proceso de la enfermedad Estos pueden incluir el uso de agentes
farmacoloacutegicos nutricionales yo la realizacioacuten de ejercicios fiacutesicos Puesto que no
hay tratamiento curativo en la actualidad los objetivos de este son aliviar los
siacutentomas y retrasar la progresioacuten de la enfermedad 21029
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
26
La farmacoterapia utiliza vitaminas y estaacute orientada a reforzar la funcioacuten de la
cadena respiratoria (usando las moleacuteculas endoacutegenas apropiadas) disminuir la
acumulacioacuten de metabolitos toacutexicos y la produccioacuten de radicales libres Las
vitaminas y cofactores son compuestos necesarios para que las reacciones
quiacutemicas produzcan la energiacutea necesaria para un funcionamiento eficiente de las
ceacutelulas Las vitaminas son esenciales en las reacciones metaboacutelicas en el cuerpo
como catalizadores enzimaacuteticos o como coenzimas que transportan grupos
quiacutemicos entre las enzimas tambieacuten en muchos de los complejos enzimaacuteticos de
la respiracioacuten mitocondrial y otras pertenecen al grupo de antioxidantes dado
que actuacutean eliminando los radicales libres (en los casos de bloqueo en la cadena
respiratoria donde se acumulan sustratos o metabolitos toacutexicos) que intervienen
como aceptores de electrones y previenen el envejecimiento mitocondrial Todas
las vitaminas necesarias son aportadas por una dieta normal en personas sanas y
los cofactores especiacuteficos son sintetizados por su cuerpo Dado que estos hechos
no suceden asiacute en aquellas personas que padecen trastornos mitocondriales es
por lo que el uso de suplementos de vitaminas y cofactores es ampliamente
probado en ellos Debido a la naturaleza variada de las EM algunas terapias
pueden ser uacutetiles en muchos pero no en todos los pacientes Estos compuestos
adicionales pueden servir posiblemente para mejorar la funcioacuten de la enzima y
dar como resultado una mayor eficiencia en la generacioacuten de energiacutea o como
antioxidantes retardando la progresioacuten de la enfermedad 31214 Las vitaminas se
utilizan en general en megadosis y son la riboflavina o vitamina B2 ya que forma
parte de la cadena respiratoria y de varias acil-CoA deshidrogenasas la tiamina o
vitamina B1 por actuar como cofactor del complejo piruvato deshidrogenasa la
biotina o vitamina B8 porque participa como cofactor de la piruvato carboxilasa el
aacutecido ascoacuterbico o vitamina C y el α-tocoferol o vitamina E ya que actuacutean como
antioxidantes la L-carnitina o vitamina B11 que transporta aacutecidos grasos de
cadena larga al interior de la mitocondria Como nutrientes se encuentra la
creatina por ser sustrato para la siacutentesis de fosfocreatina reservorio de energiacutea
en tejido muscular y cerebral y la coenzima Q10 o ubiquinona que participa en la
cadena respiratoria transportando electrones y eliminando radicales libres 361529
Sobre esta uacuteltima se estaacuten llevando a cabo ensayos cliacutenicos de fase 2 30
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
27
Estos tratamientos presentan aspectos controvertidos y hasta ahora no existen
estudios basados en evidencia cientiacutefica que permitan comprobar su eficacia y
seguridad La naturaleza variada de estas patologiacuteas ocasiona que algunos
beneficios sean poco previsibles 31
La eficacia del tratamiento farmacoterapeacuteutico variacutea de paciente a paciente
dependiendo del trastorno exacto y de la gravedad del mismo Como regla
general las personas con problemas leves tienden a responder mejor al
tratamiento que aquellos en los que son maacutes graves En algunas circunstancias
el tratamiento se puede adaptar especiacuteficamente para el paciente y estaacute
comprobado que es eficaz mientras que en otra circunstancia es empiacuterico lo
que significa que tiene sentido pero que el beneficio de la terapeacuteutica no es
evidente o comprobado para ser eficaz En otros casos el tratamiento puede ser
beneficioso evidenciaacutendose de inmediato la mejoriacutea en alguacuten trastorno o puede
ser que tarde varios meses en notarse o que nunca pueda ser observada la
mejoriacutea aunque esteacute siendo eficaz para retrasar la enfermedad Otros pacientes
puede que no se beneficien con la terapia El tratamiento debe ser adaptado por
el meacutedico para satisfacer las necesidades de cada paciente
Maacutes allaacute de la farmacoterapia para la EM tambieacuten hay tratamientos estaacutendares
para alguno de los siacutentomas como son los anticonvulsivantes para la epilepsia la
terapia fiacutesica para los problemas motrices etc 3101429
En definitiva en estos pacientes con EM se plantean una serie de medidas que
estaacuten orientadas a no sobrecargar la cadena respiratoria mitocondrial sobre la
base de una dieta la administracioacuten de vitaminas y suplementos y evitando
situaciones que produzcan un alto gasto energeacutetico y que puedan llevar a una
acidosis laacutectica tales como infecciones fiebre estreacutes ejercicio extenuante
ayuno deshidratacioacuten y la administracioacuten de algunos faacutermacos que pueden
presentar cierto riesgo de toxicidad para la mitocondria Como es el caso de
algunos antiepileacutepticos como el valproato soacutedico que inhibe la fosforilacioacuten
oxidativa y afecta a la oxidacioacuten de los aacutecidos grasos como asiacute tambieacuten los
barbituacutericos las hidantoiacutenas y algunos antivirales antibioacuteticos y anesteacutesicos
Evitar el ayuno es quizaacutes la parte maacutes importante del tratamiento para la mayoriacutea
de las personas con trastornos metaboacutelicos El ayuno significa no comer durante
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
28
periacuteodos prolongados de tiempo Existen tambieacuten terapias de mantenimiento
encaminadas a evitar y corregir las descompensaciones metaboacutelicas Por otra
parte se deben controlar los diferentes oacuterganos que pueden afectarse
progresivamente 3133
Una cuestioacuten a destacar de la farmacoterapia especiacutefica para EM es que tanto los
aspectos epidemioloacutegicos como los propios de la patologiacutea contribuyen a la falta
de intereacutes de la industria en la investigacioacuten y desarrollo (I+D) de faacutermacos
apropiados En algunos paiacuteses con leyes especiacuteficas para la falta de
disponibilidad medicamentos con estas caracteriacutesticas son llamados hueacuterfanos
(MH)17-20 cuyo abordaje es difiacutecil y complejo Para el caso de las EM al igual que
para otras ER se destacan el desconocimiento de la patogenia la dificultad de
llegar al diagnoacutestico los pocos centros especializados la carencia de estudios
epidemioloacutegicos exhaustivos la inexistencia de tratamientos especiacuteficos y la falta
de disponibilidad de presentaciones comerciales adecuadas entre otros 33-35
Los MH estaacuten definidos legalmente en EEUU Japoacuten Australia y la Unioacuten Europea como aquellos necesarios
para el diagnoacutestico y tratamiento de ER (17-20)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
29
CAPITULO 2 PROBLEMA Y OBJETIVOS
21- PROBLEMA
En nuestro paiacutes no se encuentran datos publicados sobre el nuacutemero de pacientes
afectados con EM ni de los tratamientos empleados Sin embargo en estudios
farmacoepidemioloacutegicos locales dirigidos por la Prof Dra Mazzieri del
Departamento de Farmacia de la Facultad de Ciencias Quiacutemicas de la UNC se
detectaron medicamentos no disponibles (MND) para estas patologiacuteas debido a
la inexistencia en el mercado de presentaciones en la dosis o composicioacuten
adecuada35 Ademaacutes desde el Servicio de Farmacia (SF) del Hospital Nacional
de Cliacutenicas (HNC) de la ciudad de Coacuterdoba se observoacute la dispensacioacuten de
medicamentos elaborados como magistrales para pacientes con EM
El HNC es un centro asistencial de 3er nivel cuyo SF cuenta con un aacuterea
adecuada para la elaboracioacuten de Formulaciones Farmaceacuteuticas (FF)
contemplando buenas praacutecticas de elaboracioacuten o GMP elaborando maacutes de 70
productos catalogados como MND yo hueacuterfanos de suma importancia para
brindar asistencia a los pacientes que los necesitan En este sentido el SF del
HNC desarrolla los medicamentos para resolver el problema de salud de un
paciente en particular
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
30
Es frecuente que muchas decisiones de Salud Puacuteblica se tomen a partir de datos
generales y que globalizan los problemas Este proceso permite planificaciones
sencillas y aparentemente homogeacuteneas solo a corto plazo ya que no tienen en
cuenta las condiciones locales que influyen de manera determinante en cualquier
problema sanitario a abordar
Dentro del escenario descripto es que se consideroacute importante llevar a cabo una
investigacioacuten de campo local
Ademaacutes con el fin de identificar MND para EM este estudio incluyoacute un anaacutelisis de
la disponibilidad de los faacutermacos prescriptos en Argentina y en otros paiacuteses de
referencia tal como Brasil Bolivia Chile EEUU Italia Peruacute y en la Unioacuten
Europea
22- OBJETIVOS
221- Objetivo general
Realizar un estudio farmacoepidemioloacutegico descriptivo de los tratamientos
utilizados en EM en los pacientes atendidos en el SF del HNC de la ciudad
de Coacuterdoba
222- Objetivos especiacuteficos
Poner en evidencia la cantidad de pacientes con EM bajo tratamiento
farmacoloacutegico que se atienden en la ciudad de Coacuterdoba y que retiran
medicamentos en el SF del HNC
Describir las caracteriacutesticas demograacuteficas y cliacutenicas de los pacientes con
EM y los tratamientos que reciben
Identificar MND para EM en Argentina y paiacuteses de referencia
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
31
CAPITULO 3 METODOLOGIacuteA
31- LOS ESTUDIOS DE UTILIZACIOacuteN DE MEDICAMENTOS EN EL
CONTEXTO DE LA FARMACOEPIDEMIOLOGIacuteA
La realizacioacuten de este proyecto supone contar con un meacutetodo adecuado
proporcionado por la farmacoepidemiologiacutea ciencia que estudia el uso y el
impacto de los medicamentos en las poblaciones y que resulta de la conjuncioacuten
de la farmacologiacutea cliacutenica y de la epidemiologiacutea La primera estudia los efectos de
los medicamentos en los humanos y la segunda presta el meacutetodo37-42
Para estudiar el uso de los medicamentos en la poblacioacuten la
farmacoepidemiologiacutea propone herramientas uacutetiles como son los estudios de
utilizacioacuten de medicamentos (EUM) La OMS los definioacute como aquellos que tienen
como objetivo de anaacutelisis la comercializacioacuten distribucioacuten prescripcioacuten y uso de
medicamentos en una sociedad con acento especial sobre las consecuencias
meacutedicas sociales y econoacutemicas resultantes En general se desarrollan con la
finalidad de obtener informacioacuten sobre la praacutectica terapeacuteutica habitual y mejorar la
atencioacuten sanitaria de la poblacioacuten a traveacutes del uso racional de los medicamentos
Los EUM pueden aportar informacioacuten sobre cualquiera de los eslabones de la
cadena terapeacuteutica del faacutermaco desde la autorizacioacuten y el registro hasta su uso
por el paciente involucrando las diferentes etapas del suministro 38-43
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
32
Los EUM son estudios observacionales ya que proporcionan una descripcioacuten
sobre coacutemo se estaacuten utilizando los medicamentos en un contexto y en un
momento dado Los Servicios de Farmacia institucionales (de centros
asistenciales puacuteblicos o privados como hospitales cliacutenicas dispensarios etc)
son un punto estrateacutegico para la realizacioacuten de EUM ya que trabajan integrados
al equipo de salud y a los otros servicios cliacutenicos de la institucioacuten y cuentan con
profesionales farmaceacuteuticos en funciones asistenciales 38-43
32- TIPO DE ESTUDIO
Los tipos de estudios en farmacoepidemiologia tienen diferentes clasificaciones
una de ellas es seguacuten la clase de medios utilizados para obtener los datos
documental de campo o experimental 3841
Investigacioacuten documental es la que obtiene informacioacuten a traveacutes de
fuentes de caraacutecter documental o sea en documentos de cualquier
especie
Investigacioacuten de campo se apoya en informaciones que provienen de
entrevistas cuestionarios encuestas y observaciones y se realiza en el
propio sitio donde se encuentra el objeto de estudio
Investigacioacuten experimental es la que se encuentra dirigida a modificar la
realidad con el propoacutesito de crear el fenoacutemeno mismo que se indaga y asiacute
poder observarlo su informacioacuten la obtiene de la actividad intencional
realizada por el investigador
Por otro lado cuando no se realizan intervenciones sobre el factor estudiado
estamos ante los estudios observacionales que pueden clasificarse en 3841
Descriptivos o exploratorios sirven para formular las primeras hipoacutetesis
Analiacuteticos o explicativos para confirmar hipoacutetesis planteadas
En cualquiera de los dos casos si no existe secuencia temporal o sea la
identificacioacuten del suceso y de los factores se realiza en el mismo momento los
estudios se denominan transversales o de prevalencia Para el caso en que si
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
33
existe secuencia temporal se los llama longitudinales Estos a su vez pueden ser
prospectivos cuando se parte de la identificacioacuten de existencia o no de una causa
posible y se investiga la posterior aparicioacuten de un efecto nos encontramos ante
estudios de cohortes estudios de utilizacioacuten de medicamentos farmacovigilancia
etc o retrospectivos cuando por el contrario partimos de la identificacioacuten del
efecto y se investiga retrospectivamente la exposicioacuten a determinados posibles
factores de riesgo nos encontramos ante estudios caso-control estudios de
utilizacioacuten de medicamentos farmacovigilancia etc 3841
Teniendo en cuenta lo arriba explicado para cumplir con los objetivos propuestos
en nuestro estudio se disentildeoacute un estudio de campo observacional descriptivo
retrospectivo Participaron en la investigacioacuten profesionales del SF del HNC en
forma integrada con meacutedicos del mismo hospital del Centro de Enfermedades
Metaboacutelicas de Coacuterdoba (CEMECO) del Hospital de Nintildeos de la Santiacutesima
Trinidad (HN) y de consultorios privados (CP)
33- FUENTES DE DATOS Y PERIacuteODO DE ESTUDIO
Las fuentes de datos utilizadas fueron de diferente procedencia siendo el punto de
partida las recetas recibidas en el SF del HNC De alliacute se obtuvo un listado de 25
pacientes con diagnoacutestico presuntivo de EM y que retiraron medicamentos
magistrales entre abril del 2010 y diciembre del 2011 como asiacute tambieacuten los datos
correspondientes a los meacutedicos tratantes Una vez seleccionada la poblacioacuten de
estudio se pudo conocer queacute pacientes eran atendidos en la ciudad de Coacuterdoba y
contactar a los profesionales involucrados para entrevistarlos a fin de acceder a la
informacioacuten contenida en las historias cliacutenicas de los pacientes con diagnoacutestico de
EM
34- POBLACIOacuteN Y CRITERIOS DE INCLUSIOacuteN
Para los estudios farmacoepidemioloacutegicos la poblacioacuten o universo puede estar
representado por pacientes profesionales hospitales o centros sanitarios y
medicamentos y puede ser finita o infinita seguacuten se estudie toda la poblacioacuten o
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
34
una parte representativa de la misma muestra mediante la realizacioacuten de un
muestreo
Para nuestro trabajo de campo la poblacioacuten de estudio se definioacute usando un
muestro por conveniencia en el cual se seleccionaron directa e
intencionadamente los individuos de la poblacioacuten por tener faacutecil acceso a
ellos4445
Los criterios de inclusioacuten del estudio contemplaron a pacientes con diagnoacutestico
definitivo de EM y que fueran atendidos en la ciudad de Coacuterdoba Por lo tanto
cuando se aplicaron estos criterios a los 25 pacientes que retiraron medicamentos
del SF del HNC el no cumplimiento del primer requisito excluyoacute a 2 pacientes y
del segundo a 6 lo que permitioacute seguir trabajando con una muestra final de 17
individuos
35- REGISTRO O TOMA DE DATOS
Para recoger y sistematizar la informacioacuten de los pacientes y sus tratamientos se
disentildeoacute una planilla la cual contemploacute los resguardos eacuteticos de confidencialidad de
datos La mencionada planilla (Figura 2) permitioacute el registro de las siguientes
variables a estudiar
Datos demograacuteficos del paciente como el sexo (femenino y masculino) la
edad (0-3 antildeos 4-11 antildeos 12-25 antildeos 26-40 antildeos 41-60 antildeos) y la
procedencia (Coacuterdoba capital interior de Coacuterdoba interior del paiacutes)
Diagnoacutestico principal patologiacuteas concomitantes antecedentes patoloacutegicos
familiares (trastornos neuroloacutegicos y motrices) pruebas diagnoacutesticas
realizadas fechas de primera consulta y de diagnoacutestico final
Tratamientos farmacoloacutegicos prescriptos detallando nombre geneacuterico del
ingrediente farmaceacuteutico activo (IFA) dosis frecuencia viacutea de
administracioacuten e indicaciones
Profesional prescriptor o tratante y lugar de trabajo
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
35
Observaciones que fueron consideradas de importancia
ID DIAGNOS
TICO
MEacuteDICO E1 E2 T1 PROCE
DENCIA
TRATA
MIENTO
B AM C SINTO
MAS
ANTECE
DENTES
E1= edad al comienzo de los siacutentomas E2= edad al confirmar el diagnoacutestico T1= tiempo entre comienzo
de los siacutentomas y el diagnoacutestico AM= alteracioacuten en las mitocondrias C= convulsiones B= biopsia de
muacutesculo
Figura 2 Modelo de Planilla de Registro de Datos
36-ANAacuteLISIS DE LA DISPONIBILIDAD LOCAL E INTERNACIONAL
La confirmacioacuten de la disponibilidad de los medicamentos prescriptos se llevoacute a
cabo en varias etapas En la primera se clasificaron los grupos terapeacuteuticos de
cada faacutermaco o IFA seguacuten el coacutedigo Anatomo-Terapeacuteutico-Quiacutemico propuesto
por la OMS (ATC por sus siglas en ingleacutes) 46 En la segunda se determinoacute la
disponibilidad de los medicamentos prescriptos en Argentina Para lo cual en
primer lugar se investigoacute si estaban registrados y autorizados en nuestro paiacutes
mediante la consulta a la base de datos en liacutenea de la Administracioacuten Nacional de
Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica (ANMAT) 47 (figuras 3 y 4)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
36
Figura 3 Pantalla web de la Paacutegina Principal de ANMAT
r
Figura 4 Pantalla web para la consulta sobre medicamentos autorizados por
ANMAT
Luego para saber si se estaban comercializando efectivamente se consultoacute por
un lado la lista de medicamentos oficialmente comercializados (LOMAC) 48
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
37
disponible en la paacutegina web de ANMAT (Figura 5) y por otro lado se contactoacute en
forma directa (teleacutefono o e-mail) a los laboratorios autorizados
Figura 5 Pantalla web de consulta del LOMAC
En la tercera etapa se seleccionaron aquellos medicamentos con problemas de
disponibilidad en Argentina y se comparoacute con su situacioacuten a nivel internacional
Con este fin se examinaron sus registros de autorizacioacuten en las agencias
reguladoras de Brasil49 Bolivia50 Chile51 Estados Unidos52 Italia53 Peruacute54 y la
Unioacuten Europea55
37-PROCESAMIENTO Y ANAacuteLISIS DE LA INFORMACIOacuteN
La informacioacuten finalmente obtenida se ingresoacute en una base de datos y se
calcularon los indicadores descriptivos baacutesicos de cada variable (distribucioacuten de
frecuencias) En ambos casos se utilizoacute el Microsoft Office Excel 2007
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
38
CAPIacuteTULO 4 RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
El resultado de los casos analizados es de relevancia para un diagnoacutestico que
deja evidencia documentada y sistematizada de los datos demograacuteficos cliacutenicos y
farmacoterapeacuteuticos de los pacientes con EM en Coacuterdoba Si bien este estudio ha
registrado una muestra acotada a un SF hospitalario seguacuten datos aportados por
el CEMECO institucioacuten que nuclea a la mayoriacutea de los casos con EM el 70 de
los pacientes que atienden acuden al SF del HNC para obtener la medicacioacuten
prescripta Por lo tanto los resultados obtenidos dan una idea preliminar de la
prevalencia de la enfermedad en el aacutembito citado y de las posibilidades de
disponer de la farmacoterapia sugerida En el SF del HNC durante el 2011 se
dispensaron medicamentos magistrales para 2170 pacientes ambulatorios54 pero
solo 17 (08) teniacutean diagnoacutestico confirmado de EM lo que reflejariacutea una baja
prevalencia Aunque pueda parecer prematura la comparacioacuten es de hacer notar
que esta caracteriacutestica epidemioloacutegica es comuacuten a otros registros publicados en la
literatura internacional 345759
Entre los 17 pacientes incluidos en el estudio se encontraron 10 mujeres (59) y
7 varones (41) La edad media a diciembre de 2011 fue de 30 antildeos con un
amplio rango etario entre 4 y 60 antildeos (Tabla 2)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
39
Tabla 2 Distribucioacuten de pacientes con diagnoacutestico de EM por edad
Rango de edades (antildeos) Ndeg de pacientes ()
0 y 3 0 (0)
4 y 11 5 (29)
12 y 25 2 (12)
26 y 40 7 (41)
41 y 60 3 (18)
Edad a diciembre de 2011 EM enfermedad mitocondrial
Su distribucioacuten seguacuten su lugar de origen mostroacute que 14 (82) proveniacutean de la
provincia de Coacuterdoba distribuidos en partes iguales tanto para capital e interior
(Cruz del Eje San Pedro Norte La Falda Villa Allende Villa Dolores Santa Rosa
de Calamuchita Potrero de Garay) Los 3 pacientes restantes (18) eran
oriundos del interior del paiacutes (San Luis Misiones y La Rioja) Esta migracioacuten
puede explicarse por la falta de especialistas en estas enfermedades de baja
prevalencia en algunos lugares La mencionada situacioacuten obliga a los afectados a
trasladarse o deambular en busca de profesionales calificados situacioacuten
frecuentemente comentada en literatura especiacutefica 416345759
En referencia a la informacioacuten disponible sobre antecedentes familiares
relacionados a EM (Graacutefico 1) las HC mostraron que en 4 casos (24) no habiacutea
ninguna patologiacutea relacionada en 5 (29) faltaban datos en 1 (6) se encontroacute
historial de fiebre reumaacutetica y en 7 (41) los antecedentes eran referidos a
trastornos neuroloacutegicos y motrices entre los cuales se encontraron
-Caso 1 hermano que sufrioacute convulsiones febriles y hermana que sufre
hipoacusia unilateral
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
40
-Caso 2 tiacuteo paterno con ataxia y disartria a los 28 antildeos prima paterna de 4 antildeos
autista tiacuteo materno con retraso mental y tres hermanos sanos
-Caso 3 hermano fallecido a los 9 meses por metabolopatiacutea siacutendrome de Reye
hermana fallecida a los 4 antildeos con tumor de Wilmus y hermano de 6 antildeos que
sufrioacute convulsiones febriles
-Casos 4 5 6 y 7 hermanos tiacuteos primos con ptosis palpebral
Graacutefico 1 Antecedentes patoloacutegicos familiares
Entre los signos y siacutentomas evaluados que contribuyeron al diagnoacutestico se
registraron ataxia (n=2 12) convulsiones (n=3 18) fatiga (n=9 53) ptosis
palpebral (n=8 47) hipo e hiperreflexia (n=2 12) hipotoniacutea global (n=5 29)
y nefromegalia (n=1 6) (Graacutefico 2) Las situaciones mencionadas estaacuten
descriptas como parte de las consideraciones para la sospecha de EM 1558
Confirmando que entre las manifestaciones cliacutenicas maacutes comunes se encuentran
una o varias de las siguientes desoacuterdenes motores accidentes
cerebrovasculares convulsiones demencia intolerancia al ejercicio miopatiacutea
ptosis oftalmoplejiacutea retinopatiacutea pigmentaria atrofia oacuteptica ceguera sordera
cardiomiopatiacutea disfunciones hepaacuteticas y pancreaacuteticas diabetes defectos de
crecimiento anemia sideroblaacutestica pseudo obstruccioacuten intestinal nefropatiacuteas
41
624
29
trastornos neuroloacutegicos y motrices
fiebre reumaacutetica
sin antecedentes
sin datos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
41
acidosis metaboacutelica y otras maacutes secundarias El sistema nervioso es el afectado
con mayor frecuencia (en aproximadamente el 45 de los nintildeos) 111632
Graacutefico 2 Fundamentos Diagnoacutesticos
La revisioacuten de los diagnoacutesticos especiacuteficos de EM mostroacute 5 tipos de estas
patologiacuteas a saber encefalomiopatiacutea mitocondrial (n=2 12) miopatiacutea
mitocondrial (n=2 12) glutaacutericoaciduria tipo II (n=3 18) acidosis metaboacutelica
(n=1 6) y oftalmoplejiacutea progresiva (n=8 47) En 1 paciente (6) el tipo de EM
no estaba definido auacuten (Graacutefico 3)
71
1218
5347
126
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
42
Graacutefico 3 Diagnoacutesticos especiacuteficos
Respecto a los diagnoacutesticos especiacuteficos encontrados en este trabajo se destaca
como aspecto comuacuten a otros la dificultad para clasificarlos y para confirmarlos
Para confirmar los diagnoacutesticos descriptos se identificoacute en las HC la realizacioacuten
de diferentes pruebas de laboratorio y de anatomiacutea patoloacutegica que sirvieron para
evidenciar determinantes especiacuteficos de las EM Entre estos uacuteltimos se destaca la
biopsia de muacutesculo esqueleacutetico tentildeida con tricromo de Gomori que como se
expresoacute maacutes arriba es la piedra angular para el diagnoacutestico de patologiacutea
mitocondrial donde se evidencia con mucha frecuencia la presencia de FRR
(acumulacioacuten de mitocondrias anormales en tamantildeo y nuacutemero) Este hallazgo
patognomoacutenico en nuestro estudio se le practicoacute a 12 (71) pacientes de los
cuales 7 (58) presentaron FRR y 10 (59) alteracioacuten en las mitocondrias
(Graacutefico 2)
Las caracteriacutesticas especiacuteficas de EM son difiacuteciles de clasificar ya que pueden
presentar una amplia variedad de siacutentomas y signos que hasta ahora no se han
podido correlacionar a fenotipos cliacutenicos puros o preconcebidos Un gran nuacutemero
de autores en la bibliografiacutea consultada describe que una misma anomaliacutea
bioquiacutemica o molecular se asocia con diferentes fenotipos cliacutenicos un mismo
fenotipo cliacutenico puede obedecer a anomaliacuteas bioquiacutemicas o moleculares
46
18
12
12
6
6
oftalmoplejiacutea progresiva
glutaacutericoaciduria tipo II
encefalomiopatiacutea mitocondrial
miopatiacutea mitocondrial
acidosis metaboacutelica
sin definir
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
43
diferentes la severidad de la afectacioacuten cliacutenica no se correlaciona con la
intensidad del deacuteficit bioquiacutemico y por ultimo un oacutergano afectado bioquiacutemica y
molecularmente puede que se mantenga cliacutenicamente silente en un determinado
momento hasta que manifieste su disfuncioacuten al evolucionar el proceso4611131660
A pesar de los avances en el conocimiento de la enfermedad en muchos casos
no se llega al diagnoacutestico especiacutefico debido a que la mayoriacutea de los hospitales no
cuenta con un laboratorio especializado para enfermedades metaboacutelicas y por lo
tanto se realizan solamente las pruebas maacutes baacutesicas Sin embargo es posible el
enviacuteo de las muestras a otro laboratorio ya sea dentro o fuera del paiacutes
Otro dato encontrado en el estudio que refuerza el problema de la dificultad en
realizar los diagnoacutesticos es el tiempo transcurrido hasta su confirmacioacuten final Si
bien el 53 de los pacientes (n=9) comenzoacute con los siacutentomas antes de los 12
antildeos el diagnoacutestico definitivo pudo ser verificado posteriormente entre los 13 y 25
antildeos en la mayoriacutea de los casos (Tabla 3)
Tabla 3 Edades de comienzo de siacutentomas y de confirmacioacuten del diagnoacutestico de EM
Rango de edades
(antildeos)
Ndeg de pacientes () con
siacutentomas
Ndeg de pacientes () con
diagnoacutestico confirmado
0 a 1 6 (35) 1 (6)
2 a 12 3 (18) 4 (24)
13 a 25 5 (29) 2 (12)
26 a 40 2 (12) 5 (29)
41 a 60 1 (6) 3 (18)
Edad en la que comenzaron los siacutentomas EM enfermedad mitocondrial
A pesar de contar inicialmente con datos orientativos para la mayoriacutea de los
pacientes (n=12 71) se observoacute que el tiempo transcurrido hasta el diagnoacutestico
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
44
definitivo fue prolongado Por ejemplo de 6 pacientes que comenzaron con los
siacutentomas antes del antildeo soacutelo uno fue diagnosticado en ese antildeo (Graacutefico 4)
Graacutefico 4 Tiempo entre el 1deg siacutentoma y el diagnoacutestico definitivo
Este hecho que cobra auacuten maacutes relevancia si tenemos presente que la disfuncioacuten
de la cadena respiratoria mitocondrial es responsable de una gran variedad de
enfermedades tempranas por lo que una deteccioacuten precoz contribuiriacutea a evitar o
disminuir complicaciones posteriores3260
Cuando se analizaron los tratamientos farmacoloacutegicos instaurados a los pacientes
con EM confirmada se encontroacute a la riboflavina la L-carnitina la coenzima Q10
la tiamina la biotina la vitamina C el aacutecido foacutelico y a otros complejos vitamiacutenicos
En la Tabla 5 se detallan cada uno de ellos y las pautas de tratamiento
3 meses a 1 antildeo
1 a 5 antildeos 5 a 10 antildeos 10 a 16 antildeos
sin diagnostico
1=6
6=35
5=29
3=18
2=12
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
45
Tabla 5 IFA prescriptos pautas y cantidad de pacientes involucrados
IFA prescripto
(ATC)44
Pautas de
tratamiento
dosis frecuencia viacutea
Ndeg de pacientes ()
Riboflavina
(A11HA04)
50mg6812hsoral 12 (71)
CoenzimaQ10
(C01EB09)
100mg8hsoral
300mg24 hsoral
11 (64)
Tiamina (A11DA01) 100mg8hsoral
300mg24hsoral
10 (59)
Carnitina (A16AA01) 50mg-
1g681224hsoral
4 (24)
Aacutecido Foacutelico
(B03BB01)
1mg24hsoral 1 (6)
Multivitamiacutenicos Seguacuten caso 10 (59)
Otros(comorbilidad) Seguacuten caso 10 (59)
Acetil cisteiacutena amoxicilina ampicilina ceftriaxona enalapril fenobarbital
gentamicina lorazepam metilfenidato sulfato de hierro
IFA ingrediente farmaceacuteutico activo
A excepcioacuten de creatina y aacutecido lipoico los faacutermacos prescriptos por los meacutedicos
del HN y de CP y los dispensados en el SF del HNC como sus pautas de
tratamiento fueron coincidentes con lo descripto en literatura 1415
Algunos autores plantean que aunque en ciertos casos no haya evidencias
suficientes estos faacutermacos son necesarios en EM porque podriacutean encontrarse
disminuidos315 El principal propoacutesito de instaurar este tipo de tratamiento reside
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
46
en disminuir los siacutentomas para mejorar la calidad de vida de los pacientes En
contraste con el espectacular progreso en la comprensioacuten de las bases
bioquiacutemicas y moleculares de las EM lamentablemente todaviacutea existen
limitaciones en la posibilidades para tratarlas 31531
Por otra parte y si bien no fue un propoacutesito de este trabajo cabe destacar que de
lo registrado en las HC y de lo dialogado con los meacutedicos responsables se
pueden resaltar algunos aspectos referidos a la evolucioacuten de los pacientes en
relacioacuten al tratamiento farmacoloacutegico instaurado En el caso de los nintildeos se
describen mejoriacuteas a nivel de maduracioacuten psicomotriz (comienzan a sentarse
sostener la cabeza caminar hablar) En el caso de los adultos la mejoriacutea se veiacutea
reflejada en un mayor movimiento de las piernas una menor fatiga y la
consecuente posibilidad de realizar ejercicios Sin embargo tanto nintildeos como
adultos se encuentran polimedicados por lo que no seriacutea posible atribuir la
mejoriacutea a un faacutermaco en particular
Ademaacutes de los medicamentos especiacuteficos para EM se identificaron otros
empleados como tratamientos estaacutendares para alguno de los siacutentomas yo para
patologiacuteas concomitantes como el sulfato de hierro para casos de anemia
enalapril para pacientes que presentaron hipertensioacuten metilfenidato para
trastornos por deacuteficit de atencioacuten con hiperactividad acetil cisteiacutena para nintildeos con
afecciones respiratorias productivas lorazepan para pacientes que sufriacutean de
insomnio o ansiedad fenobarbital oacute aacutecido valproico para casos que presentaron
convulsiones yo hiperexcitacioacuten y antibioacuteticos como amoxicilina ampicilina
gentamicina y ceftriaxona para tratar diferentes patologiacuteas infecciosas
respiratorias generalmente
En el Anexo 2 se encuentra toda la informacioacuten demograacutefica cliacutenica y terapeacuteutica
recolectada de los pacientes estudiados
Para conocer la disponibilidad en Argentina de la farmacoterapia especiacutefica de
EM se consultoacute la disponibilidad en ANMAT (medicamentos registrados y
medicamentos actualmente comercializados) 4748 De este anaacutelisis se encontroacute lo
siguiente para cada medicamento
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
47
Riboflavina existiacutean 180 productos autorizados en los que estaba combinada con
enzimas con minerales u otras vitaminas Las concentraciones variaban entre
040mg y 32mg Las formas farmaceacuteuticas eran inyectables comprimidos
grageas caacutepsulas polvos granulados y soluciones
Tiamina habiacutea 314 productos autorizados combinada ya sea con
antiinflamatorios corticoides otras vitaminas y minerales Las formas
farmaceacuteuticas eran comprimidos soluciones caacutepsulas grageas e inyectables
Las concentraciones de tiamina en estos productos fueron entre 018mg y 250mg
En dos presentaciones que estaban canceladas se encontraba como
medicamento monodroga a concentraciones de 100mg y 250mg en comprimidos
y una no cancelada en inyectable de 100mg En 4 presentaciones se encontraba
como sulbutiamina en grageas de 20mg y 200mg En una presentacioacuten en forma
de granulado con cancelacioacuten en traacutemite y sin vigencia se encontraban ambas
riboflavina 100mg y tiamina 500mg
Coenzima Q10 se encontraron 33 presentaciones autorizadas del IFA En 2
presentaciones como medicamento monodroga en concentraciones de 30 y 50
mg que fueron canceladas en el 2004 y en una inyectable IM de 0012mg auacuten
vigente En los demaacutes productos estaba en comprimidos caacutepsulas y polvo
granulado en concentraciones entre 10mg y 100 mg vigentes solo16
Aacutecido Foacutelico habiacutea 270 productos autorizados como medicamento monodroga o
en combinacioacuten con otros IFA Las formas farmaceacuteuticas identificadas fueron en
comprimidos caacutepsulas grageas soluciones e inyectables Las concentraciones
variaban entre 002mg y 15mg
Carnitina existiacutean 71 productos registrados como medicamento monodroga o
combinada con otros IFA Las presentaciones disponibles eran soluciones
comprimidos e inyectables Las concentraciones eran entre 143mg y 1g
En la tabla 6 se resume el anaacutelisis de disponibilidad realizado para Argentina
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
48
Tabla 6 Disponibilidad Nacional seguacuten ANMAT47 y LOMAC48
IFA Ndeg de Productos registrados
Composicioacuten del
medicamento
Concentracioacuten (mg)
Forma Farmaceacuteutica
Ndeg de Productos
Riboflavina 180 Combinada con enzimas
minerales yo vitaminas
007849 - 0409 - 1- 2 - 25 -275 -
3- 5- 15 - 32
Inyectables comprimidos
grageas caacutepsulas polvos granulados
soluciones
31
0 Monodroga - - 0
Tiamina 313 Combinada con antiinflamatorios
corticoides vitaminas yo
minerales
0178ndash0523ndash25-5-15-25-30-40-50-97 -100 -170-250- 500
Comprimidos soluciones
grageas inyectables
4
1 Monodroga 100 Inyectable 1
Coenzima Q10
32 Combinada 10ndash15ndash30-60-100
Comprimidos caacutepsulas polvo
granulado
1
1 Monodroga 0012 Inyectable 0
Acido Foacutelico
190 Combinado 002226- 01-02-07-1-2-25-5-
75-10- 15
Comprimidos caacutepsulas grageas
soluciones inyectables
48
80 Monodroga 08-1-4-5-10-1000
Comprimidos caacutepsulas grageas
soluciones inyectables
41
Carnitina 23 Combinado 143 -100-500- 1000
Comprimidos soluciones inyectables
0
48 Monodroga 1-500-1000 Comprimidos soluciones inyectables
3
ANMAT Administracioacuten Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica LOMAC Listado oficial de medicamentos actualmente comercializado
Vigentes a diciembre de 2011
Problemas de disponibilidad
En 4 presentaciones se encuentra como sulbutiamina de 20 y 200 mg (vigente soacutelo la de 200mg)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
49
De este anaacutelisis y en comparacioacuten con las dosis y formas farmaceacuteuticas
prescriptas para los pacientes (ver tabla 5) se desprende que los MND en
Argentina son riboflavina 50mg tiamina 100mg y 300mg y coenzima Q10 100mg
y 300mg En los casos mencionados la causa de la no disponibilidad se relaciona
con la falta de registro como medicamento que contenga solo un IFA el que nos
interesa (medicamento monodroga) yo en las dosis necesarias para los pacientes
con EM 4748
La necesidad de los MND identificados quedoacute reflejada en la cantidad de
pacientes que los necesitaron ya que el 71 (n=12) teniacutea indicada riboflavina el
64 (n=11) coenzima Q10 y el 59 (n=10) tiamina (ver tabla 5) En el
Departamento de Elaboracioacuten de Formulaciones Farmaceacuteuticas del SF del HNC
la riboflavina la coenzima Q10 y la tiamina son elaborados como medicamentos
magistrales en forma de caacutepsulas en las concentraciones requeridas por los
meacutedicos para el tratamiento De este modo los pacientes con EM pudieron
disponer de la medicacioacuten adecuada
Si bien tenemos presente que en la actualidad la elaboracioacuten de medicamentos
estaacute en manos de los grandes laboratorios farmaceacuteuticos que la terapeacuteutica con
medicamentos es una praacutectica muy difundida usada y aceptada por los
profesionales y por la poblacioacuten en general y que existen numerosos y grandes
avances cientiacuteficos en cuanto al desarrollo de nuevas foacutermulas auacuten hoy se
observan enfermedades o patologiacuteas para las cuales no existe un tratamiento
farmacoloacutegico adecuado disponible ya sea por no encontrarse la dosis necesaria
o por no comercializarse el medicamento en el mercado por tratarse como ya se
mencionoacute de una ER 6162
Existen numerosas situaciones en las que se justifica que el farmaceacuteutico
hospitalario asuma la elaboracioacuten de formulaciones magistrales como una
solucioacuten alternativa a la problemaacutetica planteada siempre que se cumplan las
buenas praacutecticas de elaboracioacuten y se fundamente en criterios farmaceacuteuticos y
terapeacuteuticos basados en evidencia cientiacutefica6465Cabe recordar que las
formulaciones magistrales son las que se elaboran para un paciente
individualizado por el farmaceacuteutico en el laboratorio de su farmacia seguacuten
prescripcioacuten facultativa
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
50
En este contexto cobra mayor relevancia la Ley Nacional 26688 de Salud
Puacuteblica62 que declara de intereacutes nacional la investigacioacuten y produccioacuten puacuteblica de
medicamentos materias primas para la produccioacuten de medicamentos vacunas y
productos meacutedicos Dicha ley en el artiacuteculo 6ordm inciso e) tiene entre sus objetivos
el de promover la investigacioacuten desarrollo y produccioacuten de medicamentos
hueacuterfanos y en el artiacuteculo 10ordm contempla la elaboracioacuten en farmacias
hospitalarias bajo el control de las respectivas jurisdicciones
El anaacutelisis a nivel internacional se realizoacute para los tres MND identificados en el
estudio en paiacuteses con diferentes reglamentaciones y poliacuteticas sanitarias A
continuacioacuten se describe lo encontrado en cada uno de ellos
En Brasil49 se encontraron 290 productos conteniendo riboflavina como parte de
complejos vitamiacutenicos en caacutepsulas comprimidos y soluciones orales Respecto a
tiamina se identificaron 53 medicamentos contenieacutendola como multicomponente
en comprimidos capsulas o inyectables Sobre coenzima Q10 no se encontroacute
informacioacuten Las dosis de los IFA no estaban especificadas en la paacutegina web
consultada
En Bolivia50 no habiacutea nada registrado con riboflavina y coenzima Q Tiamina se
encontroacute como medicamento monodroga en inyectable de 100 mg y en
comprimidos de 300 mg
En Chile51 riboflavina estaba registrada en 5 productos en uno como
medicamento monodroga en comprimidos de 10 mg en tres complejos
conjuntamente con tiamina en comprimidos y en uno con otros IFA en forma de
caacutepsulas comprimidos y jarabe Para coenzima Q10 se encontraron 9
presentaciones 6 en crema y 3 en caacutepsulas blandas de 30 mg En cuanto a
tiamina se encontroacute en 7 productos 2 complejos y en 5 como medicamento
monodroga en comprimidos de 10 mg e inyectable de 30 mg
En Estados Unidos52 estaban registrados 14 complejos vitamiacutenicos que
conteniacutean riboflavina tiamina y otros IFA cuya presentacioacuten era en inyectables y
las concentraciones oscilaban entre 1mg y 36 mg Para tiamina existiacutean dos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
51
medicamentos en los que se la encontraba como medicamento monodroga
inyectable y en concentracioacuten de 100 o 200 mgml
En Italia53 se encontraron 5 complejos con riboflavina en comprimidos
efervescente inyectable IM o en unguumlento oftaacutelmico sin datos de las
concentraciones Para coenzima Q10 se encontraron 6 presentaciones como
medicamento monodroga en concentracioacuten de 50 mg en caacutepsulas y en polvo
para uso oral Para tiamina se encontraron 10 presentaciones de las cuales en 4
estaba como medicamento monodroga 3 en inyectable y 1 en comprimidos de
300mg de los 6 restantes en 2 estaba combinada con riboflavina ademaacutes de
otros IFA las presentaciones eran comprimidos caacutepsulas inyectables y polvos
para uso oral no se encontraron concentraciones
En Peruacute54 estaban registrados 289 complejos conteniendo riboflavina En cuanto
a coenzima Q10 se encontraron 12 productos 5 como medicamento monodroga
en caacutepsulas de concentracioacuten 10mg 30mg y 100mg y el resto como
polivitamiacutenico en forma de caacutepsulas comprimidos y polvo oral Para tiamina
existiacutean 321 productos tres como monodroga un inyectable de 200mg y los
otros dos en tabletas de 100mg y 300mg y en los otros 318 en complejos como
jarabes comprimidos inyectables e incluso en emulsioacuten
En la Unioacuten Europea55 no se encontraron registros ni para riboflavina ni para
coenzima Q10 ni para tiamina
En las Tablas 7 a 9 se resume la informacioacuten descripta maacutes arriba para
riboflavina coenzima Q 10 y tiamina respectivamente
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
52
Tabla 7 Disponibilidad internacional de riboflavina
RIBOFLAVINA
PAIS (Agencia
reguladora)
Ndeg de Productos registrados
Composicioacuten del
Medicamento
Concentracioacuten (mg)
Forma Farmaceacuteutica
Brasil (ANVISA)
290 Asociacioacuten sd Caacutepsulas comprimidos solucioacuten oral
Bolivia (UNIMED)
0 - - -
Chile (ISP) 5 Monodroga 10 Comprimidos
3 Asociacioacuten sd
1 Asociacioacuten sd
EEUU (FDA)
14 Asociacioacuten 14 Inyectable
Italia (AIFA)
5 Asociacioacuten sd sd
Peruacute (PERUDIS)
289 Asociacioacuten sd sd
Unioacuten Europea
(EMA)
0 - - -
ANVISA Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria UNIMED Unidad de Medicamentos y Tecnologiacutea ISP Instituto de Salud Puacuteblica FDA Food and Drug Administration AIFA Agencia Italiana del Faacutermaco PERUDIS Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos EMA European Medicines Agencysd sin datos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
53
Tabla 8 Disponibilidad internacional de coenzima Q10
COENZIMA Q10
PAIS (Agencia
reguladora)
Ndeg de Productos registrados
Composicioacuten del
medicamento
Concentracioacuten (mg)
Forma Farmaceacuteutica
Brasil (ANVISA)
0 - - -
Bolivia (UNIMED)
0 - - -
Chile (ISP) 6 sd sd Crema
3 Monodroga 30 Caacutepsulas
EEUU (FDA)
0 - - -
Italia (AIFA) 6 sd 50 Polvo comprimidos
Peruacute (PERUDIS)
5 Monodroga 10 30 y 100 Caacutepsulas
7 Asociacioacuten sd Caacutepsulas
Unioacuten Europea
(EMA)
0 - - -
ANVISA Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria UNIMED Unidad de Medicamentos y Tecnologiacutea ISP Instituto de Salud Puacuteblica FDA Food and Drug Administration AIFA Agencia Italiana del Faacutermaco PERUDIS Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos EMA European Medicines Agency
sd sin datos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
54
Tabla 9 Disponibilidad internacional de tiamina
TIAMINA
PAIS (Agencia
reguladora)
Ndeg de Productos
registrados
Composicioacuten
del
medicamento
Concentracioacuten
(mg)
Forma
Farmaceacuteutica
Brasil (ANVISA) 53 Asociacioacuten sd Capsulas
comprimidos
inyectable
Bolivia (UNIMED) 0 - - -
Chile (ISP) 2 Asociacioacuten sd sd
5 Monodroga 10 Comprimidos
1 Monodroga 30 Inyectable
EEUU (FDA) 2 Monodroga 100 y 200 Inyectable
14 Asociacioacuten 1 Inyectable
Italia (AIFA) 3 Monodroga sd Inyectable
1 Monodroga 300 Comprimidos
6 Asociacioacuten sd sd
Peruacute (PERUDIS) 318 Asociacioacuten sd sd
Unioacuten Europea
(EMA)
0 - - -
ANVISA Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria UNIMED Unidad de Medicamentos y
Tecnologiacutea ISP Instituto de Salud Puacuteblica FDA Food and Drug Administration AIFA Agencia
Italiana del Faacutermaco PERUDIS Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos
EMA European Medicines Agency sd sin datos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
55
Resumiendo la tiamina de 300mg se puede conseguir en Bolivia Italia y Peruacute y la
de 100mg soacutelo en Peruacute La coenzima Q10 de 100mg estaacute disponible en Peruacute
mientras que la de 300mg no estaacute registrada en ninguacuten paiacutes Para riboflavina de
50mg no se encontraron presentaciones disponibles en ninguno de los paiacuteses
estudiados 47-55
Por otra parte es importante destacar que cuando se analizaron estos
medicamentos en el marco de los llamados MH en otros paiacuteses (problema de
disponibilidad similar a lo descripto en este trabajo) no se encontroacute a ninguno de
ellos aprobados en las listas de FDA66 ni de EMA67 para EM En la FDA la
riboflavina obtuvo la designacioacuten como MH en 2011 para el tratamiento de
keratocono y ectasia corneal seguida de cirugiacutea refractaria66 En la EMA un
medicamento a base de timidina fue designado en 2011 para el tratamiento de la
encefalomiopatiacutea mitocondrial neurogastrointestinal 67
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
56
CAPIacuteTULO 5 CONCLUSIONES
Dado que no existen datos epidemioloacutegicos publicados sobre los pacientes con
EM en Coacuterdoba tener un registro de quienes la padecen sobre la base de los
que retiran medicamentos en el SF del HNC aporta resultados relevantes que
pueden ser tomados como punto de partida para el inicio de investigaciones
locales maacutes exhaustivas El trabajo realizado a partir de un estudio
farmacoepidemioloacutegico permitioacute dar visibilidad a estos pacientes contribuyendo a
cuantificar los casos existentes y a describir sus caracteriacutesticas demograacuteficas y
cliacutenicas como asiacute tambieacuten los tratamientos farmacoloacutegicos empleados
Los medicamentos utilizados consistieron principalmente en complementos
vitamiacutenicos y el 50 son MND en nuestro paiacutes (riboflavina 50mg tiamina 100mg y
300mg y coenzima Q10 100mg y 300mg) El problema se hace maacutes grave al
confirmar que algunos faacutermacos tampoco estaacuten disponibles en otros paiacuteses
consultados por ejemplo la riboflavina no estaacute autorizada en la dosis y
composicioacuten prescripta en ninguno al igual que la coenzima Q10 de 300mg Esto
permite enfatizar la importancia que tiene su elaboracioacuten como medicamentos
magistrales para que los pacientes puedan acceder al tratamiento farmacoloacutegico
necesario
En base a los datos aportados por los profesionales sobre la farmacoterapia se
observariacutea el retardo yo la disminucioacuten en los siacutentomas contribuyendo al
mejoramiento de la calidad de vida del paciente y de su entorno familiar Esto
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
57
muestra la importancia de la realizacioacuten de estudios de vigilancia
farmacoepidemioloacutegica a traveacutes de seguimientos farmacoterapeacuteuticos y el trabajo
interdisciplinario
Estudios farmacoepidemioloacutegicos complementarios forman parte de las
proyecciones de esta investigacioacuten como asiacute tambieacuten la obtencioacuten de datos al
respecto a nivel nacional mediante la accioacuten conjunta con centros de salud de
otras provincias
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
58
CAPIacuteTULO 6 BIBLIOGRAFIacuteA
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ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
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ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
65
CAPIacuteTULO 7 ANEXOS
ANEXO 1 BIOPSIA MUSCULAR
Anatomiacutea patoloacutegica sugestiva (fibras ragged red acuacutemulos subsarcoleacutemnicos)
Mitocondrias anoacutemalas en microscopiacutea electroacutenica
(ENFERMEDADESMITOCONDRIALES J Eiriacutes Puntildeal y M Castro-Gago)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
ANEXO 2 PLANILLA CON LOS DATOS REGISTRADOS DE CADA PACIENTE
IDdeg DIAGNOSTICO E1 E2 T1 PROCEDENCIA TRATAMIENTO B AM C SINTOMAS ANTECEDENTES
1 Miopatiacutea mitocondrial 21 a 26 a 5 a Villa Allende San
Juan
Riboflavina
Coenzima Q10
Redoxon
Zetrum
si - sin
FRR si no
fatiga-
hiporreflexia
osteotendinosa
con Hno Fiebre
reumatica
2 Glutaacutericoaciduria tipo II 1 a 2 a 1 a La Falda Riboflavina-carnitina no no hipotoniacutea sd
3 Miopatiacutea mitocondrial 54 a 55 a 1 a San Luis
Riboflavina-carnitina-
tiamina-redoxon-
marathon antiox-
si - sin
FRR si no
fatiga-ptosis
palpebral sin
4
Encefalomiopatiacutea
mitocondrial
Encefalomitocondriopatia
4 a 12 a 8 a Cruz del Eje
Catamarca
Riboflavina-carnitina-
tiamina-protavita-
levde cerveza
si si
ataxia-temblores-
problemas en la
diccion
conretraso
autismo ataxia
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
IDdeg DIAGNOSTICO E1 E2 T1 PROCEDENCIA TRATAMIENTO B AM C SINTOMAS ANTECEDENTES
5 Glutaacutericoaciduria tipo II
Deacuteficit de AcetilCoA 9 a 1 a 3 m Sta Rosa de Cala
Riboflavina-carnitina-
coenzima Q10-
redoxon-marathon-
dayamineral
no Si
hipotonia global-
rintildeones
agrandados
con hno
Metabolo
6 Oftalmolejiacutea Externa Plus 11 a 23 a 12 a Coacuterdoba
Riboflavina-carnitina-
tiamina-Coenzima Q
10-vitc-succinato de
sodio
si -
con
FRR
si sin ptosis palpebral sd
7 Sin diagnoacutestico especiacutefico 10 m San Pedro Norte Riboflavina-carnitina-
supradyn no si
hipo e hipertoniacutea-
temblores sd
8 Acidosis metaboacutelica 4 m Potrero de Garay Riboflavina-carnitina-
aacutec Foacutelico-biotina- no no hipotoniacutea sd
9 Encefalomiopatiacutea
mitocondrial 9 m 11 a
10a
y 3m Coacuterdoba
Riboflavina-carnitina-
berocca-memorex si si no
fatiga-hipo e
hiperreflexia
osteotendinosa-
espastismo
con hno
Convulsiones
hipoacusia
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
IDdeg DIAGNOSTICO E1 E2 T1 PROCEDENCIA TRATAMIENTO B AM C SINTOMAS ANTECEDENTES
10
Glutaacutericoaciduria tipo II oacute
Deacuteficit Muacuteltiple de
Deshidrogenasa
9 m 4 a 3a y
3 m La Rioja Riboflavina-carnitina no no hipotoniacutea sin
11 Oftalmolejiacutea Externa Plus 11 a 14 a 3 a Villa Dolores
Riboflavina-carnitina-
coenzima Q10-
redoxon-marathon-
dayami
si -
con
FRR
si no ataxia-temblor-
ptosis palpebral sin
12 Oftalmolejiacutea Externa Plus 13 a 28 a 15 a Santa Fe
Riboflavina-carnitina-
tiamina-Coenzima Q
10-vitc-succinato de
sodio
si -
con
FRR
no fatiga-ptosis
palpebral sin
13 Oftalmolejiacutea Externa Plus 25 a 33 a 8 a Coacuterdoba Coenzima Q 10 si - sin
FRR si no
fatiga-ptosis
palpebral-diplejia sd
14 Oftalmoplejia Progresiva 19 a 35 a 16 a Coacuterdoba Coenzima Q 10
si -
con
FRR
si no fatiga-ptosis
palpebral
con Hnos tios
primos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
IDdeg DIAGNOSTICO E1 E2 T1 PROCEDENCIA TRATAMIENTO B AM C SINTOMAS ANTECEDENTES
15 Oftalmoplejia Progresiva 25 a 28 a 3 a Coacuterdoba Coenzima Q 10
si -
con
FRR
si no fatiga-ptosis
palpebral
con Hnos tios
primos
16 Oftalmoplejia Progresiva 33 a 41 a 7 a Coacuterdoba Coenzima Q 10
si -
con
FRR
si no fatiga-ptosis
palpebral
con Hnos tios
primos
17 Oftalmoplejia Progresiva 31 a 42 a 8 a Coacuterdoba Coenzima Q 10
si -
con
FRR
si no fatiga-ptosis
palpebral
con Hnos tios
primos
E1= edad al comienzo de los siacutentomas E2= edad al confirmar el diagnoacutestico T1= tiempo entre comienzo de los siacutentomas y el diagnoacutestico AM= alteracioacuten en las
mitocondrias C= convulsiones B= biopsia de muacutesculo a=antildeos m=meses = por hipoglucemia
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
70
ANEXO 3 PRESENTACIONES A CONGRESOS Y
PUBLICACIONES
ldquoESTUDIO DE UTILIZACIOacuteN DE MEDICAMENTOS NO DISPONIBLES
(MND) EN UN SERVICIO DE FARMACIA HOSPITALARIO DE COacuteRDOBArdquo Fontana D
Bustos Fierro C Gavelli ME Pirazzini M Tartabini L Mazzieri MR XX Congreso
Farmaceacuteutico Argentino ldquoEl Farmaceacuteutico dentro de la Poliacutetica Sanitaria y Social
gestionando el cambiordquo4 al 6 de Agosto de 2011 Potrero de los Funes San Luis
Argentina
ldquoMITOCHONDRIAL DISEASES IN CORDOBA (ARGENTINA)
PHARMACOEPIDEMIOLOGICAL STUDYrdquo Autores Gavelli ME Mazzieri MR Guelbert N
Fontana D 2ordf Reunioacuten Internacional de Ciencias Farmaceacuteuticas 22 y 23 de Noviembre
de 2012 Facultad de Ciencias Bioquiacutemicas y Farmaceacuteuticas Universidad Nacional de
Rosario Rosario Santa Fe Argentina
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA)
ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOacuteGICO Gavelli ME Mazzieri MR Guelbert N Fontana
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ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
7
PROacuteLOGO
En este trabajo de tesis quise de alguna manera reivindicar la funcioacuten primordial
del farmaceacuteutico como es la elaboracioacuten de medicamentos magistrales tan
olvidada en los tiempos que corren por el auge de los grandes laboratorios
Motivoacute este estudio el hecho de que me desempentildeo como farmaceacuteutica en el
Departamento de Elaboracioacuten de Formulaciones Farmaceacuteuticas de la Farmacia
Central del Hospital Nacional de Cliacutenicas donde preparamos formulaciones
magistrales Beneficiando con esta actividad a numerosos pacientes que
concurren a nuestro hospital o que son derivados desde otros centros
asistenciales ante la falta de disponibilidad de la terapia farmacoloacutegica necesaria
ya sea porque no es producida por la industria o porque no estaacute en el mercado a
la dosis que se la ha prescripto su meacutedico por tratarse generalmente de nintildeos
Ante estos requerimientos fue que surgioacute la necesidad de determinar queacute ocurririacutea
con este tipo de pacientes y en particular los que habiacutean sido diagnosticados con
EM
Con lo investigado se pudo dar visibilidad a los pacientes con EM que son
atendidos en el SF de nuestro hospital y conocer sus tratamientos
farmacoterapeacuteuticos Ademaacutes quedoacute en evidencia la relevancia y la importancia
de la existencia del Departamento de Elaboracioacuten en el aacutembito farmaceacuteutico
sobre todo en el hospitalario cumpliendo asiacute con un fin social como es que el
paciente acceda al medicamento que necesita en la dosis y el momento justo
Resolviendo de esta manera un problema sanitario como es la falta de
disponibilidad de medicamentos cualquiera sea su origen
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
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RESUMEN
Uno de los objetivos de este trabajo es poner en evidencia la cantidad de
pacientes con Enfermedades Mitocondriales (EM) bajo tratamiento farmacoloacutegico
que se atienden en la ciudad de Coacuterdoba y que retiran medicamentos en el
Servicio de Farmacia (SF) del Hospital Nacional de Cliacutenicas (HNC) Ademaacutes se
propone describir las caracteriacutesticas demograacuteficas y cliacutenicas de estos pacientes
identificar los medicamentos prescriptos sus pautas de uso y analizar su
disponibilidad nacional e internacional
El tipo de estudio fue observacional descriptivo retrospectivo (abril 2010-
diciembre 2011 muestreo por conveniencia) La informacioacuten se tomoacute de recetas
historias cliacutenicas y entrevistas a profesionales Para el anaacutelisis de disponibilidad
se consultoacute a agencias reguladoras de nuestro paiacutes y otros de referencia
El trabajo farmacoepidemioloacutegico realizado permitioacute dar visibilidad a 17 pacientes
con EM en Coacuterdoba El 59 de los individuos estudiados fueron mujeres la edad
promedio de los pacientes oscilaba alrededor de los 30 antildeos el 82 eran
oriundos de Coacuterdoba (repartidos en partes iguales entre capital e interior) y el
restante 18 proveniacutean del interior del paiacutes Los diagnoacutesticos encontrados fueron
oftalmoplejiacutea progresiva aciduria glutaacuterica tipo II encefalomiopatiacutea y miopatiacutea
mitocondrial entre otros
Tambieacuten se registraron los tratamientos farmacoloacutegicos empleados en los
pacientes estudiados los que consistieron principalmente en complementos
vitamiacutenicos El 50 de estos medicamentos son Medicamentos No Disponibles
(MND) en nuestro paiacutes como son la riboflavina la tiamina y la coenzima Q10
Algunos tampoco estaacuten disponibles en otros paiacuteses consultados (ver Tabla) Esto
permite enfatizar sobre la importancia que tiene su elaboracioacuten como
medicamentos magistrales desde el SF del HNC
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Tabla Farmacoterapia prescripta para pacientes con EM
Disponibilidad nacional e internacional
IFA prescripto (ATC)
Pautas de tratamiento dosis frecuencia viacutea
Ndeg pacientes
()
Paiacutes en el que estaacute disponible
Riboflavina (A11HA04)
50mg6812hsoral 12 (71) Ninguno
CoenzimaQ10 (C01EB09)
100mg8hsoral 11 (64) Soacutelo en Peruacute
300mg24 hsoral Ninguno
Tiamina (A11DA01) 100mg8hsoral 10 (59) Soacutelo en Peruacute
300mg24hsoral Soacutelo en Peruacute Bolivia Italia
Carnitina (A16AA01) 50mg-1g681224hsoral 4 (24) Todos
Aacutecido Foacutelico (B03BB01)
1mg24hsoral 1 (6) Todos
Multivitaminas Seguacuten caso 10 (59) Todos
Otros (co-morbilidad)
Seguacuten caso 10 (59) Todos
Acetilcisteiacutena amoxicilina ampicilina ceftriaxona enalapril fenobarbital gentamicina lorazepam metilfenidato sulfato de hierro IFA ingrediente farmaceacuteutico activo Seguacuten consulta a ANMAT (Administracioacuten Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica Argentina) ANVISA (Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria Brasil) UNIMED (Unidad de Medicamentos y Tecnologiacutea Bolivia) ISP (Instituto de Salud Puacuteblica Chile) FDA (Food and Drug Administration EEUU) AIFA (Agencia Italiana del Faacutermaco Italia) PERUDIS (Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos Peruacute) EMA (European Medicines Agency Unioacuten Europea)
Dado que no existen datos epidemioloacutegicos publicados sobre los pacientes con
EM en Coacuterdoba Argentina tener un registro de quienes la padecen y los
tratamientos farmacoloacutegicos empleados aporta resultados que pueden ser el
punto de partida para investigaciones cliacutenicas maacutes exhaustivas
Palabras claves enfermedad mitocondrial medicamentos no disponibles
farmacoepidemiologiacutea
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
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RESUMEN GRAacuteFICO
Medicamentos No Disponibles para Enfermedades Mitocondriales en Argentina
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Mitochondrial diseases in Coacuterdoba (Argentina)
Pharmacoepidemiological study
SUMMARY
This field work aimed to determine the number of patients with mitochondrial
diseases (MD) under pharmacological treatment who are being treated at the city
of Coacuterdoba and acquired medications at the Pharmacy Department of the
ldquoHospital Nacional de Cliacutenicasrdquo (HNC) It was also of interest to describe the
demographic and clinical characteristics of these patients identify prescription its
dosage frequency and route of administration Finally its availability in Argentina
and others reference countries were verified
A retrospective observational study was conducted A list of patients with a
presumptive diagnosis of MD who retired pharmaceutical compounding between
April 2010 and December 2011 was obtained from a convenience sample using
the recipes received
This pharmacoepidemiological research allowed the detection of 17 patients with
MD in Coacuterdoba The 59 patients were women with an average age of 30 years
and they were the 82 from Coacuterdoba and the rest from the interior of the country
The specific diagnostics were progressive oftalmoplejy glutaricoaciduria type II
mitochondrial encefalomiopatia mitochondrial miopatia and the outhers
The drugs consisted mainly of vitamin supplements Fifty percent of them are not
available medicines in Argentina and some of them are not available in other
countries surveyed either (see Table) This situation emphasizes the importance of
their development as pharmaceutical compounding from the Pharmacy
Department of HNC
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Table Treatments pharmacological prescribed for MD patients National and international Availability
IFA (ATC) Guide(dosesfrequencytract) Patients () Availability
Riboflavin (A11HA04)
50mg6812hsoral 12 (71) No
Coenzyme Q10
(C01EB09)
100mg8hsoral
300mg24hsoral 10 (59)
No (Yes Peru)
No
Thiamine (A11DA01)
100mg8hsoral
4 (24)
No (Yes Peru)
300mg24hsoral No (Yes Peru
Bolivia Italy)
Carnitine (A16AA01)
50mg-1g681224hsoral 11 (64) Yes
Folic Acid (B03BB01)
1mg24hsoral 1 (6) Yes
Multivitamins According to case 10 (59) Yes
Others (co-morbidity)
According to case 10 (59) Yes
Acetilcisteiacutena amoxicilina ampicilina ceftriaxona enalapril fenobarbital gentamicina lorazepam metilfenidato sulfato de hierro IFA ingrediente farmaceacuteutico activo Consulting by ANMAT (Administracioacuten Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica Argentina) ANVISA (Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria Brasil) UNIMED (Unidad de Medicamentos y Tecnologiacutea Bolivia) ISP (Instituto de Salud Puacuteblica Chile) FDA (Food and Drug Administration EEUU) AIFA (Agencia Italiana del Faacutermaco Italia) PERUDIS (Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos Peruacute) EMA (European Medicines Agency Unioacuten Europea)
Since there are no published epidemiological data in CordobaArgentina about
patients with MD the results are important for designing future more exhaustive
surveillance studies
Key words mitochondrial disease non available medicines
pharmacoepidemiolgy
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
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CAPIacuteTULO 1 INTRODUCCIOacuteN
11- LA MITOCONDRIA
111- Definicioacuten
Las mitocondrias son organelas subcelulares claves en la generacioacuten de energiacutea
y esenciales para la supervivencia de la vida humana Son los compartimentos
responsables de generar maacutes del 90 de la energiacutea que el cuerpo necesita para
mantener la vida y apoyar el crecimiento 1-3
112- Formas y distribucioacuten de las mitocondrias
Las mitocondrias se caracterizan por tener formas filamentosas redondeadas o
helicoidales de 05 micras de ancho hasta entre 2 y 50 micras de largo y con
estructura homogeacutenea 1-3
Se encuentran cientos de miles de mitocondrias en el citoplasma de cada ceacutelula
eucariota del cuerpo con excepcioacuten de los gloacutebulos rojos de la sangre El nuacutemero
de mitocondrias depende del tipo de ceacutelulas como ejemplo 1000-1600
mitocondrias en hepatocitos 300000 mitocondrias en ovocitos o 1 mitocondria en
flagelados 1-3
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
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Se distribuyen por todo el citoplasma pero si la ceacutelula es especializada las
mitocondrias se agruparan en las zonas donde hace falta maacutes energiacutea (tuacutebulos
renales conos y bastones espermatozoides y ceacutelulas musculares estriadas) 1-3
113- Caracteriacutesticas Estructurales de las mitocondrias
La mitocondria estaacute rodeada por un sistema de doble membrana externa e
interna separadas por un espacio intermembranas
La membrana mitocondrial externa es una estructura completamente permeable
con canales que permiten la difusioacuten libre de moleacuteculas pequentildeas El espacio
intermembranas tiene una composicioacuten similar a la del citosol La membrana
mitocondrial interna forma numerosos pliegues o crestas que se extienden hacia
el interior o matriz y que incrementan su superficie En esta membrana interna se
localiza el denominado sistema de fosforilacioacuten oxidativa (Oxphos) ya que ella
contiene maacutes del 70 de las proteiacutenas que intervienen en dicho proceso como
asiacute tambieacuten las sustancias que intervienen en el transporte de metabolitos entre el
citosol y la mitocondria Constituye tambieacuten una barrera funcional dado que es
Figura 1 Estructura de la Mitocondria
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
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impermeable a la mayoriacutea de los iones y moleacuteculas pequentildeas siendo esto una
propiedad criacutetica necesaria para mantener el gradiente de protones que dirige la
fosforilacioacuten oxidativa Este sistema Oxphos consta de cinco complejos
multienzimaacuteticos (Tabla 1)1-4
Tabla 1 Complejos Mitocondriales sus nombres constituyentes y acciones
Complejo Nombre
Constituyentes
codificados
ADNmt
Accioacuten
I NADH-CoQ
oxidoreductasa 25 polipeacuteptidos 7 Oxidacioacuten NADH
II Succinato CoQ
oxidorreductasa 5 polipeacuteptidos 0
Oxidacioacuten sustratos FADH2
dependientes
III QH2 citocromo C
oxidorreductasa 11 subunidades 1
Oxidacioacuten sustratos NADH
y FADH2 dependientes
IV Citocromo C
oxidasa (COX) 13 subunidades 3
Transfiere equivalentes
reductores del citocromo C
al oxiacutegeno molecular
V ATP sintetasa
2 subunidades
12-14 polipeacuteptidos
2
Convierte gradiente
transmembrana en energiacutea
(ADP ATP)
NADH nicotinamida deshidrogenasa CoQ coenzima Q o ubiquinona
QH2 coenzima Q reducida o ubiquinol FADH2 flavin adenin dinucleoacutetido
COX citrocromo C oxidasa ATP adenosin trifosfato ADP adenosin difosfato
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
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En la matriz mitocondrial estaacuten contenidos el aacutecido desoxirribonucleico
mitocondrial (ADNmt) y las enzimas responsables de las reacciones centrales del
metabolismo oxidativo 1-4
114- Funcioacuten de las mitocondrias
La funcioacuten principal de las mitocondrias es la produccioacuten de la energiacutea celular
mediante la oxidacioacuten enzimaacutetica de las moleacuteculas nutritivas en el ya mencionado
sistema Oxphos la que es acumulada en forma de adenosin trifosfato (ATP)
Tambieacuten tienen otras funciones en la fisiopatologiacutea celular tales como regulacioacuten
intracelular de calcio ioacutenico (Ca+2) termogeacutenesis y control de la apoptosis Son las
principales generadoras de especies reactivas del oxigeno en la ceacutelula y pueden
provocar la muerte celular por necrosis en condiciones de estreacutes oxidativo Son
claves en la generacioacuten de la energiacutea por ello son esenciales para la
supervivencia de la vida humana Estaacuten movieacutendose continuamente se parten se
deforman se fusionan 145
115- Sistema de reproduccioacuten de las mitocondrias
Las mitocondrias se reproducen mediante escisioacuten bipartita y contienen ADN
propio mitocondrial (ADNmt) que se replica cada vez que la organela se divide
Una de las particularidades de estos orgaacutenulos es la de tener reproduccioacuten
intracelular independiente ya que poseen un sistema geneacutetico con toda la
maquinaria necesaria para su expresioacuten es decir para replicar transcribir y
traducir la informacioacuten geneacutetica que contiene El ADNmt humano es una moleacutecula
circular compuesta por pares de bases que contiene informacioacuten para 37 genes
Entre ellos se encuentran 13 polipeacuteptidos que son subunidades de las enzimas de
cuatro de los cinco complejos multienzimaacuteticos del sistema Oxphos (7
subunidades del complejo I 1 del complejo III 3 del complejo IV y 2 del complejo
V ver tabla 1) El resto de los polipeacuteptidos componentes de estos complejos asiacute
como el complejo II completo estaacuten codificados en el ADN nuclear (ADNn)
Las mutaciones del ADNmt tienen caracteriacutesticas especiales debido a
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
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1 Herencia materna las mitocondrias se heredan de la madre por lo que ella
transmite el genoma mitocondrial a todos sus hijos pero solo las mujeres lo
transmiten de nuevo a la siguiente generacioacuten
2 Heteroplasmia las copias mutadas del ADNmt suelen estar en las
mitocondrias mezcladas junto con copias normales
3 Segregacioacuten mitoacutetica en cada divisioacuten celular (mitosis) las moleacuteculas de
ADNmt se reparten al azar entre las ceacutelulas hijas pudiendo dar lugar a tres
situaciones posibles homoplasmia normal homoplasmia mutada y
heteroplasmia
4 Efecto umbral cada tejido tiene unas necesidades miacutenimas de ATP para su
buen funcionamiento Si eacutestas no son cubiertas por tener un exceso de
copias mutadas inicia siacutentomas de deficiencia de energiacutea Esto se conoce
como efecto umbral y es propio de cada tejido siendo los maacutes susceptibles
los de mayor necesidad energeacutetica (sistema nervioso y muacutesculo)
5 Alta tasa de mutacioacuten el ADNmt es muy vulnerable y presenta una tasa de
mutacioacuten muy superior al ADNn La tasa de mutacioacuten espontaacutenea del
ADNmt es 10 veces mayor que en el ADNn
6 Puede producirse un defecto en la produccioacuten de energiacutea cuando alguna
de las proteiacutenas que constituyen el sistema Oxphos no se genera
correctamente o bien cuando los componentes de la cadena no se
ensamblan bien entre ellos
7 Estos defectos pueden ser hereditarios o adquiridos Una causa frecuente
de defecto adquirido en la produccioacuten de energiacutea es el envejecimiento
Todas estas caracteriacutesticas descriptas condicionan que las enfermedades
mitocondriales sigan un patroacuten de transmisioacuten particular De forma autosoacutemica
(dominante o recesiva) para las alteraciones que tienen lugar en el ADNn y
vertical o materna para las alteraciones del ADNmt ya que como se expresoacute maacutes
arriba la mayoriacutea de las proteiacutenas del sistema Oxphos estaacuten codificadas por el
ADNn pero 13 de ellas lo hacen por el ADNmt Dicha circunstancia coadyuva a
la complejidad de las alteraciones debido a que pueden ser causadas por
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mutaciones en los genes nucleares o mitocondriales Ambos sistemas geneacuteticos
interaccionan entre ellos de manera que el buen funcionamiento de la
fosforilacioacuten oxidativa depende tambieacuten de su correcta coordinacioacuten 1-5
12- LAS ENFERMEDADES MITOCONDRIALES (EM)
121- Definicioacuten de EM
Las Enfermedades Mitocondriales (EM) son un grupo heterogeacuteneo de
manifestaciones caracterizadas por la alteracioacuten geneacutetica estructural o
bioquiacutemica de las mitocondrias (definidas en la seccioacuten 111) que da como
resultado el mal funcionamiento de dichas organelas Se expresan mediante un
fenotipo complejo en la mayoriacutea de los pacientes 2
En estas enfermedades se genera cada vez menos energiacutea en el interior de la
ceacutelula debido a la disfuncioacuten de la cadena respiratoria producida por el fallo en el
sistema Oxphos que como ya se mencionoacute es la ruta final del metabolismo
energeacutetico mitocondrial y por consiguiente se produce una deficiencia en la
biosiacutentesis del ATP Entonces puede presentarse lesioacuten a nivel celular o incluso
la muerte de la ceacutelula y si este proceso se repite en todo el cuerpo los sistemas
completos comienzan a fallar y la vida de la persona que lo sufre estaacute en grave
riesgo 26-10
Dependiendo de queacute ceacutelulas resulten afectadas seraacuten los siacutentomas que se
pondraacuten de manifiesto vieacutendose alterados preferentemente los tejidos que
requieren altos niveles energeacuteticos como son el cerebro los nervios perifeacutericos
los ojos los muacutesculos esqueleacuteticos el corazoacuten y las glaacutendulas endocrinas por
esta caracteriacutestica principal de estas patologiacuteas como es el defecto en la
produccioacuten de ATP 125611
El factor comuacuten entre estas enfermedades es la perdida de la capacidad
metaboacutelica por parte de las mitocondrias de los tejidos o zonas afectadas El
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
19
metabolismo requiere de cientos de reacciones quiacutemicas y cuando uno o maacutes de
los intermediarios en estas reacciones no funcionan de forma adecuada hay una
crisis energeacutetica Como resultado los productos del metabolismo incompleto
pueden acumularse como veneno en el cuerpo Estos metabolitos toacutexicos pueden
interrumpir otras reacciones quiacutemicas importantes para la supervivencia celular
empeorando auacuten maacutes la crisis energeacutetica Ademaacutes pueden actuar como radicales
libres (sustancias reactivas que por siacute solas forman compuestos dantildeinos con otras
moleacuteculas) causando auacuten maacutes dantildeo a las mitocondrias a traveacutes del tiempo 8
La deficiencia de las proteiacutenas mitocondriales involucradas en el sistema Oxphos
y responsables de la siacutentesis de ATP puede estar causada por mutaciones en el
ADNmt o bien en genes nucleares (ADNn) que codifican para dichas proteiacutenas
Durante muchos antildeos soacutelo se habiacutean encontrado mutaciones en el ADNmt hoy
en diacutea se han comenzado a identificar genes nucleares codificantes de proteiacutenas
de los complejos del sistema Oxphos o responsables de su ensamblaje Entre las
mutaciones que originan EM se incluyen defectos del metabolismo del piruvato
ciclo de Krebs cadena respiratoria sistema Oxphos y oxidacioacuten de aacutecidos grasos
con la consiguiente deficiencia en la biosiacutentesis del ATP 15612
122- Manifestaciones cliacutenicas de las EM y sus causas
Las manifestaciones cliacutenicas de estas enfermedades son muy variadas y pueden
afectar a cualquiera yo todos los oacuterganos y tejidos ya que la siacutentesis de ATP se produce
en todos ellos y en cualquier etapa de la vida a cualquier edad Estas enfermedades
afectan principalmente a los nintildeos pero tambieacuten a adultos
Como ya se mencionoacute cuando existe un defecto en la produccioacuten de energiacutea las
reacciones metaboacutelicas que la requieren no funcionan eficazmente ni tampoco lo
hacen los oacuterganos y sistemas de nuestro organismo especialmente aqueacutellos
altamente dependientes de energiacutea para su funcionamiento (cerebro y sistema
nervioso en general muacutesculo hiacutegado rintildeoacuten) La mayoriacutea de los pacientes sufren
encefalopatiacutea y muchos otros oacuterganos pueden afectarse como hiacutegado rintildeoacuten
muacutesculo corazoacuten retina meacutedula oacutesea nervio perifeacuterico y paacutencreas
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
20
Para entender la multiplicidad de siacutentomas de las EM es necesario tener presente
lo explicado en la seccioacuten 115 Un defecto de la cadena respiratoria puede
heredarse por viacutea materna si estaacute causado por mutaciones del ADNmt de forma
autosoacutemica recesiva o autosoacutemica dominante si las mutaciones se producen en
un gen nuclear (ADNn) y en algunos casos pueden producirse esporaacutedicamente
Por otra parte una mutacioacuten del ADNn puede afectar el ADNmt como ocurre en
las delecciones muacuteltiples y las deplecciones que afectan al ADNmt pero la causa
son mutaciones en el ADNn
Con todo esto se observa que la variacioacuten de las manifestaciones de las EM
pueden ser explicadas no solo por la heterogenicidad en las mutaciones del
ADNmt sino tambieacuten por las que se producen en el ADNn o por fallas en el
transporte de proteiacutenas del citoplasma a la mitocondria y que estaacuten codificadas
por ADN nuclear los factores nucleares que intervienen en el correcto ensamble
de los complejos de la cadena respiratoria la integridad del ADNmt y la
replicacioacuten que demandan factores codificados en el ADNn o a modificaciones en
la bicapa lipiacutedica de la membrana interna de las mitocondrias en que la cadena
respiratoria estaacute embebida o a defectos producidos dado que las mitocondrias se
mueven en la ceacutelula se dividen por fisioacuten y se fusionan entre siacute
A todo lo anterior se antildeade que las mitocondrias tambieacuten pueden lesionarse por el
incremento del Ca+2 citosoacutelico y por el estreacutes oxidativo entre otros
Este amplio abanico de alteraciones en el metabolismo oxidativo mitocondrial
condiciona cuadros heterogeacuteneos englobados bajo la denominacioacuten de EM y se
presentan como patologiacuteas con manifestaciones cliacutenicas muy diversas dentro de
las enfermedades metaboacutelicas
En la severidad de la manifestacioacuten de la enfermedad intervienen varios factores
la naturaleza de la mutacioacuten el grado de heteroplasmia los requerimientos
energeacuteticos del tejido y la capacidad del tejido para compensar el dantildeo celular127
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
21
123- Clasificacioacuten de las EM
De acuerdo con lo expresado anteriormente la clasificacioacuten de los distintos tipos
de EM especiacuteficas es difiacutecil ya que pueden presentar una amplia variedad de
siacutentomas y signos que generalmente no se ajustan a fenotipos cliacutenicos puros o
preconcebidos
Esta heterogeneidad de las manifestaciones cliacutenicas morfoloacutegicas y bioquiacutemicas
de las EM hace que su clasificacioacuten se base comuacutenmente en las caracteriacutesticas
geneacuteticas de las mutaciones que en las manifestaciones cliacutenicas observadas a
pesar de que en algunos casos una misma mutacioacuten pueda dar lugar a fenotipos
cliacutenicos muy diversos y viceversa
Las patologiacuteas producidas por mutaciones del ADNmt tienen una evidente variada
expresioacuten cliacutenica en los seres humanos413 y pueden clasificarse en tres
categoriacuteas de acuerdo a si la lesioacuten es en el reordenamiento a gran escala o una
mutacioacuten puntual en el ARN de transferencia o una mutacioacuten puntual en los genes
que codifican proteiacutenas Los fenotipos maacutes comunes son14 siacutendrome de Kearns-
Sayre siacutendrome de Pearson la encefalopatiacutea mitocondrial la acidocis laacutectica con
episodios de apoplejiacutea (MELAS) entre otros
Dentro de las enfermedades producidas por mutaciones a nivel del ADNn se
encuentran el siacutendrome de Leigh y la mioglobinuria recurrente seguacuten el complejo
afectado 11
Por otra parte teniendo en cuenta las manifestaciones cliacutenicas se las puede
dividir en dos grupos uno con caracteriacutesticas neuroloacutegicas centrales (incluida
encefalopatiacutea episodios similares al accidente cerebrovascular crisis convulsivas
demencia y ataxia) y el otro con caracteriacutesticas neuroloacutegicas perifeacutericas (incluida
miopatiacutea oftalmoplejiacutea y neuropatiacutea perifeacuterica) 12
En las Miopatiacuteas Mitocondriales la participacioacuten muscular es praacutecticamente
exclusiva aunque pueden existir signos menores de afectacioacuten del SNC La
variabilidad cliacutenica es tambieacuten importante no pudieacutendose delimitar entidades
precisas la clasificacioacuten suele hacerse seguacuten la asociacioacuten de siacutentomas que
presenten 7
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
22
Por ello tanto el diagnoacutestico definitivo como el consejo geneacutetico son
extraordinariamente complejos y difiacuteciles Las enfermedades mitocondriales son
graves No obstante el diagnoacutestico y tratamiento tempranos pueden mejorar la
calidad de vida de algunos pacientes 11
124- Diagnoacutestico de EM
El diagnoacutestico de EM se debe considerar en todo paciente que presenta un
trastorno progresivo multisisteacutemico de causa desconocida con caracteriacutesticas
neuroloacutegicas predominantes como encefalopatiacutea accidentes cerebro-vasculares
crisis convulsivas demencia ataxia miopatiacutea oftalmoplejiacutea o neuropatiacutea
perifeacuterica 145
Aunque existen siacutendromes cliacutenicos perfectamente definidos en muchas
ocasiones el paciente presenta una asociacioacuten de siacutentomas y signos que pueden
modificarse a lo largo de la evolucioacuten del proceso por lo que el estudio de la EM
puede ser complejo El diagnoacutestico final ha de realizarse conjugando varios
factores cliacutenicos bioquiacutemicos (valoracioacuten de la actividad enzimaacutetica de los
complejos de la cadena respiratoria) anatomopatoloacutegicos y geneacuteticos Seguacuten los
resultados obtenidos podremos obtener un diagnoacutestico confirmatorio probable
posible o descartar la enfermedad 15
El diagnoacutestico de las enfermedades del metabolismo energeacutetico mitocondrial
puede resultar muy complejo Esto se debe esencialmente a dos factores
1- La presentacioacuten cliacutenica y las alteraciones bioquiacutemicas detectadas por el
anaacutelisis de metabolitos en fluidos bioloacutegicos no son especiacuteficas del defecto
metaboacutelico
2- Las pruebas bioquiacutemicas no siempre son informativas y la obtencioacuten de
resultados normales no descarta la presencia de una EM por ello en ocasiones
se requieren pruebas dinaacutemicas que pongan de manifiesto la alteracioacuten del
metabolismo energeacutetico
El diagnoacutestico definitivo de una EM es difiacutecil de realizar aunque existen
exaacutemenes de orientacioacuten y de confirmacioacuten que pueden resultar uacutetiles Dentro de
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
23
los primeros se describen la indagacioacuten sobre antecedentes familiares y
genealogiacutea el examen fiacutesico y neuroloacutegico la evaluacioacuten cardioloacutegica el examen
oftalmoloacutegico y auditivo los estudios endocrinoloacutegicos A ellos se suman meacutetodos
complementarios como los de neuroimaacutegenes (tomografiacutea axial computada
cerebral resonancia magneacutetica nuclear tomografiacutea por emisioacuten de fotoacuten uacutenico
cerebral SPECT cerebral) el electroencefalograma y los anaacutelisis de laboratorio
en orina y en sangre Dentro de los estudios confirmatorios la biopsia de muacutesculo
esqueleacutetico es la base para el diagnoacutestico de EM la presencia de FRR es
patognomoacutenico de un trastorno mitocondrial (Ver Anexo 1 imagen de FRR) Otras
pruebas colorimeacutetricas en el muacutesculo como citocromo C oxidasa ATPasa
nicotinamida deshidrogenasa y la presencia de liacutepidos orientan mucho al
diagnoacutestico Es fundamental el estudio de las mitocondrias por microscopia
electroacutenica (afectacioacuten mitocondrial por la presencia inclusiones para cristalinas
yo alteraciones estructurales) Tambieacuten se puede realizar biopsia de piel para
estudiar fibroblastos Exaacutemenes maacutes especiacuteficos consisten principalmente en la
deteccioacuten de alteraciones en el ADNmt que incluyen tanto reordenamientos
(delecciones duplicaciones) como mutaciones puntuales Dentro de los estudios
bioquiacutemicos se determina la actividad enzimaacutetica de cada complejo en muacutesculo u
otros tejidos y como estudio geneacutetico se realiza Southern blot 1215
Esto hace que el diagnoacutestico definitivo soacutelo se consiga en muchos casos tras una
larga serie de estudios bioquiacutemicos y moleculares en diferentes tejidos
especialmente en los maacutes afectados cliacutenicamente
125- Historia y Epidemiologiacutea de las EM
La primera descripcioacuten de un paciente con EM data del antildeo 1959 la cual fue
realizada por Luft En las siguientes deacutecadas numerosos pacientes fueron
reportados pero como se mencionoacute maacutes arriba todaviacutea es complejo arribar a un
diagnoacutestico precoz 4
Los caracteres moleculares baacutesicos y peculiares del sistema geneacutetico mitocondrial
se descubrieron al inicio de los antildeos ochenta y en 1988 se encontraron las
primeras mutaciones asociadas a enfermedades Desde entonces el nuacutemero de
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
24
mutaciones en el ADNmt y de enfermedades asociadas ha crecido y ha generado
lo que hoy se podriacutea llamar como medicina mitocondrial comprendiendo bajo
esta designacioacuten tanto a las miopatiacuteas mitocondriales como a las citopatias y a las
encefalopatiacuteas mitocondriales 16
La gravedad y el espectro de las EM parece en un primer vistazo
desproporcionado respecto a la cantidad tan pequentildea de ADNmt en el genoma
humano si lo comparamos con la cantidad de ADN presente en el nuacutecleo celular
(alrededor del 01 corresponde al ADNmt unos 37 genes frente al 999
restante unos 24000 genes nucleares) Sin embargo este hecho se debe a que
todo el ADNmt es codificante mientras que en el nuclear existen muacuteltiples
intrones no codificantes de genes en la mitocondria existen menos mecanismos
de reparacioacuten geneacutetica de posibles mutaciones o errores de lectura que en el
nuacutecleo y a que en este orgaacutenulo existe una gran presencia de radicales libres8
A pesar de la importancia que las EM han adquirido uacuteltimamente y de ser
responsables de una considerable morbilidad hasta ahora no se han realizado
estudios exhaustivos sobre su prevalencia en la poblacioacuten general Las razones
son muacuteltiples complejidad de las manifestaciones cliacutenicas necesidad de biopsias
musculares para su diagnoacutestico (no siempre se pueden detectar las mutaciones
en muestras de sangre) necesidad de secuenciar todo el genoma mitocondrial
para poder localizar mutaciones no detectadas hasta ahora problemas eacuteticos
para realizar anaacutelisis geneacuteticos presintomaacuteticos en nintildeos diagnoacutestico erroacuteneo de
muchos pacientes al no ser atendidos en centros especializados etceacutetera
Actualmente maacutes de 200 alteraciones del genoma mitocondrial fueron descriptas
pero la verdadera incidencia y prevalencia de los desoacuterdenes mitocondriales es
desconocida Se estima que la incidencia de las enfermedades mitocondriales es
de 1 en 5000 nacimientos4 Seguacuten datos recientes provenientes de estudios
epidemioloacutegicos globales afectan a 1 de cada 8000 personas de la poblacioacuten
general10 Debido a esta frecuencia de casos son consideradas enfermedades
raras (ER) 17-23
Cuando hablamos de ER nos referimos a aquellas que afectan a pocos pacientes
(baja prevalencia) que presentan gran dificultad en su diagnoacutestico que no tienen
ninguna manifestacioacuten cliacutenica hasta que no aparecen los primeros siacutentomas que
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
25
no tienen tratamiento efectivo ni se conocen medidas para prevenirlas La
Organizacioacuten Mundial de la Salud (OMS) las define como de baja prevalencia ya
que afectan de 650 a 1000 personas por cada milloacuten de habitantes (11500 -
11000)24 Sin embargo en paiacuteses con leyes al respecto cada paiacutes establece ese
liacutemite de una forma variable Oficialmente se establece 7510000 para EEUU17
410000 para Japoacuten18 110000 para Australia19 y 510000 para la Unioacuten
Europea20
La OMS estima que existen actualmente unas 6000 ER o de baja prevalencia en
el mundo y solo 1300 se estaacuten investigando Generalmente son enfermedades
graves evolutivas y que suponen un riesgo de vida o de invalidez croacutenica24
En Argentina las ER han tomado visibilidad recientemente Al igual que en paiacuteses
con leyes debido a la motivacioacuten de grupos de pacientes se han conformado
asociaciones que les permiten aunar esfuerzos en la buacutesqueda de soluciones Asiacute
en el antildeo 2002 fue creado el Grupo de Enlace Investigacioacuten y Soporte de ER
(Geiser) El mencionado grupo es la primera organizacioacuten no gubernamental sin
fines de lucro dedicada a mejorar la calidad de vida de las personas que viven
con ER Con un espiriacutetu similar tambieacuten existe la Federacioacuten Argentina de
Enfermedades Poco Frecuentes (Fadepof) que se conforma de numerosas
asociaciones de pacientes 2526 En el antildeo 2009 se sancionoacute una ley sobre ER en
la ciudad autoacutenoma de Buenos Aires27 y en el antildeo 2011 se consiguioacute una ley
nacional28 En ambos casos lo que se ha conseguido es que las ER sean
incluidas en la cobertura de las Obras Sociales y el Programa Meacutedico Obligatorio
126- Tratamiento de las EM
Los tratamientos utilizados en las EM presentan todaviacutea una serie de
interrogantes y limitaciones Actualmente no se encuentra ninguno especiacutefico
establecido para estos trastornos siendo en gran parte de apoyo a fin de
modificar el proceso de la enfermedad Estos pueden incluir el uso de agentes
farmacoloacutegicos nutricionales yo la realizacioacuten de ejercicios fiacutesicos Puesto que no
hay tratamiento curativo en la actualidad los objetivos de este son aliviar los
siacutentomas y retrasar la progresioacuten de la enfermedad 21029
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
26
La farmacoterapia utiliza vitaminas y estaacute orientada a reforzar la funcioacuten de la
cadena respiratoria (usando las moleacuteculas endoacutegenas apropiadas) disminuir la
acumulacioacuten de metabolitos toacutexicos y la produccioacuten de radicales libres Las
vitaminas y cofactores son compuestos necesarios para que las reacciones
quiacutemicas produzcan la energiacutea necesaria para un funcionamiento eficiente de las
ceacutelulas Las vitaminas son esenciales en las reacciones metaboacutelicas en el cuerpo
como catalizadores enzimaacuteticos o como coenzimas que transportan grupos
quiacutemicos entre las enzimas tambieacuten en muchos de los complejos enzimaacuteticos de
la respiracioacuten mitocondrial y otras pertenecen al grupo de antioxidantes dado
que actuacutean eliminando los radicales libres (en los casos de bloqueo en la cadena
respiratoria donde se acumulan sustratos o metabolitos toacutexicos) que intervienen
como aceptores de electrones y previenen el envejecimiento mitocondrial Todas
las vitaminas necesarias son aportadas por una dieta normal en personas sanas y
los cofactores especiacuteficos son sintetizados por su cuerpo Dado que estos hechos
no suceden asiacute en aquellas personas que padecen trastornos mitocondriales es
por lo que el uso de suplementos de vitaminas y cofactores es ampliamente
probado en ellos Debido a la naturaleza variada de las EM algunas terapias
pueden ser uacutetiles en muchos pero no en todos los pacientes Estos compuestos
adicionales pueden servir posiblemente para mejorar la funcioacuten de la enzima y
dar como resultado una mayor eficiencia en la generacioacuten de energiacutea o como
antioxidantes retardando la progresioacuten de la enfermedad 31214 Las vitaminas se
utilizan en general en megadosis y son la riboflavina o vitamina B2 ya que forma
parte de la cadena respiratoria y de varias acil-CoA deshidrogenasas la tiamina o
vitamina B1 por actuar como cofactor del complejo piruvato deshidrogenasa la
biotina o vitamina B8 porque participa como cofactor de la piruvato carboxilasa el
aacutecido ascoacuterbico o vitamina C y el α-tocoferol o vitamina E ya que actuacutean como
antioxidantes la L-carnitina o vitamina B11 que transporta aacutecidos grasos de
cadena larga al interior de la mitocondria Como nutrientes se encuentra la
creatina por ser sustrato para la siacutentesis de fosfocreatina reservorio de energiacutea
en tejido muscular y cerebral y la coenzima Q10 o ubiquinona que participa en la
cadena respiratoria transportando electrones y eliminando radicales libres 361529
Sobre esta uacuteltima se estaacuten llevando a cabo ensayos cliacutenicos de fase 2 30
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
27
Estos tratamientos presentan aspectos controvertidos y hasta ahora no existen
estudios basados en evidencia cientiacutefica que permitan comprobar su eficacia y
seguridad La naturaleza variada de estas patologiacuteas ocasiona que algunos
beneficios sean poco previsibles 31
La eficacia del tratamiento farmacoterapeacuteutico variacutea de paciente a paciente
dependiendo del trastorno exacto y de la gravedad del mismo Como regla
general las personas con problemas leves tienden a responder mejor al
tratamiento que aquellos en los que son maacutes graves En algunas circunstancias
el tratamiento se puede adaptar especiacuteficamente para el paciente y estaacute
comprobado que es eficaz mientras que en otra circunstancia es empiacuterico lo
que significa que tiene sentido pero que el beneficio de la terapeacuteutica no es
evidente o comprobado para ser eficaz En otros casos el tratamiento puede ser
beneficioso evidenciaacutendose de inmediato la mejoriacutea en alguacuten trastorno o puede
ser que tarde varios meses en notarse o que nunca pueda ser observada la
mejoriacutea aunque esteacute siendo eficaz para retrasar la enfermedad Otros pacientes
puede que no se beneficien con la terapia El tratamiento debe ser adaptado por
el meacutedico para satisfacer las necesidades de cada paciente
Maacutes allaacute de la farmacoterapia para la EM tambieacuten hay tratamientos estaacutendares
para alguno de los siacutentomas como son los anticonvulsivantes para la epilepsia la
terapia fiacutesica para los problemas motrices etc 3101429
En definitiva en estos pacientes con EM se plantean una serie de medidas que
estaacuten orientadas a no sobrecargar la cadena respiratoria mitocondrial sobre la
base de una dieta la administracioacuten de vitaminas y suplementos y evitando
situaciones que produzcan un alto gasto energeacutetico y que puedan llevar a una
acidosis laacutectica tales como infecciones fiebre estreacutes ejercicio extenuante
ayuno deshidratacioacuten y la administracioacuten de algunos faacutermacos que pueden
presentar cierto riesgo de toxicidad para la mitocondria Como es el caso de
algunos antiepileacutepticos como el valproato soacutedico que inhibe la fosforilacioacuten
oxidativa y afecta a la oxidacioacuten de los aacutecidos grasos como asiacute tambieacuten los
barbituacutericos las hidantoiacutenas y algunos antivirales antibioacuteticos y anesteacutesicos
Evitar el ayuno es quizaacutes la parte maacutes importante del tratamiento para la mayoriacutea
de las personas con trastornos metaboacutelicos El ayuno significa no comer durante
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
28
periacuteodos prolongados de tiempo Existen tambieacuten terapias de mantenimiento
encaminadas a evitar y corregir las descompensaciones metaboacutelicas Por otra
parte se deben controlar los diferentes oacuterganos que pueden afectarse
progresivamente 3133
Una cuestioacuten a destacar de la farmacoterapia especiacutefica para EM es que tanto los
aspectos epidemioloacutegicos como los propios de la patologiacutea contribuyen a la falta
de intereacutes de la industria en la investigacioacuten y desarrollo (I+D) de faacutermacos
apropiados En algunos paiacuteses con leyes especiacuteficas para la falta de
disponibilidad medicamentos con estas caracteriacutesticas son llamados hueacuterfanos
(MH)17-20 cuyo abordaje es difiacutecil y complejo Para el caso de las EM al igual que
para otras ER se destacan el desconocimiento de la patogenia la dificultad de
llegar al diagnoacutestico los pocos centros especializados la carencia de estudios
epidemioloacutegicos exhaustivos la inexistencia de tratamientos especiacuteficos y la falta
de disponibilidad de presentaciones comerciales adecuadas entre otros 33-35
Los MH estaacuten definidos legalmente en EEUU Japoacuten Australia y la Unioacuten Europea como aquellos necesarios
para el diagnoacutestico y tratamiento de ER (17-20)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
29
CAPITULO 2 PROBLEMA Y OBJETIVOS
21- PROBLEMA
En nuestro paiacutes no se encuentran datos publicados sobre el nuacutemero de pacientes
afectados con EM ni de los tratamientos empleados Sin embargo en estudios
farmacoepidemioloacutegicos locales dirigidos por la Prof Dra Mazzieri del
Departamento de Farmacia de la Facultad de Ciencias Quiacutemicas de la UNC se
detectaron medicamentos no disponibles (MND) para estas patologiacuteas debido a
la inexistencia en el mercado de presentaciones en la dosis o composicioacuten
adecuada35 Ademaacutes desde el Servicio de Farmacia (SF) del Hospital Nacional
de Cliacutenicas (HNC) de la ciudad de Coacuterdoba se observoacute la dispensacioacuten de
medicamentos elaborados como magistrales para pacientes con EM
El HNC es un centro asistencial de 3er nivel cuyo SF cuenta con un aacuterea
adecuada para la elaboracioacuten de Formulaciones Farmaceacuteuticas (FF)
contemplando buenas praacutecticas de elaboracioacuten o GMP elaborando maacutes de 70
productos catalogados como MND yo hueacuterfanos de suma importancia para
brindar asistencia a los pacientes que los necesitan En este sentido el SF del
HNC desarrolla los medicamentos para resolver el problema de salud de un
paciente en particular
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
30
Es frecuente que muchas decisiones de Salud Puacuteblica se tomen a partir de datos
generales y que globalizan los problemas Este proceso permite planificaciones
sencillas y aparentemente homogeacuteneas solo a corto plazo ya que no tienen en
cuenta las condiciones locales que influyen de manera determinante en cualquier
problema sanitario a abordar
Dentro del escenario descripto es que se consideroacute importante llevar a cabo una
investigacioacuten de campo local
Ademaacutes con el fin de identificar MND para EM este estudio incluyoacute un anaacutelisis de
la disponibilidad de los faacutermacos prescriptos en Argentina y en otros paiacuteses de
referencia tal como Brasil Bolivia Chile EEUU Italia Peruacute y en la Unioacuten
Europea
22- OBJETIVOS
221- Objetivo general
Realizar un estudio farmacoepidemioloacutegico descriptivo de los tratamientos
utilizados en EM en los pacientes atendidos en el SF del HNC de la ciudad
de Coacuterdoba
222- Objetivos especiacuteficos
Poner en evidencia la cantidad de pacientes con EM bajo tratamiento
farmacoloacutegico que se atienden en la ciudad de Coacuterdoba y que retiran
medicamentos en el SF del HNC
Describir las caracteriacutesticas demograacuteficas y cliacutenicas de los pacientes con
EM y los tratamientos que reciben
Identificar MND para EM en Argentina y paiacuteses de referencia
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
31
CAPITULO 3 METODOLOGIacuteA
31- LOS ESTUDIOS DE UTILIZACIOacuteN DE MEDICAMENTOS EN EL
CONTEXTO DE LA FARMACOEPIDEMIOLOGIacuteA
La realizacioacuten de este proyecto supone contar con un meacutetodo adecuado
proporcionado por la farmacoepidemiologiacutea ciencia que estudia el uso y el
impacto de los medicamentos en las poblaciones y que resulta de la conjuncioacuten
de la farmacologiacutea cliacutenica y de la epidemiologiacutea La primera estudia los efectos de
los medicamentos en los humanos y la segunda presta el meacutetodo37-42
Para estudiar el uso de los medicamentos en la poblacioacuten la
farmacoepidemiologiacutea propone herramientas uacutetiles como son los estudios de
utilizacioacuten de medicamentos (EUM) La OMS los definioacute como aquellos que tienen
como objetivo de anaacutelisis la comercializacioacuten distribucioacuten prescripcioacuten y uso de
medicamentos en una sociedad con acento especial sobre las consecuencias
meacutedicas sociales y econoacutemicas resultantes En general se desarrollan con la
finalidad de obtener informacioacuten sobre la praacutectica terapeacuteutica habitual y mejorar la
atencioacuten sanitaria de la poblacioacuten a traveacutes del uso racional de los medicamentos
Los EUM pueden aportar informacioacuten sobre cualquiera de los eslabones de la
cadena terapeacuteutica del faacutermaco desde la autorizacioacuten y el registro hasta su uso
por el paciente involucrando las diferentes etapas del suministro 38-43
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
32
Los EUM son estudios observacionales ya que proporcionan una descripcioacuten
sobre coacutemo se estaacuten utilizando los medicamentos en un contexto y en un
momento dado Los Servicios de Farmacia institucionales (de centros
asistenciales puacuteblicos o privados como hospitales cliacutenicas dispensarios etc)
son un punto estrateacutegico para la realizacioacuten de EUM ya que trabajan integrados
al equipo de salud y a los otros servicios cliacutenicos de la institucioacuten y cuentan con
profesionales farmaceacuteuticos en funciones asistenciales 38-43
32- TIPO DE ESTUDIO
Los tipos de estudios en farmacoepidemiologia tienen diferentes clasificaciones
una de ellas es seguacuten la clase de medios utilizados para obtener los datos
documental de campo o experimental 3841
Investigacioacuten documental es la que obtiene informacioacuten a traveacutes de
fuentes de caraacutecter documental o sea en documentos de cualquier
especie
Investigacioacuten de campo se apoya en informaciones que provienen de
entrevistas cuestionarios encuestas y observaciones y se realiza en el
propio sitio donde se encuentra el objeto de estudio
Investigacioacuten experimental es la que se encuentra dirigida a modificar la
realidad con el propoacutesito de crear el fenoacutemeno mismo que se indaga y asiacute
poder observarlo su informacioacuten la obtiene de la actividad intencional
realizada por el investigador
Por otro lado cuando no se realizan intervenciones sobre el factor estudiado
estamos ante los estudios observacionales que pueden clasificarse en 3841
Descriptivos o exploratorios sirven para formular las primeras hipoacutetesis
Analiacuteticos o explicativos para confirmar hipoacutetesis planteadas
En cualquiera de los dos casos si no existe secuencia temporal o sea la
identificacioacuten del suceso y de los factores se realiza en el mismo momento los
estudios se denominan transversales o de prevalencia Para el caso en que si
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
33
existe secuencia temporal se los llama longitudinales Estos a su vez pueden ser
prospectivos cuando se parte de la identificacioacuten de existencia o no de una causa
posible y se investiga la posterior aparicioacuten de un efecto nos encontramos ante
estudios de cohortes estudios de utilizacioacuten de medicamentos farmacovigilancia
etc o retrospectivos cuando por el contrario partimos de la identificacioacuten del
efecto y se investiga retrospectivamente la exposicioacuten a determinados posibles
factores de riesgo nos encontramos ante estudios caso-control estudios de
utilizacioacuten de medicamentos farmacovigilancia etc 3841
Teniendo en cuenta lo arriba explicado para cumplir con los objetivos propuestos
en nuestro estudio se disentildeoacute un estudio de campo observacional descriptivo
retrospectivo Participaron en la investigacioacuten profesionales del SF del HNC en
forma integrada con meacutedicos del mismo hospital del Centro de Enfermedades
Metaboacutelicas de Coacuterdoba (CEMECO) del Hospital de Nintildeos de la Santiacutesima
Trinidad (HN) y de consultorios privados (CP)
33- FUENTES DE DATOS Y PERIacuteODO DE ESTUDIO
Las fuentes de datos utilizadas fueron de diferente procedencia siendo el punto de
partida las recetas recibidas en el SF del HNC De alliacute se obtuvo un listado de 25
pacientes con diagnoacutestico presuntivo de EM y que retiraron medicamentos
magistrales entre abril del 2010 y diciembre del 2011 como asiacute tambieacuten los datos
correspondientes a los meacutedicos tratantes Una vez seleccionada la poblacioacuten de
estudio se pudo conocer queacute pacientes eran atendidos en la ciudad de Coacuterdoba y
contactar a los profesionales involucrados para entrevistarlos a fin de acceder a la
informacioacuten contenida en las historias cliacutenicas de los pacientes con diagnoacutestico de
EM
34- POBLACIOacuteN Y CRITERIOS DE INCLUSIOacuteN
Para los estudios farmacoepidemioloacutegicos la poblacioacuten o universo puede estar
representado por pacientes profesionales hospitales o centros sanitarios y
medicamentos y puede ser finita o infinita seguacuten se estudie toda la poblacioacuten o
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
34
una parte representativa de la misma muestra mediante la realizacioacuten de un
muestreo
Para nuestro trabajo de campo la poblacioacuten de estudio se definioacute usando un
muestro por conveniencia en el cual se seleccionaron directa e
intencionadamente los individuos de la poblacioacuten por tener faacutecil acceso a
ellos4445
Los criterios de inclusioacuten del estudio contemplaron a pacientes con diagnoacutestico
definitivo de EM y que fueran atendidos en la ciudad de Coacuterdoba Por lo tanto
cuando se aplicaron estos criterios a los 25 pacientes que retiraron medicamentos
del SF del HNC el no cumplimiento del primer requisito excluyoacute a 2 pacientes y
del segundo a 6 lo que permitioacute seguir trabajando con una muestra final de 17
individuos
35- REGISTRO O TOMA DE DATOS
Para recoger y sistematizar la informacioacuten de los pacientes y sus tratamientos se
disentildeoacute una planilla la cual contemploacute los resguardos eacuteticos de confidencialidad de
datos La mencionada planilla (Figura 2) permitioacute el registro de las siguientes
variables a estudiar
Datos demograacuteficos del paciente como el sexo (femenino y masculino) la
edad (0-3 antildeos 4-11 antildeos 12-25 antildeos 26-40 antildeos 41-60 antildeos) y la
procedencia (Coacuterdoba capital interior de Coacuterdoba interior del paiacutes)
Diagnoacutestico principal patologiacuteas concomitantes antecedentes patoloacutegicos
familiares (trastornos neuroloacutegicos y motrices) pruebas diagnoacutesticas
realizadas fechas de primera consulta y de diagnoacutestico final
Tratamientos farmacoloacutegicos prescriptos detallando nombre geneacuterico del
ingrediente farmaceacuteutico activo (IFA) dosis frecuencia viacutea de
administracioacuten e indicaciones
Profesional prescriptor o tratante y lugar de trabajo
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
35
Observaciones que fueron consideradas de importancia
ID DIAGNOS
TICO
MEacuteDICO E1 E2 T1 PROCE
DENCIA
TRATA
MIENTO
B AM C SINTO
MAS
ANTECE
DENTES
E1= edad al comienzo de los siacutentomas E2= edad al confirmar el diagnoacutestico T1= tiempo entre comienzo
de los siacutentomas y el diagnoacutestico AM= alteracioacuten en las mitocondrias C= convulsiones B= biopsia de
muacutesculo
Figura 2 Modelo de Planilla de Registro de Datos
36-ANAacuteLISIS DE LA DISPONIBILIDAD LOCAL E INTERNACIONAL
La confirmacioacuten de la disponibilidad de los medicamentos prescriptos se llevoacute a
cabo en varias etapas En la primera se clasificaron los grupos terapeacuteuticos de
cada faacutermaco o IFA seguacuten el coacutedigo Anatomo-Terapeacuteutico-Quiacutemico propuesto
por la OMS (ATC por sus siglas en ingleacutes) 46 En la segunda se determinoacute la
disponibilidad de los medicamentos prescriptos en Argentina Para lo cual en
primer lugar se investigoacute si estaban registrados y autorizados en nuestro paiacutes
mediante la consulta a la base de datos en liacutenea de la Administracioacuten Nacional de
Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica (ANMAT) 47 (figuras 3 y 4)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
36
Figura 3 Pantalla web de la Paacutegina Principal de ANMAT
r
Figura 4 Pantalla web para la consulta sobre medicamentos autorizados por
ANMAT
Luego para saber si se estaban comercializando efectivamente se consultoacute por
un lado la lista de medicamentos oficialmente comercializados (LOMAC) 48
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
37
disponible en la paacutegina web de ANMAT (Figura 5) y por otro lado se contactoacute en
forma directa (teleacutefono o e-mail) a los laboratorios autorizados
Figura 5 Pantalla web de consulta del LOMAC
En la tercera etapa se seleccionaron aquellos medicamentos con problemas de
disponibilidad en Argentina y se comparoacute con su situacioacuten a nivel internacional
Con este fin se examinaron sus registros de autorizacioacuten en las agencias
reguladoras de Brasil49 Bolivia50 Chile51 Estados Unidos52 Italia53 Peruacute54 y la
Unioacuten Europea55
37-PROCESAMIENTO Y ANAacuteLISIS DE LA INFORMACIOacuteN
La informacioacuten finalmente obtenida se ingresoacute en una base de datos y se
calcularon los indicadores descriptivos baacutesicos de cada variable (distribucioacuten de
frecuencias) En ambos casos se utilizoacute el Microsoft Office Excel 2007
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
38
CAPIacuteTULO 4 RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
El resultado de los casos analizados es de relevancia para un diagnoacutestico que
deja evidencia documentada y sistematizada de los datos demograacuteficos cliacutenicos y
farmacoterapeacuteuticos de los pacientes con EM en Coacuterdoba Si bien este estudio ha
registrado una muestra acotada a un SF hospitalario seguacuten datos aportados por
el CEMECO institucioacuten que nuclea a la mayoriacutea de los casos con EM el 70 de
los pacientes que atienden acuden al SF del HNC para obtener la medicacioacuten
prescripta Por lo tanto los resultados obtenidos dan una idea preliminar de la
prevalencia de la enfermedad en el aacutembito citado y de las posibilidades de
disponer de la farmacoterapia sugerida En el SF del HNC durante el 2011 se
dispensaron medicamentos magistrales para 2170 pacientes ambulatorios54 pero
solo 17 (08) teniacutean diagnoacutestico confirmado de EM lo que reflejariacutea una baja
prevalencia Aunque pueda parecer prematura la comparacioacuten es de hacer notar
que esta caracteriacutestica epidemioloacutegica es comuacuten a otros registros publicados en la
literatura internacional 345759
Entre los 17 pacientes incluidos en el estudio se encontraron 10 mujeres (59) y
7 varones (41) La edad media a diciembre de 2011 fue de 30 antildeos con un
amplio rango etario entre 4 y 60 antildeos (Tabla 2)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
39
Tabla 2 Distribucioacuten de pacientes con diagnoacutestico de EM por edad
Rango de edades (antildeos) Ndeg de pacientes ()
0 y 3 0 (0)
4 y 11 5 (29)
12 y 25 2 (12)
26 y 40 7 (41)
41 y 60 3 (18)
Edad a diciembre de 2011 EM enfermedad mitocondrial
Su distribucioacuten seguacuten su lugar de origen mostroacute que 14 (82) proveniacutean de la
provincia de Coacuterdoba distribuidos en partes iguales tanto para capital e interior
(Cruz del Eje San Pedro Norte La Falda Villa Allende Villa Dolores Santa Rosa
de Calamuchita Potrero de Garay) Los 3 pacientes restantes (18) eran
oriundos del interior del paiacutes (San Luis Misiones y La Rioja) Esta migracioacuten
puede explicarse por la falta de especialistas en estas enfermedades de baja
prevalencia en algunos lugares La mencionada situacioacuten obliga a los afectados a
trasladarse o deambular en busca de profesionales calificados situacioacuten
frecuentemente comentada en literatura especiacutefica 416345759
En referencia a la informacioacuten disponible sobre antecedentes familiares
relacionados a EM (Graacutefico 1) las HC mostraron que en 4 casos (24) no habiacutea
ninguna patologiacutea relacionada en 5 (29) faltaban datos en 1 (6) se encontroacute
historial de fiebre reumaacutetica y en 7 (41) los antecedentes eran referidos a
trastornos neuroloacutegicos y motrices entre los cuales se encontraron
-Caso 1 hermano que sufrioacute convulsiones febriles y hermana que sufre
hipoacusia unilateral
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
40
-Caso 2 tiacuteo paterno con ataxia y disartria a los 28 antildeos prima paterna de 4 antildeos
autista tiacuteo materno con retraso mental y tres hermanos sanos
-Caso 3 hermano fallecido a los 9 meses por metabolopatiacutea siacutendrome de Reye
hermana fallecida a los 4 antildeos con tumor de Wilmus y hermano de 6 antildeos que
sufrioacute convulsiones febriles
-Casos 4 5 6 y 7 hermanos tiacuteos primos con ptosis palpebral
Graacutefico 1 Antecedentes patoloacutegicos familiares
Entre los signos y siacutentomas evaluados que contribuyeron al diagnoacutestico se
registraron ataxia (n=2 12) convulsiones (n=3 18) fatiga (n=9 53) ptosis
palpebral (n=8 47) hipo e hiperreflexia (n=2 12) hipotoniacutea global (n=5 29)
y nefromegalia (n=1 6) (Graacutefico 2) Las situaciones mencionadas estaacuten
descriptas como parte de las consideraciones para la sospecha de EM 1558
Confirmando que entre las manifestaciones cliacutenicas maacutes comunes se encuentran
una o varias de las siguientes desoacuterdenes motores accidentes
cerebrovasculares convulsiones demencia intolerancia al ejercicio miopatiacutea
ptosis oftalmoplejiacutea retinopatiacutea pigmentaria atrofia oacuteptica ceguera sordera
cardiomiopatiacutea disfunciones hepaacuteticas y pancreaacuteticas diabetes defectos de
crecimiento anemia sideroblaacutestica pseudo obstruccioacuten intestinal nefropatiacuteas
41
624
29
trastornos neuroloacutegicos y motrices
fiebre reumaacutetica
sin antecedentes
sin datos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
41
acidosis metaboacutelica y otras maacutes secundarias El sistema nervioso es el afectado
con mayor frecuencia (en aproximadamente el 45 de los nintildeos) 111632
Graacutefico 2 Fundamentos Diagnoacutesticos
La revisioacuten de los diagnoacutesticos especiacuteficos de EM mostroacute 5 tipos de estas
patologiacuteas a saber encefalomiopatiacutea mitocondrial (n=2 12) miopatiacutea
mitocondrial (n=2 12) glutaacutericoaciduria tipo II (n=3 18) acidosis metaboacutelica
(n=1 6) y oftalmoplejiacutea progresiva (n=8 47) En 1 paciente (6) el tipo de EM
no estaba definido auacuten (Graacutefico 3)
71
1218
5347
126
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
42
Graacutefico 3 Diagnoacutesticos especiacuteficos
Respecto a los diagnoacutesticos especiacuteficos encontrados en este trabajo se destaca
como aspecto comuacuten a otros la dificultad para clasificarlos y para confirmarlos
Para confirmar los diagnoacutesticos descriptos se identificoacute en las HC la realizacioacuten
de diferentes pruebas de laboratorio y de anatomiacutea patoloacutegica que sirvieron para
evidenciar determinantes especiacuteficos de las EM Entre estos uacuteltimos se destaca la
biopsia de muacutesculo esqueleacutetico tentildeida con tricromo de Gomori que como se
expresoacute maacutes arriba es la piedra angular para el diagnoacutestico de patologiacutea
mitocondrial donde se evidencia con mucha frecuencia la presencia de FRR
(acumulacioacuten de mitocondrias anormales en tamantildeo y nuacutemero) Este hallazgo
patognomoacutenico en nuestro estudio se le practicoacute a 12 (71) pacientes de los
cuales 7 (58) presentaron FRR y 10 (59) alteracioacuten en las mitocondrias
(Graacutefico 2)
Las caracteriacutesticas especiacuteficas de EM son difiacuteciles de clasificar ya que pueden
presentar una amplia variedad de siacutentomas y signos que hasta ahora no se han
podido correlacionar a fenotipos cliacutenicos puros o preconcebidos Un gran nuacutemero
de autores en la bibliografiacutea consultada describe que una misma anomaliacutea
bioquiacutemica o molecular se asocia con diferentes fenotipos cliacutenicos un mismo
fenotipo cliacutenico puede obedecer a anomaliacuteas bioquiacutemicas o moleculares
46
18
12
12
6
6
oftalmoplejiacutea progresiva
glutaacutericoaciduria tipo II
encefalomiopatiacutea mitocondrial
miopatiacutea mitocondrial
acidosis metaboacutelica
sin definir
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
43
diferentes la severidad de la afectacioacuten cliacutenica no se correlaciona con la
intensidad del deacuteficit bioquiacutemico y por ultimo un oacutergano afectado bioquiacutemica y
molecularmente puede que se mantenga cliacutenicamente silente en un determinado
momento hasta que manifieste su disfuncioacuten al evolucionar el proceso4611131660
A pesar de los avances en el conocimiento de la enfermedad en muchos casos
no se llega al diagnoacutestico especiacutefico debido a que la mayoriacutea de los hospitales no
cuenta con un laboratorio especializado para enfermedades metaboacutelicas y por lo
tanto se realizan solamente las pruebas maacutes baacutesicas Sin embargo es posible el
enviacuteo de las muestras a otro laboratorio ya sea dentro o fuera del paiacutes
Otro dato encontrado en el estudio que refuerza el problema de la dificultad en
realizar los diagnoacutesticos es el tiempo transcurrido hasta su confirmacioacuten final Si
bien el 53 de los pacientes (n=9) comenzoacute con los siacutentomas antes de los 12
antildeos el diagnoacutestico definitivo pudo ser verificado posteriormente entre los 13 y 25
antildeos en la mayoriacutea de los casos (Tabla 3)
Tabla 3 Edades de comienzo de siacutentomas y de confirmacioacuten del diagnoacutestico de EM
Rango de edades
(antildeos)
Ndeg de pacientes () con
siacutentomas
Ndeg de pacientes () con
diagnoacutestico confirmado
0 a 1 6 (35) 1 (6)
2 a 12 3 (18) 4 (24)
13 a 25 5 (29) 2 (12)
26 a 40 2 (12) 5 (29)
41 a 60 1 (6) 3 (18)
Edad en la que comenzaron los siacutentomas EM enfermedad mitocondrial
A pesar de contar inicialmente con datos orientativos para la mayoriacutea de los
pacientes (n=12 71) se observoacute que el tiempo transcurrido hasta el diagnoacutestico
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
44
definitivo fue prolongado Por ejemplo de 6 pacientes que comenzaron con los
siacutentomas antes del antildeo soacutelo uno fue diagnosticado en ese antildeo (Graacutefico 4)
Graacutefico 4 Tiempo entre el 1deg siacutentoma y el diagnoacutestico definitivo
Este hecho que cobra auacuten maacutes relevancia si tenemos presente que la disfuncioacuten
de la cadena respiratoria mitocondrial es responsable de una gran variedad de
enfermedades tempranas por lo que una deteccioacuten precoz contribuiriacutea a evitar o
disminuir complicaciones posteriores3260
Cuando se analizaron los tratamientos farmacoloacutegicos instaurados a los pacientes
con EM confirmada se encontroacute a la riboflavina la L-carnitina la coenzima Q10
la tiamina la biotina la vitamina C el aacutecido foacutelico y a otros complejos vitamiacutenicos
En la Tabla 5 se detallan cada uno de ellos y las pautas de tratamiento
3 meses a 1 antildeo
1 a 5 antildeos 5 a 10 antildeos 10 a 16 antildeos
sin diagnostico
1=6
6=35
5=29
3=18
2=12
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
45
Tabla 5 IFA prescriptos pautas y cantidad de pacientes involucrados
IFA prescripto
(ATC)44
Pautas de
tratamiento
dosis frecuencia viacutea
Ndeg de pacientes ()
Riboflavina
(A11HA04)
50mg6812hsoral 12 (71)
CoenzimaQ10
(C01EB09)
100mg8hsoral
300mg24 hsoral
11 (64)
Tiamina (A11DA01) 100mg8hsoral
300mg24hsoral
10 (59)
Carnitina (A16AA01) 50mg-
1g681224hsoral
4 (24)
Aacutecido Foacutelico
(B03BB01)
1mg24hsoral 1 (6)
Multivitamiacutenicos Seguacuten caso 10 (59)
Otros(comorbilidad) Seguacuten caso 10 (59)
Acetil cisteiacutena amoxicilina ampicilina ceftriaxona enalapril fenobarbital
gentamicina lorazepam metilfenidato sulfato de hierro
IFA ingrediente farmaceacuteutico activo
A excepcioacuten de creatina y aacutecido lipoico los faacutermacos prescriptos por los meacutedicos
del HN y de CP y los dispensados en el SF del HNC como sus pautas de
tratamiento fueron coincidentes con lo descripto en literatura 1415
Algunos autores plantean que aunque en ciertos casos no haya evidencias
suficientes estos faacutermacos son necesarios en EM porque podriacutean encontrarse
disminuidos315 El principal propoacutesito de instaurar este tipo de tratamiento reside
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
46
en disminuir los siacutentomas para mejorar la calidad de vida de los pacientes En
contraste con el espectacular progreso en la comprensioacuten de las bases
bioquiacutemicas y moleculares de las EM lamentablemente todaviacutea existen
limitaciones en la posibilidades para tratarlas 31531
Por otra parte y si bien no fue un propoacutesito de este trabajo cabe destacar que de
lo registrado en las HC y de lo dialogado con los meacutedicos responsables se
pueden resaltar algunos aspectos referidos a la evolucioacuten de los pacientes en
relacioacuten al tratamiento farmacoloacutegico instaurado En el caso de los nintildeos se
describen mejoriacuteas a nivel de maduracioacuten psicomotriz (comienzan a sentarse
sostener la cabeza caminar hablar) En el caso de los adultos la mejoriacutea se veiacutea
reflejada en un mayor movimiento de las piernas una menor fatiga y la
consecuente posibilidad de realizar ejercicios Sin embargo tanto nintildeos como
adultos se encuentran polimedicados por lo que no seriacutea posible atribuir la
mejoriacutea a un faacutermaco en particular
Ademaacutes de los medicamentos especiacuteficos para EM se identificaron otros
empleados como tratamientos estaacutendares para alguno de los siacutentomas yo para
patologiacuteas concomitantes como el sulfato de hierro para casos de anemia
enalapril para pacientes que presentaron hipertensioacuten metilfenidato para
trastornos por deacuteficit de atencioacuten con hiperactividad acetil cisteiacutena para nintildeos con
afecciones respiratorias productivas lorazepan para pacientes que sufriacutean de
insomnio o ansiedad fenobarbital oacute aacutecido valproico para casos que presentaron
convulsiones yo hiperexcitacioacuten y antibioacuteticos como amoxicilina ampicilina
gentamicina y ceftriaxona para tratar diferentes patologiacuteas infecciosas
respiratorias generalmente
En el Anexo 2 se encuentra toda la informacioacuten demograacutefica cliacutenica y terapeacuteutica
recolectada de los pacientes estudiados
Para conocer la disponibilidad en Argentina de la farmacoterapia especiacutefica de
EM se consultoacute la disponibilidad en ANMAT (medicamentos registrados y
medicamentos actualmente comercializados) 4748 De este anaacutelisis se encontroacute lo
siguiente para cada medicamento
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
47
Riboflavina existiacutean 180 productos autorizados en los que estaba combinada con
enzimas con minerales u otras vitaminas Las concentraciones variaban entre
040mg y 32mg Las formas farmaceacuteuticas eran inyectables comprimidos
grageas caacutepsulas polvos granulados y soluciones
Tiamina habiacutea 314 productos autorizados combinada ya sea con
antiinflamatorios corticoides otras vitaminas y minerales Las formas
farmaceacuteuticas eran comprimidos soluciones caacutepsulas grageas e inyectables
Las concentraciones de tiamina en estos productos fueron entre 018mg y 250mg
En dos presentaciones que estaban canceladas se encontraba como
medicamento monodroga a concentraciones de 100mg y 250mg en comprimidos
y una no cancelada en inyectable de 100mg En 4 presentaciones se encontraba
como sulbutiamina en grageas de 20mg y 200mg En una presentacioacuten en forma
de granulado con cancelacioacuten en traacutemite y sin vigencia se encontraban ambas
riboflavina 100mg y tiamina 500mg
Coenzima Q10 se encontraron 33 presentaciones autorizadas del IFA En 2
presentaciones como medicamento monodroga en concentraciones de 30 y 50
mg que fueron canceladas en el 2004 y en una inyectable IM de 0012mg auacuten
vigente En los demaacutes productos estaba en comprimidos caacutepsulas y polvo
granulado en concentraciones entre 10mg y 100 mg vigentes solo16
Aacutecido Foacutelico habiacutea 270 productos autorizados como medicamento monodroga o
en combinacioacuten con otros IFA Las formas farmaceacuteuticas identificadas fueron en
comprimidos caacutepsulas grageas soluciones e inyectables Las concentraciones
variaban entre 002mg y 15mg
Carnitina existiacutean 71 productos registrados como medicamento monodroga o
combinada con otros IFA Las presentaciones disponibles eran soluciones
comprimidos e inyectables Las concentraciones eran entre 143mg y 1g
En la tabla 6 se resume el anaacutelisis de disponibilidad realizado para Argentina
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
48
Tabla 6 Disponibilidad Nacional seguacuten ANMAT47 y LOMAC48
IFA Ndeg de Productos registrados
Composicioacuten del
medicamento
Concentracioacuten (mg)
Forma Farmaceacuteutica
Ndeg de Productos
Riboflavina 180 Combinada con enzimas
minerales yo vitaminas
007849 - 0409 - 1- 2 - 25 -275 -
3- 5- 15 - 32
Inyectables comprimidos
grageas caacutepsulas polvos granulados
soluciones
31
0 Monodroga - - 0
Tiamina 313 Combinada con antiinflamatorios
corticoides vitaminas yo
minerales
0178ndash0523ndash25-5-15-25-30-40-50-97 -100 -170-250- 500
Comprimidos soluciones
grageas inyectables
4
1 Monodroga 100 Inyectable 1
Coenzima Q10
32 Combinada 10ndash15ndash30-60-100
Comprimidos caacutepsulas polvo
granulado
1
1 Monodroga 0012 Inyectable 0
Acido Foacutelico
190 Combinado 002226- 01-02-07-1-2-25-5-
75-10- 15
Comprimidos caacutepsulas grageas
soluciones inyectables
48
80 Monodroga 08-1-4-5-10-1000
Comprimidos caacutepsulas grageas
soluciones inyectables
41
Carnitina 23 Combinado 143 -100-500- 1000
Comprimidos soluciones inyectables
0
48 Monodroga 1-500-1000 Comprimidos soluciones inyectables
3
ANMAT Administracioacuten Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica LOMAC Listado oficial de medicamentos actualmente comercializado
Vigentes a diciembre de 2011
Problemas de disponibilidad
En 4 presentaciones se encuentra como sulbutiamina de 20 y 200 mg (vigente soacutelo la de 200mg)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
49
De este anaacutelisis y en comparacioacuten con las dosis y formas farmaceacuteuticas
prescriptas para los pacientes (ver tabla 5) se desprende que los MND en
Argentina son riboflavina 50mg tiamina 100mg y 300mg y coenzima Q10 100mg
y 300mg En los casos mencionados la causa de la no disponibilidad se relaciona
con la falta de registro como medicamento que contenga solo un IFA el que nos
interesa (medicamento monodroga) yo en las dosis necesarias para los pacientes
con EM 4748
La necesidad de los MND identificados quedoacute reflejada en la cantidad de
pacientes que los necesitaron ya que el 71 (n=12) teniacutea indicada riboflavina el
64 (n=11) coenzima Q10 y el 59 (n=10) tiamina (ver tabla 5) En el
Departamento de Elaboracioacuten de Formulaciones Farmaceacuteuticas del SF del HNC
la riboflavina la coenzima Q10 y la tiamina son elaborados como medicamentos
magistrales en forma de caacutepsulas en las concentraciones requeridas por los
meacutedicos para el tratamiento De este modo los pacientes con EM pudieron
disponer de la medicacioacuten adecuada
Si bien tenemos presente que en la actualidad la elaboracioacuten de medicamentos
estaacute en manos de los grandes laboratorios farmaceacuteuticos que la terapeacuteutica con
medicamentos es una praacutectica muy difundida usada y aceptada por los
profesionales y por la poblacioacuten en general y que existen numerosos y grandes
avances cientiacuteficos en cuanto al desarrollo de nuevas foacutermulas auacuten hoy se
observan enfermedades o patologiacuteas para las cuales no existe un tratamiento
farmacoloacutegico adecuado disponible ya sea por no encontrarse la dosis necesaria
o por no comercializarse el medicamento en el mercado por tratarse como ya se
mencionoacute de una ER 6162
Existen numerosas situaciones en las que se justifica que el farmaceacuteutico
hospitalario asuma la elaboracioacuten de formulaciones magistrales como una
solucioacuten alternativa a la problemaacutetica planteada siempre que se cumplan las
buenas praacutecticas de elaboracioacuten y se fundamente en criterios farmaceacuteuticos y
terapeacuteuticos basados en evidencia cientiacutefica6465Cabe recordar que las
formulaciones magistrales son las que se elaboran para un paciente
individualizado por el farmaceacuteutico en el laboratorio de su farmacia seguacuten
prescripcioacuten facultativa
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
50
En este contexto cobra mayor relevancia la Ley Nacional 26688 de Salud
Puacuteblica62 que declara de intereacutes nacional la investigacioacuten y produccioacuten puacuteblica de
medicamentos materias primas para la produccioacuten de medicamentos vacunas y
productos meacutedicos Dicha ley en el artiacuteculo 6ordm inciso e) tiene entre sus objetivos
el de promover la investigacioacuten desarrollo y produccioacuten de medicamentos
hueacuterfanos y en el artiacuteculo 10ordm contempla la elaboracioacuten en farmacias
hospitalarias bajo el control de las respectivas jurisdicciones
El anaacutelisis a nivel internacional se realizoacute para los tres MND identificados en el
estudio en paiacuteses con diferentes reglamentaciones y poliacuteticas sanitarias A
continuacioacuten se describe lo encontrado en cada uno de ellos
En Brasil49 se encontraron 290 productos conteniendo riboflavina como parte de
complejos vitamiacutenicos en caacutepsulas comprimidos y soluciones orales Respecto a
tiamina se identificaron 53 medicamentos contenieacutendola como multicomponente
en comprimidos capsulas o inyectables Sobre coenzima Q10 no se encontroacute
informacioacuten Las dosis de los IFA no estaban especificadas en la paacutegina web
consultada
En Bolivia50 no habiacutea nada registrado con riboflavina y coenzima Q Tiamina se
encontroacute como medicamento monodroga en inyectable de 100 mg y en
comprimidos de 300 mg
En Chile51 riboflavina estaba registrada en 5 productos en uno como
medicamento monodroga en comprimidos de 10 mg en tres complejos
conjuntamente con tiamina en comprimidos y en uno con otros IFA en forma de
caacutepsulas comprimidos y jarabe Para coenzima Q10 se encontraron 9
presentaciones 6 en crema y 3 en caacutepsulas blandas de 30 mg En cuanto a
tiamina se encontroacute en 7 productos 2 complejos y en 5 como medicamento
monodroga en comprimidos de 10 mg e inyectable de 30 mg
En Estados Unidos52 estaban registrados 14 complejos vitamiacutenicos que
conteniacutean riboflavina tiamina y otros IFA cuya presentacioacuten era en inyectables y
las concentraciones oscilaban entre 1mg y 36 mg Para tiamina existiacutean dos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
51
medicamentos en los que se la encontraba como medicamento monodroga
inyectable y en concentracioacuten de 100 o 200 mgml
En Italia53 se encontraron 5 complejos con riboflavina en comprimidos
efervescente inyectable IM o en unguumlento oftaacutelmico sin datos de las
concentraciones Para coenzima Q10 se encontraron 6 presentaciones como
medicamento monodroga en concentracioacuten de 50 mg en caacutepsulas y en polvo
para uso oral Para tiamina se encontraron 10 presentaciones de las cuales en 4
estaba como medicamento monodroga 3 en inyectable y 1 en comprimidos de
300mg de los 6 restantes en 2 estaba combinada con riboflavina ademaacutes de
otros IFA las presentaciones eran comprimidos caacutepsulas inyectables y polvos
para uso oral no se encontraron concentraciones
En Peruacute54 estaban registrados 289 complejos conteniendo riboflavina En cuanto
a coenzima Q10 se encontraron 12 productos 5 como medicamento monodroga
en caacutepsulas de concentracioacuten 10mg 30mg y 100mg y el resto como
polivitamiacutenico en forma de caacutepsulas comprimidos y polvo oral Para tiamina
existiacutean 321 productos tres como monodroga un inyectable de 200mg y los
otros dos en tabletas de 100mg y 300mg y en los otros 318 en complejos como
jarabes comprimidos inyectables e incluso en emulsioacuten
En la Unioacuten Europea55 no se encontraron registros ni para riboflavina ni para
coenzima Q10 ni para tiamina
En las Tablas 7 a 9 se resume la informacioacuten descripta maacutes arriba para
riboflavina coenzima Q 10 y tiamina respectivamente
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
52
Tabla 7 Disponibilidad internacional de riboflavina
RIBOFLAVINA
PAIS (Agencia
reguladora)
Ndeg de Productos registrados
Composicioacuten del
Medicamento
Concentracioacuten (mg)
Forma Farmaceacuteutica
Brasil (ANVISA)
290 Asociacioacuten sd Caacutepsulas comprimidos solucioacuten oral
Bolivia (UNIMED)
0 - - -
Chile (ISP) 5 Monodroga 10 Comprimidos
3 Asociacioacuten sd
1 Asociacioacuten sd
EEUU (FDA)
14 Asociacioacuten 14 Inyectable
Italia (AIFA)
5 Asociacioacuten sd sd
Peruacute (PERUDIS)
289 Asociacioacuten sd sd
Unioacuten Europea
(EMA)
0 - - -
ANVISA Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria UNIMED Unidad de Medicamentos y Tecnologiacutea ISP Instituto de Salud Puacuteblica FDA Food and Drug Administration AIFA Agencia Italiana del Faacutermaco PERUDIS Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos EMA European Medicines Agencysd sin datos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
53
Tabla 8 Disponibilidad internacional de coenzima Q10
COENZIMA Q10
PAIS (Agencia
reguladora)
Ndeg de Productos registrados
Composicioacuten del
medicamento
Concentracioacuten (mg)
Forma Farmaceacuteutica
Brasil (ANVISA)
0 - - -
Bolivia (UNIMED)
0 - - -
Chile (ISP) 6 sd sd Crema
3 Monodroga 30 Caacutepsulas
EEUU (FDA)
0 - - -
Italia (AIFA) 6 sd 50 Polvo comprimidos
Peruacute (PERUDIS)
5 Monodroga 10 30 y 100 Caacutepsulas
7 Asociacioacuten sd Caacutepsulas
Unioacuten Europea
(EMA)
0 - - -
ANVISA Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria UNIMED Unidad de Medicamentos y Tecnologiacutea ISP Instituto de Salud Puacuteblica FDA Food and Drug Administration AIFA Agencia Italiana del Faacutermaco PERUDIS Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos EMA European Medicines Agency
sd sin datos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
54
Tabla 9 Disponibilidad internacional de tiamina
TIAMINA
PAIS (Agencia
reguladora)
Ndeg de Productos
registrados
Composicioacuten
del
medicamento
Concentracioacuten
(mg)
Forma
Farmaceacuteutica
Brasil (ANVISA) 53 Asociacioacuten sd Capsulas
comprimidos
inyectable
Bolivia (UNIMED) 0 - - -
Chile (ISP) 2 Asociacioacuten sd sd
5 Monodroga 10 Comprimidos
1 Monodroga 30 Inyectable
EEUU (FDA) 2 Monodroga 100 y 200 Inyectable
14 Asociacioacuten 1 Inyectable
Italia (AIFA) 3 Monodroga sd Inyectable
1 Monodroga 300 Comprimidos
6 Asociacioacuten sd sd
Peruacute (PERUDIS) 318 Asociacioacuten sd sd
Unioacuten Europea
(EMA)
0 - - -
ANVISA Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria UNIMED Unidad de Medicamentos y
Tecnologiacutea ISP Instituto de Salud Puacuteblica FDA Food and Drug Administration AIFA Agencia
Italiana del Faacutermaco PERUDIS Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos
EMA European Medicines Agency sd sin datos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
55
Resumiendo la tiamina de 300mg se puede conseguir en Bolivia Italia y Peruacute y la
de 100mg soacutelo en Peruacute La coenzima Q10 de 100mg estaacute disponible en Peruacute
mientras que la de 300mg no estaacute registrada en ninguacuten paiacutes Para riboflavina de
50mg no se encontraron presentaciones disponibles en ninguno de los paiacuteses
estudiados 47-55
Por otra parte es importante destacar que cuando se analizaron estos
medicamentos en el marco de los llamados MH en otros paiacuteses (problema de
disponibilidad similar a lo descripto en este trabajo) no se encontroacute a ninguno de
ellos aprobados en las listas de FDA66 ni de EMA67 para EM En la FDA la
riboflavina obtuvo la designacioacuten como MH en 2011 para el tratamiento de
keratocono y ectasia corneal seguida de cirugiacutea refractaria66 En la EMA un
medicamento a base de timidina fue designado en 2011 para el tratamiento de la
encefalomiopatiacutea mitocondrial neurogastrointestinal 67
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
56
CAPIacuteTULO 5 CONCLUSIONES
Dado que no existen datos epidemioloacutegicos publicados sobre los pacientes con
EM en Coacuterdoba tener un registro de quienes la padecen sobre la base de los
que retiran medicamentos en el SF del HNC aporta resultados relevantes que
pueden ser tomados como punto de partida para el inicio de investigaciones
locales maacutes exhaustivas El trabajo realizado a partir de un estudio
farmacoepidemioloacutegico permitioacute dar visibilidad a estos pacientes contribuyendo a
cuantificar los casos existentes y a describir sus caracteriacutesticas demograacuteficas y
cliacutenicas como asiacute tambieacuten los tratamientos farmacoloacutegicos empleados
Los medicamentos utilizados consistieron principalmente en complementos
vitamiacutenicos y el 50 son MND en nuestro paiacutes (riboflavina 50mg tiamina 100mg y
300mg y coenzima Q10 100mg y 300mg) El problema se hace maacutes grave al
confirmar que algunos faacutermacos tampoco estaacuten disponibles en otros paiacuteses
consultados por ejemplo la riboflavina no estaacute autorizada en la dosis y
composicioacuten prescripta en ninguno al igual que la coenzima Q10 de 300mg Esto
permite enfatizar la importancia que tiene su elaboracioacuten como medicamentos
magistrales para que los pacientes puedan acceder al tratamiento farmacoloacutegico
necesario
En base a los datos aportados por los profesionales sobre la farmacoterapia se
observariacutea el retardo yo la disminucioacuten en los siacutentomas contribuyendo al
mejoramiento de la calidad de vida del paciente y de su entorno familiar Esto
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
57
muestra la importancia de la realizacioacuten de estudios de vigilancia
farmacoepidemioloacutegica a traveacutes de seguimientos farmacoterapeacuteuticos y el trabajo
interdisciplinario
Estudios farmacoepidemioloacutegicos complementarios forman parte de las
proyecciones de esta investigacioacuten como asiacute tambieacuten la obtencioacuten de datos al
respecto a nivel nacional mediante la accioacuten conjunta con centros de salud de
otras provincias
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
58
CAPIacuteTULO 6 BIBLIOGRAFIacuteA
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ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
65
CAPIacuteTULO 7 ANEXOS
ANEXO 1 BIOPSIA MUSCULAR
Anatomiacutea patoloacutegica sugestiva (fibras ragged red acuacutemulos subsarcoleacutemnicos)
Mitocondrias anoacutemalas en microscopiacutea electroacutenica
(ENFERMEDADESMITOCONDRIALES J Eiriacutes Puntildeal y M Castro-Gago)
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ANEXO 2 PLANILLA CON LOS DATOS REGISTRADOS DE CADA PACIENTE
IDdeg DIAGNOSTICO E1 E2 T1 PROCEDENCIA TRATAMIENTO B AM C SINTOMAS ANTECEDENTES
1 Miopatiacutea mitocondrial 21 a 26 a 5 a Villa Allende San
Juan
Riboflavina
Coenzima Q10
Redoxon
Zetrum
si - sin
FRR si no
fatiga-
hiporreflexia
osteotendinosa
con Hno Fiebre
reumatica
2 Glutaacutericoaciduria tipo II 1 a 2 a 1 a La Falda Riboflavina-carnitina no no hipotoniacutea sd
3 Miopatiacutea mitocondrial 54 a 55 a 1 a San Luis
Riboflavina-carnitina-
tiamina-redoxon-
marathon antiox-
si - sin
FRR si no
fatiga-ptosis
palpebral sin
4
Encefalomiopatiacutea
mitocondrial
Encefalomitocondriopatia
4 a 12 a 8 a Cruz del Eje
Catamarca
Riboflavina-carnitina-
tiamina-protavita-
levde cerveza
si si
ataxia-temblores-
problemas en la
diccion
conretraso
autismo ataxia
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IDdeg DIAGNOSTICO E1 E2 T1 PROCEDENCIA TRATAMIENTO B AM C SINTOMAS ANTECEDENTES
5 Glutaacutericoaciduria tipo II
Deacuteficit de AcetilCoA 9 a 1 a 3 m Sta Rosa de Cala
Riboflavina-carnitina-
coenzima Q10-
redoxon-marathon-
dayamineral
no Si
hipotonia global-
rintildeones
agrandados
con hno
Metabolo
6 Oftalmolejiacutea Externa Plus 11 a 23 a 12 a Coacuterdoba
Riboflavina-carnitina-
tiamina-Coenzima Q
10-vitc-succinato de
sodio
si -
con
FRR
si sin ptosis palpebral sd
7 Sin diagnoacutestico especiacutefico 10 m San Pedro Norte Riboflavina-carnitina-
supradyn no si
hipo e hipertoniacutea-
temblores sd
8 Acidosis metaboacutelica 4 m Potrero de Garay Riboflavina-carnitina-
aacutec Foacutelico-biotina- no no hipotoniacutea sd
9 Encefalomiopatiacutea
mitocondrial 9 m 11 a
10a
y 3m Coacuterdoba
Riboflavina-carnitina-
berocca-memorex si si no
fatiga-hipo e
hiperreflexia
osteotendinosa-
espastismo
con hno
Convulsiones
hipoacusia
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
IDdeg DIAGNOSTICO E1 E2 T1 PROCEDENCIA TRATAMIENTO B AM C SINTOMAS ANTECEDENTES
10
Glutaacutericoaciduria tipo II oacute
Deacuteficit Muacuteltiple de
Deshidrogenasa
9 m 4 a 3a y
3 m La Rioja Riboflavina-carnitina no no hipotoniacutea sin
11 Oftalmolejiacutea Externa Plus 11 a 14 a 3 a Villa Dolores
Riboflavina-carnitina-
coenzima Q10-
redoxon-marathon-
dayami
si -
con
FRR
si no ataxia-temblor-
ptosis palpebral sin
12 Oftalmolejiacutea Externa Plus 13 a 28 a 15 a Santa Fe
Riboflavina-carnitina-
tiamina-Coenzima Q
10-vitc-succinato de
sodio
si -
con
FRR
no fatiga-ptosis
palpebral sin
13 Oftalmolejiacutea Externa Plus 25 a 33 a 8 a Coacuterdoba Coenzima Q 10 si - sin
FRR si no
fatiga-ptosis
palpebral-diplejia sd
14 Oftalmoplejia Progresiva 19 a 35 a 16 a Coacuterdoba Coenzima Q 10
si -
con
FRR
si no fatiga-ptosis
palpebral
con Hnos tios
primos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
IDdeg DIAGNOSTICO E1 E2 T1 PROCEDENCIA TRATAMIENTO B AM C SINTOMAS ANTECEDENTES
15 Oftalmoplejia Progresiva 25 a 28 a 3 a Coacuterdoba Coenzima Q 10
si -
con
FRR
si no fatiga-ptosis
palpebral
con Hnos tios
primos
16 Oftalmoplejia Progresiva 33 a 41 a 7 a Coacuterdoba Coenzima Q 10
si -
con
FRR
si no fatiga-ptosis
palpebral
con Hnos tios
primos
17 Oftalmoplejia Progresiva 31 a 42 a 8 a Coacuterdoba Coenzima Q 10
si -
con
FRR
si no fatiga-ptosis
palpebral
con Hnos tios
primos
E1= edad al comienzo de los siacutentomas E2= edad al confirmar el diagnoacutestico T1= tiempo entre comienzo de los siacutentomas y el diagnoacutestico AM= alteracioacuten en las
mitocondrias C= convulsiones B= biopsia de muacutesculo a=antildeos m=meses = por hipoglucemia
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
70
ANEXO 3 PRESENTACIONES A CONGRESOS Y
PUBLICACIONES
ldquoESTUDIO DE UTILIZACIOacuteN DE MEDICAMENTOS NO DISPONIBLES
(MND) EN UN SERVICIO DE FARMACIA HOSPITALARIO DE COacuteRDOBArdquo Fontana D
Bustos Fierro C Gavelli ME Pirazzini M Tartabini L Mazzieri MR XX Congreso
Farmaceacuteutico Argentino ldquoEl Farmaceacuteutico dentro de la Poliacutetica Sanitaria y Social
gestionando el cambiordquo4 al 6 de Agosto de 2011 Potrero de los Funes San Luis
Argentina
ldquoMITOCHONDRIAL DISEASES IN CORDOBA (ARGENTINA)
PHARMACOEPIDEMIOLOGICAL STUDYrdquo Autores Gavelli ME Mazzieri MR Guelbert N
Fontana D 2ordf Reunioacuten Internacional de Ciencias Farmaceacuteuticas 22 y 23 de Noviembre
de 2012 Facultad de Ciencias Bioquiacutemicas y Farmaceacuteuticas Universidad Nacional de
Rosario Rosario Santa Fe Argentina
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA)
ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOacuteGICO Gavelli ME Mazzieri MR Guelbert N Fontana
D Revista Bitacora Digital Vol1 Ndeg 1 Mayo del 2013 Disponible en
httprevistasunceduarindexphpBitacoraarticleview4621
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
8
RESUMEN
Uno de los objetivos de este trabajo es poner en evidencia la cantidad de
pacientes con Enfermedades Mitocondriales (EM) bajo tratamiento farmacoloacutegico
que se atienden en la ciudad de Coacuterdoba y que retiran medicamentos en el
Servicio de Farmacia (SF) del Hospital Nacional de Cliacutenicas (HNC) Ademaacutes se
propone describir las caracteriacutesticas demograacuteficas y cliacutenicas de estos pacientes
identificar los medicamentos prescriptos sus pautas de uso y analizar su
disponibilidad nacional e internacional
El tipo de estudio fue observacional descriptivo retrospectivo (abril 2010-
diciembre 2011 muestreo por conveniencia) La informacioacuten se tomoacute de recetas
historias cliacutenicas y entrevistas a profesionales Para el anaacutelisis de disponibilidad
se consultoacute a agencias reguladoras de nuestro paiacutes y otros de referencia
El trabajo farmacoepidemioloacutegico realizado permitioacute dar visibilidad a 17 pacientes
con EM en Coacuterdoba El 59 de los individuos estudiados fueron mujeres la edad
promedio de los pacientes oscilaba alrededor de los 30 antildeos el 82 eran
oriundos de Coacuterdoba (repartidos en partes iguales entre capital e interior) y el
restante 18 proveniacutean del interior del paiacutes Los diagnoacutesticos encontrados fueron
oftalmoplejiacutea progresiva aciduria glutaacuterica tipo II encefalomiopatiacutea y miopatiacutea
mitocondrial entre otros
Tambieacuten se registraron los tratamientos farmacoloacutegicos empleados en los
pacientes estudiados los que consistieron principalmente en complementos
vitamiacutenicos El 50 de estos medicamentos son Medicamentos No Disponibles
(MND) en nuestro paiacutes como son la riboflavina la tiamina y la coenzima Q10
Algunos tampoco estaacuten disponibles en otros paiacuteses consultados (ver Tabla) Esto
permite enfatizar sobre la importancia que tiene su elaboracioacuten como
medicamentos magistrales desde el SF del HNC
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
9
Tabla Farmacoterapia prescripta para pacientes con EM
Disponibilidad nacional e internacional
IFA prescripto (ATC)
Pautas de tratamiento dosis frecuencia viacutea
Ndeg pacientes
()
Paiacutes en el que estaacute disponible
Riboflavina (A11HA04)
50mg6812hsoral 12 (71) Ninguno
CoenzimaQ10 (C01EB09)
100mg8hsoral 11 (64) Soacutelo en Peruacute
300mg24 hsoral Ninguno
Tiamina (A11DA01) 100mg8hsoral 10 (59) Soacutelo en Peruacute
300mg24hsoral Soacutelo en Peruacute Bolivia Italia
Carnitina (A16AA01) 50mg-1g681224hsoral 4 (24) Todos
Aacutecido Foacutelico (B03BB01)
1mg24hsoral 1 (6) Todos
Multivitaminas Seguacuten caso 10 (59) Todos
Otros (co-morbilidad)
Seguacuten caso 10 (59) Todos
Acetilcisteiacutena amoxicilina ampicilina ceftriaxona enalapril fenobarbital gentamicina lorazepam metilfenidato sulfato de hierro IFA ingrediente farmaceacuteutico activo Seguacuten consulta a ANMAT (Administracioacuten Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica Argentina) ANVISA (Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria Brasil) UNIMED (Unidad de Medicamentos y Tecnologiacutea Bolivia) ISP (Instituto de Salud Puacuteblica Chile) FDA (Food and Drug Administration EEUU) AIFA (Agencia Italiana del Faacutermaco Italia) PERUDIS (Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos Peruacute) EMA (European Medicines Agency Unioacuten Europea)
Dado que no existen datos epidemioloacutegicos publicados sobre los pacientes con
EM en Coacuterdoba Argentina tener un registro de quienes la padecen y los
tratamientos farmacoloacutegicos empleados aporta resultados que pueden ser el
punto de partida para investigaciones cliacutenicas maacutes exhaustivas
Palabras claves enfermedad mitocondrial medicamentos no disponibles
farmacoepidemiologiacutea
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
10
RESUMEN GRAacuteFICO
Medicamentos No Disponibles para Enfermedades Mitocondriales en Argentina
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
11
Mitochondrial diseases in Coacuterdoba (Argentina)
Pharmacoepidemiological study
SUMMARY
This field work aimed to determine the number of patients with mitochondrial
diseases (MD) under pharmacological treatment who are being treated at the city
of Coacuterdoba and acquired medications at the Pharmacy Department of the
ldquoHospital Nacional de Cliacutenicasrdquo (HNC) It was also of interest to describe the
demographic and clinical characteristics of these patients identify prescription its
dosage frequency and route of administration Finally its availability in Argentina
and others reference countries were verified
A retrospective observational study was conducted A list of patients with a
presumptive diagnosis of MD who retired pharmaceutical compounding between
April 2010 and December 2011 was obtained from a convenience sample using
the recipes received
This pharmacoepidemiological research allowed the detection of 17 patients with
MD in Coacuterdoba The 59 patients were women with an average age of 30 years
and they were the 82 from Coacuterdoba and the rest from the interior of the country
The specific diagnostics were progressive oftalmoplejy glutaricoaciduria type II
mitochondrial encefalomiopatia mitochondrial miopatia and the outhers
The drugs consisted mainly of vitamin supplements Fifty percent of them are not
available medicines in Argentina and some of them are not available in other
countries surveyed either (see Table) This situation emphasizes the importance of
their development as pharmaceutical compounding from the Pharmacy
Department of HNC
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
12
Table Treatments pharmacological prescribed for MD patients National and international Availability
IFA (ATC) Guide(dosesfrequencytract) Patients () Availability
Riboflavin (A11HA04)
50mg6812hsoral 12 (71) No
Coenzyme Q10
(C01EB09)
100mg8hsoral
300mg24hsoral 10 (59)
No (Yes Peru)
No
Thiamine (A11DA01)
100mg8hsoral
4 (24)
No (Yes Peru)
300mg24hsoral No (Yes Peru
Bolivia Italy)
Carnitine (A16AA01)
50mg-1g681224hsoral 11 (64) Yes
Folic Acid (B03BB01)
1mg24hsoral 1 (6) Yes
Multivitamins According to case 10 (59) Yes
Others (co-morbidity)
According to case 10 (59) Yes
Acetilcisteiacutena amoxicilina ampicilina ceftriaxona enalapril fenobarbital gentamicina lorazepam metilfenidato sulfato de hierro IFA ingrediente farmaceacuteutico activo Consulting by ANMAT (Administracioacuten Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica Argentina) ANVISA (Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria Brasil) UNIMED (Unidad de Medicamentos y Tecnologiacutea Bolivia) ISP (Instituto de Salud Puacuteblica Chile) FDA (Food and Drug Administration EEUU) AIFA (Agencia Italiana del Faacutermaco Italia) PERUDIS (Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos Peruacute) EMA (European Medicines Agency Unioacuten Europea)
Since there are no published epidemiological data in CordobaArgentina about
patients with MD the results are important for designing future more exhaustive
surveillance studies
Key words mitochondrial disease non available medicines
pharmacoepidemiolgy
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
13
CAPIacuteTULO 1 INTRODUCCIOacuteN
11- LA MITOCONDRIA
111- Definicioacuten
Las mitocondrias son organelas subcelulares claves en la generacioacuten de energiacutea
y esenciales para la supervivencia de la vida humana Son los compartimentos
responsables de generar maacutes del 90 de la energiacutea que el cuerpo necesita para
mantener la vida y apoyar el crecimiento 1-3
112- Formas y distribucioacuten de las mitocondrias
Las mitocondrias se caracterizan por tener formas filamentosas redondeadas o
helicoidales de 05 micras de ancho hasta entre 2 y 50 micras de largo y con
estructura homogeacutenea 1-3
Se encuentran cientos de miles de mitocondrias en el citoplasma de cada ceacutelula
eucariota del cuerpo con excepcioacuten de los gloacutebulos rojos de la sangre El nuacutemero
de mitocondrias depende del tipo de ceacutelulas como ejemplo 1000-1600
mitocondrias en hepatocitos 300000 mitocondrias en ovocitos o 1 mitocondria en
flagelados 1-3
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
14
Se distribuyen por todo el citoplasma pero si la ceacutelula es especializada las
mitocondrias se agruparan en las zonas donde hace falta maacutes energiacutea (tuacutebulos
renales conos y bastones espermatozoides y ceacutelulas musculares estriadas) 1-3
113- Caracteriacutesticas Estructurales de las mitocondrias
La mitocondria estaacute rodeada por un sistema de doble membrana externa e
interna separadas por un espacio intermembranas
La membrana mitocondrial externa es una estructura completamente permeable
con canales que permiten la difusioacuten libre de moleacuteculas pequentildeas El espacio
intermembranas tiene una composicioacuten similar a la del citosol La membrana
mitocondrial interna forma numerosos pliegues o crestas que se extienden hacia
el interior o matriz y que incrementan su superficie En esta membrana interna se
localiza el denominado sistema de fosforilacioacuten oxidativa (Oxphos) ya que ella
contiene maacutes del 70 de las proteiacutenas que intervienen en dicho proceso como
asiacute tambieacuten las sustancias que intervienen en el transporte de metabolitos entre el
citosol y la mitocondria Constituye tambieacuten una barrera funcional dado que es
Figura 1 Estructura de la Mitocondria
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
15
impermeable a la mayoriacutea de los iones y moleacuteculas pequentildeas siendo esto una
propiedad criacutetica necesaria para mantener el gradiente de protones que dirige la
fosforilacioacuten oxidativa Este sistema Oxphos consta de cinco complejos
multienzimaacuteticos (Tabla 1)1-4
Tabla 1 Complejos Mitocondriales sus nombres constituyentes y acciones
Complejo Nombre
Constituyentes
codificados
ADNmt
Accioacuten
I NADH-CoQ
oxidoreductasa 25 polipeacuteptidos 7 Oxidacioacuten NADH
II Succinato CoQ
oxidorreductasa 5 polipeacuteptidos 0
Oxidacioacuten sustratos FADH2
dependientes
III QH2 citocromo C
oxidorreductasa 11 subunidades 1
Oxidacioacuten sustratos NADH
y FADH2 dependientes
IV Citocromo C
oxidasa (COX) 13 subunidades 3
Transfiere equivalentes
reductores del citocromo C
al oxiacutegeno molecular
V ATP sintetasa
2 subunidades
12-14 polipeacuteptidos
2
Convierte gradiente
transmembrana en energiacutea
(ADP ATP)
NADH nicotinamida deshidrogenasa CoQ coenzima Q o ubiquinona
QH2 coenzima Q reducida o ubiquinol FADH2 flavin adenin dinucleoacutetido
COX citrocromo C oxidasa ATP adenosin trifosfato ADP adenosin difosfato
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16
En la matriz mitocondrial estaacuten contenidos el aacutecido desoxirribonucleico
mitocondrial (ADNmt) y las enzimas responsables de las reacciones centrales del
metabolismo oxidativo 1-4
114- Funcioacuten de las mitocondrias
La funcioacuten principal de las mitocondrias es la produccioacuten de la energiacutea celular
mediante la oxidacioacuten enzimaacutetica de las moleacuteculas nutritivas en el ya mencionado
sistema Oxphos la que es acumulada en forma de adenosin trifosfato (ATP)
Tambieacuten tienen otras funciones en la fisiopatologiacutea celular tales como regulacioacuten
intracelular de calcio ioacutenico (Ca+2) termogeacutenesis y control de la apoptosis Son las
principales generadoras de especies reactivas del oxigeno en la ceacutelula y pueden
provocar la muerte celular por necrosis en condiciones de estreacutes oxidativo Son
claves en la generacioacuten de la energiacutea por ello son esenciales para la
supervivencia de la vida humana Estaacuten movieacutendose continuamente se parten se
deforman se fusionan 145
115- Sistema de reproduccioacuten de las mitocondrias
Las mitocondrias se reproducen mediante escisioacuten bipartita y contienen ADN
propio mitocondrial (ADNmt) que se replica cada vez que la organela se divide
Una de las particularidades de estos orgaacutenulos es la de tener reproduccioacuten
intracelular independiente ya que poseen un sistema geneacutetico con toda la
maquinaria necesaria para su expresioacuten es decir para replicar transcribir y
traducir la informacioacuten geneacutetica que contiene El ADNmt humano es una moleacutecula
circular compuesta por pares de bases que contiene informacioacuten para 37 genes
Entre ellos se encuentran 13 polipeacuteptidos que son subunidades de las enzimas de
cuatro de los cinco complejos multienzimaacuteticos del sistema Oxphos (7
subunidades del complejo I 1 del complejo III 3 del complejo IV y 2 del complejo
V ver tabla 1) El resto de los polipeacuteptidos componentes de estos complejos asiacute
como el complejo II completo estaacuten codificados en el ADN nuclear (ADNn)
Las mutaciones del ADNmt tienen caracteriacutesticas especiales debido a
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
17
1 Herencia materna las mitocondrias se heredan de la madre por lo que ella
transmite el genoma mitocondrial a todos sus hijos pero solo las mujeres lo
transmiten de nuevo a la siguiente generacioacuten
2 Heteroplasmia las copias mutadas del ADNmt suelen estar en las
mitocondrias mezcladas junto con copias normales
3 Segregacioacuten mitoacutetica en cada divisioacuten celular (mitosis) las moleacuteculas de
ADNmt se reparten al azar entre las ceacutelulas hijas pudiendo dar lugar a tres
situaciones posibles homoplasmia normal homoplasmia mutada y
heteroplasmia
4 Efecto umbral cada tejido tiene unas necesidades miacutenimas de ATP para su
buen funcionamiento Si eacutestas no son cubiertas por tener un exceso de
copias mutadas inicia siacutentomas de deficiencia de energiacutea Esto se conoce
como efecto umbral y es propio de cada tejido siendo los maacutes susceptibles
los de mayor necesidad energeacutetica (sistema nervioso y muacutesculo)
5 Alta tasa de mutacioacuten el ADNmt es muy vulnerable y presenta una tasa de
mutacioacuten muy superior al ADNn La tasa de mutacioacuten espontaacutenea del
ADNmt es 10 veces mayor que en el ADNn
6 Puede producirse un defecto en la produccioacuten de energiacutea cuando alguna
de las proteiacutenas que constituyen el sistema Oxphos no se genera
correctamente o bien cuando los componentes de la cadena no se
ensamblan bien entre ellos
7 Estos defectos pueden ser hereditarios o adquiridos Una causa frecuente
de defecto adquirido en la produccioacuten de energiacutea es el envejecimiento
Todas estas caracteriacutesticas descriptas condicionan que las enfermedades
mitocondriales sigan un patroacuten de transmisioacuten particular De forma autosoacutemica
(dominante o recesiva) para las alteraciones que tienen lugar en el ADNn y
vertical o materna para las alteraciones del ADNmt ya que como se expresoacute maacutes
arriba la mayoriacutea de las proteiacutenas del sistema Oxphos estaacuten codificadas por el
ADNn pero 13 de ellas lo hacen por el ADNmt Dicha circunstancia coadyuva a
la complejidad de las alteraciones debido a que pueden ser causadas por
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18
mutaciones en los genes nucleares o mitocondriales Ambos sistemas geneacuteticos
interaccionan entre ellos de manera que el buen funcionamiento de la
fosforilacioacuten oxidativa depende tambieacuten de su correcta coordinacioacuten 1-5
12- LAS ENFERMEDADES MITOCONDRIALES (EM)
121- Definicioacuten de EM
Las Enfermedades Mitocondriales (EM) son un grupo heterogeacuteneo de
manifestaciones caracterizadas por la alteracioacuten geneacutetica estructural o
bioquiacutemica de las mitocondrias (definidas en la seccioacuten 111) que da como
resultado el mal funcionamiento de dichas organelas Se expresan mediante un
fenotipo complejo en la mayoriacutea de los pacientes 2
En estas enfermedades se genera cada vez menos energiacutea en el interior de la
ceacutelula debido a la disfuncioacuten de la cadena respiratoria producida por el fallo en el
sistema Oxphos que como ya se mencionoacute es la ruta final del metabolismo
energeacutetico mitocondrial y por consiguiente se produce una deficiencia en la
biosiacutentesis del ATP Entonces puede presentarse lesioacuten a nivel celular o incluso
la muerte de la ceacutelula y si este proceso se repite en todo el cuerpo los sistemas
completos comienzan a fallar y la vida de la persona que lo sufre estaacute en grave
riesgo 26-10
Dependiendo de queacute ceacutelulas resulten afectadas seraacuten los siacutentomas que se
pondraacuten de manifiesto vieacutendose alterados preferentemente los tejidos que
requieren altos niveles energeacuteticos como son el cerebro los nervios perifeacutericos
los ojos los muacutesculos esqueleacuteticos el corazoacuten y las glaacutendulas endocrinas por
esta caracteriacutestica principal de estas patologiacuteas como es el defecto en la
produccioacuten de ATP 125611
El factor comuacuten entre estas enfermedades es la perdida de la capacidad
metaboacutelica por parte de las mitocondrias de los tejidos o zonas afectadas El
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
19
metabolismo requiere de cientos de reacciones quiacutemicas y cuando uno o maacutes de
los intermediarios en estas reacciones no funcionan de forma adecuada hay una
crisis energeacutetica Como resultado los productos del metabolismo incompleto
pueden acumularse como veneno en el cuerpo Estos metabolitos toacutexicos pueden
interrumpir otras reacciones quiacutemicas importantes para la supervivencia celular
empeorando auacuten maacutes la crisis energeacutetica Ademaacutes pueden actuar como radicales
libres (sustancias reactivas que por siacute solas forman compuestos dantildeinos con otras
moleacuteculas) causando auacuten maacutes dantildeo a las mitocondrias a traveacutes del tiempo 8
La deficiencia de las proteiacutenas mitocondriales involucradas en el sistema Oxphos
y responsables de la siacutentesis de ATP puede estar causada por mutaciones en el
ADNmt o bien en genes nucleares (ADNn) que codifican para dichas proteiacutenas
Durante muchos antildeos soacutelo se habiacutean encontrado mutaciones en el ADNmt hoy
en diacutea se han comenzado a identificar genes nucleares codificantes de proteiacutenas
de los complejos del sistema Oxphos o responsables de su ensamblaje Entre las
mutaciones que originan EM se incluyen defectos del metabolismo del piruvato
ciclo de Krebs cadena respiratoria sistema Oxphos y oxidacioacuten de aacutecidos grasos
con la consiguiente deficiencia en la biosiacutentesis del ATP 15612
122- Manifestaciones cliacutenicas de las EM y sus causas
Las manifestaciones cliacutenicas de estas enfermedades son muy variadas y pueden
afectar a cualquiera yo todos los oacuterganos y tejidos ya que la siacutentesis de ATP se produce
en todos ellos y en cualquier etapa de la vida a cualquier edad Estas enfermedades
afectan principalmente a los nintildeos pero tambieacuten a adultos
Como ya se mencionoacute cuando existe un defecto en la produccioacuten de energiacutea las
reacciones metaboacutelicas que la requieren no funcionan eficazmente ni tampoco lo
hacen los oacuterganos y sistemas de nuestro organismo especialmente aqueacutellos
altamente dependientes de energiacutea para su funcionamiento (cerebro y sistema
nervioso en general muacutesculo hiacutegado rintildeoacuten) La mayoriacutea de los pacientes sufren
encefalopatiacutea y muchos otros oacuterganos pueden afectarse como hiacutegado rintildeoacuten
muacutesculo corazoacuten retina meacutedula oacutesea nervio perifeacuterico y paacutencreas
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
20
Para entender la multiplicidad de siacutentomas de las EM es necesario tener presente
lo explicado en la seccioacuten 115 Un defecto de la cadena respiratoria puede
heredarse por viacutea materna si estaacute causado por mutaciones del ADNmt de forma
autosoacutemica recesiva o autosoacutemica dominante si las mutaciones se producen en
un gen nuclear (ADNn) y en algunos casos pueden producirse esporaacutedicamente
Por otra parte una mutacioacuten del ADNn puede afectar el ADNmt como ocurre en
las delecciones muacuteltiples y las deplecciones que afectan al ADNmt pero la causa
son mutaciones en el ADNn
Con todo esto se observa que la variacioacuten de las manifestaciones de las EM
pueden ser explicadas no solo por la heterogenicidad en las mutaciones del
ADNmt sino tambieacuten por las que se producen en el ADNn o por fallas en el
transporte de proteiacutenas del citoplasma a la mitocondria y que estaacuten codificadas
por ADN nuclear los factores nucleares que intervienen en el correcto ensamble
de los complejos de la cadena respiratoria la integridad del ADNmt y la
replicacioacuten que demandan factores codificados en el ADNn o a modificaciones en
la bicapa lipiacutedica de la membrana interna de las mitocondrias en que la cadena
respiratoria estaacute embebida o a defectos producidos dado que las mitocondrias se
mueven en la ceacutelula se dividen por fisioacuten y se fusionan entre siacute
A todo lo anterior se antildeade que las mitocondrias tambieacuten pueden lesionarse por el
incremento del Ca+2 citosoacutelico y por el estreacutes oxidativo entre otros
Este amplio abanico de alteraciones en el metabolismo oxidativo mitocondrial
condiciona cuadros heterogeacuteneos englobados bajo la denominacioacuten de EM y se
presentan como patologiacuteas con manifestaciones cliacutenicas muy diversas dentro de
las enfermedades metaboacutelicas
En la severidad de la manifestacioacuten de la enfermedad intervienen varios factores
la naturaleza de la mutacioacuten el grado de heteroplasmia los requerimientos
energeacuteticos del tejido y la capacidad del tejido para compensar el dantildeo celular127
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
21
123- Clasificacioacuten de las EM
De acuerdo con lo expresado anteriormente la clasificacioacuten de los distintos tipos
de EM especiacuteficas es difiacutecil ya que pueden presentar una amplia variedad de
siacutentomas y signos que generalmente no se ajustan a fenotipos cliacutenicos puros o
preconcebidos
Esta heterogeneidad de las manifestaciones cliacutenicas morfoloacutegicas y bioquiacutemicas
de las EM hace que su clasificacioacuten se base comuacutenmente en las caracteriacutesticas
geneacuteticas de las mutaciones que en las manifestaciones cliacutenicas observadas a
pesar de que en algunos casos una misma mutacioacuten pueda dar lugar a fenotipos
cliacutenicos muy diversos y viceversa
Las patologiacuteas producidas por mutaciones del ADNmt tienen una evidente variada
expresioacuten cliacutenica en los seres humanos413 y pueden clasificarse en tres
categoriacuteas de acuerdo a si la lesioacuten es en el reordenamiento a gran escala o una
mutacioacuten puntual en el ARN de transferencia o una mutacioacuten puntual en los genes
que codifican proteiacutenas Los fenotipos maacutes comunes son14 siacutendrome de Kearns-
Sayre siacutendrome de Pearson la encefalopatiacutea mitocondrial la acidocis laacutectica con
episodios de apoplejiacutea (MELAS) entre otros
Dentro de las enfermedades producidas por mutaciones a nivel del ADNn se
encuentran el siacutendrome de Leigh y la mioglobinuria recurrente seguacuten el complejo
afectado 11
Por otra parte teniendo en cuenta las manifestaciones cliacutenicas se las puede
dividir en dos grupos uno con caracteriacutesticas neuroloacutegicas centrales (incluida
encefalopatiacutea episodios similares al accidente cerebrovascular crisis convulsivas
demencia y ataxia) y el otro con caracteriacutesticas neuroloacutegicas perifeacutericas (incluida
miopatiacutea oftalmoplejiacutea y neuropatiacutea perifeacuterica) 12
En las Miopatiacuteas Mitocondriales la participacioacuten muscular es praacutecticamente
exclusiva aunque pueden existir signos menores de afectacioacuten del SNC La
variabilidad cliacutenica es tambieacuten importante no pudieacutendose delimitar entidades
precisas la clasificacioacuten suele hacerse seguacuten la asociacioacuten de siacutentomas que
presenten 7
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
22
Por ello tanto el diagnoacutestico definitivo como el consejo geneacutetico son
extraordinariamente complejos y difiacuteciles Las enfermedades mitocondriales son
graves No obstante el diagnoacutestico y tratamiento tempranos pueden mejorar la
calidad de vida de algunos pacientes 11
124- Diagnoacutestico de EM
El diagnoacutestico de EM se debe considerar en todo paciente que presenta un
trastorno progresivo multisisteacutemico de causa desconocida con caracteriacutesticas
neuroloacutegicas predominantes como encefalopatiacutea accidentes cerebro-vasculares
crisis convulsivas demencia ataxia miopatiacutea oftalmoplejiacutea o neuropatiacutea
perifeacuterica 145
Aunque existen siacutendromes cliacutenicos perfectamente definidos en muchas
ocasiones el paciente presenta una asociacioacuten de siacutentomas y signos que pueden
modificarse a lo largo de la evolucioacuten del proceso por lo que el estudio de la EM
puede ser complejo El diagnoacutestico final ha de realizarse conjugando varios
factores cliacutenicos bioquiacutemicos (valoracioacuten de la actividad enzimaacutetica de los
complejos de la cadena respiratoria) anatomopatoloacutegicos y geneacuteticos Seguacuten los
resultados obtenidos podremos obtener un diagnoacutestico confirmatorio probable
posible o descartar la enfermedad 15
El diagnoacutestico de las enfermedades del metabolismo energeacutetico mitocondrial
puede resultar muy complejo Esto se debe esencialmente a dos factores
1- La presentacioacuten cliacutenica y las alteraciones bioquiacutemicas detectadas por el
anaacutelisis de metabolitos en fluidos bioloacutegicos no son especiacuteficas del defecto
metaboacutelico
2- Las pruebas bioquiacutemicas no siempre son informativas y la obtencioacuten de
resultados normales no descarta la presencia de una EM por ello en ocasiones
se requieren pruebas dinaacutemicas que pongan de manifiesto la alteracioacuten del
metabolismo energeacutetico
El diagnoacutestico definitivo de una EM es difiacutecil de realizar aunque existen
exaacutemenes de orientacioacuten y de confirmacioacuten que pueden resultar uacutetiles Dentro de
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
23
los primeros se describen la indagacioacuten sobre antecedentes familiares y
genealogiacutea el examen fiacutesico y neuroloacutegico la evaluacioacuten cardioloacutegica el examen
oftalmoloacutegico y auditivo los estudios endocrinoloacutegicos A ellos se suman meacutetodos
complementarios como los de neuroimaacutegenes (tomografiacutea axial computada
cerebral resonancia magneacutetica nuclear tomografiacutea por emisioacuten de fotoacuten uacutenico
cerebral SPECT cerebral) el electroencefalograma y los anaacutelisis de laboratorio
en orina y en sangre Dentro de los estudios confirmatorios la biopsia de muacutesculo
esqueleacutetico es la base para el diagnoacutestico de EM la presencia de FRR es
patognomoacutenico de un trastorno mitocondrial (Ver Anexo 1 imagen de FRR) Otras
pruebas colorimeacutetricas en el muacutesculo como citocromo C oxidasa ATPasa
nicotinamida deshidrogenasa y la presencia de liacutepidos orientan mucho al
diagnoacutestico Es fundamental el estudio de las mitocondrias por microscopia
electroacutenica (afectacioacuten mitocondrial por la presencia inclusiones para cristalinas
yo alteraciones estructurales) Tambieacuten se puede realizar biopsia de piel para
estudiar fibroblastos Exaacutemenes maacutes especiacuteficos consisten principalmente en la
deteccioacuten de alteraciones en el ADNmt que incluyen tanto reordenamientos
(delecciones duplicaciones) como mutaciones puntuales Dentro de los estudios
bioquiacutemicos se determina la actividad enzimaacutetica de cada complejo en muacutesculo u
otros tejidos y como estudio geneacutetico se realiza Southern blot 1215
Esto hace que el diagnoacutestico definitivo soacutelo se consiga en muchos casos tras una
larga serie de estudios bioquiacutemicos y moleculares en diferentes tejidos
especialmente en los maacutes afectados cliacutenicamente
125- Historia y Epidemiologiacutea de las EM
La primera descripcioacuten de un paciente con EM data del antildeo 1959 la cual fue
realizada por Luft En las siguientes deacutecadas numerosos pacientes fueron
reportados pero como se mencionoacute maacutes arriba todaviacutea es complejo arribar a un
diagnoacutestico precoz 4
Los caracteres moleculares baacutesicos y peculiares del sistema geneacutetico mitocondrial
se descubrieron al inicio de los antildeos ochenta y en 1988 se encontraron las
primeras mutaciones asociadas a enfermedades Desde entonces el nuacutemero de
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
24
mutaciones en el ADNmt y de enfermedades asociadas ha crecido y ha generado
lo que hoy se podriacutea llamar como medicina mitocondrial comprendiendo bajo
esta designacioacuten tanto a las miopatiacuteas mitocondriales como a las citopatias y a las
encefalopatiacuteas mitocondriales 16
La gravedad y el espectro de las EM parece en un primer vistazo
desproporcionado respecto a la cantidad tan pequentildea de ADNmt en el genoma
humano si lo comparamos con la cantidad de ADN presente en el nuacutecleo celular
(alrededor del 01 corresponde al ADNmt unos 37 genes frente al 999
restante unos 24000 genes nucleares) Sin embargo este hecho se debe a que
todo el ADNmt es codificante mientras que en el nuclear existen muacuteltiples
intrones no codificantes de genes en la mitocondria existen menos mecanismos
de reparacioacuten geneacutetica de posibles mutaciones o errores de lectura que en el
nuacutecleo y a que en este orgaacutenulo existe una gran presencia de radicales libres8
A pesar de la importancia que las EM han adquirido uacuteltimamente y de ser
responsables de una considerable morbilidad hasta ahora no se han realizado
estudios exhaustivos sobre su prevalencia en la poblacioacuten general Las razones
son muacuteltiples complejidad de las manifestaciones cliacutenicas necesidad de biopsias
musculares para su diagnoacutestico (no siempre se pueden detectar las mutaciones
en muestras de sangre) necesidad de secuenciar todo el genoma mitocondrial
para poder localizar mutaciones no detectadas hasta ahora problemas eacuteticos
para realizar anaacutelisis geneacuteticos presintomaacuteticos en nintildeos diagnoacutestico erroacuteneo de
muchos pacientes al no ser atendidos en centros especializados etceacutetera
Actualmente maacutes de 200 alteraciones del genoma mitocondrial fueron descriptas
pero la verdadera incidencia y prevalencia de los desoacuterdenes mitocondriales es
desconocida Se estima que la incidencia de las enfermedades mitocondriales es
de 1 en 5000 nacimientos4 Seguacuten datos recientes provenientes de estudios
epidemioloacutegicos globales afectan a 1 de cada 8000 personas de la poblacioacuten
general10 Debido a esta frecuencia de casos son consideradas enfermedades
raras (ER) 17-23
Cuando hablamos de ER nos referimos a aquellas que afectan a pocos pacientes
(baja prevalencia) que presentan gran dificultad en su diagnoacutestico que no tienen
ninguna manifestacioacuten cliacutenica hasta que no aparecen los primeros siacutentomas que
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
25
no tienen tratamiento efectivo ni se conocen medidas para prevenirlas La
Organizacioacuten Mundial de la Salud (OMS) las define como de baja prevalencia ya
que afectan de 650 a 1000 personas por cada milloacuten de habitantes (11500 -
11000)24 Sin embargo en paiacuteses con leyes al respecto cada paiacutes establece ese
liacutemite de una forma variable Oficialmente se establece 7510000 para EEUU17
410000 para Japoacuten18 110000 para Australia19 y 510000 para la Unioacuten
Europea20
La OMS estima que existen actualmente unas 6000 ER o de baja prevalencia en
el mundo y solo 1300 se estaacuten investigando Generalmente son enfermedades
graves evolutivas y que suponen un riesgo de vida o de invalidez croacutenica24
En Argentina las ER han tomado visibilidad recientemente Al igual que en paiacuteses
con leyes debido a la motivacioacuten de grupos de pacientes se han conformado
asociaciones que les permiten aunar esfuerzos en la buacutesqueda de soluciones Asiacute
en el antildeo 2002 fue creado el Grupo de Enlace Investigacioacuten y Soporte de ER
(Geiser) El mencionado grupo es la primera organizacioacuten no gubernamental sin
fines de lucro dedicada a mejorar la calidad de vida de las personas que viven
con ER Con un espiriacutetu similar tambieacuten existe la Federacioacuten Argentina de
Enfermedades Poco Frecuentes (Fadepof) que se conforma de numerosas
asociaciones de pacientes 2526 En el antildeo 2009 se sancionoacute una ley sobre ER en
la ciudad autoacutenoma de Buenos Aires27 y en el antildeo 2011 se consiguioacute una ley
nacional28 En ambos casos lo que se ha conseguido es que las ER sean
incluidas en la cobertura de las Obras Sociales y el Programa Meacutedico Obligatorio
126- Tratamiento de las EM
Los tratamientos utilizados en las EM presentan todaviacutea una serie de
interrogantes y limitaciones Actualmente no se encuentra ninguno especiacutefico
establecido para estos trastornos siendo en gran parte de apoyo a fin de
modificar el proceso de la enfermedad Estos pueden incluir el uso de agentes
farmacoloacutegicos nutricionales yo la realizacioacuten de ejercicios fiacutesicos Puesto que no
hay tratamiento curativo en la actualidad los objetivos de este son aliviar los
siacutentomas y retrasar la progresioacuten de la enfermedad 21029
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
26
La farmacoterapia utiliza vitaminas y estaacute orientada a reforzar la funcioacuten de la
cadena respiratoria (usando las moleacuteculas endoacutegenas apropiadas) disminuir la
acumulacioacuten de metabolitos toacutexicos y la produccioacuten de radicales libres Las
vitaminas y cofactores son compuestos necesarios para que las reacciones
quiacutemicas produzcan la energiacutea necesaria para un funcionamiento eficiente de las
ceacutelulas Las vitaminas son esenciales en las reacciones metaboacutelicas en el cuerpo
como catalizadores enzimaacuteticos o como coenzimas que transportan grupos
quiacutemicos entre las enzimas tambieacuten en muchos de los complejos enzimaacuteticos de
la respiracioacuten mitocondrial y otras pertenecen al grupo de antioxidantes dado
que actuacutean eliminando los radicales libres (en los casos de bloqueo en la cadena
respiratoria donde se acumulan sustratos o metabolitos toacutexicos) que intervienen
como aceptores de electrones y previenen el envejecimiento mitocondrial Todas
las vitaminas necesarias son aportadas por una dieta normal en personas sanas y
los cofactores especiacuteficos son sintetizados por su cuerpo Dado que estos hechos
no suceden asiacute en aquellas personas que padecen trastornos mitocondriales es
por lo que el uso de suplementos de vitaminas y cofactores es ampliamente
probado en ellos Debido a la naturaleza variada de las EM algunas terapias
pueden ser uacutetiles en muchos pero no en todos los pacientes Estos compuestos
adicionales pueden servir posiblemente para mejorar la funcioacuten de la enzima y
dar como resultado una mayor eficiencia en la generacioacuten de energiacutea o como
antioxidantes retardando la progresioacuten de la enfermedad 31214 Las vitaminas se
utilizan en general en megadosis y son la riboflavina o vitamina B2 ya que forma
parte de la cadena respiratoria y de varias acil-CoA deshidrogenasas la tiamina o
vitamina B1 por actuar como cofactor del complejo piruvato deshidrogenasa la
biotina o vitamina B8 porque participa como cofactor de la piruvato carboxilasa el
aacutecido ascoacuterbico o vitamina C y el α-tocoferol o vitamina E ya que actuacutean como
antioxidantes la L-carnitina o vitamina B11 que transporta aacutecidos grasos de
cadena larga al interior de la mitocondria Como nutrientes se encuentra la
creatina por ser sustrato para la siacutentesis de fosfocreatina reservorio de energiacutea
en tejido muscular y cerebral y la coenzima Q10 o ubiquinona que participa en la
cadena respiratoria transportando electrones y eliminando radicales libres 361529
Sobre esta uacuteltima se estaacuten llevando a cabo ensayos cliacutenicos de fase 2 30
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
27
Estos tratamientos presentan aspectos controvertidos y hasta ahora no existen
estudios basados en evidencia cientiacutefica que permitan comprobar su eficacia y
seguridad La naturaleza variada de estas patologiacuteas ocasiona que algunos
beneficios sean poco previsibles 31
La eficacia del tratamiento farmacoterapeacuteutico variacutea de paciente a paciente
dependiendo del trastorno exacto y de la gravedad del mismo Como regla
general las personas con problemas leves tienden a responder mejor al
tratamiento que aquellos en los que son maacutes graves En algunas circunstancias
el tratamiento se puede adaptar especiacuteficamente para el paciente y estaacute
comprobado que es eficaz mientras que en otra circunstancia es empiacuterico lo
que significa que tiene sentido pero que el beneficio de la terapeacuteutica no es
evidente o comprobado para ser eficaz En otros casos el tratamiento puede ser
beneficioso evidenciaacutendose de inmediato la mejoriacutea en alguacuten trastorno o puede
ser que tarde varios meses en notarse o que nunca pueda ser observada la
mejoriacutea aunque esteacute siendo eficaz para retrasar la enfermedad Otros pacientes
puede que no se beneficien con la terapia El tratamiento debe ser adaptado por
el meacutedico para satisfacer las necesidades de cada paciente
Maacutes allaacute de la farmacoterapia para la EM tambieacuten hay tratamientos estaacutendares
para alguno de los siacutentomas como son los anticonvulsivantes para la epilepsia la
terapia fiacutesica para los problemas motrices etc 3101429
En definitiva en estos pacientes con EM se plantean una serie de medidas que
estaacuten orientadas a no sobrecargar la cadena respiratoria mitocondrial sobre la
base de una dieta la administracioacuten de vitaminas y suplementos y evitando
situaciones que produzcan un alto gasto energeacutetico y que puedan llevar a una
acidosis laacutectica tales como infecciones fiebre estreacutes ejercicio extenuante
ayuno deshidratacioacuten y la administracioacuten de algunos faacutermacos que pueden
presentar cierto riesgo de toxicidad para la mitocondria Como es el caso de
algunos antiepileacutepticos como el valproato soacutedico que inhibe la fosforilacioacuten
oxidativa y afecta a la oxidacioacuten de los aacutecidos grasos como asiacute tambieacuten los
barbituacutericos las hidantoiacutenas y algunos antivirales antibioacuteticos y anesteacutesicos
Evitar el ayuno es quizaacutes la parte maacutes importante del tratamiento para la mayoriacutea
de las personas con trastornos metaboacutelicos El ayuno significa no comer durante
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
28
periacuteodos prolongados de tiempo Existen tambieacuten terapias de mantenimiento
encaminadas a evitar y corregir las descompensaciones metaboacutelicas Por otra
parte se deben controlar los diferentes oacuterganos que pueden afectarse
progresivamente 3133
Una cuestioacuten a destacar de la farmacoterapia especiacutefica para EM es que tanto los
aspectos epidemioloacutegicos como los propios de la patologiacutea contribuyen a la falta
de intereacutes de la industria en la investigacioacuten y desarrollo (I+D) de faacutermacos
apropiados En algunos paiacuteses con leyes especiacuteficas para la falta de
disponibilidad medicamentos con estas caracteriacutesticas son llamados hueacuterfanos
(MH)17-20 cuyo abordaje es difiacutecil y complejo Para el caso de las EM al igual que
para otras ER se destacan el desconocimiento de la patogenia la dificultad de
llegar al diagnoacutestico los pocos centros especializados la carencia de estudios
epidemioloacutegicos exhaustivos la inexistencia de tratamientos especiacuteficos y la falta
de disponibilidad de presentaciones comerciales adecuadas entre otros 33-35
Los MH estaacuten definidos legalmente en EEUU Japoacuten Australia y la Unioacuten Europea como aquellos necesarios
para el diagnoacutestico y tratamiento de ER (17-20)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
29
CAPITULO 2 PROBLEMA Y OBJETIVOS
21- PROBLEMA
En nuestro paiacutes no se encuentran datos publicados sobre el nuacutemero de pacientes
afectados con EM ni de los tratamientos empleados Sin embargo en estudios
farmacoepidemioloacutegicos locales dirigidos por la Prof Dra Mazzieri del
Departamento de Farmacia de la Facultad de Ciencias Quiacutemicas de la UNC se
detectaron medicamentos no disponibles (MND) para estas patologiacuteas debido a
la inexistencia en el mercado de presentaciones en la dosis o composicioacuten
adecuada35 Ademaacutes desde el Servicio de Farmacia (SF) del Hospital Nacional
de Cliacutenicas (HNC) de la ciudad de Coacuterdoba se observoacute la dispensacioacuten de
medicamentos elaborados como magistrales para pacientes con EM
El HNC es un centro asistencial de 3er nivel cuyo SF cuenta con un aacuterea
adecuada para la elaboracioacuten de Formulaciones Farmaceacuteuticas (FF)
contemplando buenas praacutecticas de elaboracioacuten o GMP elaborando maacutes de 70
productos catalogados como MND yo hueacuterfanos de suma importancia para
brindar asistencia a los pacientes que los necesitan En este sentido el SF del
HNC desarrolla los medicamentos para resolver el problema de salud de un
paciente en particular
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
30
Es frecuente que muchas decisiones de Salud Puacuteblica se tomen a partir de datos
generales y que globalizan los problemas Este proceso permite planificaciones
sencillas y aparentemente homogeacuteneas solo a corto plazo ya que no tienen en
cuenta las condiciones locales que influyen de manera determinante en cualquier
problema sanitario a abordar
Dentro del escenario descripto es que se consideroacute importante llevar a cabo una
investigacioacuten de campo local
Ademaacutes con el fin de identificar MND para EM este estudio incluyoacute un anaacutelisis de
la disponibilidad de los faacutermacos prescriptos en Argentina y en otros paiacuteses de
referencia tal como Brasil Bolivia Chile EEUU Italia Peruacute y en la Unioacuten
Europea
22- OBJETIVOS
221- Objetivo general
Realizar un estudio farmacoepidemioloacutegico descriptivo de los tratamientos
utilizados en EM en los pacientes atendidos en el SF del HNC de la ciudad
de Coacuterdoba
222- Objetivos especiacuteficos
Poner en evidencia la cantidad de pacientes con EM bajo tratamiento
farmacoloacutegico que se atienden en la ciudad de Coacuterdoba y que retiran
medicamentos en el SF del HNC
Describir las caracteriacutesticas demograacuteficas y cliacutenicas de los pacientes con
EM y los tratamientos que reciben
Identificar MND para EM en Argentina y paiacuteses de referencia
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
31
CAPITULO 3 METODOLOGIacuteA
31- LOS ESTUDIOS DE UTILIZACIOacuteN DE MEDICAMENTOS EN EL
CONTEXTO DE LA FARMACOEPIDEMIOLOGIacuteA
La realizacioacuten de este proyecto supone contar con un meacutetodo adecuado
proporcionado por la farmacoepidemiologiacutea ciencia que estudia el uso y el
impacto de los medicamentos en las poblaciones y que resulta de la conjuncioacuten
de la farmacologiacutea cliacutenica y de la epidemiologiacutea La primera estudia los efectos de
los medicamentos en los humanos y la segunda presta el meacutetodo37-42
Para estudiar el uso de los medicamentos en la poblacioacuten la
farmacoepidemiologiacutea propone herramientas uacutetiles como son los estudios de
utilizacioacuten de medicamentos (EUM) La OMS los definioacute como aquellos que tienen
como objetivo de anaacutelisis la comercializacioacuten distribucioacuten prescripcioacuten y uso de
medicamentos en una sociedad con acento especial sobre las consecuencias
meacutedicas sociales y econoacutemicas resultantes En general se desarrollan con la
finalidad de obtener informacioacuten sobre la praacutectica terapeacuteutica habitual y mejorar la
atencioacuten sanitaria de la poblacioacuten a traveacutes del uso racional de los medicamentos
Los EUM pueden aportar informacioacuten sobre cualquiera de los eslabones de la
cadena terapeacuteutica del faacutermaco desde la autorizacioacuten y el registro hasta su uso
por el paciente involucrando las diferentes etapas del suministro 38-43
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
32
Los EUM son estudios observacionales ya que proporcionan una descripcioacuten
sobre coacutemo se estaacuten utilizando los medicamentos en un contexto y en un
momento dado Los Servicios de Farmacia institucionales (de centros
asistenciales puacuteblicos o privados como hospitales cliacutenicas dispensarios etc)
son un punto estrateacutegico para la realizacioacuten de EUM ya que trabajan integrados
al equipo de salud y a los otros servicios cliacutenicos de la institucioacuten y cuentan con
profesionales farmaceacuteuticos en funciones asistenciales 38-43
32- TIPO DE ESTUDIO
Los tipos de estudios en farmacoepidemiologia tienen diferentes clasificaciones
una de ellas es seguacuten la clase de medios utilizados para obtener los datos
documental de campo o experimental 3841
Investigacioacuten documental es la que obtiene informacioacuten a traveacutes de
fuentes de caraacutecter documental o sea en documentos de cualquier
especie
Investigacioacuten de campo se apoya en informaciones que provienen de
entrevistas cuestionarios encuestas y observaciones y se realiza en el
propio sitio donde se encuentra el objeto de estudio
Investigacioacuten experimental es la que se encuentra dirigida a modificar la
realidad con el propoacutesito de crear el fenoacutemeno mismo que se indaga y asiacute
poder observarlo su informacioacuten la obtiene de la actividad intencional
realizada por el investigador
Por otro lado cuando no se realizan intervenciones sobre el factor estudiado
estamos ante los estudios observacionales que pueden clasificarse en 3841
Descriptivos o exploratorios sirven para formular las primeras hipoacutetesis
Analiacuteticos o explicativos para confirmar hipoacutetesis planteadas
En cualquiera de los dos casos si no existe secuencia temporal o sea la
identificacioacuten del suceso y de los factores se realiza en el mismo momento los
estudios se denominan transversales o de prevalencia Para el caso en que si
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
33
existe secuencia temporal se los llama longitudinales Estos a su vez pueden ser
prospectivos cuando se parte de la identificacioacuten de existencia o no de una causa
posible y se investiga la posterior aparicioacuten de un efecto nos encontramos ante
estudios de cohortes estudios de utilizacioacuten de medicamentos farmacovigilancia
etc o retrospectivos cuando por el contrario partimos de la identificacioacuten del
efecto y se investiga retrospectivamente la exposicioacuten a determinados posibles
factores de riesgo nos encontramos ante estudios caso-control estudios de
utilizacioacuten de medicamentos farmacovigilancia etc 3841
Teniendo en cuenta lo arriba explicado para cumplir con los objetivos propuestos
en nuestro estudio se disentildeoacute un estudio de campo observacional descriptivo
retrospectivo Participaron en la investigacioacuten profesionales del SF del HNC en
forma integrada con meacutedicos del mismo hospital del Centro de Enfermedades
Metaboacutelicas de Coacuterdoba (CEMECO) del Hospital de Nintildeos de la Santiacutesima
Trinidad (HN) y de consultorios privados (CP)
33- FUENTES DE DATOS Y PERIacuteODO DE ESTUDIO
Las fuentes de datos utilizadas fueron de diferente procedencia siendo el punto de
partida las recetas recibidas en el SF del HNC De alliacute se obtuvo un listado de 25
pacientes con diagnoacutestico presuntivo de EM y que retiraron medicamentos
magistrales entre abril del 2010 y diciembre del 2011 como asiacute tambieacuten los datos
correspondientes a los meacutedicos tratantes Una vez seleccionada la poblacioacuten de
estudio se pudo conocer queacute pacientes eran atendidos en la ciudad de Coacuterdoba y
contactar a los profesionales involucrados para entrevistarlos a fin de acceder a la
informacioacuten contenida en las historias cliacutenicas de los pacientes con diagnoacutestico de
EM
34- POBLACIOacuteN Y CRITERIOS DE INCLUSIOacuteN
Para los estudios farmacoepidemioloacutegicos la poblacioacuten o universo puede estar
representado por pacientes profesionales hospitales o centros sanitarios y
medicamentos y puede ser finita o infinita seguacuten se estudie toda la poblacioacuten o
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
34
una parte representativa de la misma muestra mediante la realizacioacuten de un
muestreo
Para nuestro trabajo de campo la poblacioacuten de estudio se definioacute usando un
muestro por conveniencia en el cual se seleccionaron directa e
intencionadamente los individuos de la poblacioacuten por tener faacutecil acceso a
ellos4445
Los criterios de inclusioacuten del estudio contemplaron a pacientes con diagnoacutestico
definitivo de EM y que fueran atendidos en la ciudad de Coacuterdoba Por lo tanto
cuando se aplicaron estos criterios a los 25 pacientes que retiraron medicamentos
del SF del HNC el no cumplimiento del primer requisito excluyoacute a 2 pacientes y
del segundo a 6 lo que permitioacute seguir trabajando con una muestra final de 17
individuos
35- REGISTRO O TOMA DE DATOS
Para recoger y sistematizar la informacioacuten de los pacientes y sus tratamientos se
disentildeoacute una planilla la cual contemploacute los resguardos eacuteticos de confidencialidad de
datos La mencionada planilla (Figura 2) permitioacute el registro de las siguientes
variables a estudiar
Datos demograacuteficos del paciente como el sexo (femenino y masculino) la
edad (0-3 antildeos 4-11 antildeos 12-25 antildeos 26-40 antildeos 41-60 antildeos) y la
procedencia (Coacuterdoba capital interior de Coacuterdoba interior del paiacutes)
Diagnoacutestico principal patologiacuteas concomitantes antecedentes patoloacutegicos
familiares (trastornos neuroloacutegicos y motrices) pruebas diagnoacutesticas
realizadas fechas de primera consulta y de diagnoacutestico final
Tratamientos farmacoloacutegicos prescriptos detallando nombre geneacuterico del
ingrediente farmaceacuteutico activo (IFA) dosis frecuencia viacutea de
administracioacuten e indicaciones
Profesional prescriptor o tratante y lugar de trabajo
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
35
Observaciones que fueron consideradas de importancia
ID DIAGNOS
TICO
MEacuteDICO E1 E2 T1 PROCE
DENCIA
TRATA
MIENTO
B AM C SINTO
MAS
ANTECE
DENTES
E1= edad al comienzo de los siacutentomas E2= edad al confirmar el diagnoacutestico T1= tiempo entre comienzo
de los siacutentomas y el diagnoacutestico AM= alteracioacuten en las mitocondrias C= convulsiones B= biopsia de
muacutesculo
Figura 2 Modelo de Planilla de Registro de Datos
36-ANAacuteLISIS DE LA DISPONIBILIDAD LOCAL E INTERNACIONAL
La confirmacioacuten de la disponibilidad de los medicamentos prescriptos se llevoacute a
cabo en varias etapas En la primera se clasificaron los grupos terapeacuteuticos de
cada faacutermaco o IFA seguacuten el coacutedigo Anatomo-Terapeacuteutico-Quiacutemico propuesto
por la OMS (ATC por sus siglas en ingleacutes) 46 En la segunda se determinoacute la
disponibilidad de los medicamentos prescriptos en Argentina Para lo cual en
primer lugar se investigoacute si estaban registrados y autorizados en nuestro paiacutes
mediante la consulta a la base de datos en liacutenea de la Administracioacuten Nacional de
Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica (ANMAT) 47 (figuras 3 y 4)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
36
Figura 3 Pantalla web de la Paacutegina Principal de ANMAT
r
Figura 4 Pantalla web para la consulta sobre medicamentos autorizados por
ANMAT
Luego para saber si se estaban comercializando efectivamente se consultoacute por
un lado la lista de medicamentos oficialmente comercializados (LOMAC) 48
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
37
disponible en la paacutegina web de ANMAT (Figura 5) y por otro lado se contactoacute en
forma directa (teleacutefono o e-mail) a los laboratorios autorizados
Figura 5 Pantalla web de consulta del LOMAC
En la tercera etapa se seleccionaron aquellos medicamentos con problemas de
disponibilidad en Argentina y se comparoacute con su situacioacuten a nivel internacional
Con este fin se examinaron sus registros de autorizacioacuten en las agencias
reguladoras de Brasil49 Bolivia50 Chile51 Estados Unidos52 Italia53 Peruacute54 y la
Unioacuten Europea55
37-PROCESAMIENTO Y ANAacuteLISIS DE LA INFORMACIOacuteN
La informacioacuten finalmente obtenida se ingresoacute en una base de datos y se
calcularon los indicadores descriptivos baacutesicos de cada variable (distribucioacuten de
frecuencias) En ambos casos se utilizoacute el Microsoft Office Excel 2007
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
38
CAPIacuteTULO 4 RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
El resultado de los casos analizados es de relevancia para un diagnoacutestico que
deja evidencia documentada y sistematizada de los datos demograacuteficos cliacutenicos y
farmacoterapeacuteuticos de los pacientes con EM en Coacuterdoba Si bien este estudio ha
registrado una muestra acotada a un SF hospitalario seguacuten datos aportados por
el CEMECO institucioacuten que nuclea a la mayoriacutea de los casos con EM el 70 de
los pacientes que atienden acuden al SF del HNC para obtener la medicacioacuten
prescripta Por lo tanto los resultados obtenidos dan una idea preliminar de la
prevalencia de la enfermedad en el aacutembito citado y de las posibilidades de
disponer de la farmacoterapia sugerida En el SF del HNC durante el 2011 se
dispensaron medicamentos magistrales para 2170 pacientes ambulatorios54 pero
solo 17 (08) teniacutean diagnoacutestico confirmado de EM lo que reflejariacutea una baja
prevalencia Aunque pueda parecer prematura la comparacioacuten es de hacer notar
que esta caracteriacutestica epidemioloacutegica es comuacuten a otros registros publicados en la
literatura internacional 345759
Entre los 17 pacientes incluidos en el estudio se encontraron 10 mujeres (59) y
7 varones (41) La edad media a diciembre de 2011 fue de 30 antildeos con un
amplio rango etario entre 4 y 60 antildeos (Tabla 2)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
39
Tabla 2 Distribucioacuten de pacientes con diagnoacutestico de EM por edad
Rango de edades (antildeos) Ndeg de pacientes ()
0 y 3 0 (0)
4 y 11 5 (29)
12 y 25 2 (12)
26 y 40 7 (41)
41 y 60 3 (18)
Edad a diciembre de 2011 EM enfermedad mitocondrial
Su distribucioacuten seguacuten su lugar de origen mostroacute que 14 (82) proveniacutean de la
provincia de Coacuterdoba distribuidos en partes iguales tanto para capital e interior
(Cruz del Eje San Pedro Norte La Falda Villa Allende Villa Dolores Santa Rosa
de Calamuchita Potrero de Garay) Los 3 pacientes restantes (18) eran
oriundos del interior del paiacutes (San Luis Misiones y La Rioja) Esta migracioacuten
puede explicarse por la falta de especialistas en estas enfermedades de baja
prevalencia en algunos lugares La mencionada situacioacuten obliga a los afectados a
trasladarse o deambular en busca de profesionales calificados situacioacuten
frecuentemente comentada en literatura especiacutefica 416345759
En referencia a la informacioacuten disponible sobre antecedentes familiares
relacionados a EM (Graacutefico 1) las HC mostraron que en 4 casos (24) no habiacutea
ninguna patologiacutea relacionada en 5 (29) faltaban datos en 1 (6) se encontroacute
historial de fiebre reumaacutetica y en 7 (41) los antecedentes eran referidos a
trastornos neuroloacutegicos y motrices entre los cuales se encontraron
-Caso 1 hermano que sufrioacute convulsiones febriles y hermana que sufre
hipoacusia unilateral
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
40
-Caso 2 tiacuteo paterno con ataxia y disartria a los 28 antildeos prima paterna de 4 antildeos
autista tiacuteo materno con retraso mental y tres hermanos sanos
-Caso 3 hermano fallecido a los 9 meses por metabolopatiacutea siacutendrome de Reye
hermana fallecida a los 4 antildeos con tumor de Wilmus y hermano de 6 antildeos que
sufrioacute convulsiones febriles
-Casos 4 5 6 y 7 hermanos tiacuteos primos con ptosis palpebral
Graacutefico 1 Antecedentes patoloacutegicos familiares
Entre los signos y siacutentomas evaluados que contribuyeron al diagnoacutestico se
registraron ataxia (n=2 12) convulsiones (n=3 18) fatiga (n=9 53) ptosis
palpebral (n=8 47) hipo e hiperreflexia (n=2 12) hipotoniacutea global (n=5 29)
y nefromegalia (n=1 6) (Graacutefico 2) Las situaciones mencionadas estaacuten
descriptas como parte de las consideraciones para la sospecha de EM 1558
Confirmando que entre las manifestaciones cliacutenicas maacutes comunes se encuentran
una o varias de las siguientes desoacuterdenes motores accidentes
cerebrovasculares convulsiones demencia intolerancia al ejercicio miopatiacutea
ptosis oftalmoplejiacutea retinopatiacutea pigmentaria atrofia oacuteptica ceguera sordera
cardiomiopatiacutea disfunciones hepaacuteticas y pancreaacuteticas diabetes defectos de
crecimiento anemia sideroblaacutestica pseudo obstruccioacuten intestinal nefropatiacuteas
41
624
29
trastornos neuroloacutegicos y motrices
fiebre reumaacutetica
sin antecedentes
sin datos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
41
acidosis metaboacutelica y otras maacutes secundarias El sistema nervioso es el afectado
con mayor frecuencia (en aproximadamente el 45 de los nintildeos) 111632
Graacutefico 2 Fundamentos Diagnoacutesticos
La revisioacuten de los diagnoacutesticos especiacuteficos de EM mostroacute 5 tipos de estas
patologiacuteas a saber encefalomiopatiacutea mitocondrial (n=2 12) miopatiacutea
mitocondrial (n=2 12) glutaacutericoaciduria tipo II (n=3 18) acidosis metaboacutelica
(n=1 6) y oftalmoplejiacutea progresiva (n=8 47) En 1 paciente (6) el tipo de EM
no estaba definido auacuten (Graacutefico 3)
71
1218
5347
126
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
42
Graacutefico 3 Diagnoacutesticos especiacuteficos
Respecto a los diagnoacutesticos especiacuteficos encontrados en este trabajo se destaca
como aspecto comuacuten a otros la dificultad para clasificarlos y para confirmarlos
Para confirmar los diagnoacutesticos descriptos se identificoacute en las HC la realizacioacuten
de diferentes pruebas de laboratorio y de anatomiacutea patoloacutegica que sirvieron para
evidenciar determinantes especiacuteficos de las EM Entre estos uacuteltimos se destaca la
biopsia de muacutesculo esqueleacutetico tentildeida con tricromo de Gomori que como se
expresoacute maacutes arriba es la piedra angular para el diagnoacutestico de patologiacutea
mitocondrial donde se evidencia con mucha frecuencia la presencia de FRR
(acumulacioacuten de mitocondrias anormales en tamantildeo y nuacutemero) Este hallazgo
patognomoacutenico en nuestro estudio se le practicoacute a 12 (71) pacientes de los
cuales 7 (58) presentaron FRR y 10 (59) alteracioacuten en las mitocondrias
(Graacutefico 2)
Las caracteriacutesticas especiacuteficas de EM son difiacuteciles de clasificar ya que pueden
presentar una amplia variedad de siacutentomas y signos que hasta ahora no se han
podido correlacionar a fenotipos cliacutenicos puros o preconcebidos Un gran nuacutemero
de autores en la bibliografiacutea consultada describe que una misma anomaliacutea
bioquiacutemica o molecular se asocia con diferentes fenotipos cliacutenicos un mismo
fenotipo cliacutenico puede obedecer a anomaliacuteas bioquiacutemicas o moleculares
46
18
12
12
6
6
oftalmoplejiacutea progresiva
glutaacutericoaciduria tipo II
encefalomiopatiacutea mitocondrial
miopatiacutea mitocondrial
acidosis metaboacutelica
sin definir
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
43
diferentes la severidad de la afectacioacuten cliacutenica no se correlaciona con la
intensidad del deacuteficit bioquiacutemico y por ultimo un oacutergano afectado bioquiacutemica y
molecularmente puede que se mantenga cliacutenicamente silente en un determinado
momento hasta que manifieste su disfuncioacuten al evolucionar el proceso4611131660
A pesar de los avances en el conocimiento de la enfermedad en muchos casos
no se llega al diagnoacutestico especiacutefico debido a que la mayoriacutea de los hospitales no
cuenta con un laboratorio especializado para enfermedades metaboacutelicas y por lo
tanto se realizan solamente las pruebas maacutes baacutesicas Sin embargo es posible el
enviacuteo de las muestras a otro laboratorio ya sea dentro o fuera del paiacutes
Otro dato encontrado en el estudio que refuerza el problema de la dificultad en
realizar los diagnoacutesticos es el tiempo transcurrido hasta su confirmacioacuten final Si
bien el 53 de los pacientes (n=9) comenzoacute con los siacutentomas antes de los 12
antildeos el diagnoacutestico definitivo pudo ser verificado posteriormente entre los 13 y 25
antildeos en la mayoriacutea de los casos (Tabla 3)
Tabla 3 Edades de comienzo de siacutentomas y de confirmacioacuten del diagnoacutestico de EM
Rango de edades
(antildeos)
Ndeg de pacientes () con
siacutentomas
Ndeg de pacientes () con
diagnoacutestico confirmado
0 a 1 6 (35) 1 (6)
2 a 12 3 (18) 4 (24)
13 a 25 5 (29) 2 (12)
26 a 40 2 (12) 5 (29)
41 a 60 1 (6) 3 (18)
Edad en la que comenzaron los siacutentomas EM enfermedad mitocondrial
A pesar de contar inicialmente con datos orientativos para la mayoriacutea de los
pacientes (n=12 71) se observoacute que el tiempo transcurrido hasta el diagnoacutestico
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
44
definitivo fue prolongado Por ejemplo de 6 pacientes que comenzaron con los
siacutentomas antes del antildeo soacutelo uno fue diagnosticado en ese antildeo (Graacutefico 4)
Graacutefico 4 Tiempo entre el 1deg siacutentoma y el diagnoacutestico definitivo
Este hecho que cobra auacuten maacutes relevancia si tenemos presente que la disfuncioacuten
de la cadena respiratoria mitocondrial es responsable de una gran variedad de
enfermedades tempranas por lo que una deteccioacuten precoz contribuiriacutea a evitar o
disminuir complicaciones posteriores3260
Cuando se analizaron los tratamientos farmacoloacutegicos instaurados a los pacientes
con EM confirmada se encontroacute a la riboflavina la L-carnitina la coenzima Q10
la tiamina la biotina la vitamina C el aacutecido foacutelico y a otros complejos vitamiacutenicos
En la Tabla 5 se detallan cada uno de ellos y las pautas de tratamiento
3 meses a 1 antildeo
1 a 5 antildeos 5 a 10 antildeos 10 a 16 antildeos
sin diagnostico
1=6
6=35
5=29
3=18
2=12
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
45
Tabla 5 IFA prescriptos pautas y cantidad de pacientes involucrados
IFA prescripto
(ATC)44
Pautas de
tratamiento
dosis frecuencia viacutea
Ndeg de pacientes ()
Riboflavina
(A11HA04)
50mg6812hsoral 12 (71)
CoenzimaQ10
(C01EB09)
100mg8hsoral
300mg24 hsoral
11 (64)
Tiamina (A11DA01) 100mg8hsoral
300mg24hsoral
10 (59)
Carnitina (A16AA01) 50mg-
1g681224hsoral
4 (24)
Aacutecido Foacutelico
(B03BB01)
1mg24hsoral 1 (6)
Multivitamiacutenicos Seguacuten caso 10 (59)
Otros(comorbilidad) Seguacuten caso 10 (59)
Acetil cisteiacutena amoxicilina ampicilina ceftriaxona enalapril fenobarbital
gentamicina lorazepam metilfenidato sulfato de hierro
IFA ingrediente farmaceacuteutico activo
A excepcioacuten de creatina y aacutecido lipoico los faacutermacos prescriptos por los meacutedicos
del HN y de CP y los dispensados en el SF del HNC como sus pautas de
tratamiento fueron coincidentes con lo descripto en literatura 1415
Algunos autores plantean que aunque en ciertos casos no haya evidencias
suficientes estos faacutermacos son necesarios en EM porque podriacutean encontrarse
disminuidos315 El principal propoacutesito de instaurar este tipo de tratamiento reside
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
46
en disminuir los siacutentomas para mejorar la calidad de vida de los pacientes En
contraste con el espectacular progreso en la comprensioacuten de las bases
bioquiacutemicas y moleculares de las EM lamentablemente todaviacutea existen
limitaciones en la posibilidades para tratarlas 31531
Por otra parte y si bien no fue un propoacutesito de este trabajo cabe destacar que de
lo registrado en las HC y de lo dialogado con los meacutedicos responsables se
pueden resaltar algunos aspectos referidos a la evolucioacuten de los pacientes en
relacioacuten al tratamiento farmacoloacutegico instaurado En el caso de los nintildeos se
describen mejoriacuteas a nivel de maduracioacuten psicomotriz (comienzan a sentarse
sostener la cabeza caminar hablar) En el caso de los adultos la mejoriacutea se veiacutea
reflejada en un mayor movimiento de las piernas una menor fatiga y la
consecuente posibilidad de realizar ejercicios Sin embargo tanto nintildeos como
adultos se encuentran polimedicados por lo que no seriacutea posible atribuir la
mejoriacutea a un faacutermaco en particular
Ademaacutes de los medicamentos especiacuteficos para EM se identificaron otros
empleados como tratamientos estaacutendares para alguno de los siacutentomas yo para
patologiacuteas concomitantes como el sulfato de hierro para casos de anemia
enalapril para pacientes que presentaron hipertensioacuten metilfenidato para
trastornos por deacuteficit de atencioacuten con hiperactividad acetil cisteiacutena para nintildeos con
afecciones respiratorias productivas lorazepan para pacientes que sufriacutean de
insomnio o ansiedad fenobarbital oacute aacutecido valproico para casos que presentaron
convulsiones yo hiperexcitacioacuten y antibioacuteticos como amoxicilina ampicilina
gentamicina y ceftriaxona para tratar diferentes patologiacuteas infecciosas
respiratorias generalmente
En el Anexo 2 se encuentra toda la informacioacuten demograacutefica cliacutenica y terapeacuteutica
recolectada de los pacientes estudiados
Para conocer la disponibilidad en Argentina de la farmacoterapia especiacutefica de
EM se consultoacute la disponibilidad en ANMAT (medicamentos registrados y
medicamentos actualmente comercializados) 4748 De este anaacutelisis se encontroacute lo
siguiente para cada medicamento
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
47
Riboflavina existiacutean 180 productos autorizados en los que estaba combinada con
enzimas con minerales u otras vitaminas Las concentraciones variaban entre
040mg y 32mg Las formas farmaceacuteuticas eran inyectables comprimidos
grageas caacutepsulas polvos granulados y soluciones
Tiamina habiacutea 314 productos autorizados combinada ya sea con
antiinflamatorios corticoides otras vitaminas y minerales Las formas
farmaceacuteuticas eran comprimidos soluciones caacutepsulas grageas e inyectables
Las concentraciones de tiamina en estos productos fueron entre 018mg y 250mg
En dos presentaciones que estaban canceladas se encontraba como
medicamento monodroga a concentraciones de 100mg y 250mg en comprimidos
y una no cancelada en inyectable de 100mg En 4 presentaciones se encontraba
como sulbutiamina en grageas de 20mg y 200mg En una presentacioacuten en forma
de granulado con cancelacioacuten en traacutemite y sin vigencia se encontraban ambas
riboflavina 100mg y tiamina 500mg
Coenzima Q10 se encontraron 33 presentaciones autorizadas del IFA En 2
presentaciones como medicamento monodroga en concentraciones de 30 y 50
mg que fueron canceladas en el 2004 y en una inyectable IM de 0012mg auacuten
vigente En los demaacutes productos estaba en comprimidos caacutepsulas y polvo
granulado en concentraciones entre 10mg y 100 mg vigentes solo16
Aacutecido Foacutelico habiacutea 270 productos autorizados como medicamento monodroga o
en combinacioacuten con otros IFA Las formas farmaceacuteuticas identificadas fueron en
comprimidos caacutepsulas grageas soluciones e inyectables Las concentraciones
variaban entre 002mg y 15mg
Carnitina existiacutean 71 productos registrados como medicamento monodroga o
combinada con otros IFA Las presentaciones disponibles eran soluciones
comprimidos e inyectables Las concentraciones eran entre 143mg y 1g
En la tabla 6 se resume el anaacutelisis de disponibilidad realizado para Argentina
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
48
Tabla 6 Disponibilidad Nacional seguacuten ANMAT47 y LOMAC48
IFA Ndeg de Productos registrados
Composicioacuten del
medicamento
Concentracioacuten (mg)
Forma Farmaceacuteutica
Ndeg de Productos
Riboflavina 180 Combinada con enzimas
minerales yo vitaminas
007849 - 0409 - 1- 2 - 25 -275 -
3- 5- 15 - 32
Inyectables comprimidos
grageas caacutepsulas polvos granulados
soluciones
31
0 Monodroga - - 0
Tiamina 313 Combinada con antiinflamatorios
corticoides vitaminas yo
minerales
0178ndash0523ndash25-5-15-25-30-40-50-97 -100 -170-250- 500
Comprimidos soluciones
grageas inyectables
4
1 Monodroga 100 Inyectable 1
Coenzima Q10
32 Combinada 10ndash15ndash30-60-100
Comprimidos caacutepsulas polvo
granulado
1
1 Monodroga 0012 Inyectable 0
Acido Foacutelico
190 Combinado 002226- 01-02-07-1-2-25-5-
75-10- 15
Comprimidos caacutepsulas grageas
soluciones inyectables
48
80 Monodroga 08-1-4-5-10-1000
Comprimidos caacutepsulas grageas
soluciones inyectables
41
Carnitina 23 Combinado 143 -100-500- 1000
Comprimidos soluciones inyectables
0
48 Monodroga 1-500-1000 Comprimidos soluciones inyectables
3
ANMAT Administracioacuten Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica LOMAC Listado oficial de medicamentos actualmente comercializado
Vigentes a diciembre de 2011
Problemas de disponibilidad
En 4 presentaciones se encuentra como sulbutiamina de 20 y 200 mg (vigente soacutelo la de 200mg)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
49
De este anaacutelisis y en comparacioacuten con las dosis y formas farmaceacuteuticas
prescriptas para los pacientes (ver tabla 5) se desprende que los MND en
Argentina son riboflavina 50mg tiamina 100mg y 300mg y coenzima Q10 100mg
y 300mg En los casos mencionados la causa de la no disponibilidad se relaciona
con la falta de registro como medicamento que contenga solo un IFA el que nos
interesa (medicamento monodroga) yo en las dosis necesarias para los pacientes
con EM 4748
La necesidad de los MND identificados quedoacute reflejada en la cantidad de
pacientes que los necesitaron ya que el 71 (n=12) teniacutea indicada riboflavina el
64 (n=11) coenzima Q10 y el 59 (n=10) tiamina (ver tabla 5) En el
Departamento de Elaboracioacuten de Formulaciones Farmaceacuteuticas del SF del HNC
la riboflavina la coenzima Q10 y la tiamina son elaborados como medicamentos
magistrales en forma de caacutepsulas en las concentraciones requeridas por los
meacutedicos para el tratamiento De este modo los pacientes con EM pudieron
disponer de la medicacioacuten adecuada
Si bien tenemos presente que en la actualidad la elaboracioacuten de medicamentos
estaacute en manos de los grandes laboratorios farmaceacuteuticos que la terapeacuteutica con
medicamentos es una praacutectica muy difundida usada y aceptada por los
profesionales y por la poblacioacuten en general y que existen numerosos y grandes
avances cientiacuteficos en cuanto al desarrollo de nuevas foacutermulas auacuten hoy se
observan enfermedades o patologiacuteas para las cuales no existe un tratamiento
farmacoloacutegico adecuado disponible ya sea por no encontrarse la dosis necesaria
o por no comercializarse el medicamento en el mercado por tratarse como ya se
mencionoacute de una ER 6162
Existen numerosas situaciones en las que se justifica que el farmaceacuteutico
hospitalario asuma la elaboracioacuten de formulaciones magistrales como una
solucioacuten alternativa a la problemaacutetica planteada siempre que se cumplan las
buenas praacutecticas de elaboracioacuten y se fundamente en criterios farmaceacuteuticos y
terapeacuteuticos basados en evidencia cientiacutefica6465Cabe recordar que las
formulaciones magistrales son las que se elaboran para un paciente
individualizado por el farmaceacuteutico en el laboratorio de su farmacia seguacuten
prescripcioacuten facultativa
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
50
En este contexto cobra mayor relevancia la Ley Nacional 26688 de Salud
Puacuteblica62 que declara de intereacutes nacional la investigacioacuten y produccioacuten puacuteblica de
medicamentos materias primas para la produccioacuten de medicamentos vacunas y
productos meacutedicos Dicha ley en el artiacuteculo 6ordm inciso e) tiene entre sus objetivos
el de promover la investigacioacuten desarrollo y produccioacuten de medicamentos
hueacuterfanos y en el artiacuteculo 10ordm contempla la elaboracioacuten en farmacias
hospitalarias bajo el control de las respectivas jurisdicciones
El anaacutelisis a nivel internacional se realizoacute para los tres MND identificados en el
estudio en paiacuteses con diferentes reglamentaciones y poliacuteticas sanitarias A
continuacioacuten se describe lo encontrado en cada uno de ellos
En Brasil49 se encontraron 290 productos conteniendo riboflavina como parte de
complejos vitamiacutenicos en caacutepsulas comprimidos y soluciones orales Respecto a
tiamina se identificaron 53 medicamentos contenieacutendola como multicomponente
en comprimidos capsulas o inyectables Sobre coenzima Q10 no se encontroacute
informacioacuten Las dosis de los IFA no estaban especificadas en la paacutegina web
consultada
En Bolivia50 no habiacutea nada registrado con riboflavina y coenzima Q Tiamina se
encontroacute como medicamento monodroga en inyectable de 100 mg y en
comprimidos de 300 mg
En Chile51 riboflavina estaba registrada en 5 productos en uno como
medicamento monodroga en comprimidos de 10 mg en tres complejos
conjuntamente con tiamina en comprimidos y en uno con otros IFA en forma de
caacutepsulas comprimidos y jarabe Para coenzima Q10 se encontraron 9
presentaciones 6 en crema y 3 en caacutepsulas blandas de 30 mg En cuanto a
tiamina se encontroacute en 7 productos 2 complejos y en 5 como medicamento
monodroga en comprimidos de 10 mg e inyectable de 30 mg
En Estados Unidos52 estaban registrados 14 complejos vitamiacutenicos que
conteniacutean riboflavina tiamina y otros IFA cuya presentacioacuten era en inyectables y
las concentraciones oscilaban entre 1mg y 36 mg Para tiamina existiacutean dos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
51
medicamentos en los que se la encontraba como medicamento monodroga
inyectable y en concentracioacuten de 100 o 200 mgml
En Italia53 se encontraron 5 complejos con riboflavina en comprimidos
efervescente inyectable IM o en unguumlento oftaacutelmico sin datos de las
concentraciones Para coenzima Q10 se encontraron 6 presentaciones como
medicamento monodroga en concentracioacuten de 50 mg en caacutepsulas y en polvo
para uso oral Para tiamina se encontraron 10 presentaciones de las cuales en 4
estaba como medicamento monodroga 3 en inyectable y 1 en comprimidos de
300mg de los 6 restantes en 2 estaba combinada con riboflavina ademaacutes de
otros IFA las presentaciones eran comprimidos caacutepsulas inyectables y polvos
para uso oral no se encontraron concentraciones
En Peruacute54 estaban registrados 289 complejos conteniendo riboflavina En cuanto
a coenzima Q10 se encontraron 12 productos 5 como medicamento monodroga
en caacutepsulas de concentracioacuten 10mg 30mg y 100mg y el resto como
polivitamiacutenico en forma de caacutepsulas comprimidos y polvo oral Para tiamina
existiacutean 321 productos tres como monodroga un inyectable de 200mg y los
otros dos en tabletas de 100mg y 300mg y en los otros 318 en complejos como
jarabes comprimidos inyectables e incluso en emulsioacuten
En la Unioacuten Europea55 no se encontraron registros ni para riboflavina ni para
coenzima Q10 ni para tiamina
En las Tablas 7 a 9 se resume la informacioacuten descripta maacutes arriba para
riboflavina coenzima Q 10 y tiamina respectivamente
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
52
Tabla 7 Disponibilidad internacional de riboflavina
RIBOFLAVINA
PAIS (Agencia
reguladora)
Ndeg de Productos registrados
Composicioacuten del
Medicamento
Concentracioacuten (mg)
Forma Farmaceacuteutica
Brasil (ANVISA)
290 Asociacioacuten sd Caacutepsulas comprimidos solucioacuten oral
Bolivia (UNIMED)
0 - - -
Chile (ISP) 5 Monodroga 10 Comprimidos
3 Asociacioacuten sd
1 Asociacioacuten sd
EEUU (FDA)
14 Asociacioacuten 14 Inyectable
Italia (AIFA)
5 Asociacioacuten sd sd
Peruacute (PERUDIS)
289 Asociacioacuten sd sd
Unioacuten Europea
(EMA)
0 - - -
ANVISA Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria UNIMED Unidad de Medicamentos y Tecnologiacutea ISP Instituto de Salud Puacuteblica FDA Food and Drug Administration AIFA Agencia Italiana del Faacutermaco PERUDIS Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos EMA European Medicines Agencysd sin datos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
53
Tabla 8 Disponibilidad internacional de coenzima Q10
COENZIMA Q10
PAIS (Agencia
reguladora)
Ndeg de Productos registrados
Composicioacuten del
medicamento
Concentracioacuten (mg)
Forma Farmaceacuteutica
Brasil (ANVISA)
0 - - -
Bolivia (UNIMED)
0 - - -
Chile (ISP) 6 sd sd Crema
3 Monodroga 30 Caacutepsulas
EEUU (FDA)
0 - - -
Italia (AIFA) 6 sd 50 Polvo comprimidos
Peruacute (PERUDIS)
5 Monodroga 10 30 y 100 Caacutepsulas
7 Asociacioacuten sd Caacutepsulas
Unioacuten Europea
(EMA)
0 - - -
ANVISA Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria UNIMED Unidad de Medicamentos y Tecnologiacutea ISP Instituto de Salud Puacuteblica FDA Food and Drug Administration AIFA Agencia Italiana del Faacutermaco PERUDIS Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos EMA European Medicines Agency
sd sin datos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
54
Tabla 9 Disponibilidad internacional de tiamina
TIAMINA
PAIS (Agencia
reguladora)
Ndeg de Productos
registrados
Composicioacuten
del
medicamento
Concentracioacuten
(mg)
Forma
Farmaceacuteutica
Brasil (ANVISA) 53 Asociacioacuten sd Capsulas
comprimidos
inyectable
Bolivia (UNIMED) 0 - - -
Chile (ISP) 2 Asociacioacuten sd sd
5 Monodroga 10 Comprimidos
1 Monodroga 30 Inyectable
EEUU (FDA) 2 Monodroga 100 y 200 Inyectable
14 Asociacioacuten 1 Inyectable
Italia (AIFA) 3 Monodroga sd Inyectable
1 Monodroga 300 Comprimidos
6 Asociacioacuten sd sd
Peruacute (PERUDIS) 318 Asociacioacuten sd sd
Unioacuten Europea
(EMA)
0 - - -
ANVISA Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria UNIMED Unidad de Medicamentos y
Tecnologiacutea ISP Instituto de Salud Puacuteblica FDA Food and Drug Administration AIFA Agencia
Italiana del Faacutermaco PERUDIS Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos
EMA European Medicines Agency sd sin datos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
55
Resumiendo la tiamina de 300mg se puede conseguir en Bolivia Italia y Peruacute y la
de 100mg soacutelo en Peruacute La coenzima Q10 de 100mg estaacute disponible en Peruacute
mientras que la de 300mg no estaacute registrada en ninguacuten paiacutes Para riboflavina de
50mg no se encontraron presentaciones disponibles en ninguno de los paiacuteses
estudiados 47-55
Por otra parte es importante destacar que cuando se analizaron estos
medicamentos en el marco de los llamados MH en otros paiacuteses (problema de
disponibilidad similar a lo descripto en este trabajo) no se encontroacute a ninguno de
ellos aprobados en las listas de FDA66 ni de EMA67 para EM En la FDA la
riboflavina obtuvo la designacioacuten como MH en 2011 para el tratamiento de
keratocono y ectasia corneal seguida de cirugiacutea refractaria66 En la EMA un
medicamento a base de timidina fue designado en 2011 para el tratamiento de la
encefalomiopatiacutea mitocondrial neurogastrointestinal 67
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
56
CAPIacuteTULO 5 CONCLUSIONES
Dado que no existen datos epidemioloacutegicos publicados sobre los pacientes con
EM en Coacuterdoba tener un registro de quienes la padecen sobre la base de los
que retiran medicamentos en el SF del HNC aporta resultados relevantes que
pueden ser tomados como punto de partida para el inicio de investigaciones
locales maacutes exhaustivas El trabajo realizado a partir de un estudio
farmacoepidemioloacutegico permitioacute dar visibilidad a estos pacientes contribuyendo a
cuantificar los casos existentes y a describir sus caracteriacutesticas demograacuteficas y
cliacutenicas como asiacute tambieacuten los tratamientos farmacoloacutegicos empleados
Los medicamentos utilizados consistieron principalmente en complementos
vitamiacutenicos y el 50 son MND en nuestro paiacutes (riboflavina 50mg tiamina 100mg y
300mg y coenzima Q10 100mg y 300mg) El problema se hace maacutes grave al
confirmar que algunos faacutermacos tampoco estaacuten disponibles en otros paiacuteses
consultados por ejemplo la riboflavina no estaacute autorizada en la dosis y
composicioacuten prescripta en ninguno al igual que la coenzima Q10 de 300mg Esto
permite enfatizar la importancia que tiene su elaboracioacuten como medicamentos
magistrales para que los pacientes puedan acceder al tratamiento farmacoloacutegico
necesario
En base a los datos aportados por los profesionales sobre la farmacoterapia se
observariacutea el retardo yo la disminucioacuten en los siacutentomas contribuyendo al
mejoramiento de la calidad de vida del paciente y de su entorno familiar Esto
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
57
muestra la importancia de la realizacioacuten de estudios de vigilancia
farmacoepidemioloacutegica a traveacutes de seguimientos farmacoterapeacuteuticos y el trabajo
interdisciplinario
Estudios farmacoepidemioloacutegicos complementarios forman parte de las
proyecciones de esta investigacioacuten como asiacute tambieacuten la obtencioacuten de datos al
respecto a nivel nacional mediante la accioacuten conjunta con centros de salud de
otras provincias
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
58
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59 MEDICUSMUNDI Medicamentos y Desarrollo La realidad de los medicamentos un
viaje a rededor del mundo 2003 Pamplona
60 Garciacutea-Pentildeas JJ Autismo epilepsia y enfermedad mitocondrial puntos de
encuentro 8abr2008 Revista de Neurologiacutea 2008 Feb46(1) Acceso mayo 2012
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orbilidad122935788
61 Gonzaacutelez-Lamuntildeo D Garciacutea Fuentes M Enfermedades de base geneacutetica
Universidad de Cantabria Santander Anales del Sistema Sanitario de
Navarrav31supl2Pamplona2008 Acceso mayo 2012 Disponible en
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62 Garau Gomila M Barroso Peacuterez C Medicamentos hueacuterfanos y enfermedades raras
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ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
64
63 Buenas Praacutecticas de Preparacioacuten de Medicamentos Magistrales y Oficiales
Administracioacuten Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica (ANMAT)
Ministerio de Salud de la Nacioacuten Secretariacutea de Poliacuteticas Regulacioacuten e Institutos
Buenos Aires Argentina (2005) Disponible
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64 Arias I Paradela A Concheiro Aacute Martinez R Regueira A Vila JL Farmacotecnia
formas farmaceacuteuticas no esteacuteriles Acceso septiembre 2011 Disponible en
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65 Herrero de Tejada A Guiacutea para el desarrollo de Servicios Farmaceacuteuticos
Hospitalarios Formulaciones Magistrales 12 de Octubre Madrid Espantildea Octubre
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67 EUROPEAN UNION Register of designated Orphan Medicinal Products Acceso 1
de marzo 2012 Disponible enhttpeceuropaeuhealthdocumentscommunity-
registerhtmlalforphreghtm
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
65
CAPIacuteTULO 7 ANEXOS
ANEXO 1 BIOPSIA MUSCULAR
Anatomiacutea patoloacutegica sugestiva (fibras ragged red acuacutemulos subsarcoleacutemnicos)
Mitocondrias anoacutemalas en microscopiacutea electroacutenica
(ENFERMEDADESMITOCONDRIALES J Eiriacutes Puntildeal y M Castro-Gago)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
ANEXO 2 PLANILLA CON LOS DATOS REGISTRADOS DE CADA PACIENTE
IDdeg DIAGNOSTICO E1 E2 T1 PROCEDENCIA TRATAMIENTO B AM C SINTOMAS ANTECEDENTES
1 Miopatiacutea mitocondrial 21 a 26 a 5 a Villa Allende San
Juan
Riboflavina
Coenzima Q10
Redoxon
Zetrum
si - sin
FRR si no
fatiga-
hiporreflexia
osteotendinosa
con Hno Fiebre
reumatica
2 Glutaacutericoaciduria tipo II 1 a 2 a 1 a La Falda Riboflavina-carnitina no no hipotoniacutea sd
3 Miopatiacutea mitocondrial 54 a 55 a 1 a San Luis
Riboflavina-carnitina-
tiamina-redoxon-
marathon antiox-
si - sin
FRR si no
fatiga-ptosis
palpebral sin
4
Encefalomiopatiacutea
mitocondrial
Encefalomitocondriopatia
4 a 12 a 8 a Cruz del Eje
Catamarca
Riboflavina-carnitina-
tiamina-protavita-
levde cerveza
si si
ataxia-temblores-
problemas en la
diccion
conretraso
autismo ataxia
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
IDdeg DIAGNOSTICO E1 E2 T1 PROCEDENCIA TRATAMIENTO B AM C SINTOMAS ANTECEDENTES
5 Glutaacutericoaciduria tipo II
Deacuteficit de AcetilCoA 9 a 1 a 3 m Sta Rosa de Cala
Riboflavina-carnitina-
coenzima Q10-
redoxon-marathon-
dayamineral
no Si
hipotonia global-
rintildeones
agrandados
con hno
Metabolo
6 Oftalmolejiacutea Externa Plus 11 a 23 a 12 a Coacuterdoba
Riboflavina-carnitina-
tiamina-Coenzima Q
10-vitc-succinato de
sodio
si -
con
FRR
si sin ptosis palpebral sd
7 Sin diagnoacutestico especiacutefico 10 m San Pedro Norte Riboflavina-carnitina-
supradyn no si
hipo e hipertoniacutea-
temblores sd
8 Acidosis metaboacutelica 4 m Potrero de Garay Riboflavina-carnitina-
aacutec Foacutelico-biotina- no no hipotoniacutea sd
9 Encefalomiopatiacutea
mitocondrial 9 m 11 a
10a
y 3m Coacuterdoba
Riboflavina-carnitina-
berocca-memorex si si no
fatiga-hipo e
hiperreflexia
osteotendinosa-
espastismo
con hno
Convulsiones
hipoacusia
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
IDdeg DIAGNOSTICO E1 E2 T1 PROCEDENCIA TRATAMIENTO B AM C SINTOMAS ANTECEDENTES
10
Glutaacutericoaciduria tipo II oacute
Deacuteficit Muacuteltiple de
Deshidrogenasa
9 m 4 a 3a y
3 m La Rioja Riboflavina-carnitina no no hipotoniacutea sin
11 Oftalmolejiacutea Externa Plus 11 a 14 a 3 a Villa Dolores
Riboflavina-carnitina-
coenzima Q10-
redoxon-marathon-
dayami
si -
con
FRR
si no ataxia-temblor-
ptosis palpebral sin
12 Oftalmolejiacutea Externa Plus 13 a 28 a 15 a Santa Fe
Riboflavina-carnitina-
tiamina-Coenzima Q
10-vitc-succinato de
sodio
si -
con
FRR
no fatiga-ptosis
palpebral sin
13 Oftalmolejiacutea Externa Plus 25 a 33 a 8 a Coacuterdoba Coenzima Q 10 si - sin
FRR si no
fatiga-ptosis
palpebral-diplejia sd
14 Oftalmoplejia Progresiva 19 a 35 a 16 a Coacuterdoba Coenzima Q 10
si -
con
FRR
si no fatiga-ptosis
palpebral
con Hnos tios
primos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
IDdeg DIAGNOSTICO E1 E2 T1 PROCEDENCIA TRATAMIENTO B AM C SINTOMAS ANTECEDENTES
15 Oftalmoplejia Progresiva 25 a 28 a 3 a Coacuterdoba Coenzima Q 10
si -
con
FRR
si no fatiga-ptosis
palpebral
con Hnos tios
primos
16 Oftalmoplejia Progresiva 33 a 41 a 7 a Coacuterdoba Coenzima Q 10
si -
con
FRR
si no fatiga-ptosis
palpebral
con Hnos tios
primos
17 Oftalmoplejia Progresiva 31 a 42 a 8 a Coacuterdoba Coenzima Q 10
si -
con
FRR
si no fatiga-ptosis
palpebral
con Hnos tios
primos
E1= edad al comienzo de los siacutentomas E2= edad al confirmar el diagnoacutestico T1= tiempo entre comienzo de los siacutentomas y el diagnoacutestico AM= alteracioacuten en las
mitocondrias C= convulsiones B= biopsia de muacutesculo a=antildeos m=meses = por hipoglucemia
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
70
ANEXO 3 PRESENTACIONES A CONGRESOS Y
PUBLICACIONES
ldquoESTUDIO DE UTILIZACIOacuteN DE MEDICAMENTOS NO DISPONIBLES
(MND) EN UN SERVICIO DE FARMACIA HOSPITALARIO DE COacuteRDOBArdquo Fontana D
Bustos Fierro C Gavelli ME Pirazzini M Tartabini L Mazzieri MR XX Congreso
Farmaceacuteutico Argentino ldquoEl Farmaceacuteutico dentro de la Poliacutetica Sanitaria y Social
gestionando el cambiordquo4 al 6 de Agosto de 2011 Potrero de los Funes San Luis
Argentina
ldquoMITOCHONDRIAL DISEASES IN CORDOBA (ARGENTINA)
PHARMACOEPIDEMIOLOGICAL STUDYrdquo Autores Gavelli ME Mazzieri MR Guelbert N
Fontana D 2ordf Reunioacuten Internacional de Ciencias Farmaceacuteuticas 22 y 23 de Noviembre
de 2012 Facultad de Ciencias Bioquiacutemicas y Farmaceacuteuticas Universidad Nacional de
Rosario Rosario Santa Fe Argentina
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA)
ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOacuteGICO Gavelli ME Mazzieri MR Guelbert N Fontana
D Revista Bitacora Digital Vol1 Ndeg 1 Mayo del 2013 Disponible en
httprevistasunceduarindexphpBitacoraarticleview4621
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
9
Tabla Farmacoterapia prescripta para pacientes con EM
Disponibilidad nacional e internacional
IFA prescripto (ATC)
Pautas de tratamiento dosis frecuencia viacutea
Ndeg pacientes
()
Paiacutes en el que estaacute disponible
Riboflavina (A11HA04)
50mg6812hsoral 12 (71) Ninguno
CoenzimaQ10 (C01EB09)
100mg8hsoral 11 (64) Soacutelo en Peruacute
300mg24 hsoral Ninguno
Tiamina (A11DA01) 100mg8hsoral 10 (59) Soacutelo en Peruacute
300mg24hsoral Soacutelo en Peruacute Bolivia Italia
Carnitina (A16AA01) 50mg-1g681224hsoral 4 (24) Todos
Aacutecido Foacutelico (B03BB01)
1mg24hsoral 1 (6) Todos
Multivitaminas Seguacuten caso 10 (59) Todos
Otros (co-morbilidad)
Seguacuten caso 10 (59) Todos
Acetilcisteiacutena amoxicilina ampicilina ceftriaxona enalapril fenobarbital gentamicina lorazepam metilfenidato sulfato de hierro IFA ingrediente farmaceacuteutico activo Seguacuten consulta a ANMAT (Administracioacuten Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica Argentina) ANVISA (Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria Brasil) UNIMED (Unidad de Medicamentos y Tecnologiacutea Bolivia) ISP (Instituto de Salud Puacuteblica Chile) FDA (Food and Drug Administration EEUU) AIFA (Agencia Italiana del Faacutermaco Italia) PERUDIS (Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos Peruacute) EMA (European Medicines Agency Unioacuten Europea)
Dado que no existen datos epidemioloacutegicos publicados sobre los pacientes con
EM en Coacuterdoba Argentina tener un registro de quienes la padecen y los
tratamientos farmacoloacutegicos empleados aporta resultados que pueden ser el
punto de partida para investigaciones cliacutenicas maacutes exhaustivas
Palabras claves enfermedad mitocondrial medicamentos no disponibles
farmacoepidemiologiacutea
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
10
RESUMEN GRAacuteFICO
Medicamentos No Disponibles para Enfermedades Mitocondriales en Argentina
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
11
Mitochondrial diseases in Coacuterdoba (Argentina)
Pharmacoepidemiological study
SUMMARY
This field work aimed to determine the number of patients with mitochondrial
diseases (MD) under pharmacological treatment who are being treated at the city
of Coacuterdoba and acquired medications at the Pharmacy Department of the
ldquoHospital Nacional de Cliacutenicasrdquo (HNC) It was also of interest to describe the
demographic and clinical characteristics of these patients identify prescription its
dosage frequency and route of administration Finally its availability in Argentina
and others reference countries were verified
A retrospective observational study was conducted A list of patients with a
presumptive diagnosis of MD who retired pharmaceutical compounding between
April 2010 and December 2011 was obtained from a convenience sample using
the recipes received
This pharmacoepidemiological research allowed the detection of 17 patients with
MD in Coacuterdoba The 59 patients were women with an average age of 30 years
and they were the 82 from Coacuterdoba and the rest from the interior of the country
The specific diagnostics were progressive oftalmoplejy glutaricoaciduria type II
mitochondrial encefalomiopatia mitochondrial miopatia and the outhers
The drugs consisted mainly of vitamin supplements Fifty percent of them are not
available medicines in Argentina and some of them are not available in other
countries surveyed either (see Table) This situation emphasizes the importance of
their development as pharmaceutical compounding from the Pharmacy
Department of HNC
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
12
Table Treatments pharmacological prescribed for MD patients National and international Availability
IFA (ATC) Guide(dosesfrequencytract) Patients () Availability
Riboflavin (A11HA04)
50mg6812hsoral 12 (71) No
Coenzyme Q10
(C01EB09)
100mg8hsoral
300mg24hsoral 10 (59)
No (Yes Peru)
No
Thiamine (A11DA01)
100mg8hsoral
4 (24)
No (Yes Peru)
300mg24hsoral No (Yes Peru
Bolivia Italy)
Carnitine (A16AA01)
50mg-1g681224hsoral 11 (64) Yes
Folic Acid (B03BB01)
1mg24hsoral 1 (6) Yes
Multivitamins According to case 10 (59) Yes
Others (co-morbidity)
According to case 10 (59) Yes
Acetilcisteiacutena amoxicilina ampicilina ceftriaxona enalapril fenobarbital gentamicina lorazepam metilfenidato sulfato de hierro IFA ingrediente farmaceacuteutico activo Consulting by ANMAT (Administracioacuten Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica Argentina) ANVISA (Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria Brasil) UNIMED (Unidad de Medicamentos y Tecnologiacutea Bolivia) ISP (Instituto de Salud Puacuteblica Chile) FDA (Food and Drug Administration EEUU) AIFA (Agencia Italiana del Faacutermaco Italia) PERUDIS (Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos Peruacute) EMA (European Medicines Agency Unioacuten Europea)
Since there are no published epidemiological data in CordobaArgentina about
patients with MD the results are important for designing future more exhaustive
surveillance studies
Key words mitochondrial disease non available medicines
pharmacoepidemiolgy
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
13
CAPIacuteTULO 1 INTRODUCCIOacuteN
11- LA MITOCONDRIA
111- Definicioacuten
Las mitocondrias son organelas subcelulares claves en la generacioacuten de energiacutea
y esenciales para la supervivencia de la vida humana Son los compartimentos
responsables de generar maacutes del 90 de la energiacutea que el cuerpo necesita para
mantener la vida y apoyar el crecimiento 1-3
112- Formas y distribucioacuten de las mitocondrias
Las mitocondrias se caracterizan por tener formas filamentosas redondeadas o
helicoidales de 05 micras de ancho hasta entre 2 y 50 micras de largo y con
estructura homogeacutenea 1-3
Se encuentran cientos de miles de mitocondrias en el citoplasma de cada ceacutelula
eucariota del cuerpo con excepcioacuten de los gloacutebulos rojos de la sangre El nuacutemero
de mitocondrias depende del tipo de ceacutelulas como ejemplo 1000-1600
mitocondrias en hepatocitos 300000 mitocondrias en ovocitos o 1 mitocondria en
flagelados 1-3
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
14
Se distribuyen por todo el citoplasma pero si la ceacutelula es especializada las
mitocondrias se agruparan en las zonas donde hace falta maacutes energiacutea (tuacutebulos
renales conos y bastones espermatozoides y ceacutelulas musculares estriadas) 1-3
113- Caracteriacutesticas Estructurales de las mitocondrias
La mitocondria estaacute rodeada por un sistema de doble membrana externa e
interna separadas por un espacio intermembranas
La membrana mitocondrial externa es una estructura completamente permeable
con canales que permiten la difusioacuten libre de moleacuteculas pequentildeas El espacio
intermembranas tiene una composicioacuten similar a la del citosol La membrana
mitocondrial interna forma numerosos pliegues o crestas que se extienden hacia
el interior o matriz y que incrementan su superficie En esta membrana interna se
localiza el denominado sistema de fosforilacioacuten oxidativa (Oxphos) ya que ella
contiene maacutes del 70 de las proteiacutenas que intervienen en dicho proceso como
asiacute tambieacuten las sustancias que intervienen en el transporte de metabolitos entre el
citosol y la mitocondria Constituye tambieacuten una barrera funcional dado que es
Figura 1 Estructura de la Mitocondria
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
15
impermeable a la mayoriacutea de los iones y moleacuteculas pequentildeas siendo esto una
propiedad criacutetica necesaria para mantener el gradiente de protones que dirige la
fosforilacioacuten oxidativa Este sistema Oxphos consta de cinco complejos
multienzimaacuteticos (Tabla 1)1-4
Tabla 1 Complejos Mitocondriales sus nombres constituyentes y acciones
Complejo Nombre
Constituyentes
codificados
ADNmt
Accioacuten
I NADH-CoQ
oxidoreductasa 25 polipeacuteptidos 7 Oxidacioacuten NADH
II Succinato CoQ
oxidorreductasa 5 polipeacuteptidos 0
Oxidacioacuten sustratos FADH2
dependientes
III QH2 citocromo C
oxidorreductasa 11 subunidades 1
Oxidacioacuten sustratos NADH
y FADH2 dependientes
IV Citocromo C
oxidasa (COX) 13 subunidades 3
Transfiere equivalentes
reductores del citocromo C
al oxiacutegeno molecular
V ATP sintetasa
2 subunidades
12-14 polipeacuteptidos
2
Convierte gradiente
transmembrana en energiacutea
(ADP ATP)
NADH nicotinamida deshidrogenasa CoQ coenzima Q o ubiquinona
QH2 coenzima Q reducida o ubiquinol FADH2 flavin adenin dinucleoacutetido
COX citrocromo C oxidasa ATP adenosin trifosfato ADP adenosin difosfato
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
16
En la matriz mitocondrial estaacuten contenidos el aacutecido desoxirribonucleico
mitocondrial (ADNmt) y las enzimas responsables de las reacciones centrales del
metabolismo oxidativo 1-4
114- Funcioacuten de las mitocondrias
La funcioacuten principal de las mitocondrias es la produccioacuten de la energiacutea celular
mediante la oxidacioacuten enzimaacutetica de las moleacuteculas nutritivas en el ya mencionado
sistema Oxphos la que es acumulada en forma de adenosin trifosfato (ATP)
Tambieacuten tienen otras funciones en la fisiopatologiacutea celular tales como regulacioacuten
intracelular de calcio ioacutenico (Ca+2) termogeacutenesis y control de la apoptosis Son las
principales generadoras de especies reactivas del oxigeno en la ceacutelula y pueden
provocar la muerte celular por necrosis en condiciones de estreacutes oxidativo Son
claves en la generacioacuten de la energiacutea por ello son esenciales para la
supervivencia de la vida humana Estaacuten movieacutendose continuamente se parten se
deforman se fusionan 145
115- Sistema de reproduccioacuten de las mitocondrias
Las mitocondrias se reproducen mediante escisioacuten bipartita y contienen ADN
propio mitocondrial (ADNmt) que se replica cada vez que la organela se divide
Una de las particularidades de estos orgaacutenulos es la de tener reproduccioacuten
intracelular independiente ya que poseen un sistema geneacutetico con toda la
maquinaria necesaria para su expresioacuten es decir para replicar transcribir y
traducir la informacioacuten geneacutetica que contiene El ADNmt humano es una moleacutecula
circular compuesta por pares de bases que contiene informacioacuten para 37 genes
Entre ellos se encuentran 13 polipeacuteptidos que son subunidades de las enzimas de
cuatro de los cinco complejos multienzimaacuteticos del sistema Oxphos (7
subunidades del complejo I 1 del complejo III 3 del complejo IV y 2 del complejo
V ver tabla 1) El resto de los polipeacuteptidos componentes de estos complejos asiacute
como el complejo II completo estaacuten codificados en el ADN nuclear (ADNn)
Las mutaciones del ADNmt tienen caracteriacutesticas especiales debido a
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
17
1 Herencia materna las mitocondrias se heredan de la madre por lo que ella
transmite el genoma mitocondrial a todos sus hijos pero solo las mujeres lo
transmiten de nuevo a la siguiente generacioacuten
2 Heteroplasmia las copias mutadas del ADNmt suelen estar en las
mitocondrias mezcladas junto con copias normales
3 Segregacioacuten mitoacutetica en cada divisioacuten celular (mitosis) las moleacuteculas de
ADNmt se reparten al azar entre las ceacutelulas hijas pudiendo dar lugar a tres
situaciones posibles homoplasmia normal homoplasmia mutada y
heteroplasmia
4 Efecto umbral cada tejido tiene unas necesidades miacutenimas de ATP para su
buen funcionamiento Si eacutestas no son cubiertas por tener un exceso de
copias mutadas inicia siacutentomas de deficiencia de energiacutea Esto se conoce
como efecto umbral y es propio de cada tejido siendo los maacutes susceptibles
los de mayor necesidad energeacutetica (sistema nervioso y muacutesculo)
5 Alta tasa de mutacioacuten el ADNmt es muy vulnerable y presenta una tasa de
mutacioacuten muy superior al ADNn La tasa de mutacioacuten espontaacutenea del
ADNmt es 10 veces mayor que en el ADNn
6 Puede producirse un defecto en la produccioacuten de energiacutea cuando alguna
de las proteiacutenas que constituyen el sistema Oxphos no se genera
correctamente o bien cuando los componentes de la cadena no se
ensamblan bien entre ellos
7 Estos defectos pueden ser hereditarios o adquiridos Una causa frecuente
de defecto adquirido en la produccioacuten de energiacutea es el envejecimiento
Todas estas caracteriacutesticas descriptas condicionan que las enfermedades
mitocondriales sigan un patroacuten de transmisioacuten particular De forma autosoacutemica
(dominante o recesiva) para las alteraciones que tienen lugar en el ADNn y
vertical o materna para las alteraciones del ADNmt ya que como se expresoacute maacutes
arriba la mayoriacutea de las proteiacutenas del sistema Oxphos estaacuten codificadas por el
ADNn pero 13 de ellas lo hacen por el ADNmt Dicha circunstancia coadyuva a
la complejidad de las alteraciones debido a que pueden ser causadas por
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
18
mutaciones en los genes nucleares o mitocondriales Ambos sistemas geneacuteticos
interaccionan entre ellos de manera que el buen funcionamiento de la
fosforilacioacuten oxidativa depende tambieacuten de su correcta coordinacioacuten 1-5
12- LAS ENFERMEDADES MITOCONDRIALES (EM)
121- Definicioacuten de EM
Las Enfermedades Mitocondriales (EM) son un grupo heterogeacuteneo de
manifestaciones caracterizadas por la alteracioacuten geneacutetica estructural o
bioquiacutemica de las mitocondrias (definidas en la seccioacuten 111) que da como
resultado el mal funcionamiento de dichas organelas Se expresan mediante un
fenotipo complejo en la mayoriacutea de los pacientes 2
En estas enfermedades se genera cada vez menos energiacutea en el interior de la
ceacutelula debido a la disfuncioacuten de la cadena respiratoria producida por el fallo en el
sistema Oxphos que como ya se mencionoacute es la ruta final del metabolismo
energeacutetico mitocondrial y por consiguiente se produce una deficiencia en la
biosiacutentesis del ATP Entonces puede presentarse lesioacuten a nivel celular o incluso
la muerte de la ceacutelula y si este proceso se repite en todo el cuerpo los sistemas
completos comienzan a fallar y la vida de la persona que lo sufre estaacute en grave
riesgo 26-10
Dependiendo de queacute ceacutelulas resulten afectadas seraacuten los siacutentomas que se
pondraacuten de manifiesto vieacutendose alterados preferentemente los tejidos que
requieren altos niveles energeacuteticos como son el cerebro los nervios perifeacutericos
los ojos los muacutesculos esqueleacuteticos el corazoacuten y las glaacutendulas endocrinas por
esta caracteriacutestica principal de estas patologiacuteas como es el defecto en la
produccioacuten de ATP 125611
El factor comuacuten entre estas enfermedades es la perdida de la capacidad
metaboacutelica por parte de las mitocondrias de los tejidos o zonas afectadas El
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
19
metabolismo requiere de cientos de reacciones quiacutemicas y cuando uno o maacutes de
los intermediarios en estas reacciones no funcionan de forma adecuada hay una
crisis energeacutetica Como resultado los productos del metabolismo incompleto
pueden acumularse como veneno en el cuerpo Estos metabolitos toacutexicos pueden
interrumpir otras reacciones quiacutemicas importantes para la supervivencia celular
empeorando auacuten maacutes la crisis energeacutetica Ademaacutes pueden actuar como radicales
libres (sustancias reactivas que por siacute solas forman compuestos dantildeinos con otras
moleacuteculas) causando auacuten maacutes dantildeo a las mitocondrias a traveacutes del tiempo 8
La deficiencia de las proteiacutenas mitocondriales involucradas en el sistema Oxphos
y responsables de la siacutentesis de ATP puede estar causada por mutaciones en el
ADNmt o bien en genes nucleares (ADNn) que codifican para dichas proteiacutenas
Durante muchos antildeos soacutelo se habiacutean encontrado mutaciones en el ADNmt hoy
en diacutea se han comenzado a identificar genes nucleares codificantes de proteiacutenas
de los complejos del sistema Oxphos o responsables de su ensamblaje Entre las
mutaciones que originan EM se incluyen defectos del metabolismo del piruvato
ciclo de Krebs cadena respiratoria sistema Oxphos y oxidacioacuten de aacutecidos grasos
con la consiguiente deficiencia en la biosiacutentesis del ATP 15612
122- Manifestaciones cliacutenicas de las EM y sus causas
Las manifestaciones cliacutenicas de estas enfermedades son muy variadas y pueden
afectar a cualquiera yo todos los oacuterganos y tejidos ya que la siacutentesis de ATP se produce
en todos ellos y en cualquier etapa de la vida a cualquier edad Estas enfermedades
afectan principalmente a los nintildeos pero tambieacuten a adultos
Como ya se mencionoacute cuando existe un defecto en la produccioacuten de energiacutea las
reacciones metaboacutelicas que la requieren no funcionan eficazmente ni tampoco lo
hacen los oacuterganos y sistemas de nuestro organismo especialmente aqueacutellos
altamente dependientes de energiacutea para su funcionamiento (cerebro y sistema
nervioso en general muacutesculo hiacutegado rintildeoacuten) La mayoriacutea de los pacientes sufren
encefalopatiacutea y muchos otros oacuterganos pueden afectarse como hiacutegado rintildeoacuten
muacutesculo corazoacuten retina meacutedula oacutesea nervio perifeacuterico y paacutencreas
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
20
Para entender la multiplicidad de siacutentomas de las EM es necesario tener presente
lo explicado en la seccioacuten 115 Un defecto de la cadena respiratoria puede
heredarse por viacutea materna si estaacute causado por mutaciones del ADNmt de forma
autosoacutemica recesiva o autosoacutemica dominante si las mutaciones se producen en
un gen nuclear (ADNn) y en algunos casos pueden producirse esporaacutedicamente
Por otra parte una mutacioacuten del ADNn puede afectar el ADNmt como ocurre en
las delecciones muacuteltiples y las deplecciones que afectan al ADNmt pero la causa
son mutaciones en el ADNn
Con todo esto se observa que la variacioacuten de las manifestaciones de las EM
pueden ser explicadas no solo por la heterogenicidad en las mutaciones del
ADNmt sino tambieacuten por las que se producen en el ADNn o por fallas en el
transporte de proteiacutenas del citoplasma a la mitocondria y que estaacuten codificadas
por ADN nuclear los factores nucleares que intervienen en el correcto ensamble
de los complejos de la cadena respiratoria la integridad del ADNmt y la
replicacioacuten que demandan factores codificados en el ADNn o a modificaciones en
la bicapa lipiacutedica de la membrana interna de las mitocondrias en que la cadena
respiratoria estaacute embebida o a defectos producidos dado que las mitocondrias se
mueven en la ceacutelula se dividen por fisioacuten y se fusionan entre siacute
A todo lo anterior se antildeade que las mitocondrias tambieacuten pueden lesionarse por el
incremento del Ca+2 citosoacutelico y por el estreacutes oxidativo entre otros
Este amplio abanico de alteraciones en el metabolismo oxidativo mitocondrial
condiciona cuadros heterogeacuteneos englobados bajo la denominacioacuten de EM y se
presentan como patologiacuteas con manifestaciones cliacutenicas muy diversas dentro de
las enfermedades metaboacutelicas
En la severidad de la manifestacioacuten de la enfermedad intervienen varios factores
la naturaleza de la mutacioacuten el grado de heteroplasmia los requerimientos
energeacuteticos del tejido y la capacidad del tejido para compensar el dantildeo celular127
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
21
123- Clasificacioacuten de las EM
De acuerdo con lo expresado anteriormente la clasificacioacuten de los distintos tipos
de EM especiacuteficas es difiacutecil ya que pueden presentar una amplia variedad de
siacutentomas y signos que generalmente no se ajustan a fenotipos cliacutenicos puros o
preconcebidos
Esta heterogeneidad de las manifestaciones cliacutenicas morfoloacutegicas y bioquiacutemicas
de las EM hace que su clasificacioacuten se base comuacutenmente en las caracteriacutesticas
geneacuteticas de las mutaciones que en las manifestaciones cliacutenicas observadas a
pesar de que en algunos casos una misma mutacioacuten pueda dar lugar a fenotipos
cliacutenicos muy diversos y viceversa
Las patologiacuteas producidas por mutaciones del ADNmt tienen una evidente variada
expresioacuten cliacutenica en los seres humanos413 y pueden clasificarse en tres
categoriacuteas de acuerdo a si la lesioacuten es en el reordenamiento a gran escala o una
mutacioacuten puntual en el ARN de transferencia o una mutacioacuten puntual en los genes
que codifican proteiacutenas Los fenotipos maacutes comunes son14 siacutendrome de Kearns-
Sayre siacutendrome de Pearson la encefalopatiacutea mitocondrial la acidocis laacutectica con
episodios de apoplejiacutea (MELAS) entre otros
Dentro de las enfermedades producidas por mutaciones a nivel del ADNn se
encuentran el siacutendrome de Leigh y la mioglobinuria recurrente seguacuten el complejo
afectado 11
Por otra parte teniendo en cuenta las manifestaciones cliacutenicas se las puede
dividir en dos grupos uno con caracteriacutesticas neuroloacutegicas centrales (incluida
encefalopatiacutea episodios similares al accidente cerebrovascular crisis convulsivas
demencia y ataxia) y el otro con caracteriacutesticas neuroloacutegicas perifeacutericas (incluida
miopatiacutea oftalmoplejiacutea y neuropatiacutea perifeacuterica) 12
En las Miopatiacuteas Mitocondriales la participacioacuten muscular es praacutecticamente
exclusiva aunque pueden existir signos menores de afectacioacuten del SNC La
variabilidad cliacutenica es tambieacuten importante no pudieacutendose delimitar entidades
precisas la clasificacioacuten suele hacerse seguacuten la asociacioacuten de siacutentomas que
presenten 7
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
22
Por ello tanto el diagnoacutestico definitivo como el consejo geneacutetico son
extraordinariamente complejos y difiacuteciles Las enfermedades mitocondriales son
graves No obstante el diagnoacutestico y tratamiento tempranos pueden mejorar la
calidad de vida de algunos pacientes 11
124- Diagnoacutestico de EM
El diagnoacutestico de EM se debe considerar en todo paciente que presenta un
trastorno progresivo multisisteacutemico de causa desconocida con caracteriacutesticas
neuroloacutegicas predominantes como encefalopatiacutea accidentes cerebro-vasculares
crisis convulsivas demencia ataxia miopatiacutea oftalmoplejiacutea o neuropatiacutea
perifeacuterica 145
Aunque existen siacutendromes cliacutenicos perfectamente definidos en muchas
ocasiones el paciente presenta una asociacioacuten de siacutentomas y signos que pueden
modificarse a lo largo de la evolucioacuten del proceso por lo que el estudio de la EM
puede ser complejo El diagnoacutestico final ha de realizarse conjugando varios
factores cliacutenicos bioquiacutemicos (valoracioacuten de la actividad enzimaacutetica de los
complejos de la cadena respiratoria) anatomopatoloacutegicos y geneacuteticos Seguacuten los
resultados obtenidos podremos obtener un diagnoacutestico confirmatorio probable
posible o descartar la enfermedad 15
El diagnoacutestico de las enfermedades del metabolismo energeacutetico mitocondrial
puede resultar muy complejo Esto se debe esencialmente a dos factores
1- La presentacioacuten cliacutenica y las alteraciones bioquiacutemicas detectadas por el
anaacutelisis de metabolitos en fluidos bioloacutegicos no son especiacuteficas del defecto
metaboacutelico
2- Las pruebas bioquiacutemicas no siempre son informativas y la obtencioacuten de
resultados normales no descarta la presencia de una EM por ello en ocasiones
se requieren pruebas dinaacutemicas que pongan de manifiesto la alteracioacuten del
metabolismo energeacutetico
El diagnoacutestico definitivo de una EM es difiacutecil de realizar aunque existen
exaacutemenes de orientacioacuten y de confirmacioacuten que pueden resultar uacutetiles Dentro de
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
23
los primeros se describen la indagacioacuten sobre antecedentes familiares y
genealogiacutea el examen fiacutesico y neuroloacutegico la evaluacioacuten cardioloacutegica el examen
oftalmoloacutegico y auditivo los estudios endocrinoloacutegicos A ellos se suman meacutetodos
complementarios como los de neuroimaacutegenes (tomografiacutea axial computada
cerebral resonancia magneacutetica nuclear tomografiacutea por emisioacuten de fotoacuten uacutenico
cerebral SPECT cerebral) el electroencefalograma y los anaacutelisis de laboratorio
en orina y en sangre Dentro de los estudios confirmatorios la biopsia de muacutesculo
esqueleacutetico es la base para el diagnoacutestico de EM la presencia de FRR es
patognomoacutenico de un trastorno mitocondrial (Ver Anexo 1 imagen de FRR) Otras
pruebas colorimeacutetricas en el muacutesculo como citocromo C oxidasa ATPasa
nicotinamida deshidrogenasa y la presencia de liacutepidos orientan mucho al
diagnoacutestico Es fundamental el estudio de las mitocondrias por microscopia
electroacutenica (afectacioacuten mitocondrial por la presencia inclusiones para cristalinas
yo alteraciones estructurales) Tambieacuten se puede realizar biopsia de piel para
estudiar fibroblastos Exaacutemenes maacutes especiacuteficos consisten principalmente en la
deteccioacuten de alteraciones en el ADNmt que incluyen tanto reordenamientos
(delecciones duplicaciones) como mutaciones puntuales Dentro de los estudios
bioquiacutemicos se determina la actividad enzimaacutetica de cada complejo en muacutesculo u
otros tejidos y como estudio geneacutetico se realiza Southern blot 1215
Esto hace que el diagnoacutestico definitivo soacutelo se consiga en muchos casos tras una
larga serie de estudios bioquiacutemicos y moleculares en diferentes tejidos
especialmente en los maacutes afectados cliacutenicamente
125- Historia y Epidemiologiacutea de las EM
La primera descripcioacuten de un paciente con EM data del antildeo 1959 la cual fue
realizada por Luft En las siguientes deacutecadas numerosos pacientes fueron
reportados pero como se mencionoacute maacutes arriba todaviacutea es complejo arribar a un
diagnoacutestico precoz 4
Los caracteres moleculares baacutesicos y peculiares del sistema geneacutetico mitocondrial
se descubrieron al inicio de los antildeos ochenta y en 1988 se encontraron las
primeras mutaciones asociadas a enfermedades Desde entonces el nuacutemero de
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
24
mutaciones en el ADNmt y de enfermedades asociadas ha crecido y ha generado
lo que hoy se podriacutea llamar como medicina mitocondrial comprendiendo bajo
esta designacioacuten tanto a las miopatiacuteas mitocondriales como a las citopatias y a las
encefalopatiacuteas mitocondriales 16
La gravedad y el espectro de las EM parece en un primer vistazo
desproporcionado respecto a la cantidad tan pequentildea de ADNmt en el genoma
humano si lo comparamos con la cantidad de ADN presente en el nuacutecleo celular
(alrededor del 01 corresponde al ADNmt unos 37 genes frente al 999
restante unos 24000 genes nucleares) Sin embargo este hecho se debe a que
todo el ADNmt es codificante mientras que en el nuclear existen muacuteltiples
intrones no codificantes de genes en la mitocondria existen menos mecanismos
de reparacioacuten geneacutetica de posibles mutaciones o errores de lectura que en el
nuacutecleo y a que en este orgaacutenulo existe una gran presencia de radicales libres8
A pesar de la importancia que las EM han adquirido uacuteltimamente y de ser
responsables de una considerable morbilidad hasta ahora no se han realizado
estudios exhaustivos sobre su prevalencia en la poblacioacuten general Las razones
son muacuteltiples complejidad de las manifestaciones cliacutenicas necesidad de biopsias
musculares para su diagnoacutestico (no siempre se pueden detectar las mutaciones
en muestras de sangre) necesidad de secuenciar todo el genoma mitocondrial
para poder localizar mutaciones no detectadas hasta ahora problemas eacuteticos
para realizar anaacutelisis geneacuteticos presintomaacuteticos en nintildeos diagnoacutestico erroacuteneo de
muchos pacientes al no ser atendidos en centros especializados etceacutetera
Actualmente maacutes de 200 alteraciones del genoma mitocondrial fueron descriptas
pero la verdadera incidencia y prevalencia de los desoacuterdenes mitocondriales es
desconocida Se estima que la incidencia de las enfermedades mitocondriales es
de 1 en 5000 nacimientos4 Seguacuten datos recientes provenientes de estudios
epidemioloacutegicos globales afectan a 1 de cada 8000 personas de la poblacioacuten
general10 Debido a esta frecuencia de casos son consideradas enfermedades
raras (ER) 17-23
Cuando hablamos de ER nos referimos a aquellas que afectan a pocos pacientes
(baja prevalencia) que presentan gran dificultad en su diagnoacutestico que no tienen
ninguna manifestacioacuten cliacutenica hasta que no aparecen los primeros siacutentomas que
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
25
no tienen tratamiento efectivo ni se conocen medidas para prevenirlas La
Organizacioacuten Mundial de la Salud (OMS) las define como de baja prevalencia ya
que afectan de 650 a 1000 personas por cada milloacuten de habitantes (11500 -
11000)24 Sin embargo en paiacuteses con leyes al respecto cada paiacutes establece ese
liacutemite de una forma variable Oficialmente se establece 7510000 para EEUU17
410000 para Japoacuten18 110000 para Australia19 y 510000 para la Unioacuten
Europea20
La OMS estima que existen actualmente unas 6000 ER o de baja prevalencia en
el mundo y solo 1300 se estaacuten investigando Generalmente son enfermedades
graves evolutivas y que suponen un riesgo de vida o de invalidez croacutenica24
En Argentina las ER han tomado visibilidad recientemente Al igual que en paiacuteses
con leyes debido a la motivacioacuten de grupos de pacientes se han conformado
asociaciones que les permiten aunar esfuerzos en la buacutesqueda de soluciones Asiacute
en el antildeo 2002 fue creado el Grupo de Enlace Investigacioacuten y Soporte de ER
(Geiser) El mencionado grupo es la primera organizacioacuten no gubernamental sin
fines de lucro dedicada a mejorar la calidad de vida de las personas que viven
con ER Con un espiriacutetu similar tambieacuten existe la Federacioacuten Argentina de
Enfermedades Poco Frecuentes (Fadepof) que se conforma de numerosas
asociaciones de pacientes 2526 En el antildeo 2009 se sancionoacute una ley sobre ER en
la ciudad autoacutenoma de Buenos Aires27 y en el antildeo 2011 se consiguioacute una ley
nacional28 En ambos casos lo que se ha conseguido es que las ER sean
incluidas en la cobertura de las Obras Sociales y el Programa Meacutedico Obligatorio
126- Tratamiento de las EM
Los tratamientos utilizados en las EM presentan todaviacutea una serie de
interrogantes y limitaciones Actualmente no se encuentra ninguno especiacutefico
establecido para estos trastornos siendo en gran parte de apoyo a fin de
modificar el proceso de la enfermedad Estos pueden incluir el uso de agentes
farmacoloacutegicos nutricionales yo la realizacioacuten de ejercicios fiacutesicos Puesto que no
hay tratamiento curativo en la actualidad los objetivos de este son aliviar los
siacutentomas y retrasar la progresioacuten de la enfermedad 21029
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
26
La farmacoterapia utiliza vitaminas y estaacute orientada a reforzar la funcioacuten de la
cadena respiratoria (usando las moleacuteculas endoacutegenas apropiadas) disminuir la
acumulacioacuten de metabolitos toacutexicos y la produccioacuten de radicales libres Las
vitaminas y cofactores son compuestos necesarios para que las reacciones
quiacutemicas produzcan la energiacutea necesaria para un funcionamiento eficiente de las
ceacutelulas Las vitaminas son esenciales en las reacciones metaboacutelicas en el cuerpo
como catalizadores enzimaacuteticos o como coenzimas que transportan grupos
quiacutemicos entre las enzimas tambieacuten en muchos de los complejos enzimaacuteticos de
la respiracioacuten mitocondrial y otras pertenecen al grupo de antioxidantes dado
que actuacutean eliminando los radicales libres (en los casos de bloqueo en la cadena
respiratoria donde se acumulan sustratos o metabolitos toacutexicos) que intervienen
como aceptores de electrones y previenen el envejecimiento mitocondrial Todas
las vitaminas necesarias son aportadas por una dieta normal en personas sanas y
los cofactores especiacuteficos son sintetizados por su cuerpo Dado que estos hechos
no suceden asiacute en aquellas personas que padecen trastornos mitocondriales es
por lo que el uso de suplementos de vitaminas y cofactores es ampliamente
probado en ellos Debido a la naturaleza variada de las EM algunas terapias
pueden ser uacutetiles en muchos pero no en todos los pacientes Estos compuestos
adicionales pueden servir posiblemente para mejorar la funcioacuten de la enzima y
dar como resultado una mayor eficiencia en la generacioacuten de energiacutea o como
antioxidantes retardando la progresioacuten de la enfermedad 31214 Las vitaminas se
utilizan en general en megadosis y son la riboflavina o vitamina B2 ya que forma
parte de la cadena respiratoria y de varias acil-CoA deshidrogenasas la tiamina o
vitamina B1 por actuar como cofactor del complejo piruvato deshidrogenasa la
biotina o vitamina B8 porque participa como cofactor de la piruvato carboxilasa el
aacutecido ascoacuterbico o vitamina C y el α-tocoferol o vitamina E ya que actuacutean como
antioxidantes la L-carnitina o vitamina B11 que transporta aacutecidos grasos de
cadena larga al interior de la mitocondria Como nutrientes se encuentra la
creatina por ser sustrato para la siacutentesis de fosfocreatina reservorio de energiacutea
en tejido muscular y cerebral y la coenzima Q10 o ubiquinona que participa en la
cadena respiratoria transportando electrones y eliminando radicales libres 361529
Sobre esta uacuteltima se estaacuten llevando a cabo ensayos cliacutenicos de fase 2 30
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
27
Estos tratamientos presentan aspectos controvertidos y hasta ahora no existen
estudios basados en evidencia cientiacutefica que permitan comprobar su eficacia y
seguridad La naturaleza variada de estas patologiacuteas ocasiona que algunos
beneficios sean poco previsibles 31
La eficacia del tratamiento farmacoterapeacuteutico variacutea de paciente a paciente
dependiendo del trastorno exacto y de la gravedad del mismo Como regla
general las personas con problemas leves tienden a responder mejor al
tratamiento que aquellos en los que son maacutes graves En algunas circunstancias
el tratamiento se puede adaptar especiacuteficamente para el paciente y estaacute
comprobado que es eficaz mientras que en otra circunstancia es empiacuterico lo
que significa que tiene sentido pero que el beneficio de la terapeacuteutica no es
evidente o comprobado para ser eficaz En otros casos el tratamiento puede ser
beneficioso evidenciaacutendose de inmediato la mejoriacutea en alguacuten trastorno o puede
ser que tarde varios meses en notarse o que nunca pueda ser observada la
mejoriacutea aunque esteacute siendo eficaz para retrasar la enfermedad Otros pacientes
puede que no se beneficien con la terapia El tratamiento debe ser adaptado por
el meacutedico para satisfacer las necesidades de cada paciente
Maacutes allaacute de la farmacoterapia para la EM tambieacuten hay tratamientos estaacutendares
para alguno de los siacutentomas como son los anticonvulsivantes para la epilepsia la
terapia fiacutesica para los problemas motrices etc 3101429
En definitiva en estos pacientes con EM se plantean una serie de medidas que
estaacuten orientadas a no sobrecargar la cadena respiratoria mitocondrial sobre la
base de una dieta la administracioacuten de vitaminas y suplementos y evitando
situaciones que produzcan un alto gasto energeacutetico y que puedan llevar a una
acidosis laacutectica tales como infecciones fiebre estreacutes ejercicio extenuante
ayuno deshidratacioacuten y la administracioacuten de algunos faacutermacos que pueden
presentar cierto riesgo de toxicidad para la mitocondria Como es el caso de
algunos antiepileacutepticos como el valproato soacutedico que inhibe la fosforilacioacuten
oxidativa y afecta a la oxidacioacuten de los aacutecidos grasos como asiacute tambieacuten los
barbituacutericos las hidantoiacutenas y algunos antivirales antibioacuteticos y anesteacutesicos
Evitar el ayuno es quizaacutes la parte maacutes importante del tratamiento para la mayoriacutea
de las personas con trastornos metaboacutelicos El ayuno significa no comer durante
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
28
periacuteodos prolongados de tiempo Existen tambieacuten terapias de mantenimiento
encaminadas a evitar y corregir las descompensaciones metaboacutelicas Por otra
parte se deben controlar los diferentes oacuterganos que pueden afectarse
progresivamente 3133
Una cuestioacuten a destacar de la farmacoterapia especiacutefica para EM es que tanto los
aspectos epidemioloacutegicos como los propios de la patologiacutea contribuyen a la falta
de intereacutes de la industria en la investigacioacuten y desarrollo (I+D) de faacutermacos
apropiados En algunos paiacuteses con leyes especiacuteficas para la falta de
disponibilidad medicamentos con estas caracteriacutesticas son llamados hueacuterfanos
(MH)17-20 cuyo abordaje es difiacutecil y complejo Para el caso de las EM al igual que
para otras ER se destacan el desconocimiento de la patogenia la dificultad de
llegar al diagnoacutestico los pocos centros especializados la carencia de estudios
epidemioloacutegicos exhaustivos la inexistencia de tratamientos especiacuteficos y la falta
de disponibilidad de presentaciones comerciales adecuadas entre otros 33-35
Los MH estaacuten definidos legalmente en EEUU Japoacuten Australia y la Unioacuten Europea como aquellos necesarios
para el diagnoacutestico y tratamiento de ER (17-20)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
29
CAPITULO 2 PROBLEMA Y OBJETIVOS
21- PROBLEMA
En nuestro paiacutes no se encuentran datos publicados sobre el nuacutemero de pacientes
afectados con EM ni de los tratamientos empleados Sin embargo en estudios
farmacoepidemioloacutegicos locales dirigidos por la Prof Dra Mazzieri del
Departamento de Farmacia de la Facultad de Ciencias Quiacutemicas de la UNC se
detectaron medicamentos no disponibles (MND) para estas patologiacuteas debido a
la inexistencia en el mercado de presentaciones en la dosis o composicioacuten
adecuada35 Ademaacutes desde el Servicio de Farmacia (SF) del Hospital Nacional
de Cliacutenicas (HNC) de la ciudad de Coacuterdoba se observoacute la dispensacioacuten de
medicamentos elaborados como magistrales para pacientes con EM
El HNC es un centro asistencial de 3er nivel cuyo SF cuenta con un aacuterea
adecuada para la elaboracioacuten de Formulaciones Farmaceacuteuticas (FF)
contemplando buenas praacutecticas de elaboracioacuten o GMP elaborando maacutes de 70
productos catalogados como MND yo hueacuterfanos de suma importancia para
brindar asistencia a los pacientes que los necesitan En este sentido el SF del
HNC desarrolla los medicamentos para resolver el problema de salud de un
paciente en particular
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
30
Es frecuente que muchas decisiones de Salud Puacuteblica se tomen a partir de datos
generales y que globalizan los problemas Este proceso permite planificaciones
sencillas y aparentemente homogeacuteneas solo a corto plazo ya que no tienen en
cuenta las condiciones locales que influyen de manera determinante en cualquier
problema sanitario a abordar
Dentro del escenario descripto es que se consideroacute importante llevar a cabo una
investigacioacuten de campo local
Ademaacutes con el fin de identificar MND para EM este estudio incluyoacute un anaacutelisis de
la disponibilidad de los faacutermacos prescriptos en Argentina y en otros paiacuteses de
referencia tal como Brasil Bolivia Chile EEUU Italia Peruacute y en la Unioacuten
Europea
22- OBJETIVOS
221- Objetivo general
Realizar un estudio farmacoepidemioloacutegico descriptivo de los tratamientos
utilizados en EM en los pacientes atendidos en el SF del HNC de la ciudad
de Coacuterdoba
222- Objetivos especiacuteficos
Poner en evidencia la cantidad de pacientes con EM bajo tratamiento
farmacoloacutegico que se atienden en la ciudad de Coacuterdoba y que retiran
medicamentos en el SF del HNC
Describir las caracteriacutesticas demograacuteficas y cliacutenicas de los pacientes con
EM y los tratamientos que reciben
Identificar MND para EM en Argentina y paiacuteses de referencia
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
31
CAPITULO 3 METODOLOGIacuteA
31- LOS ESTUDIOS DE UTILIZACIOacuteN DE MEDICAMENTOS EN EL
CONTEXTO DE LA FARMACOEPIDEMIOLOGIacuteA
La realizacioacuten de este proyecto supone contar con un meacutetodo adecuado
proporcionado por la farmacoepidemiologiacutea ciencia que estudia el uso y el
impacto de los medicamentos en las poblaciones y que resulta de la conjuncioacuten
de la farmacologiacutea cliacutenica y de la epidemiologiacutea La primera estudia los efectos de
los medicamentos en los humanos y la segunda presta el meacutetodo37-42
Para estudiar el uso de los medicamentos en la poblacioacuten la
farmacoepidemiologiacutea propone herramientas uacutetiles como son los estudios de
utilizacioacuten de medicamentos (EUM) La OMS los definioacute como aquellos que tienen
como objetivo de anaacutelisis la comercializacioacuten distribucioacuten prescripcioacuten y uso de
medicamentos en una sociedad con acento especial sobre las consecuencias
meacutedicas sociales y econoacutemicas resultantes En general se desarrollan con la
finalidad de obtener informacioacuten sobre la praacutectica terapeacuteutica habitual y mejorar la
atencioacuten sanitaria de la poblacioacuten a traveacutes del uso racional de los medicamentos
Los EUM pueden aportar informacioacuten sobre cualquiera de los eslabones de la
cadena terapeacuteutica del faacutermaco desde la autorizacioacuten y el registro hasta su uso
por el paciente involucrando las diferentes etapas del suministro 38-43
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
32
Los EUM son estudios observacionales ya que proporcionan una descripcioacuten
sobre coacutemo se estaacuten utilizando los medicamentos en un contexto y en un
momento dado Los Servicios de Farmacia institucionales (de centros
asistenciales puacuteblicos o privados como hospitales cliacutenicas dispensarios etc)
son un punto estrateacutegico para la realizacioacuten de EUM ya que trabajan integrados
al equipo de salud y a los otros servicios cliacutenicos de la institucioacuten y cuentan con
profesionales farmaceacuteuticos en funciones asistenciales 38-43
32- TIPO DE ESTUDIO
Los tipos de estudios en farmacoepidemiologia tienen diferentes clasificaciones
una de ellas es seguacuten la clase de medios utilizados para obtener los datos
documental de campo o experimental 3841
Investigacioacuten documental es la que obtiene informacioacuten a traveacutes de
fuentes de caraacutecter documental o sea en documentos de cualquier
especie
Investigacioacuten de campo se apoya en informaciones que provienen de
entrevistas cuestionarios encuestas y observaciones y se realiza en el
propio sitio donde se encuentra el objeto de estudio
Investigacioacuten experimental es la que se encuentra dirigida a modificar la
realidad con el propoacutesito de crear el fenoacutemeno mismo que se indaga y asiacute
poder observarlo su informacioacuten la obtiene de la actividad intencional
realizada por el investigador
Por otro lado cuando no se realizan intervenciones sobre el factor estudiado
estamos ante los estudios observacionales que pueden clasificarse en 3841
Descriptivos o exploratorios sirven para formular las primeras hipoacutetesis
Analiacuteticos o explicativos para confirmar hipoacutetesis planteadas
En cualquiera de los dos casos si no existe secuencia temporal o sea la
identificacioacuten del suceso y de los factores se realiza en el mismo momento los
estudios se denominan transversales o de prevalencia Para el caso en que si
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
33
existe secuencia temporal se los llama longitudinales Estos a su vez pueden ser
prospectivos cuando se parte de la identificacioacuten de existencia o no de una causa
posible y se investiga la posterior aparicioacuten de un efecto nos encontramos ante
estudios de cohortes estudios de utilizacioacuten de medicamentos farmacovigilancia
etc o retrospectivos cuando por el contrario partimos de la identificacioacuten del
efecto y se investiga retrospectivamente la exposicioacuten a determinados posibles
factores de riesgo nos encontramos ante estudios caso-control estudios de
utilizacioacuten de medicamentos farmacovigilancia etc 3841
Teniendo en cuenta lo arriba explicado para cumplir con los objetivos propuestos
en nuestro estudio se disentildeoacute un estudio de campo observacional descriptivo
retrospectivo Participaron en la investigacioacuten profesionales del SF del HNC en
forma integrada con meacutedicos del mismo hospital del Centro de Enfermedades
Metaboacutelicas de Coacuterdoba (CEMECO) del Hospital de Nintildeos de la Santiacutesima
Trinidad (HN) y de consultorios privados (CP)
33- FUENTES DE DATOS Y PERIacuteODO DE ESTUDIO
Las fuentes de datos utilizadas fueron de diferente procedencia siendo el punto de
partida las recetas recibidas en el SF del HNC De alliacute se obtuvo un listado de 25
pacientes con diagnoacutestico presuntivo de EM y que retiraron medicamentos
magistrales entre abril del 2010 y diciembre del 2011 como asiacute tambieacuten los datos
correspondientes a los meacutedicos tratantes Una vez seleccionada la poblacioacuten de
estudio se pudo conocer queacute pacientes eran atendidos en la ciudad de Coacuterdoba y
contactar a los profesionales involucrados para entrevistarlos a fin de acceder a la
informacioacuten contenida en las historias cliacutenicas de los pacientes con diagnoacutestico de
EM
34- POBLACIOacuteN Y CRITERIOS DE INCLUSIOacuteN
Para los estudios farmacoepidemioloacutegicos la poblacioacuten o universo puede estar
representado por pacientes profesionales hospitales o centros sanitarios y
medicamentos y puede ser finita o infinita seguacuten se estudie toda la poblacioacuten o
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
34
una parte representativa de la misma muestra mediante la realizacioacuten de un
muestreo
Para nuestro trabajo de campo la poblacioacuten de estudio se definioacute usando un
muestro por conveniencia en el cual se seleccionaron directa e
intencionadamente los individuos de la poblacioacuten por tener faacutecil acceso a
ellos4445
Los criterios de inclusioacuten del estudio contemplaron a pacientes con diagnoacutestico
definitivo de EM y que fueran atendidos en la ciudad de Coacuterdoba Por lo tanto
cuando se aplicaron estos criterios a los 25 pacientes que retiraron medicamentos
del SF del HNC el no cumplimiento del primer requisito excluyoacute a 2 pacientes y
del segundo a 6 lo que permitioacute seguir trabajando con una muestra final de 17
individuos
35- REGISTRO O TOMA DE DATOS
Para recoger y sistematizar la informacioacuten de los pacientes y sus tratamientos se
disentildeoacute una planilla la cual contemploacute los resguardos eacuteticos de confidencialidad de
datos La mencionada planilla (Figura 2) permitioacute el registro de las siguientes
variables a estudiar
Datos demograacuteficos del paciente como el sexo (femenino y masculino) la
edad (0-3 antildeos 4-11 antildeos 12-25 antildeos 26-40 antildeos 41-60 antildeos) y la
procedencia (Coacuterdoba capital interior de Coacuterdoba interior del paiacutes)
Diagnoacutestico principal patologiacuteas concomitantes antecedentes patoloacutegicos
familiares (trastornos neuroloacutegicos y motrices) pruebas diagnoacutesticas
realizadas fechas de primera consulta y de diagnoacutestico final
Tratamientos farmacoloacutegicos prescriptos detallando nombre geneacuterico del
ingrediente farmaceacuteutico activo (IFA) dosis frecuencia viacutea de
administracioacuten e indicaciones
Profesional prescriptor o tratante y lugar de trabajo
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
35
Observaciones que fueron consideradas de importancia
ID DIAGNOS
TICO
MEacuteDICO E1 E2 T1 PROCE
DENCIA
TRATA
MIENTO
B AM C SINTO
MAS
ANTECE
DENTES
E1= edad al comienzo de los siacutentomas E2= edad al confirmar el diagnoacutestico T1= tiempo entre comienzo
de los siacutentomas y el diagnoacutestico AM= alteracioacuten en las mitocondrias C= convulsiones B= biopsia de
muacutesculo
Figura 2 Modelo de Planilla de Registro de Datos
36-ANAacuteLISIS DE LA DISPONIBILIDAD LOCAL E INTERNACIONAL
La confirmacioacuten de la disponibilidad de los medicamentos prescriptos se llevoacute a
cabo en varias etapas En la primera se clasificaron los grupos terapeacuteuticos de
cada faacutermaco o IFA seguacuten el coacutedigo Anatomo-Terapeacuteutico-Quiacutemico propuesto
por la OMS (ATC por sus siglas en ingleacutes) 46 En la segunda se determinoacute la
disponibilidad de los medicamentos prescriptos en Argentina Para lo cual en
primer lugar se investigoacute si estaban registrados y autorizados en nuestro paiacutes
mediante la consulta a la base de datos en liacutenea de la Administracioacuten Nacional de
Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica (ANMAT) 47 (figuras 3 y 4)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
36
Figura 3 Pantalla web de la Paacutegina Principal de ANMAT
r
Figura 4 Pantalla web para la consulta sobre medicamentos autorizados por
ANMAT
Luego para saber si se estaban comercializando efectivamente se consultoacute por
un lado la lista de medicamentos oficialmente comercializados (LOMAC) 48
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
37
disponible en la paacutegina web de ANMAT (Figura 5) y por otro lado se contactoacute en
forma directa (teleacutefono o e-mail) a los laboratorios autorizados
Figura 5 Pantalla web de consulta del LOMAC
En la tercera etapa se seleccionaron aquellos medicamentos con problemas de
disponibilidad en Argentina y se comparoacute con su situacioacuten a nivel internacional
Con este fin se examinaron sus registros de autorizacioacuten en las agencias
reguladoras de Brasil49 Bolivia50 Chile51 Estados Unidos52 Italia53 Peruacute54 y la
Unioacuten Europea55
37-PROCESAMIENTO Y ANAacuteLISIS DE LA INFORMACIOacuteN
La informacioacuten finalmente obtenida se ingresoacute en una base de datos y se
calcularon los indicadores descriptivos baacutesicos de cada variable (distribucioacuten de
frecuencias) En ambos casos se utilizoacute el Microsoft Office Excel 2007
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
38
CAPIacuteTULO 4 RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
El resultado de los casos analizados es de relevancia para un diagnoacutestico que
deja evidencia documentada y sistematizada de los datos demograacuteficos cliacutenicos y
farmacoterapeacuteuticos de los pacientes con EM en Coacuterdoba Si bien este estudio ha
registrado una muestra acotada a un SF hospitalario seguacuten datos aportados por
el CEMECO institucioacuten que nuclea a la mayoriacutea de los casos con EM el 70 de
los pacientes que atienden acuden al SF del HNC para obtener la medicacioacuten
prescripta Por lo tanto los resultados obtenidos dan una idea preliminar de la
prevalencia de la enfermedad en el aacutembito citado y de las posibilidades de
disponer de la farmacoterapia sugerida En el SF del HNC durante el 2011 se
dispensaron medicamentos magistrales para 2170 pacientes ambulatorios54 pero
solo 17 (08) teniacutean diagnoacutestico confirmado de EM lo que reflejariacutea una baja
prevalencia Aunque pueda parecer prematura la comparacioacuten es de hacer notar
que esta caracteriacutestica epidemioloacutegica es comuacuten a otros registros publicados en la
literatura internacional 345759
Entre los 17 pacientes incluidos en el estudio se encontraron 10 mujeres (59) y
7 varones (41) La edad media a diciembre de 2011 fue de 30 antildeos con un
amplio rango etario entre 4 y 60 antildeos (Tabla 2)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
39
Tabla 2 Distribucioacuten de pacientes con diagnoacutestico de EM por edad
Rango de edades (antildeos) Ndeg de pacientes ()
0 y 3 0 (0)
4 y 11 5 (29)
12 y 25 2 (12)
26 y 40 7 (41)
41 y 60 3 (18)
Edad a diciembre de 2011 EM enfermedad mitocondrial
Su distribucioacuten seguacuten su lugar de origen mostroacute que 14 (82) proveniacutean de la
provincia de Coacuterdoba distribuidos en partes iguales tanto para capital e interior
(Cruz del Eje San Pedro Norte La Falda Villa Allende Villa Dolores Santa Rosa
de Calamuchita Potrero de Garay) Los 3 pacientes restantes (18) eran
oriundos del interior del paiacutes (San Luis Misiones y La Rioja) Esta migracioacuten
puede explicarse por la falta de especialistas en estas enfermedades de baja
prevalencia en algunos lugares La mencionada situacioacuten obliga a los afectados a
trasladarse o deambular en busca de profesionales calificados situacioacuten
frecuentemente comentada en literatura especiacutefica 416345759
En referencia a la informacioacuten disponible sobre antecedentes familiares
relacionados a EM (Graacutefico 1) las HC mostraron que en 4 casos (24) no habiacutea
ninguna patologiacutea relacionada en 5 (29) faltaban datos en 1 (6) se encontroacute
historial de fiebre reumaacutetica y en 7 (41) los antecedentes eran referidos a
trastornos neuroloacutegicos y motrices entre los cuales se encontraron
-Caso 1 hermano que sufrioacute convulsiones febriles y hermana que sufre
hipoacusia unilateral
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
40
-Caso 2 tiacuteo paterno con ataxia y disartria a los 28 antildeos prima paterna de 4 antildeos
autista tiacuteo materno con retraso mental y tres hermanos sanos
-Caso 3 hermano fallecido a los 9 meses por metabolopatiacutea siacutendrome de Reye
hermana fallecida a los 4 antildeos con tumor de Wilmus y hermano de 6 antildeos que
sufrioacute convulsiones febriles
-Casos 4 5 6 y 7 hermanos tiacuteos primos con ptosis palpebral
Graacutefico 1 Antecedentes patoloacutegicos familiares
Entre los signos y siacutentomas evaluados que contribuyeron al diagnoacutestico se
registraron ataxia (n=2 12) convulsiones (n=3 18) fatiga (n=9 53) ptosis
palpebral (n=8 47) hipo e hiperreflexia (n=2 12) hipotoniacutea global (n=5 29)
y nefromegalia (n=1 6) (Graacutefico 2) Las situaciones mencionadas estaacuten
descriptas como parte de las consideraciones para la sospecha de EM 1558
Confirmando que entre las manifestaciones cliacutenicas maacutes comunes se encuentran
una o varias de las siguientes desoacuterdenes motores accidentes
cerebrovasculares convulsiones demencia intolerancia al ejercicio miopatiacutea
ptosis oftalmoplejiacutea retinopatiacutea pigmentaria atrofia oacuteptica ceguera sordera
cardiomiopatiacutea disfunciones hepaacuteticas y pancreaacuteticas diabetes defectos de
crecimiento anemia sideroblaacutestica pseudo obstruccioacuten intestinal nefropatiacuteas
41
624
29
trastornos neuroloacutegicos y motrices
fiebre reumaacutetica
sin antecedentes
sin datos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
41
acidosis metaboacutelica y otras maacutes secundarias El sistema nervioso es el afectado
con mayor frecuencia (en aproximadamente el 45 de los nintildeos) 111632
Graacutefico 2 Fundamentos Diagnoacutesticos
La revisioacuten de los diagnoacutesticos especiacuteficos de EM mostroacute 5 tipos de estas
patologiacuteas a saber encefalomiopatiacutea mitocondrial (n=2 12) miopatiacutea
mitocondrial (n=2 12) glutaacutericoaciduria tipo II (n=3 18) acidosis metaboacutelica
(n=1 6) y oftalmoplejiacutea progresiva (n=8 47) En 1 paciente (6) el tipo de EM
no estaba definido auacuten (Graacutefico 3)
71
1218
5347
126
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
42
Graacutefico 3 Diagnoacutesticos especiacuteficos
Respecto a los diagnoacutesticos especiacuteficos encontrados en este trabajo se destaca
como aspecto comuacuten a otros la dificultad para clasificarlos y para confirmarlos
Para confirmar los diagnoacutesticos descriptos se identificoacute en las HC la realizacioacuten
de diferentes pruebas de laboratorio y de anatomiacutea patoloacutegica que sirvieron para
evidenciar determinantes especiacuteficos de las EM Entre estos uacuteltimos se destaca la
biopsia de muacutesculo esqueleacutetico tentildeida con tricromo de Gomori que como se
expresoacute maacutes arriba es la piedra angular para el diagnoacutestico de patologiacutea
mitocondrial donde se evidencia con mucha frecuencia la presencia de FRR
(acumulacioacuten de mitocondrias anormales en tamantildeo y nuacutemero) Este hallazgo
patognomoacutenico en nuestro estudio se le practicoacute a 12 (71) pacientes de los
cuales 7 (58) presentaron FRR y 10 (59) alteracioacuten en las mitocondrias
(Graacutefico 2)
Las caracteriacutesticas especiacuteficas de EM son difiacuteciles de clasificar ya que pueden
presentar una amplia variedad de siacutentomas y signos que hasta ahora no se han
podido correlacionar a fenotipos cliacutenicos puros o preconcebidos Un gran nuacutemero
de autores en la bibliografiacutea consultada describe que una misma anomaliacutea
bioquiacutemica o molecular se asocia con diferentes fenotipos cliacutenicos un mismo
fenotipo cliacutenico puede obedecer a anomaliacuteas bioquiacutemicas o moleculares
46
18
12
12
6
6
oftalmoplejiacutea progresiva
glutaacutericoaciduria tipo II
encefalomiopatiacutea mitocondrial
miopatiacutea mitocondrial
acidosis metaboacutelica
sin definir
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
43
diferentes la severidad de la afectacioacuten cliacutenica no se correlaciona con la
intensidad del deacuteficit bioquiacutemico y por ultimo un oacutergano afectado bioquiacutemica y
molecularmente puede que se mantenga cliacutenicamente silente en un determinado
momento hasta que manifieste su disfuncioacuten al evolucionar el proceso4611131660
A pesar de los avances en el conocimiento de la enfermedad en muchos casos
no se llega al diagnoacutestico especiacutefico debido a que la mayoriacutea de los hospitales no
cuenta con un laboratorio especializado para enfermedades metaboacutelicas y por lo
tanto se realizan solamente las pruebas maacutes baacutesicas Sin embargo es posible el
enviacuteo de las muestras a otro laboratorio ya sea dentro o fuera del paiacutes
Otro dato encontrado en el estudio que refuerza el problema de la dificultad en
realizar los diagnoacutesticos es el tiempo transcurrido hasta su confirmacioacuten final Si
bien el 53 de los pacientes (n=9) comenzoacute con los siacutentomas antes de los 12
antildeos el diagnoacutestico definitivo pudo ser verificado posteriormente entre los 13 y 25
antildeos en la mayoriacutea de los casos (Tabla 3)
Tabla 3 Edades de comienzo de siacutentomas y de confirmacioacuten del diagnoacutestico de EM
Rango de edades
(antildeos)
Ndeg de pacientes () con
siacutentomas
Ndeg de pacientes () con
diagnoacutestico confirmado
0 a 1 6 (35) 1 (6)
2 a 12 3 (18) 4 (24)
13 a 25 5 (29) 2 (12)
26 a 40 2 (12) 5 (29)
41 a 60 1 (6) 3 (18)
Edad en la que comenzaron los siacutentomas EM enfermedad mitocondrial
A pesar de contar inicialmente con datos orientativos para la mayoriacutea de los
pacientes (n=12 71) se observoacute que el tiempo transcurrido hasta el diagnoacutestico
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
44
definitivo fue prolongado Por ejemplo de 6 pacientes que comenzaron con los
siacutentomas antes del antildeo soacutelo uno fue diagnosticado en ese antildeo (Graacutefico 4)
Graacutefico 4 Tiempo entre el 1deg siacutentoma y el diagnoacutestico definitivo
Este hecho que cobra auacuten maacutes relevancia si tenemos presente que la disfuncioacuten
de la cadena respiratoria mitocondrial es responsable de una gran variedad de
enfermedades tempranas por lo que una deteccioacuten precoz contribuiriacutea a evitar o
disminuir complicaciones posteriores3260
Cuando se analizaron los tratamientos farmacoloacutegicos instaurados a los pacientes
con EM confirmada se encontroacute a la riboflavina la L-carnitina la coenzima Q10
la tiamina la biotina la vitamina C el aacutecido foacutelico y a otros complejos vitamiacutenicos
En la Tabla 5 se detallan cada uno de ellos y las pautas de tratamiento
3 meses a 1 antildeo
1 a 5 antildeos 5 a 10 antildeos 10 a 16 antildeos
sin diagnostico
1=6
6=35
5=29
3=18
2=12
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
45
Tabla 5 IFA prescriptos pautas y cantidad de pacientes involucrados
IFA prescripto
(ATC)44
Pautas de
tratamiento
dosis frecuencia viacutea
Ndeg de pacientes ()
Riboflavina
(A11HA04)
50mg6812hsoral 12 (71)
CoenzimaQ10
(C01EB09)
100mg8hsoral
300mg24 hsoral
11 (64)
Tiamina (A11DA01) 100mg8hsoral
300mg24hsoral
10 (59)
Carnitina (A16AA01) 50mg-
1g681224hsoral
4 (24)
Aacutecido Foacutelico
(B03BB01)
1mg24hsoral 1 (6)
Multivitamiacutenicos Seguacuten caso 10 (59)
Otros(comorbilidad) Seguacuten caso 10 (59)
Acetil cisteiacutena amoxicilina ampicilina ceftriaxona enalapril fenobarbital
gentamicina lorazepam metilfenidato sulfato de hierro
IFA ingrediente farmaceacuteutico activo
A excepcioacuten de creatina y aacutecido lipoico los faacutermacos prescriptos por los meacutedicos
del HN y de CP y los dispensados en el SF del HNC como sus pautas de
tratamiento fueron coincidentes con lo descripto en literatura 1415
Algunos autores plantean que aunque en ciertos casos no haya evidencias
suficientes estos faacutermacos son necesarios en EM porque podriacutean encontrarse
disminuidos315 El principal propoacutesito de instaurar este tipo de tratamiento reside
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
46
en disminuir los siacutentomas para mejorar la calidad de vida de los pacientes En
contraste con el espectacular progreso en la comprensioacuten de las bases
bioquiacutemicas y moleculares de las EM lamentablemente todaviacutea existen
limitaciones en la posibilidades para tratarlas 31531
Por otra parte y si bien no fue un propoacutesito de este trabajo cabe destacar que de
lo registrado en las HC y de lo dialogado con los meacutedicos responsables se
pueden resaltar algunos aspectos referidos a la evolucioacuten de los pacientes en
relacioacuten al tratamiento farmacoloacutegico instaurado En el caso de los nintildeos se
describen mejoriacuteas a nivel de maduracioacuten psicomotriz (comienzan a sentarse
sostener la cabeza caminar hablar) En el caso de los adultos la mejoriacutea se veiacutea
reflejada en un mayor movimiento de las piernas una menor fatiga y la
consecuente posibilidad de realizar ejercicios Sin embargo tanto nintildeos como
adultos se encuentran polimedicados por lo que no seriacutea posible atribuir la
mejoriacutea a un faacutermaco en particular
Ademaacutes de los medicamentos especiacuteficos para EM se identificaron otros
empleados como tratamientos estaacutendares para alguno de los siacutentomas yo para
patologiacuteas concomitantes como el sulfato de hierro para casos de anemia
enalapril para pacientes que presentaron hipertensioacuten metilfenidato para
trastornos por deacuteficit de atencioacuten con hiperactividad acetil cisteiacutena para nintildeos con
afecciones respiratorias productivas lorazepan para pacientes que sufriacutean de
insomnio o ansiedad fenobarbital oacute aacutecido valproico para casos que presentaron
convulsiones yo hiperexcitacioacuten y antibioacuteticos como amoxicilina ampicilina
gentamicina y ceftriaxona para tratar diferentes patologiacuteas infecciosas
respiratorias generalmente
En el Anexo 2 se encuentra toda la informacioacuten demograacutefica cliacutenica y terapeacuteutica
recolectada de los pacientes estudiados
Para conocer la disponibilidad en Argentina de la farmacoterapia especiacutefica de
EM se consultoacute la disponibilidad en ANMAT (medicamentos registrados y
medicamentos actualmente comercializados) 4748 De este anaacutelisis se encontroacute lo
siguiente para cada medicamento
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
47
Riboflavina existiacutean 180 productos autorizados en los que estaba combinada con
enzimas con minerales u otras vitaminas Las concentraciones variaban entre
040mg y 32mg Las formas farmaceacuteuticas eran inyectables comprimidos
grageas caacutepsulas polvos granulados y soluciones
Tiamina habiacutea 314 productos autorizados combinada ya sea con
antiinflamatorios corticoides otras vitaminas y minerales Las formas
farmaceacuteuticas eran comprimidos soluciones caacutepsulas grageas e inyectables
Las concentraciones de tiamina en estos productos fueron entre 018mg y 250mg
En dos presentaciones que estaban canceladas se encontraba como
medicamento monodroga a concentraciones de 100mg y 250mg en comprimidos
y una no cancelada en inyectable de 100mg En 4 presentaciones se encontraba
como sulbutiamina en grageas de 20mg y 200mg En una presentacioacuten en forma
de granulado con cancelacioacuten en traacutemite y sin vigencia se encontraban ambas
riboflavina 100mg y tiamina 500mg
Coenzima Q10 se encontraron 33 presentaciones autorizadas del IFA En 2
presentaciones como medicamento monodroga en concentraciones de 30 y 50
mg que fueron canceladas en el 2004 y en una inyectable IM de 0012mg auacuten
vigente En los demaacutes productos estaba en comprimidos caacutepsulas y polvo
granulado en concentraciones entre 10mg y 100 mg vigentes solo16
Aacutecido Foacutelico habiacutea 270 productos autorizados como medicamento monodroga o
en combinacioacuten con otros IFA Las formas farmaceacuteuticas identificadas fueron en
comprimidos caacutepsulas grageas soluciones e inyectables Las concentraciones
variaban entre 002mg y 15mg
Carnitina existiacutean 71 productos registrados como medicamento monodroga o
combinada con otros IFA Las presentaciones disponibles eran soluciones
comprimidos e inyectables Las concentraciones eran entre 143mg y 1g
En la tabla 6 se resume el anaacutelisis de disponibilidad realizado para Argentina
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
48
Tabla 6 Disponibilidad Nacional seguacuten ANMAT47 y LOMAC48
IFA Ndeg de Productos registrados
Composicioacuten del
medicamento
Concentracioacuten (mg)
Forma Farmaceacuteutica
Ndeg de Productos
Riboflavina 180 Combinada con enzimas
minerales yo vitaminas
007849 - 0409 - 1- 2 - 25 -275 -
3- 5- 15 - 32
Inyectables comprimidos
grageas caacutepsulas polvos granulados
soluciones
31
0 Monodroga - - 0
Tiamina 313 Combinada con antiinflamatorios
corticoides vitaminas yo
minerales
0178ndash0523ndash25-5-15-25-30-40-50-97 -100 -170-250- 500
Comprimidos soluciones
grageas inyectables
4
1 Monodroga 100 Inyectable 1
Coenzima Q10
32 Combinada 10ndash15ndash30-60-100
Comprimidos caacutepsulas polvo
granulado
1
1 Monodroga 0012 Inyectable 0
Acido Foacutelico
190 Combinado 002226- 01-02-07-1-2-25-5-
75-10- 15
Comprimidos caacutepsulas grageas
soluciones inyectables
48
80 Monodroga 08-1-4-5-10-1000
Comprimidos caacutepsulas grageas
soluciones inyectables
41
Carnitina 23 Combinado 143 -100-500- 1000
Comprimidos soluciones inyectables
0
48 Monodroga 1-500-1000 Comprimidos soluciones inyectables
3
ANMAT Administracioacuten Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica LOMAC Listado oficial de medicamentos actualmente comercializado
Vigentes a diciembre de 2011
Problemas de disponibilidad
En 4 presentaciones se encuentra como sulbutiamina de 20 y 200 mg (vigente soacutelo la de 200mg)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
49
De este anaacutelisis y en comparacioacuten con las dosis y formas farmaceacuteuticas
prescriptas para los pacientes (ver tabla 5) se desprende que los MND en
Argentina son riboflavina 50mg tiamina 100mg y 300mg y coenzima Q10 100mg
y 300mg En los casos mencionados la causa de la no disponibilidad se relaciona
con la falta de registro como medicamento que contenga solo un IFA el que nos
interesa (medicamento monodroga) yo en las dosis necesarias para los pacientes
con EM 4748
La necesidad de los MND identificados quedoacute reflejada en la cantidad de
pacientes que los necesitaron ya que el 71 (n=12) teniacutea indicada riboflavina el
64 (n=11) coenzima Q10 y el 59 (n=10) tiamina (ver tabla 5) En el
Departamento de Elaboracioacuten de Formulaciones Farmaceacuteuticas del SF del HNC
la riboflavina la coenzima Q10 y la tiamina son elaborados como medicamentos
magistrales en forma de caacutepsulas en las concentraciones requeridas por los
meacutedicos para el tratamiento De este modo los pacientes con EM pudieron
disponer de la medicacioacuten adecuada
Si bien tenemos presente que en la actualidad la elaboracioacuten de medicamentos
estaacute en manos de los grandes laboratorios farmaceacuteuticos que la terapeacuteutica con
medicamentos es una praacutectica muy difundida usada y aceptada por los
profesionales y por la poblacioacuten en general y que existen numerosos y grandes
avances cientiacuteficos en cuanto al desarrollo de nuevas foacutermulas auacuten hoy se
observan enfermedades o patologiacuteas para las cuales no existe un tratamiento
farmacoloacutegico adecuado disponible ya sea por no encontrarse la dosis necesaria
o por no comercializarse el medicamento en el mercado por tratarse como ya se
mencionoacute de una ER 6162
Existen numerosas situaciones en las que se justifica que el farmaceacuteutico
hospitalario asuma la elaboracioacuten de formulaciones magistrales como una
solucioacuten alternativa a la problemaacutetica planteada siempre que se cumplan las
buenas praacutecticas de elaboracioacuten y se fundamente en criterios farmaceacuteuticos y
terapeacuteuticos basados en evidencia cientiacutefica6465Cabe recordar que las
formulaciones magistrales son las que se elaboran para un paciente
individualizado por el farmaceacuteutico en el laboratorio de su farmacia seguacuten
prescripcioacuten facultativa
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
50
En este contexto cobra mayor relevancia la Ley Nacional 26688 de Salud
Puacuteblica62 que declara de intereacutes nacional la investigacioacuten y produccioacuten puacuteblica de
medicamentos materias primas para la produccioacuten de medicamentos vacunas y
productos meacutedicos Dicha ley en el artiacuteculo 6ordm inciso e) tiene entre sus objetivos
el de promover la investigacioacuten desarrollo y produccioacuten de medicamentos
hueacuterfanos y en el artiacuteculo 10ordm contempla la elaboracioacuten en farmacias
hospitalarias bajo el control de las respectivas jurisdicciones
El anaacutelisis a nivel internacional se realizoacute para los tres MND identificados en el
estudio en paiacuteses con diferentes reglamentaciones y poliacuteticas sanitarias A
continuacioacuten se describe lo encontrado en cada uno de ellos
En Brasil49 se encontraron 290 productos conteniendo riboflavina como parte de
complejos vitamiacutenicos en caacutepsulas comprimidos y soluciones orales Respecto a
tiamina se identificaron 53 medicamentos contenieacutendola como multicomponente
en comprimidos capsulas o inyectables Sobre coenzima Q10 no se encontroacute
informacioacuten Las dosis de los IFA no estaban especificadas en la paacutegina web
consultada
En Bolivia50 no habiacutea nada registrado con riboflavina y coenzima Q Tiamina se
encontroacute como medicamento monodroga en inyectable de 100 mg y en
comprimidos de 300 mg
En Chile51 riboflavina estaba registrada en 5 productos en uno como
medicamento monodroga en comprimidos de 10 mg en tres complejos
conjuntamente con tiamina en comprimidos y en uno con otros IFA en forma de
caacutepsulas comprimidos y jarabe Para coenzima Q10 se encontraron 9
presentaciones 6 en crema y 3 en caacutepsulas blandas de 30 mg En cuanto a
tiamina se encontroacute en 7 productos 2 complejos y en 5 como medicamento
monodroga en comprimidos de 10 mg e inyectable de 30 mg
En Estados Unidos52 estaban registrados 14 complejos vitamiacutenicos que
conteniacutean riboflavina tiamina y otros IFA cuya presentacioacuten era en inyectables y
las concentraciones oscilaban entre 1mg y 36 mg Para tiamina existiacutean dos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
51
medicamentos en los que se la encontraba como medicamento monodroga
inyectable y en concentracioacuten de 100 o 200 mgml
En Italia53 se encontraron 5 complejos con riboflavina en comprimidos
efervescente inyectable IM o en unguumlento oftaacutelmico sin datos de las
concentraciones Para coenzima Q10 se encontraron 6 presentaciones como
medicamento monodroga en concentracioacuten de 50 mg en caacutepsulas y en polvo
para uso oral Para tiamina se encontraron 10 presentaciones de las cuales en 4
estaba como medicamento monodroga 3 en inyectable y 1 en comprimidos de
300mg de los 6 restantes en 2 estaba combinada con riboflavina ademaacutes de
otros IFA las presentaciones eran comprimidos caacutepsulas inyectables y polvos
para uso oral no se encontraron concentraciones
En Peruacute54 estaban registrados 289 complejos conteniendo riboflavina En cuanto
a coenzima Q10 se encontraron 12 productos 5 como medicamento monodroga
en caacutepsulas de concentracioacuten 10mg 30mg y 100mg y el resto como
polivitamiacutenico en forma de caacutepsulas comprimidos y polvo oral Para tiamina
existiacutean 321 productos tres como monodroga un inyectable de 200mg y los
otros dos en tabletas de 100mg y 300mg y en los otros 318 en complejos como
jarabes comprimidos inyectables e incluso en emulsioacuten
En la Unioacuten Europea55 no se encontraron registros ni para riboflavina ni para
coenzima Q10 ni para tiamina
En las Tablas 7 a 9 se resume la informacioacuten descripta maacutes arriba para
riboflavina coenzima Q 10 y tiamina respectivamente
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
52
Tabla 7 Disponibilidad internacional de riboflavina
RIBOFLAVINA
PAIS (Agencia
reguladora)
Ndeg de Productos registrados
Composicioacuten del
Medicamento
Concentracioacuten (mg)
Forma Farmaceacuteutica
Brasil (ANVISA)
290 Asociacioacuten sd Caacutepsulas comprimidos solucioacuten oral
Bolivia (UNIMED)
0 - - -
Chile (ISP) 5 Monodroga 10 Comprimidos
3 Asociacioacuten sd
1 Asociacioacuten sd
EEUU (FDA)
14 Asociacioacuten 14 Inyectable
Italia (AIFA)
5 Asociacioacuten sd sd
Peruacute (PERUDIS)
289 Asociacioacuten sd sd
Unioacuten Europea
(EMA)
0 - - -
ANVISA Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria UNIMED Unidad de Medicamentos y Tecnologiacutea ISP Instituto de Salud Puacuteblica FDA Food and Drug Administration AIFA Agencia Italiana del Faacutermaco PERUDIS Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos EMA European Medicines Agencysd sin datos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
53
Tabla 8 Disponibilidad internacional de coenzima Q10
COENZIMA Q10
PAIS (Agencia
reguladora)
Ndeg de Productos registrados
Composicioacuten del
medicamento
Concentracioacuten (mg)
Forma Farmaceacuteutica
Brasil (ANVISA)
0 - - -
Bolivia (UNIMED)
0 - - -
Chile (ISP) 6 sd sd Crema
3 Monodroga 30 Caacutepsulas
EEUU (FDA)
0 - - -
Italia (AIFA) 6 sd 50 Polvo comprimidos
Peruacute (PERUDIS)
5 Monodroga 10 30 y 100 Caacutepsulas
7 Asociacioacuten sd Caacutepsulas
Unioacuten Europea
(EMA)
0 - - -
ANVISA Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria UNIMED Unidad de Medicamentos y Tecnologiacutea ISP Instituto de Salud Puacuteblica FDA Food and Drug Administration AIFA Agencia Italiana del Faacutermaco PERUDIS Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos EMA European Medicines Agency
sd sin datos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
54
Tabla 9 Disponibilidad internacional de tiamina
TIAMINA
PAIS (Agencia
reguladora)
Ndeg de Productos
registrados
Composicioacuten
del
medicamento
Concentracioacuten
(mg)
Forma
Farmaceacuteutica
Brasil (ANVISA) 53 Asociacioacuten sd Capsulas
comprimidos
inyectable
Bolivia (UNIMED) 0 - - -
Chile (ISP) 2 Asociacioacuten sd sd
5 Monodroga 10 Comprimidos
1 Monodroga 30 Inyectable
EEUU (FDA) 2 Monodroga 100 y 200 Inyectable
14 Asociacioacuten 1 Inyectable
Italia (AIFA) 3 Monodroga sd Inyectable
1 Monodroga 300 Comprimidos
6 Asociacioacuten sd sd
Peruacute (PERUDIS) 318 Asociacioacuten sd sd
Unioacuten Europea
(EMA)
0 - - -
ANVISA Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria UNIMED Unidad de Medicamentos y
Tecnologiacutea ISP Instituto de Salud Puacuteblica FDA Food and Drug Administration AIFA Agencia
Italiana del Faacutermaco PERUDIS Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos
EMA European Medicines Agency sd sin datos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
55
Resumiendo la tiamina de 300mg se puede conseguir en Bolivia Italia y Peruacute y la
de 100mg soacutelo en Peruacute La coenzima Q10 de 100mg estaacute disponible en Peruacute
mientras que la de 300mg no estaacute registrada en ninguacuten paiacutes Para riboflavina de
50mg no se encontraron presentaciones disponibles en ninguno de los paiacuteses
estudiados 47-55
Por otra parte es importante destacar que cuando se analizaron estos
medicamentos en el marco de los llamados MH en otros paiacuteses (problema de
disponibilidad similar a lo descripto en este trabajo) no se encontroacute a ninguno de
ellos aprobados en las listas de FDA66 ni de EMA67 para EM En la FDA la
riboflavina obtuvo la designacioacuten como MH en 2011 para el tratamiento de
keratocono y ectasia corneal seguida de cirugiacutea refractaria66 En la EMA un
medicamento a base de timidina fue designado en 2011 para el tratamiento de la
encefalomiopatiacutea mitocondrial neurogastrointestinal 67
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
56
CAPIacuteTULO 5 CONCLUSIONES
Dado que no existen datos epidemioloacutegicos publicados sobre los pacientes con
EM en Coacuterdoba tener un registro de quienes la padecen sobre la base de los
que retiran medicamentos en el SF del HNC aporta resultados relevantes que
pueden ser tomados como punto de partida para el inicio de investigaciones
locales maacutes exhaustivas El trabajo realizado a partir de un estudio
farmacoepidemioloacutegico permitioacute dar visibilidad a estos pacientes contribuyendo a
cuantificar los casos existentes y a describir sus caracteriacutesticas demograacuteficas y
cliacutenicas como asiacute tambieacuten los tratamientos farmacoloacutegicos empleados
Los medicamentos utilizados consistieron principalmente en complementos
vitamiacutenicos y el 50 son MND en nuestro paiacutes (riboflavina 50mg tiamina 100mg y
300mg y coenzima Q10 100mg y 300mg) El problema se hace maacutes grave al
confirmar que algunos faacutermacos tampoco estaacuten disponibles en otros paiacuteses
consultados por ejemplo la riboflavina no estaacute autorizada en la dosis y
composicioacuten prescripta en ninguno al igual que la coenzima Q10 de 300mg Esto
permite enfatizar la importancia que tiene su elaboracioacuten como medicamentos
magistrales para que los pacientes puedan acceder al tratamiento farmacoloacutegico
necesario
En base a los datos aportados por los profesionales sobre la farmacoterapia se
observariacutea el retardo yo la disminucioacuten en los siacutentomas contribuyendo al
mejoramiento de la calidad de vida del paciente y de su entorno familiar Esto
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
57
muestra la importancia de la realizacioacuten de estudios de vigilancia
farmacoepidemioloacutegica a traveacutes de seguimientos farmacoterapeacuteuticos y el trabajo
interdisciplinario
Estudios farmacoepidemioloacutegicos complementarios forman parte de las
proyecciones de esta investigacioacuten como asiacute tambieacuten la obtencioacuten de datos al
respecto a nivel nacional mediante la accioacuten conjunta con centros de salud de
otras provincias
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
58
CAPIacuteTULO 6 BIBLIOGRAFIacuteA
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ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
65
CAPIacuteTULO 7 ANEXOS
ANEXO 1 BIOPSIA MUSCULAR
Anatomiacutea patoloacutegica sugestiva (fibras ragged red acuacutemulos subsarcoleacutemnicos)
Mitocondrias anoacutemalas en microscopiacutea electroacutenica
(ENFERMEDADESMITOCONDRIALES J Eiriacutes Puntildeal y M Castro-Gago)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
ANEXO 2 PLANILLA CON LOS DATOS REGISTRADOS DE CADA PACIENTE
IDdeg DIAGNOSTICO E1 E2 T1 PROCEDENCIA TRATAMIENTO B AM C SINTOMAS ANTECEDENTES
1 Miopatiacutea mitocondrial 21 a 26 a 5 a Villa Allende San
Juan
Riboflavina
Coenzima Q10
Redoxon
Zetrum
si - sin
FRR si no
fatiga-
hiporreflexia
osteotendinosa
con Hno Fiebre
reumatica
2 Glutaacutericoaciduria tipo II 1 a 2 a 1 a La Falda Riboflavina-carnitina no no hipotoniacutea sd
3 Miopatiacutea mitocondrial 54 a 55 a 1 a San Luis
Riboflavina-carnitina-
tiamina-redoxon-
marathon antiox-
si - sin
FRR si no
fatiga-ptosis
palpebral sin
4
Encefalomiopatiacutea
mitocondrial
Encefalomitocondriopatia
4 a 12 a 8 a Cruz del Eje
Catamarca
Riboflavina-carnitina-
tiamina-protavita-
levde cerveza
si si
ataxia-temblores-
problemas en la
diccion
conretraso
autismo ataxia
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
IDdeg DIAGNOSTICO E1 E2 T1 PROCEDENCIA TRATAMIENTO B AM C SINTOMAS ANTECEDENTES
5 Glutaacutericoaciduria tipo II
Deacuteficit de AcetilCoA 9 a 1 a 3 m Sta Rosa de Cala
Riboflavina-carnitina-
coenzima Q10-
redoxon-marathon-
dayamineral
no Si
hipotonia global-
rintildeones
agrandados
con hno
Metabolo
6 Oftalmolejiacutea Externa Plus 11 a 23 a 12 a Coacuterdoba
Riboflavina-carnitina-
tiamina-Coenzima Q
10-vitc-succinato de
sodio
si -
con
FRR
si sin ptosis palpebral sd
7 Sin diagnoacutestico especiacutefico 10 m San Pedro Norte Riboflavina-carnitina-
supradyn no si
hipo e hipertoniacutea-
temblores sd
8 Acidosis metaboacutelica 4 m Potrero de Garay Riboflavina-carnitina-
aacutec Foacutelico-biotina- no no hipotoniacutea sd
9 Encefalomiopatiacutea
mitocondrial 9 m 11 a
10a
y 3m Coacuterdoba
Riboflavina-carnitina-
berocca-memorex si si no
fatiga-hipo e
hiperreflexia
osteotendinosa-
espastismo
con hno
Convulsiones
hipoacusia
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
IDdeg DIAGNOSTICO E1 E2 T1 PROCEDENCIA TRATAMIENTO B AM C SINTOMAS ANTECEDENTES
10
Glutaacutericoaciduria tipo II oacute
Deacuteficit Muacuteltiple de
Deshidrogenasa
9 m 4 a 3a y
3 m La Rioja Riboflavina-carnitina no no hipotoniacutea sin
11 Oftalmolejiacutea Externa Plus 11 a 14 a 3 a Villa Dolores
Riboflavina-carnitina-
coenzima Q10-
redoxon-marathon-
dayami
si -
con
FRR
si no ataxia-temblor-
ptosis palpebral sin
12 Oftalmolejiacutea Externa Plus 13 a 28 a 15 a Santa Fe
Riboflavina-carnitina-
tiamina-Coenzima Q
10-vitc-succinato de
sodio
si -
con
FRR
no fatiga-ptosis
palpebral sin
13 Oftalmolejiacutea Externa Plus 25 a 33 a 8 a Coacuterdoba Coenzima Q 10 si - sin
FRR si no
fatiga-ptosis
palpebral-diplejia sd
14 Oftalmoplejia Progresiva 19 a 35 a 16 a Coacuterdoba Coenzima Q 10
si -
con
FRR
si no fatiga-ptosis
palpebral
con Hnos tios
primos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
IDdeg DIAGNOSTICO E1 E2 T1 PROCEDENCIA TRATAMIENTO B AM C SINTOMAS ANTECEDENTES
15 Oftalmoplejia Progresiva 25 a 28 a 3 a Coacuterdoba Coenzima Q 10
si -
con
FRR
si no fatiga-ptosis
palpebral
con Hnos tios
primos
16 Oftalmoplejia Progresiva 33 a 41 a 7 a Coacuterdoba Coenzima Q 10
si -
con
FRR
si no fatiga-ptosis
palpebral
con Hnos tios
primos
17 Oftalmoplejia Progresiva 31 a 42 a 8 a Coacuterdoba Coenzima Q 10
si -
con
FRR
si no fatiga-ptosis
palpebral
con Hnos tios
primos
E1= edad al comienzo de los siacutentomas E2= edad al confirmar el diagnoacutestico T1= tiempo entre comienzo de los siacutentomas y el diagnoacutestico AM= alteracioacuten en las
mitocondrias C= convulsiones B= biopsia de muacutesculo a=antildeos m=meses = por hipoglucemia
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
70
ANEXO 3 PRESENTACIONES A CONGRESOS Y
PUBLICACIONES
ldquoESTUDIO DE UTILIZACIOacuteN DE MEDICAMENTOS NO DISPONIBLES
(MND) EN UN SERVICIO DE FARMACIA HOSPITALARIO DE COacuteRDOBArdquo Fontana D
Bustos Fierro C Gavelli ME Pirazzini M Tartabini L Mazzieri MR XX Congreso
Farmaceacuteutico Argentino ldquoEl Farmaceacuteutico dentro de la Poliacutetica Sanitaria y Social
gestionando el cambiordquo4 al 6 de Agosto de 2011 Potrero de los Funes San Luis
Argentina
ldquoMITOCHONDRIAL DISEASES IN CORDOBA (ARGENTINA)
PHARMACOEPIDEMIOLOGICAL STUDYrdquo Autores Gavelli ME Mazzieri MR Guelbert N
Fontana D 2ordf Reunioacuten Internacional de Ciencias Farmaceacuteuticas 22 y 23 de Noviembre
de 2012 Facultad de Ciencias Bioquiacutemicas y Farmaceacuteuticas Universidad Nacional de
Rosario Rosario Santa Fe Argentina
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA)
ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOacuteGICO Gavelli ME Mazzieri MR Guelbert N Fontana
D Revista Bitacora Digital Vol1 Ndeg 1 Mayo del 2013 Disponible en
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ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
10
RESUMEN GRAacuteFICO
Medicamentos No Disponibles para Enfermedades Mitocondriales en Argentina
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
11
Mitochondrial diseases in Coacuterdoba (Argentina)
Pharmacoepidemiological study
SUMMARY
This field work aimed to determine the number of patients with mitochondrial
diseases (MD) under pharmacological treatment who are being treated at the city
of Coacuterdoba and acquired medications at the Pharmacy Department of the
ldquoHospital Nacional de Cliacutenicasrdquo (HNC) It was also of interest to describe the
demographic and clinical characteristics of these patients identify prescription its
dosage frequency and route of administration Finally its availability in Argentina
and others reference countries were verified
A retrospective observational study was conducted A list of patients with a
presumptive diagnosis of MD who retired pharmaceutical compounding between
April 2010 and December 2011 was obtained from a convenience sample using
the recipes received
This pharmacoepidemiological research allowed the detection of 17 patients with
MD in Coacuterdoba The 59 patients were women with an average age of 30 years
and they were the 82 from Coacuterdoba and the rest from the interior of the country
The specific diagnostics were progressive oftalmoplejy glutaricoaciduria type II
mitochondrial encefalomiopatia mitochondrial miopatia and the outhers
The drugs consisted mainly of vitamin supplements Fifty percent of them are not
available medicines in Argentina and some of them are not available in other
countries surveyed either (see Table) This situation emphasizes the importance of
their development as pharmaceutical compounding from the Pharmacy
Department of HNC
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
12
Table Treatments pharmacological prescribed for MD patients National and international Availability
IFA (ATC) Guide(dosesfrequencytract) Patients () Availability
Riboflavin (A11HA04)
50mg6812hsoral 12 (71) No
Coenzyme Q10
(C01EB09)
100mg8hsoral
300mg24hsoral 10 (59)
No (Yes Peru)
No
Thiamine (A11DA01)
100mg8hsoral
4 (24)
No (Yes Peru)
300mg24hsoral No (Yes Peru
Bolivia Italy)
Carnitine (A16AA01)
50mg-1g681224hsoral 11 (64) Yes
Folic Acid (B03BB01)
1mg24hsoral 1 (6) Yes
Multivitamins According to case 10 (59) Yes
Others (co-morbidity)
According to case 10 (59) Yes
Acetilcisteiacutena amoxicilina ampicilina ceftriaxona enalapril fenobarbital gentamicina lorazepam metilfenidato sulfato de hierro IFA ingrediente farmaceacuteutico activo Consulting by ANMAT (Administracioacuten Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica Argentina) ANVISA (Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria Brasil) UNIMED (Unidad de Medicamentos y Tecnologiacutea Bolivia) ISP (Instituto de Salud Puacuteblica Chile) FDA (Food and Drug Administration EEUU) AIFA (Agencia Italiana del Faacutermaco Italia) PERUDIS (Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos Peruacute) EMA (European Medicines Agency Unioacuten Europea)
Since there are no published epidemiological data in CordobaArgentina about
patients with MD the results are important for designing future more exhaustive
surveillance studies
Key words mitochondrial disease non available medicines
pharmacoepidemiolgy
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
13
CAPIacuteTULO 1 INTRODUCCIOacuteN
11- LA MITOCONDRIA
111- Definicioacuten
Las mitocondrias son organelas subcelulares claves en la generacioacuten de energiacutea
y esenciales para la supervivencia de la vida humana Son los compartimentos
responsables de generar maacutes del 90 de la energiacutea que el cuerpo necesita para
mantener la vida y apoyar el crecimiento 1-3
112- Formas y distribucioacuten de las mitocondrias
Las mitocondrias se caracterizan por tener formas filamentosas redondeadas o
helicoidales de 05 micras de ancho hasta entre 2 y 50 micras de largo y con
estructura homogeacutenea 1-3
Se encuentran cientos de miles de mitocondrias en el citoplasma de cada ceacutelula
eucariota del cuerpo con excepcioacuten de los gloacutebulos rojos de la sangre El nuacutemero
de mitocondrias depende del tipo de ceacutelulas como ejemplo 1000-1600
mitocondrias en hepatocitos 300000 mitocondrias en ovocitos o 1 mitocondria en
flagelados 1-3
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
14
Se distribuyen por todo el citoplasma pero si la ceacutelula es especializada las
mitocondrias se agruparan en las zonas donde hace falta maacutes energiacutea (tuacutebulos
renales conos y bastones espermatozoides y ceacutelulas musculares estriadas) 1-3
113- Caracteriacutesticas Estructurales de las mitocondrias
La mitocondria estaacute rodeada por un sistema de doble membrana externa e
interna separadas por un espacio intermembranas
La membrana mitocondrial externa es una estructura completamente permeable
con canales que permiten la difusioacuten libre de moleacuteculas pequentildeas El espacio
intermembranas tiene una composicioacuten similar a la del citosol La membrana
mitocondrial interna forma numerosos pliegues o crestas que se extienden hacia
el interior o matriz y que incrementan su superficie En esta membrana interna se
localiza el denominado sistema de fosforilacioacuten oxidativa (Oxphos) ya que ella
contiene maacutes del 70 de las proteiacutenas que intervienen en dicho proceso como
asiacute tambieacuten las sustancias que intervienen en el transporte de metabolitos entre el
citosol y la mitocondria Constituye tambieacuten una barrera funcional dado que es
Figura 1 Estructura de la Mitocondria
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
15
impermeable a la mayoriacutea de los iones y moleacuteculas pequentildeas siendo esto una
propiedad criacutetica necesaria para mantener el gradiente de protones que dirige la
fosforilacioacuten oxidativa Este sistema Oxphos consta de cinco complejos
multienzimaacuteticos (Tabla 1)1-4
Tabla 1 Complejos Mitocondriales sus nombres constituyentes y acciones
Complejo Nombre
Constituyentes
codificados
ADNmt
Accioacuten
I NADH-CoQ
oxidoreductasa 25 polipeacuteptidos 7 Oxidacioacuten NADH
II Succinato CoQ
oxidorreductasa 5 polipeacuteptidos 0
Oxidacioacuten sustratos FADH2
dependientes
III QH2 citocromo C
oxidorreductasa 11 subunidades 1
Oxidacioacuten sustratos NADH
y FADH2 dependientes
IV Citocromo C
oxidasa (COX) 13 subunidades 3
Transfiere equivalentes
reductores del citocromo C
al oxiacutegeno molecular
V ATP sintetasa
2 subunidades
12-14 polipeacuteptidos
2
Convierte gradiente
transmembrana en energiacutea
(ADP ATP)
NADH nicotinamida deshidrogenasa CoQ coenzima Q o ubiquinona
QH2 coenzima Q reducida o ubiquinol FADH2 flavin adenin dinucleoacutetido
COX citrocromo C oxidasa ATP adenosin trifosfato ADP adenosin difosfato
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
16
En la matriz mitocondrial estaacuten contenidos el aacutecido desoxirribonucleico
mitocondrial (ADNmt) y las enzimas responsables de las reacciones centrales del
metabolismo oxidativo 1-4
114- Funcioacuten de las mitocondrias
La funcioacuten principal de las mitocondrias es la produccioacuten de la energiacutea celular
mediante la oxidacioacuten enzimaacutetica de las moleacuteculas nutritivas en el ya mencionado
sistema Oxphos la que es acumulada en forma de adenosin trifosfato (ATP)
Tambieacuten tienen otras funciones en la fisiopatologiacutea celular tales como regulacioacuten
intracelular de calcio ioacutenico (Ca+2) termogeacutenesis y control de la apoptosis Son las
principales generadoras de especies reactivas del oxigeno en la ceacutelula y pueden
provocar la muerte celular por necrosis en condiciones de estreacutes oxidativo Son
claves en la generacioacuten de la energiacutea por ello son esenciales para la
supervivencia de la vida humana Estaacuten movieacutendose continuamente se parten se
deforman se fusionan 145
115- Sistema de reproduccioacuten de las mitocondrias
Las mitocondrias se reproducen mediante escisioacuten bipartita y contienen ADN
propio mitocondrial (ADNmt) que se replica cada vez que la organela se divide
Una de las particularidades de estos orgaacutenulos es la de tener reproduccioacuten
intracelular independiente ya que poseen un sistema geneacutetico con toda la
maquinaria necesaria para su expresioacuten es decir para replicar transcribir y
traducir la informacioacuten geneacutetica que contiene El ADNmt humano es una moleacutecula
circular compuesta por pares de bases que contiene informacioacuten para 37 genes
Entre ellos se encuentran 13 polipeacuteptidos que son subunidades de las enzimas de
cuatro de los cinco complejos multienzimaacuteticos del sistema Oxphos (7
subunidades del complejo I 1 del complejo III 3 del complejo IV y 2 del complejo
V ver tabla 1) El resto de los polipeacuteptidos componentes de estos complejos asiacute
como el complejo II completo estaacuten codificados en el ADN nuclear (ADNn)
Las mutaciones del ADNmt tienen caracteriacutesticas especiales debido a
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
17
1 Herencia materna las mitocondrias se heredan de la madre por lo que ella
transmite el genoma mitocondrial a todos sus hijos pero solo las mujeres lo
transmiten de nuevo a la siguiente generacioacuten
2 Heteroplasmia las copias mutadas del ADNmt suelen estar en las
mitocondrias mezcladas junto con copias normales
3 Segregacioacuten mitoacutetica en cada divisioacuten celular (mitosis) las moleacuteculas de
ADNmt se reparten al azar entre las ceacutelulas hijas pudiendo dar lugar a tres
situaciones posibles homoplasmia normal homoplasmia mutada y
heteroplasmia
4 Efecto umbral cada tejido tiene unas necesidades miacutenimas de ATP para su
buen funcionamiento Si eacutestas no son cubiertas por tener un exceso de
copias mutadas inicia siacutentomas de deficiencia de energiacutea Esto se conoce
como efecto umbral y es propio de cada tejido siendo los maacutes susceptibles
los de mayor necesidad energeacutetica (sistema nervioso y muacutesculo)
5 Alta tasa de mutacioacuten el ADNmt es muy vulnerable y presenta una tasa de
mutacioacuten muy superior al ADNn La tasa de mutacioacuten espontaacutenea del
ADNmt es 10 veces mayor que en el ADNn
6 Puede producirse un defecto en la produccioacuten de energiacutea cuando alguna
de las proteiacutenas que constituyen el sistema Oxphos no se genera
correctamente o bien cuando los componentes de la cadena no se
ensamblan bien entre ellos
7 Estos defectos pueden ser hereditarios o adquiridos Una causa frecuente
de defecto adquirido en la produccioacuten de energiacutea es el envejecimiento
Todas estas caracteriacutesticas descriptas condicionan que las enfermedades
mitocondriales sigan un patroacuten de transmisioacuten particular De forma autosoacutemica
(dominante o recesiva) para las alteraciones que tienen lugar en el ADNn y
vertical o materna para las alteraciones del ADNmt ya que como se expresoacute maacutes
arriba la mayoriacutea de las proteiacutenas del sistema Oxphos estaacuten codificadas por el
ADNn pero 13 de ellas lo hacen por el ADNmt Dicha circunstancia coadyuva a
la complejidad de las alteraciones debido a que pueden ser causadas por
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
18
mutaciones en los genes nucleares o mitocondriales Ambos sistemas geneacuteticos
interaccionan entre ellos de manera que el buen funcionamiento de la
fosforilacioacuten oxidativa depende tambieacuten de su correcta coordinacioacuten 1-5
12- LAS ENFERMEDADES MITOCONDRIALES (EM)
121- Definicioacuten de EM
Las Enfermedades Mitocondriales (EM) son un grupo heterogeacuteneo de
manifestaciones caracterizadas por la alteracioacuten geneacutetica estructural o
bioquiacutemica de las mitocondrias (definidas en la seccioacuten 111) que da como
resultado el mal funcionamiento de dichas organelas Se expresan mediante un
fenotipo complejo en la mayoriacutea de los pacientes 2
En estas enfermedades se genera cada vez menos energiacutea en el interior de la
ceacutelula debido a la disfuncioacuten de la cadena respiratoria producida por el fallo en el
sistema Oxphos que como ya se mencionoacute es la ruta final del metabolismo
energeacutetico mitocondrial y por consiguiente se produce una deficiencia en la
biosiacutentesis del ATP Entonces puede presentarse lesioacuten a nivel celular o incluso
la muerte de la ceacutelula y si este proceso se repite en todo el cuerpo los sistemas
completos comienzan a fallar y la vida de la persona que lo sufre estaacute en grave
riesgo 26-10
Dependiendo de queacute ceacutelulas resulten afectadas seraacuten los siacutentomas que se
pondraacuten de manifiesto vieacutendose alterados preferentemente los tejidos que
requieren altos niveles energeacuteticos como son el cerebro los nervios perifeacutericos
los ojos los muacutesculos esqueleacuteticos el corazoacuten y las glaacutendulas endocrinas por
esta caracteriacutestica principal de estas patologiacuteas como es el defecto en la
produccioacuten de ATP 125611
El factor comuacuten entre estas enfermedades es la perdida de la capacidad
metaboacutelica por parte de las mitocondrias de los tejidos o zonas afectadas El
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
19
metabolismo requiere de cientos de reacciones quiacutemicas y cuando uno o maacutes de
los intermediarios en estas reacciones no funcionan de forma adecuada hay una
crisis energeacutetica Como resultado los productos del metabolismo incompleto
pueden acumularse como veneno en el cuerpo Estos metabolitos toacutexicos pueden
interrumpir otras reacciones quiacutemicas importantes para la supervivencia celular
empeorando auacuten maacutes la crisis energeacutetica Ademaacutes pueden actuar como radicales
libres (sustancias reactivas que por siacute solas forman compuestos dantildeinos con otras
moleacuteculas) causando auacuten maacutes dantildeo a las mitocondrias a traveacutes del tiempo 8
La deficiencia de las proteiacutenas mitocondriales involucradas en el sistema Oxphos
y responsables de la siacutentesis de ATP puede estar causada por mutaciones en el
ADNmt o bien en genes nucleares (ADNn) que codifican para dichas proteiacutenas
Durante muchos antildeos soacutelo se habiacutean encontrado mutaciones en el ADNmt hoy
en diacutea se han comenzado a identificar genes nucleares codificantes de proteiacutenas
de los complejos del sistema Oxphos o responsables de su ensamblaje Entre las
mutaciones que originan EM se incluyen defectos del metabolismo del piruvato
ciclo de Krebs cadena respiratoria sistema Oxphos y oxidacioacuten de aacutecidos grasos
con la consiguiente deficiencia en la biosiacutentesis del ATP 15612
122- Manifestaciones cliacutenicas de las EM y sus causas
Las manifestaciones cliacutenicas de estas enfermedades son muy variadas y pueden
afectar a cualquiera yo todos los oacuterganos y tejidos ya que la siacutentesis de ATP se produce
en todos ellos y en cualquier etapa de la vida a cualquier edad Estas enfermedades
afectan principalmente a los nintildeos pero tambieacuten a adultos
Como ya se mencionoacute cuando existe un defecto en la produccioacuten de energiacutea las
reacciones metaboacutelicas que la requieren no funcionan eficazmente ni tampoco lo
hacen los oacuterganos y sistemas de nuestro organismo especialmente aqueacutellos
altamente dependientes de energiacutea para su funcionamiento (cerebro y sistema
nervioso en general muacutesculo hiacutegado rintildeoacuten) La mayoriacutea de los pacientes sufren
encefalopatiacutea y muchos otros oacuterganos pueden afectarse como hiacutegado rintildeoacuten
muacutesculo corazoacuten retina meacutedula oacutesea nervio perifeacuterico y paacutencreas
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
20
Para entender la multiplicidad de siacutentomas de las EM es necesario tener presente
lo explicado en la seccioacuten 115 Un defecto de la cadena respiratoria puede
heredarse por viacutea materna si estaacute causado por mutaciones del ADNmt de forma
autosoacutemica recesiva o autosoacutemica dominante si las mutaciones se producen en
un gen nuclear (ADNn) y en algunos casos pueden producirse esporaacutedicamente
Por otra parte una mutacioacuten del ADNn puede afectar el ADNmt como ocurre en
las delecciones muacuteltiples y las deplecciones que afectan al ADNmt pero la causa
son mutaciones en el ADNn
Con todo esto se observa que la variacioacuten de las manifestaciones de las EM
pueden ser explicadas no solo por la heterogenicidad en las mutaciones del
ADNmt sino tambieacuten por las que se producen en el ADNn o por fallas en el
transporte de proteiacutenas del citoplasma a la mitocondria y que estaacuten codificadas
por ADN nuclear los factores nucleares que intervienen en el correcto ensamble
de los complejos de la cadena respiratoria la integridad del ADNmt y la
replicacioacuten que demandan factores codificados en el ADNn o a modificaciones en
la bicapa lipiacutedica de la membrana interna de las mitocondrias en que la cadena
respiratoria estaacute embebida o a defectos producidos dado que las mitocondrias se
mueven en la ceacutelula se dividen por fisioacuten y se fusionan entre siacute
A todo lo anterior se antildeade que las mitocondrias tambieacuten pueden lesionarse por el
incremento del Ca+2 citosoacutelico y por el estreacutes oxidativo entre otros
Este amplio abanico de alteraciones en el metabolismo oxidativo mitocondrial
condiciona cuadros heterogeacuteneos englobados bajo la denominacioacuten de EM y se
presentan como patologiacuteas con manifestaciones cliacutenicas muy diversas dentro de
las enfermedades metaboacutelicas
En la severidad de la manifestacioacuten de la enfermedad intervienen varios factores
la naturaleza de la mutacioacuten el grado de heteroplasmia los requerimientos
energeacuteticos del tejido y la capacidad del tejido para compensar el dantildeo celular127
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
21
123- Clasificacioacuten de las EM
De acuerdo con lo expresado anteriormente la clasificacioacuten de los distintos tipos
de EM especiacuteficas es difiacutecil ya que pueden presentar una amplia variedad de
siacutentomas y signos que generalmente no se ajustan a fenotipos cliacutenicos puros o
preconcebidos
Esta heterogeneidad de las manifestaciones cliacutenicas morfoloacutegicas y bioquiacutemicas
de las EM hace que su clasificacioacuten se base comuacutenmente en las caracteriacutesticas
geneacuteticas de las mutaciones que en las manifestaciones cliacutenicas observadas a
pesar de que en algunos casos una misma mutacioacuten pueda dar lugar a fenotipos
cliacutenicos muy diversos y viceversa
Las patologiacuteas producidas por mutaciones del ADNmt tienen una evidente variada
expresioacuten cliacutenica en los seres humanos413 y pueden clasificarse en tres
categoriacuteas de acuerdo a si la lesioacuten es en el reordenamiento a gran escala o una
mutacioacuten puntual en el ARN de transferencia o una mutacioacuten puntual en los genes
que codifican proteiacutenas Los fenotipos maacutes comunes son14 siacutendrome de Kearns-
Sayre siacutendrome de Pearson la encefalopatiacutea mitocondrial la acidocis laacutectica con
episodios de apoplejiacutea (MELAS) entre otros
Dentro de las enfermedades producidas por mutaciones a nivel del ADNn se
encuentran el siacutendrome de Leigh y la mioglobinuria recurrente seguacuten el complejo
afectado 11
Por otra parte teniendo en cuenta las manifestaciones cliacutenicas se las puede
dividir en dos grupos uno con caracteriacutesticas neuroloacutegicas centrales (incluida
encefalopatiacutea episodios similares al accidente cerebrovascular crisis convulsivas
demencia y ataxia) y el otro con caracteriacutesticas neuroloacutegicas perifeacutericas (incluida
miopatiacutea oftalmoplejiacutea y neuropatiacutea perifeacuterica) 12
En las Miopatiacuteas Mitocondriales la participacioacuten muscular es praacutecticamente
exclusiva aunque pueden existir signos menores de afectacioacuten del SNC La
variabilidad cliacutenica es tambieacuten importante no pudieacutendose delimitar entidades
precisas la clasificacioacuten suele hacerse seguacuten la asociacioacuten de siacutentomas que
presenten 7
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
22
Por ello tanto el diagnoacutestico definitivo como el consejo geneacutetico son
extraordinariamente complejos y difiacuteciles Las enfermedades mitocondriales son
graves No obstante el diagnoacutestico y tratamiento tempranos pueden mejorar la
calidad de vida de algunos pacientes 11
124- Diagnoacutestico de EM
El diagnoacutestico de EM se debe considerar en todo paciente que presenta un
trastorno progresivo multisisteacutemico de causa desconocida con caracteriacutesticas
neuroloacutegicas predominantes como encefalopatiacutea accidentes cerebro-vasculares
crisis convulsivas demencia ataxia miopatiacutea oftalmoplejiacutea o neuropatiacutea
perifeacuterica 145
Aunque existen siacutendromes cliacutenicos perfectamente definidos en muchas
ocasiones el paciente presenta una asociacioacuten de siacutentomas y signos que pueden
modificarse a lo largo de la evolucioacuten del proceso por lo que el estudio de la EM
puede ser complejo El diagnoacutestico final ha de realizarse conjugando varios
factores cliacutenicos bioquiacutemicos (valoracioacuten de la actividad enzimaacutetica de los
complejos de la cadena respiratoria) anatomopatoloacutegicos y geneacuteticos Seguacuten los
resultados obtenidos podremos obtener un diagnoacutestico confirmatorio probable
posible o descartar la enfermedad 15
El diagnoacutestico de las enfermedades del metabolismo energeacutetico mitocondrial
puede resultar muy complejo Esto se debe esencialmente a dos factores
1- La presentacioacuten cliacutenica y las alteraciones bioquiacutemicas detectadas por el
anaacutelisis de metabolitos en fluidos bioloacutegicos no son especiacuteficas del defecto
metaboacutelico
2- Las pruebas bioquiacutemicas no siempre son informativas y la obtencioacuten de
resultados normales no descarta la presencia de una EM por ello en ocasiones
se requieren pruebas dinaacutemicas que pongan de manifiesto la alteracioacuten del
metabolismo energeacutetico
El diagnoacutestico definitivo de una EM es difiacutecil de realizar aunque existen
exaacutemenes de orientacioacuten y de confirmacioacuten que pueden resultar uacutetiles Dentro de
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
23
los primeros se describen la indagacioacuten sobre antecedentes familiares y
genealogiacutea el examen fiacutesico y neuroloacutegico la evaluacioacuten cardioloacutegica el examen
oftalmoloacutegico y auditivo los estudios endocrinoloacutegicos A ellos se suman meacutetodos
complementarios como los de neuroimaacutegenes (tomografiacutea axial computada
cerebral resonancia magneacutetica nuclear tomografiacutea por emisioacuten de fotoacuten uacutenico
cerebral SPECT cerebral) el electroencefalograma y los anaacutelisis de laboratorio
en orina y en sangre Dentro de los estudios confirmatorios la biopsia de muacutesculo
esqueleacutetico es la base para el diagnoacutestico de EM la presencia de FRR es
patognomoacutenico de un trastorno mitocondrial (Ver Anexo 1 imagen de FRR) Otras
pruebas colorimeacutetricas en el muacutesculo como citocromo C oxidasa ATPasa
nicotinamida deshidrogenasa y la presencia de liacutepidos orientan mucho al
diagnoacutestico Es fundamental el estudio de las mitocondrias por microscopia
electroacutenica (afectacioacuten mitocondrial por la presencia inclusiones para cristalinas
yo alteraciones estructurales) Tambieacuten se puede realizar biopsia de piel para
estudiar fibroblastos Exaacutemenes maacutes especiacuteficos consisten principalmente en la
deteccioacuten de alteraciones en el ADNmt que incluyen tanto reordenamientos
(delecciones duplicaciones) como mutaciones puntuales Dentro de los estudios
bioquiacutemicos se determina la actividad enzimaacutetica de cada complejo en muacutesculo u
otros tejidos y como estudio geneacutetico se realiza Southern blot 1215
Esto hace que el diagnoacutestico definitivo soacutelo se consiga en muchos casos tras una
larga serie de estudios bioquiacutemicos y moleculares en diferentes tejidos
especialmente en los maacutes afectados cliacutenicamente
125- Historia y Epidemiologiacutea de las EM
La primera descripcioacuten de un paciente con EM data del antildeo 1959 la cual fue
realizada por Luft En las siguientes deacutecadas numerosos pacientes fueron
reportados pero como se mencionoacute maacutes arriba todaviacutea es complejo arribar a un
diagnoacutestico precoz 4
Los caracteres moleculares baacutesicos y peculiares del sistema geneacutetico mitocondrial
se descubrieron al inicio de los antildeos ochenta y en 1988 se encontraron las
primeras mutaciones asociadas a enfermedades Desde entonces el nuacutemero de
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
24
mutaciones en el ADNmt y de enfermedades asociadas ha crecido y ha generado
lo que hoy se podriacutea llamar como medicina mitocondrial comprendiendo bajo
esta designacioacuten tanto a las miopatiacuteas mitocondriales como a las citopatias y a las
encefalopatiacuteas mitocondriales 16
La gravedad y el espectro de las EM parece en un primer vistazo
desproporcionado respecto a la cantidad tan pequentildea de ADNmt en el genoma
humano si lo comparamos con la cantidad de ADN presente en el nuacutecleo celular
(alrededor del 01 corresponde al ADNmt unos 37 genes frente al 999
restante unos 24000 genes nucleares) Sin embargo este hecho se debe a que
todo el ADNmt es codificante mientras que en el nuclear existen muacuteltiples
intrones no codificantes de genes en la mitocondria existen menos mecanismos
de reparacioacuten geneacutetica de posibles mutaciones o errores de lectura que en el
nuacutecleo y a que en este orgaacutenulo existe una gran presencia de radicales libres8
A pesar de la importancia que las EM han adquirido uacuteltimamente y de ser
responsables de una considerable morbilidad hasta ahora no se han realizado
estudios exhaustivos sobre su prevalencia en la poblacioacuten general Las razones
son muacuteltiples complejidad de las manifestaciones cliacutenicas necesidad de biopsias
musculares para su diagnoacutestico (no siempre se pueden detectar las mutaciones
en muestras de sangre) necesidad de secuenciar todo el genoma mitocondrial
para poder localizar mutaciones no detectadas hasta ahora problemas eacuteticos
para realizar anaacutelisis geneacuteticos presintomaacuteticos en nintildeos diagnoacutestico erroacuteneo de
muchos pacientes al no ser atendidos en centros especializados etceacutetera
Actualmente maacutes de 200 alteraciones del genoma mitocondrial fueron descriptas
pero la verdadera incidencia y prevalencia de los desoacuterdenes mitocondriales es
desconocida Se estima que la incidencia de las enfermedades mitocondriales es
de 1 en 5000 nacimientos4 Seguacuten datos recientes provenientes de estudios
epidemioloacutegicos globales afectan a 1 de cada 8000 personas de la poblacioacuten
general10 Debido a esta frecuencia de casos son consideradas enfermedades
raras (ER) 17-23
Cuando hablamos de ER nos referimos a aquellas que afectan a pocos pacientes
(baja prevalencia) que presentan gran dificultad en su diagnoacutestico que no tienen
ninguna manifestacioacuten cliacutenica hasta que no aparecen los primeros siacutentomas que
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
25
no tienen tratamiento efectivo ni se conocen medidas para prevenirlas La
Organizacioacuten Mundial de la Salud (OMS) las define como de baja prevalencia ya
que afectan de 650 a 1000 personas por cada milloacuten de habitantes (11500 -
11000)24 Sin embargo en paiacuteses con leyes al respecto cada paiacutes establece ese
liacutemite de una forma variable Oficialmente se establece 7510000 para EEUU17
410000 para Japoacuten18 110000 para Australia19 y 510000 para la Unioacuten
Europea20
La OMS estima que existen actualmente unas 6000 ER o de baja prevalencia en
el mundo y solo 1300 se estaacuten investigando Generalmente son enfermedades
graves evolutivas y que suponen un riesgo de vida o de invalidez croacutenica24
En Argentina las ER han tomado visibilidad recientemente Al igual que en paiacuteses
con leyes debido a la motivacioacuten de grupos de pacientes se han conformado
asociaciones que les permiten aunar esfuerzos en la buacutesqueda de soluciones Asiacute
en el antildeo 2002 fue creado el Grupo de Enlace Investigacioacuten y Soporte de ER
(Geiser) El mencionado grupo es la primera organizacioacuten no gubernamental sin
fines de lucro dedicada a mejorar la calidad de vida de las personas que viven
con ER Con un espiriacutetu similar tambieacuten existe la Federacioacuten Argentina de
Enfermedades Poco Frecuentes (Fadepof) que se conforma de numerosas
asociaciones de pacientes 2526 En el antildeo 2009 se sancionoacute una ley sobre ER en
la ciudad autoacutenoma de Buenos Aires27 y en el antildeo 2011 se consiguioacute una ley
nacional28 En ambos casos lo que se ha conseguido es que las ER sean
incluidas en la cobertura de las Obras Sociales y el Programa Meacutedico Obligatorio
126- Tratamiento de las EM
Los tratamientos utilizados en las EM presentan todaviacutea una serie de
interrogantes y limitaciones Actualmente no se encuentra ninguno especiacutefico
establecido para estos trastornos siendo en gran parte de apoyo a fin de
modificar el proceso de la enfermedad Estos pueden incluir el uso de agentes
farmacoloacutegicos nutricionales yo la realizacioacuten de ejercicios fiacutesicos Puesto que no
hay tratamiento curativo en la actualidad los objetivos de este son aliviar los
siacutentomas y retrasar la progresioacuten de la enfermedad 21029
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
26
La farmacoterapia utiliza vitaminas y estaacute orientada a reforzar la funcioacuten de la
cadena respiratoria (usando las moleacuteculas endoacutegenas apropiadas) disminuir la
acumulacioacuten de metabolitos toacutexicos y la produccioacuten de radicales libres Las
vitaminas y cofactores son compuestos necesarios para que las reacciones
quiacutemicas produzcan la energiacutea necesaria para un funcionamiento eficiente de las
ceacutelulas Las vitaminas son esenciales en las reacciones metaboacutelicas en el cuerpo
como catalizadores enzimaacuteticos o como coenzimas que transportan grupos
quiacutemicos entre las enzimas tambieacuten en muchos de los complejos enzimaacuteticos de
la respiracioacuten mitocondrial y otras pertenecen al grupo de antioxidantes dado
que actuacutean eliminando los radicales libres (en los casos de bloqueo en la cadena
respiratoria donde se acumulan sustratos o metabolitos toacutexicos) que intervienen
como aceptores de electrones y previenen el envejecimiento mitocondrial Todas
las vitaminas necesarias son aportadas por una dieta normal en personas sanas y
los cofactores especiacuteficos son sintetizados por su cuerpo Dado que estos hechos
no suceden asiacute en aquellas personas que padecen trastornos mitocondriales es
por lo que el uso de suplementos de vitaminas y cofactores es ampliamente
probado en ellos Debido a la naturaleza variada de las EM algunas terapias
pueden ser uacutetiles en muchos pero no en todos los pacientes Estos compuestos
adicionales pueden servir posiblemente para mejorar la funcioacuten de la enzima y
dar como resultado una mayor eficiencia en la generacioacuten de energiacutea o como
antioxidantes retardando la progresioacuten de la enfermedad 31214 Las vitaminas se
utilizan en general en megadosis y son la riboflavina o vitamina B2 ya que forma
parte de la cadena respiratoria y de varias acil-CoA deshidrogenasas la tiamina o
vitamina B1 por actuar como cofactor del complejo piruvato deshidrogenasa la
biotina o vitamina B8 porque participa como cofactor de la piruvato carboxilasa el
aacutecido ascoacuterbico o vitamina C y el α-tocoferol o vitamina E ya que actuacutean como
antioxidantes la L-carnitina o vitamina B11 que transporta aacutecidos grasos de
cadena larga al interior de la mitocondria Como nutrientes se encuentra la
creatina por ser sustrato para la siacutentesis de fosfocreatina reservorio de energiacutea
en tejido muscular y cerebral y la coenzima Q10 o ubiquinona que participa en la
cadena respiratoria transportando electrones y eliminando radicales libres 361529
Sobre esta uacuteltima se estaacuten llevando a cabo ensayos cliacutenicos de fase 2 30
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
27
Estos tratamientos presentan aspectos controvertidos y hasta ahora no existen
estudios basados en evidencia cientiacutefica que permitan comprobar su eficacia y
seguridad La naturaleza variada de estas patologiacuteas ocasiona que algunos
beneficios sean poco previsibles 31
La eficacia del tratamiento farmacoterapeacuteutico variacutea de paciente a paciente
dependiendo del trastorno exacto y de la gravedad del mismo Como regla
general las personas con problemas leves tienden a responder mejor al
tratamiento que aquellos en los que son maacutes graves En algunas circunstancias
el tratamiento se puede adaptar especiacuteficamente para el paciente y estaacute
comprobado que es eficaz mientras que en otra circunstancia es empiacuterico lo
que significa que tiene sentido pero que el beneficio de la terapeacuteutica no es
evidente o comprobado para ser eficaz En otros casos el tratamiento puede ser
beneficioso evidenciaacutendose de inmediato la mejoriacutea en alguacuten trastorno o puede
ser que tarde varios meses en notarse o que nunca pueda ser observada la
mejoriacutea aunque esteacute siendo eficaz para retrasar la enfermedad Otros pacientes
puede que no se beneficien con la terapia El tratamiento debe ser adaptado por
el meacutedico para satisfacer las necesidades de cada paciente
Maacutes allaacute de la farmacoterapia para la EM tambieacuten hay tratamientos estaacutendares
para alguno de los siacutentomas como son los anticonvulsivantes para la epilepsia la
terapia fiacutesica para los problemas motrices etc 3101429
En definitiva en estos pacientes con EM se plantean una serie de medidas que
estaacuten orientadas a no sobrecargar la cadena respiratoria mitocondrial sobre la
base de una dieta la administracioacuten de vitaminas y suplementos y evitando
situaciones que produzcan un alto gasto energeacutetico y que puedan llevar a una
acidosis laacutectica tales como infecciones fiebre estreacutes ejercicio extenuante
ayuno deshidratacioacuten y la administracioacuten de algunos faacutermacos que pueden
presentar cierto riesgo de toxicidad para la mitocondria Como es el caso de
algunos antiepileacutepticos como el valproato soacutedico que inhibe la fosforilacioacuten
oxidativa y afecta a la oxidacioacuten de los aacutecidos grasos como asiacute tambieacuten los
barbituacutericos las hidantoiacutenas y algunos antivirales antibioacuteticos y anesteacutesicos
Evitar el ayuno es quizaacutes la parte maacutes importante del tratamiento para la mayoriacutea
de las personas con trastornos metaboacutelicos El ayuno significa no comer durante
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
28
periacuteodos prolongados de tiempo Existen tambieacuten terapias de mantenimiento
encaminadas a evitar y corregir las descompensaciones metaboacutelicas Por otra
parte se deben controlar los diferentes oacuterganos que pueden afectarse
progresivamente 3133
Una cuestioacuten a destacar de la farmacoterapia especiacutefica para EM es que tanto los
aspectos epidemioloacutegicos como los propios de la patologiacutea contribuyen a la falta
de intereacutes de la industria en la investigacioacuten y desarrollo (I+D) de faacutermacos
apropiados En algunos paiacuteses con leyes especiacuteficas para la falta de
disponibilidad medicamentos con estas caracteriacutesticas son llamados hueacuterfanos
(MH)17-20 cuyo abordaje es difiacutecil y complejo Para el caso de las EM al igual que
para otras ER se destacan el desconocimiento de la patogenia la dificultad de
llegar al diagnoacutestico los pocos centros especializados la carencia de estudios
epidemioloacutegicos exhaustivos la inexistencia de tratamientos especiacuteficos y la falta
de disponibilidad de presentaciones comerciales adecuadas entre otros 33-35
Los MH estaacuten definidos legalmente en EEUU Japoacuten Australia y la Unioacuten Europea como aquellos necesarios
para el diagnoacutestico y tratamiento de ER (17-20)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
29
CAPITULO 2 PROBLEMA Y OBJETIVOS
21- PROBLEMA
En nuestro paiacutes no se encuentran datos publicados sobre el nuacutemero de pacientes
afectados con EM ni de los tratamientos empleados Sin embargo en estudios
farmacoepidemioloacutegicos locales dirigidos por la Prof Dra Mazzieri del
Departamento de Farmacia de la Facultad de Ciencias Quiacutemicas de la UNC se
detectaron medicamentos no disponibles (MND) para estas patologiacuteas debido a
la inexistencia en el mercado de presentaciones en la dosis o composicioacuten
adecuada35 Ademaacutes desde el Servicio de Farmacia (SF) del Hospital Nacional
de Cliacutenicas (HNC) de la ciudad de Coacuterdoba se observoacute la dispensacioacuten de
medicamentos elaborados como magistrales para pacientes con EM
El HNC es un centro asistencial de 3er nivel cuyo SF cuenta con un aacuterea
adecuada para la elaboracioacuten de Formulaciones Farmaceacuteuticas (FF)
contemplando buenas praacutecticas de elaboracioacuten o GMP elaborando maacutes de 70
productos catalogados como MND yo hueacuterfanos de suma importancia para
brindar asistencia a los pacientes que los necesitan En este sentido el SF del
HNC desarrolla los medicamentos para resolver el problema de salud de un
paciente en particular
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
30
Es frecuente que muchas decisiones de Salud Puacuteblica se tomen a partir de datos
generales y que globalizan los problemas Este proceso permite planificaciones
sencillas y aparentemente homogeacuteneas solo a corto plazo ya que no tienen en
cuenta las condiciones locales que influyen de manera determinante en cualquier
problema sanitario a abordar
Dentro del escenario descripto es que se consideroacute importante llevar a cabo una
investigacioacuten de campo local
Ademaacutes con el fin de identificar MND para EM este estudio incluyoacute un anaacutelisis de
la disponibilidad de los faacutermacos prescriptos en Argentina y en otros paiacuteses de
referencia tal como Brasil Bolivia Chile EEUU Italia Peruacute y en la Unioacuten
Europea
22- OBJETIVOS
221- Objetivo general
Realizar un estudio farmacoepidemioloacutegico descriptivo de los tratamientos
utilizados en EM en los pacientes atendidos en el SF del HNC de la ciudad
de Coacuterdoba
222- Objetivos especiacuteficos
Poner en evidencia la cantidad de pacientes con EM bajo tratamiento
farmacoloacutegico que se atienden en la ciudad de Coacuterdoba y que retiran
medicamentos en el SF del HNC
Describir las caracteriacutesticas demograacuteficas y cliacutenicas de los pacientes con
EM y los tratamientos que reciben
Identificar MND para EM en Argentina y paiacuteses de referencia
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
31
CAPITULO 3 METODOLOGIacuteA
31- LOS ESTUDIOS DE UTILIZACIOacuteN DE MEDICAMENTOS EN EL
CONTEXTO DE LA FARMACOEPIDEMIOLOGIacuteA
La realizacioacuten de este proyecto supone contar con un meacutetodo adecuado
proporcionado por la farmacoepidemiologiacutea ciencia que estudia el uso y el
impacto de los medicamentos en las poblaciones y que resulta de la conjuncioacuten
de la farmacologiacutea cliacutenica y de la epidemiologiacutea La primera estudia los efectos de
los medicamentos en los humanos y la segunda presta el meacutetodo37-42
Para estudiar el uso de los medicamentos en la poblacioacuten la
farmacoepidemiologiacutea propone herramientas uacutetiles como son los estudios de
utilizacioacuten de medicamentos (EUM) La OMS los definioacute como aquellos que tienen
como objetivo de anaacutelisis la comercializacioacuten distribucioacuten prescripcioacuten y uso de
medicamentos en una sociedad con acento especial sobre las consecuencias
meacutedicas sociales y econoacutemicas resultantes En general se desarrollan con la
finalidad de obtener informacioacuten sobre la praacutectica terapeacuteutica habitual y mejorar la
atencioacuten sanitaria de la poblacioacuten a traveacutes del uso racional de los medicamentos
Los EUM pueden aportar informacioacuten sobre cualquiera de los eslabones de la
cadena terapeacuteutica del faacutermaco desde la autorizacioacuten y el registro hasta su uso
por el paciente involucrando las diferentes etapas del suministro 38-43
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
32
Los EUM son estudios observacionales ya que proporcionan una descripcioacuten
sobre coacutemo se estaacuten utilizando los medicamentos en un contexto y en un
momento dado Los Servicios de Farmacia institucionales (de centros
asistenciales puacuteblicos o privados como hospitales cliacutenicas dispensarios etc)
son un punto estrateacutegico para la realizacioacuten de EUM ya que trabajan integrados
al equipo de salud y a los otros servicios cliacutenicos de la institucioacuten y cuentan con
profesionales farmaceacuteuticos en funciones asistenciales 38-43
32- TIPO DE ESTUDIO
Los tipos de estudios en farmacoepidemiologia tienen diferentes clasificaciones
una de ellas es seguacuten la clase de medios utilizados para obtener los datos
documental de campo o experimental 3841
Investigacioacuten documental es la que obtiene informacioacuten a traveacutes de
fuentes de caraacutecter documental o sea en documentos de cualquier
especie
Investigacioacuten de campo se apoya en informaciones que provienen de
entrevistas cuestionarios encuestas y observaciones y se realiza en el
propio sitio donde se encuentra el objeto de estudio
Investigacioacuten experimental es la que se encuentra dirigida a modificar la
realidad con el propoacutesito de crear el fenoacutemeno mismo que se indaga y asiacute
poder observarlo su informacioacuten la obtiene de la actividad intencional
realizada por el investigador
Por otro lado cuando no se realizan intervenciones sobre el factor estudiado
estamos ante los estudios observacionales que pueden clasificarse en 3841
Descriptivos o exploratorios sirven para formular las primeras hipoacutetesis
Analiacuteticos o explicativos para confirmar hipoacutetesis planteadas
En cualquiera de los dos casos si no existe secuencia temporal o sea la
identificacioacuten del suceso y de los factores se realiza en el mismo momento los
estudios se denominan transversales o de prevalencia Para el caso en que si
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
33
existe secuencia temporal se los llama longitudinales Estos a su vez pueden ser
prospectivos cuando se parte de la identificacioacuten de existencia o no de una causa
posible y se investiga la posterior aparicioacuten de un efecto nos encontramos ante
estudios de cohortes estudios de utilizacioacuten de medicamentos farmacovigilancia
etc o retrospectivos cuando por el contrario partimos de la identificacioacuten del
efecto y se investiga retrospectivamente la exposicioacuten a determinados posibles
factores de riesgo nos encontramos ante estudios caso-control estudios de
utilizacioacuten de medicamentos farmacovigilancia etc 3841
Teniendo en cuenta lo arriba explicado para cumplir con los objetivos propuestos
en nuestro estudio se disentildeoacute un estudio de campo observacional descriptivo
retrospectivo Participaron en la investigacioacuten profesionales del SF del HNC en
forma integrada con meacutedicos del mismo hospital del Centro de Enfermedades
Metaboacutelicas de Coacuterdoba (CEMECO) del Hospital de Nintildeos de la Santiacutesima
Trinidad (HN) y de consultorios privados (CP)
33- FUENTES DE DATOS Y PERIacuteODO DE ESTUDIO
Las fuentes de datos utilizadas fueron de diferente procedencia siendo el punto de
partida las recetas recibidas en el SF del HNC De alliacute se obtuvo un listado de 25
pacientes con diagnoacutestico presuntivo de EM y que retiraron medicamentos
magistrales entre abril del 2010 y diciembre del 2011 como asiacute tambieacuten los datos
correspondientes a los meacutedicos tratantes Una vez seleccionada la poblacioacuten de
estudio se pudo conocer queacute pacientes eran atendidos en la ciudad de Coacuterdoba y
contactar a los profesionales involucrados para entrevistarlos a fin de acceder a la
informacioacuten contenida en las historias cliacutenicas de los pacientes con diagnoacutestico de
EM
34- POBLACIOacuteN Y CRITERIOS DE INCLUSIOacuteN
Para los estudios farmacoepidemioloacutegicos la poblacioacuten o universo puede estar
representado por pacientes profesionales hospitales o centros sanitarios y
medicamentos y puede ser finita o infinita seguacuten se estudie toda la poblacioacuten o
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
34
una parte representativa de la misma muestra mediante la realizacioacuten de un
muestreo
Para nuestro trabajo de campo la poblacioacuten de estudio se definioacute usando un
muestro por conveniencia en el cual se seleccionaron directa e
intencionadamente los individuos de la poblacioacuten por tener faacutecil acceso a
ellos4445
Los criterios de inclusioacuten del estudio contemplaron a pacientes con diagnoacutestico
definitivo de EM y que fueran atendidos en la ciudad de Coacuterdoba Por lo tanto
cuando se aplicaron estos criterios a los 25 pacientes que retiraron medicamentos
del SF del HNC el no cumplimiento del primer requisito excluyoacute a 2 pacientes y
del segundo a 6 lo que permitioacute seguir trabajando con una muestra final de 17
individuos
35- REGISTRO O TOMA DE DATOS
Para recoger y sistematizar la informacioacuten de los pacientes y sus tratamientos se
disentildeoacute una planilla la cual contemploacute los resguardos eacuteticos de confidencialidad de
datos La mencionada planilla (Figura 2) permitioacute el registro de las siguientes
variables a estudiar
Datos demograacuteficos del paciente como el sexo (femenino y masculino) la
edad (0-3 antildeos 4-11 antildeos 12-25 antildeos 26-40 antildeos 41-60 antildeos) y la
procedencia (Coacuterdoba capital interior de Coacuterdoba interior del paiacutes)
Diagnoacutestico principal patologiacuteas concomitantes antecedentes patoloacutegicos
familiares (trastornos neuroloacutegicos y motrices) pruebas diagnoacutesticas
realizadas fechas de primera consulta y de diagnoacutestico final
Tratamientos farmacoloacutegicos prescriptos detallando nombre geneacuterico del
ingrediente farmaceacuteutico activo (IFA) dosis frecuencia viacutea de
administracioacuten e indicaciones
Profesional prescriptor o tratante y lugar de trabajo
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
35
Observaciones que fueron consideradas de importancia
ID DIAGNOS
TICO
MEacuteDICO E1 E2 T1 PROCE
DENCIA
TRATA
MIENTO
B AM C SINTO
MAS
ANTECE
DENTES
E1= edad al comienzo de los siacutentomas E2= edad al confirmar el diagnoacutestico T1= tiempo entre comienzo
de los siacutentomas y el diagnoacutestico AM= alteracioacuten en las mitocondrias C= convulsiones B= biopsia de
muacutesculo
Figura 2 Modelo de Planilla de Registro de Datos
36-ANAacuteLISIS DE LA DISPONIBILIDAD LOCAL E INTERNACIONAL
La confirmacioacuten de la disponibilidad de los medicamentos prescriptos se llevoacute a
cabo en varias etapas En la primera se clasificaron los grupos terapeacuteuticos de
cada faacutermaco o IFA seguacuten el coacutedigo Anatomo-Terapeacuteutico-Quiacutemico propuesto
por la OMS (ATC por sus siglas en ingleacutes) 46 En la segunda se determinoacute la
disponibilidad de los medicamentos prescriptos en Argentina Para lo cual en
primer lugar se investigoacute si estaban registrados y autorizados en nuestro paiacutes
mediante la consulta a la base de datos en liacutenea de la Administracioacuten Nacional de
Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica (ANMAT) 47 (figuras 3 y 4)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
36
Figura 3 Pantalla web de la Paacutegina Principal de ANMAT
r
Figura 4 Pantalla web para la consulta sobre medicamentos autorizados por
ANMAT
Luego para saber si se estaban comercializando efectivamente se consultoacute por
un lado la lista de medicamentos oficialmente comercializados (LOMAC) 48
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
37
disponible en la paacutegina web de ANMAT (Figura 5) y por otro lado se contactoacute en
forma directa (teleacutefono o e-mail) a los laboratorios autorizados
Figura 5 Pantalla web de consulta del LOMAC
En la tercera etapa se seleccionaron aquellos medicamentos con problemas de
disponibilidad en Argentina y se comparoacute con su situacioacuten a nivel internacional
Con este fin se examinaron sus registros de autorizacioacuten en las agencias
reguladoras de Brasil49 Bolivia50 Chile51 Estados Unidos52 Italia53 Peruacute54 y la
Unioacuten Europea55
37-PROCESAMIENTO Y ANAacuteLISIS DE LA INFORMACIOacuteN
La informacioacuten finalmente obtenida se ingresoacute en una base de datos y se
calcularon los indicadores descriptivos baacutesicos de cada variable (distribucioacuten de
frecuencias) En ambos casos se utilizoacute el Microsoft Office Excel 2007
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
38
CAPIacuteTULO 4 RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
El resultado de los casos analizados es de relevancia para un diagnoacutestico que
deja evidencia documentada y sistematizada de los datos demograacuteficos cliacutenicos y
farmacoterapeacuteuticos de los pacientes con EM en Coacuterdoba Si bien este estudio ha
registrado una muestra acotada a un SF hospitalario seguacuten datos aportados por
el CEMECO institucioacuten que nuclea a la mayoriacutea de los casos con EM el 70 de
los pacientes que atienden acuden al SF del HNC para obtener la medicacioacuten
prescripta Por lo tanto los resultados obtenidos dan una idea preliminar de la
prevalencia de la enfermedad en el aacutembito citado y de las posibilidades de
disponer de la farmacoterapia sugerida En el SF del HNC durante el 2011 se
dispensaron medicamentos magistrales para 2170 pacientes ambulatorios54 pero
solo 17 (08) teniacutean diagnoacutestico confirmado de EM lo que reflejariacutea una baja
prevalencia Aunque pueda parecer prematura la comparacioacuten es de hacer notar
que esta caracteriacutestica epidemioloacutegica es comuacuten a otros registros publicados en la
literatura internacional 345759
Entre los 17 pacientes incluidos en el estudio se encontraron 10 mujeres (59) y
7 varones (41) La edad media a diciembre de 2011 fue de 30 antildeos con un
amplio rango etario entre 4 y 60 antildeos (Tabla 2)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
39
Tabla 2 Distribucioacuten de pacientes con diagnoacutestico de EM por edad
Rango de edades (antildeos) Ndeg de pacientes ()
0 y 3 0 (0)
4 y 11 5 (29)
12 y 25 2 (12)
26 y 40 7 (41)
41 y 60 3 (18)
Edad a diciembre de 2011 EM enfermedad mitocondrial
Su distribucioacuten seguacuten su lugar de origen mostroacute que 14 (82) proveniacutean de la
provincia de Coacuterdoba distribuidos en partes iguales tanto para capital e interior
(Cruz del Eje San Pedro Norte La Falda Villa Allende Villa Dolores Santa Rosa
de Calamuchita Potrero de Garay) Los 3 pacientes restantes (18) eran
oriundos del interior del paiacutes (San Luis Misiones y La Rioja) Esta migracioacuten
puede explicarse por la falta de especialistas en estas enfermedades de baja
prevalencia en algunos lugares La mencionada situacioacuten obliga a los afectados a
trasladarse o deambular en busca de profesionales calificados situacioacuten
frecuentemente comentada en literatura especiacutefica 416345759
En referencia a la informacioacuten disponible sobre antecedentes familiares
relacionados a EM (Graacutefico 1) las HC mostraron que en 4 casos (24) no habiacutea
ninguna patologiacutea relacionada en 5 (29) faltaban datos en 1 (6) se encontroacute
historial de fiebre reumaacutetica y en 7 (41) los antecedentes eran referidos a
trastornos neuroloacutegicos y motrices entre los cuales se encontraron
-Caso 1 hermano que sufrioacute convulsiones febriles y hermana que sufre
hipoacusia unilateral
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
40
-Caso 2 tiacuteo paterno con ataxia y disartria a los 28 antildeos prima paterna de 4 antildeos
autista tiacuteo materno con retraso mental y tres hermanos sanos
-Caso 3 hermano fallecido a los 9 meses por metabolopatiacutea siacutendrome de Reye
hermana fallecida a los 4 antildeos con tumor de Wilmus y hermano de 6 antildeos que
sufrioacute convulsiones febriles
-Casos 4 5 6 y 7 hermanos tiacuteos primos con ptosis palpebral
Graacutefico 1 Antecedentes patoloacutegicos familiares
Entre los signos y siacutentomas evaluados que contribuyeron al diagnoacutestico se
registraron ataxia (n=2 12) convulsiones (n=3 18) fatiga (n=9 53) ptosis
palpebral (n=8 47) hipo e hiperreflexia (n=2 12) hipotoniacutea global (n=5 29)
y nefromegalia (n=1 6) (Graacutefico 2) Las situaciones mencionadas estaacuten
descriptas como parte de las consideraciones para la sospecha de EM 1558
Confirmando que entre las manifestaciones cliacutenicas maacutes comunes se encuentran
una o varias de las siguientes desoacuterdenes motores accidentes
cerebrovasculares convulsiones demencia intolerancia al ejercicio miopatiacutea
ptosis oftalmoplejiacutea retinopatiacutea pigmentaria atrofia oacuteptica ceguera sordera
cardiomiopatiacutea disfunciones hepaacuteticas y pancreaacuteticas diabetes defectos de
crecimiento anemia sideroblaacutestica pseudo obstruccioacuten intestinal nefropatiacuteas
41
624
29
trastornos neuroloacutegicos y motrices
fiebre reumaacutetica
sin antecedentes
sin datos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
41
acidosis metaboacutelica y otras maacutes secundarias El sistema nervioso es el afectado
con mayor frecuencia (en aproximadamente el 45 de los nintildeos) 111632
Graacutefico 2 Fundamentos Diagnoacutesticos
La revisioacuten de los diagnoacutesticos especiacuteficos de EM mostroacute 5 tipos de estas
patologiacuteas a saber encefalomiopatiacutea mitocondrial (n=2 12) miopatiacutea
mitocondrial (n=2 12) glutaacutericoaciduria tipo II (n=3 18) acidosis metaboacutelica
(n=1 6) y oftalmoplejiacutea progresiva (n=8 47) En 1 paciente (6) el tipo de EM
no estaba definido auacuten (Graacutefico 3)
71
1218
5347
126
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
42
Graacutefico 3 Diagnoacutesticos especiacuteficos
Respecto a los diagnoacutesticos especiacuteficos encontrados en este trabajo se destaca
como aspecto comuacuten a otros la dificultad para clasificarlos y para confirmarlos
Para confirmar los diagnoacutesticos descriptos se identificoacute en las HC la realizacioacuten
de diferentes pruebas de laboratorio y de anatomiacutea patoloacutegica que sirvieron para
evidenciar determinantes especiacuteficos de las EM Entre estos uacuteltimos se destaca la
biopsia de muacutesculo esqueleacutetico tentildeida con tricromo de Gomori que como se
expresoacute maacutes arriba es la piedra angular para el diagnoacutestico de patologiacutea
mitocondrial donde se evidencia con mucha frecuencia la presencia de FRR
(acumulacioacuten de mitocondrias anormales en tamantildeo y nuacutemero) Este hallazgo
patognomoacutenico en nuestro estudio se le practicoacute a 12 (71) pacientes de los
cuales 7 (58) presentaron FRR y 10 (59) alteracioacuten en las mitocondrias
(Graacutefico 2)
Las caracteriacutesticas especiacuteficas de EM son difiacuteciles de clasificar ya que pueden
presentar una amplia variedad de siacutentomas y signos que hasta ahora no se han
podido correlacionar a fenotipos cliacutenicos puros o preconcebidos Un gran nuacutemero
de autores en la bibliografiacutea consultada describe que una misma anomaliacutea
bioquiacutemica o molecular se asocia con diferentes fenotipos cliacutenicos un mismo
fenotipo cliacutenico puede obedecer a anomaliacuteas bioquiacutemicas o moleculares
46
18
12
12
6
6
oftalmoplejiacutea progresiva
glutaacutericoaciduria tipo II
encefalomiopatiacutea mitocondrial
miopatiacutea mitocondrial
acidosis metaboacutelica
sin definir
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
43
diferentes la severidad de la afectacioacuten cliacutenica no se correlaciona con la
intensidad del deacuteficit bioquiacutemico y por ultimo un oacutergano afectado bioquiacutemica y
molecularmente puede que se mantenga cliacutenicamente silente en un determinado
momento hasta que manifieste su disfuncioacuten al evolucionar el proceso4611131660
A pesar de los avances en el conocimiento de la enfermedad en muchos casos
no se llega al diagnoacutestico especiacutefico debido a que la mayoriacutea de los hospitales no
cuenta con un laboratorio especializado para enfermedades metaboacutelicas y por lo
tanto se realizan solamente las pruebas maacutes baacutesicas Sin embargo es posible el
enviacuteo de las muestras a otro laboratorio ya sea dentro o fuera del paiacutes
Otro dato encontrado en el estudio que refuerza el problema de la dificultad en
realizar los diagnoacutesticos es el tiempo transcurrido hasta su confirmacioacuten final Si
bien el 53 de los pacientes (n=9) comenzoacute con los siacutentomas antes de los 12
antildeos el diagnoacutestico definitivo pudo ser verificado posteriormente entre los 13 y 25
antildeos en la mayoriacutea de los casos (Tabla 3)
Tabla 3 Edades de comienzo de siacutentomas y de confirmacioacuten del diagnoacutestico de EM
Rango de edades
(antildeos)
Ndeg de pacientes () con
siacutentomas
Ndeg de pacientes () con
diagnoacutestico confirmado
0 a 1 6 (35) 1 (6)
2 a 12 3 (18) 4 (24)
13 a 25 5 (29) 2 (12)
26 a 40 2 (12) 5 (29)
41 a 60 1 (6) 3 (18)
Edad en la que comenzaron los siacutentomas EM enfermedad mitocondrial
A pesar de contar inicialmente con datos orientativos para la mayoriacutea de los
pacientes (n=12 71) se observoacute que el tiempo transcurrido hasta el diagnoacutestico
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
44
definitivo fue prolongado Por ejemplo de 6 pacientes que comenzaron con los
siacutentomas antes del antildeo soacutelo uno fue diagnosticado en ese antildeo (Graacutefico 4)
Graacutefico 4 Tiempo entre el 1deg siacutentoma y el diagnoacutestico definitivo
Este hecho que cobra auacuten maacutes relevancia si tenemos presente que la disfuncioacuten
de la cadena respiratoria mitocondrial es responsable de una gran variedad de
enfermedades tempranas por lo que una deteccioacuten precoz contribuiriacutea a evitar o
disminuir complicaciones posteriores3260
Cuando se analizaron los tratamientos farmacoloacutegicos instaurados a los pacientes
con EM confirmada se encontroacute a la riboflavina la L-carnitina la coenzima Q10
la tiamina la biotina la vitamina C el aacutecido foacutelico y a otros complejos vitamiacutenicos
En la Tabla 5 se detallan cada uno de ellos y las pautas de tratamiento
3 meses a 1 antildeo
1 a 5 antildeos 5 a 10 antildeos 10 a 16 antildeos
sin diagnostico
1=6
6=35
5=29
3=18
2=12
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
45
Tabla 5 IFA prescriptos pautas y cantidad de pacientes involucrados
IFA prescripto
(ATC)44
Pautas de
tratamiento
dosis frecuencia viacutea
Ndeg de pacientes ()
Riboflavina
(A11HA04)
50mg6812hsoral 12 (71)
CoenzimaQ10
(C01EB09)
100mg8hsoral
300mg24 hsoral
11 (64)
Tiamina (A11DA01) 100mg8hsoral
300mg24hsoral
10 (59)
Carnitina (A16AA01) 50mg-
1g681224hsoral
4 (24)
Aacutecido Foacutelico
(B03BB01)
1mg24hsoral 1 (6)
Multivitamiacutenicos Seguacuten caso 10 (59)
Otros(comorbilidad) Seguacuten caso 10 (59)
Acetil cisteiacutena amoxicilina ampicilina ceftriaxona enalapril fenobarbital
gentamicina lorazepam metilfenidato sulfato de hierro
IFA ingrediente farmaceacuteutico activo
A excepcioacuten de creatina y aacutecido lipoico los faacutermacos prescriptos por los meacutedicos
del HN y de CP y los dispensados en el SF del HNC como sus pautas de
tratamiento fueron coincidentes con lo descripto en literatura 1415
Algunos autores plantean que aunque en ciertos casos no haya evidencias
suficientes estos faacutermacos son necesarios en EM porque podriacutean encontrarse
disminuidos315 El principal propoacutesito de instaurar este tipo de tratamiento reside
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
46
en disminuir los siacutentomas para mejorar la calidad de vida de los pacientes En
contraste con el espectacular progreso en la comprensioacuten de las bases
bioquiacutemicas y moleculares de las EM lamentablemente todaviacutea existen
limitaciones en la posibilidades para tratarlas 31531
Por otra parte y si bien no fue un propoacutesito de este trabajo cabe destacar que de
lo registrado en las HC y de lo dialogado con los meacutedicos responsables se
pueden resaltar algunos aspectos referidos a la evolucioacuten de los pacientes en
relacioacuten al tratamiento farmacoloacutegico instaurado En el caso de los nintildeos se
describen mejoriacuteas a nivel de maduracioacuten psicomotriz (comienzan a sentarse
sostener la cabeza caminar hablar) En el caso de los adultos la mejoriacutea se veiacutea
reflejada en un mayor movimiento de las piernas una menor fatiga y la
consecuente posibilidad de realizar ejercicios Sin embargo tanto nintildeos como
adultos se encuentran polimedicados por lo que no seriacutea posible atribuir la
mejoriacutea a un faacutermaco en particular
Ademaacutes de los medicamentos especiacuteficos para EM se identificaron otros
empleados como tratamientos estaacutendares para alguno de los siacutentomas yo para
patologiacuteas concomitantes como el sulfato de hierro para casos de anemia
enalapril para pacientes que presentaron hipertensioacuten metilfenidato para
trastornos por deacuteficit de atencioacuten con hiperactividad acetil cisteiacutena para nintildeos con
afecciones respiratorias productivas lorazepan para pacientes que sufriacutean de
insomnio o ansiedad fenobarbital oacute aacutecido valproico para casos que presentaron
convulsiones yo hiperexcitacioacuten y antibioacuteticos como amoxicilina ampicilina
gentamicina y ceftriaxona para tratar diferentes patologiacuteas infecciosas
respiratorias generalmente
En el Anexo 2 se encuentra toda la informacioacuten demograacutefica cliacutenica y terapeacuteutica
recolectada de los pacientes estudiados
Para conocer la disponibilidad en Argentina de la farmacoterapia especiacutefica de
EM se consultoacute la disponibilidad en ANMAT (medicamentos registrados y
medicamentos actualmente comercializados) 4748 De este anaacutelisis se encontroacute lo
siguiente para cada medicamento
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
47
Riboflavina existiacutean 180 productos autorizados en los que estaba combinada con
enzimas con minerales u otras vitaminas Las concentraciones variaban entre
040mg y 32mg Las formas farmaceacuteuticas eran inyectables comprimidos
grageas caacutepsulas polvos granulados y soluciones
Tiamina habiacutea 314 productos autorizados combinada ya sea con
antiinflamatorios corticoides otras vitaminas y minerales Las formas
farmaceacuteuticas eran comprimidos soluciones caacutepsulas grageas e inyectables
Las concentraciones de tiamina en estos productos fueron entre 018mg y 250mg
En dos presentaciones que estaban canceladas se encontraba como
medicamento monodroga a concentraciones de 100mg y 250mg en comprimidos
y una no cancelada en inyectable de 100mg En 4 presentaciones se encontraba
como sulbutiamina en grageas de 20mg y 200mg En una presentacioacuten en forma
de granulado con cancelacioacuten en traacutemite y sin vigencia se encontraban ambas
riboflavina 100mg y tiamina 500mg
Coenzima Q10 se encontraron 33 presentaciones autorizadas del IFA En 2
presentaciones como medicamento monodroga en concentraciones de 30 y 50
mg que fueron canceladas en el 2004 y en una inyectable IM de 0012mg auacuten
vigente En los demaacutes productos estaba en comprimidos caacutepsulas y polvo
granulado en concentraciones entre 10mg y 100 mg vigentes solo16
Aacutecido Foacutelico habiacutea 270 productos autorizados como medicamento monodroga o
en combinacioacuten con otros IFA Las formas farmaceacuteuticas identificadas fueron en
comprimidos caacutepsulas grageas soluciones e inyectables Las concentraciones
variaban entre 002mg y 15mg
Carnitina existiacutean 71 productos registrados como medicamento monodroga o
combinada con otros IFA Las presentaciones disponibles eran soluciones
comprimidos e inyectables Las concentraciones eran entre 143mg y 1g
En la tabla 6 se resume el anaacutelisis de disponibilidad realizado para Argentina
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
48
Tabla 6 Disponibilidad Nacional seguacuten ANMAT47 y LOMAC48
IFA Ndeg de Productos registrados
Composicioacuten del
medicamento
Concentracioacuten (mg)
Forma Farmaceacuteutica
Ndeg de Productos
Riboflavina 180 Combinada con enzimas
minerales yo vitaminas
007849 - 0409 - 1- 2 - 25 -275 -
3- 5- 15 - 32
Inyectables comprimidos
grageas caacutepsulas polvos granulados
soluciones
31
0 Monodroga - - 0
Tiamina 313 Combinada con antiinflamatorios
corticoides vitaminas yo
minerales
0178ndash0523ndash25-5-15-25-30-40-50-97 -100 -170-250- 500
Comprimidos soluciones
grageas inyectables
4
1 Monodroga 100 Inyectable 1
Coenzima Q10
32 Combinada 10ndash15ndash30-60-100
Comprimidos caacutepsulas polvo
granulado
1
1 Monodroga 0012 Inyectable 0
Acido Foacutelico
190 Combinado 002226- 01-02-07-1-2-25-5-
75-10- 15
Comprimidos caacutepsulas grageas
soluciones inyectables
48
80 Monodroga 08-1-4-5-10-1000
Comprimidos caacutepsulas grageas
soluciones inyectables
41
Carnitina 23 Combinado 143 -100-500- 1000
Comprimidos soluciones inyectables
0
48 Monodroga 1-500-1000 Comprimidos soluciones inyectables
3
ANMAT Administracioacuten Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica LOMAC Listado oficial de medicamentos actualmente comercializado
Vigentes a diciembre de 2011
Problemas de disponibilidad
En 4 presentaciones se encuentra como sulbutiamina de 20 y 200 mg (vigente soacutelo la de 200mg)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
49
De este anaacutelisis y en comparacioacuten con las dosis y formas farmaceacuteuticas
prescriptas para los pacientes (ver tabla 5) se desprende que los MND en
Argentina son riboflavina 50mg tiamina 100mg y 300mg y coenzima Q10 100mg
y 300mg En los casos mencionados la causa de la no disponibilidad se relaciona
con la falta de registro como medicamento que contenga solo un IFA el que nos
interesa (medicamento monodroga) yo en las dosis necesarias para los pacientes
con EM 4748
La necesidad de los MND identificados quedoacute reflejada en la cantidad de
pacientes que los necesitaron ya que el 71 (n=12) teniacutea indicada riboflavina el
64 (n=11) coenzima Q10 y el 59 (n=10) tiamina (ver tabla 5) En el
Departamento de Elaboracioacuten de Formulaciones Farmaceacuteuticas del SF del HNC
la riboflavina la coenzima Q10 y la tiamina son elaborados como medicamentos
magistrales en forma de caacutepsulas en las concentraciones requeridas por los
meacutedicos para el tratamiento De este modo los pacientes con EM pudieron
disponer de la medicacioacuten adecuada
Si bien tenemos presente que en la actualidad la elaboracioacuten de medicamentos
estaacute en manos de los grandes laboratorios farmaceacuteuticos que la terapeacuteutica con
medicamentos es una praacutectica muy difundida usada y aceptada por los
profesionales y por la poblacioacuten en general y que existen numerosos y grandes
avances cientiacuteficos en cuanto al desarrollo de nuevas foacutermulas auacuten hoy se
observan enfermedades o patologiacuteas para las cuales no existe un tratamiento
farmacoloacutegico adecuado disponible ya sea por no encontrarse la dosis necesaria
o por no comercializarse el medicamento en el mercado por tratarse como ya se
mencionoacute de una ER 6162
Existen numerosas situaciones en las que se justifica que el farmaceacuteutico
hospitalario asuma la elaboracioacuten de formulaciones magistrales como una
solucioacuten alternativa a la problemaacutetica planteada siempre que se cumplan las
buenas praacutecticas de elaboracioacuten y se fundamente en criterios farmaceacuteuticos y
terapeacuteuticos basados en evidencia cientiacutefica6465Cabe recordar que las
formulaciones magistrales son las que se elaboran para un paciente
individualizado por el farmaceacuteutico en el laboratorio de su farmacia seguacuten
prescripcioacuten facultativa
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
50
En este contexto cobra mayor relevancia la Ley Nacional 26688 de Salud
Puacuteblica62 que declara de intereacutes nacional la investigacioacuten y produccioacuten puacuteblica de
medicamentos materias primas para la produccioacuten de medicamentos vacunas y
productos meacutedicos Dicha ley en el artiacuteculo 6ordm inciso e) tiene entre sus objetivos
el de promover la investigacioacuten desarrollo y produccioacuten de medicamentos
hueacuterfanos y en el artiacuteculo 10ordm contempla la elaboracioacuten en farmacias
hospitalarias bajo el control de las respectivas jurisdicciones
El anaacutelisis a nivel internacional se realizoacute para los tres MND identificados en el
estudio en paiacuteses con diferentes reglamentaciones y poliacuteticas sanitarias A
continuacioacuten se describe lo encontrado en cada uno de ellos
En Brasil49 se encontraron 290 productos conteniendo riboflavina como parte de
complejos vitamiacutenicos en caacutepsulas comprimidos y soluciones orales Respecto a
tiamina se identificaron 53 medicamentos contenieacutendola como multicomponente
en comprimidos capsulas o inyectables Sobre coenzima Q10 no se encontroacute
informacioacuten Las dosis de los IFA no estaban especificadas en la paacutegina web
consultada
En Bolivia50 no habiacutea nada registrado con riboflavina y coenzima Q Tiamina se
encontroacute como medicamento monodroga en inyectable de 100 mg y en
comprimidos de 300 mg
En Chile51 riboflavina estaba registrada en 5 productos en uno como
medicamento monodroga en comprimidos de 10 mg en tres complejos
conjuntamente con tiamina en comprimidos y en uno con otros IFA en forma de
caacutepsulas comprimidos y jarabe Para coenzima Q10 se encontraron 9
presentaciones 6 en crema y 3 en caacutepsulas blandas de 30 mg En cuanto a
tiamina se encontroacute en 7 productos 2 complejos y en 5 como medicamento
monodroga en comprimidos de 10 mg e inyectable de 30 mg
En Estados Unidos52 estaban registrados 14 complejos vitamiacutenicos que
conteniacutean riboflavina tiamina y otros IFA cuya presentacioacuten era en inyectables y
las concentraciones oscilaban entre 1mg y 36 mg Para tiamina existiacutean dos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
51
medicamentos en los que se la encontraba como medicamento monodroga
inyectable y en concentracioacuten de 100 o 200 mgml
En Italia53 se encontraron 5 complejos con riboflavina en comprimidos
efervescente inyectable IM o en unguumlento oftaacutelmico sin datos de las
concentraciones Para coenzima Q10 se encontraron 6 presentaciones como
medicamento monodroga en concentracioacuten de 50 mg en caacutepsulas y en polvo
para uso oral Para tiamina se encontraron 10 presentaciones de las cuales en 4
estaba como medicamento monodroga 3 en inyectable y 1 en comprimidos de
300mg de los 6 restantes en 2 estaba combinada con riboflavina ademaacutes de
otros IFA las presentaciones eran comprimidos caacutepsulas inyectables y polvos
para uso oral no se encontraron concentraciones
En Peruacute54 estaban registrados 289 complejos conteniendo riboflavina En cuanto
a coenzima Q10 se encontraron 12 productos 5 como medicamento monodroga
en caacutepsulas de concentracioacuten 10mg 30mg y 100mg y el resto como
polivitamiacutenico en forma de caacutepsulas comprimidos y polvo oral Para tiamina
existiacutean 321 productos tres como monodroga un inyectable de 200mg y los
otros dos en tabletas de 100mg y 300mg y en los otros 318 en complejos como
jarabes comprimidos inyectables e incluso en emulsioacuten
En la Unioacuten Europea55 no se encontraron registros ni para riboflavina ni para
coenzima Q10 ni para tiamina
En las Tablas 7 a 9 se resume la informacioacuten descripta maacutes arriba para
riboflavina coenzima Q 10 y tiamina respectivamente
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
52
Tabla 7 Disponibilidad internacional de riboflavina
RIBOFLAVINA
PAIS (Agencia
reguladora)
Ndeg de Productos registrados
Composicioacuten del
Medicamento
Concentracioacuten (mg)
Forma Farmaceacuteutica
Brasil (ANVISA)
290 Asociacioacuten sd Caacutepsulas comprimidos solucioacuten oral
Bolivia (UNIMED)
0 - - -
Chile (ISP) 5 Monodroga 10 Comprimidos
3 Asociacioacuten sd
1 Asociacioacuten sd
EEUU (FDA)
14 Asociacioacuten 14 Inyectable
Italia (AIFA)
5 Asociacioacuten sd sd
Peruacute (PERUDIS)
289 Asociacioacuten sd sd
Unioacuten Europea
(EMA)
0 - - -
ANVISA Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria UNIMED Unidad de Medicamentos y Tecnologiacutea ISP Instituto de Salud Puacuteblica FDA Food and Drug Administration AIFA Agencia Italiana del Faacutermaco PERUDIS Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos EMA European Medicines Agencysd sin datos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
53
Tabla 8 Disponibilidad internacional de coenzima Q10
COENZIMA Q10
PAIS (Agencia
reguladora)
Ndeg de Productos registrados
Composicioacuten del
medicamento
Concentracioacuten (mg)
Forma Farmaceacuteutica
Brasil (ANVISA)
0 - - -
Bolivia (UNIMED)
0 - - -
Chile (ISP) 6 sd sd Crema
3 Monodroga 30 Caacutepsulas
EEUU (FDA)
0 - - -
Italia (AIFA) 6 sd 50 Polvo comprimidos
Peruacute (PERUDIS)
5 Monodroga 10 30 y 100 Caacutepsulas
7 Asociacioacuten sd Caacutepsulas
Unioacuten Europea
(EMA)
0 - - -
ANVISA Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria UNIMED Unidad de Medicamentos y Tecnologiacutea ISP Instituto de Salud Puacuteblica FDA Food and Drug Administration AIFA Agencia Italiana del Faacutermaco PERUDIS Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos EMA European Medicines Agency
sd sin datos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
54
Tabla 9 Disponibilidad internacional de tiamina
TIAMINA
PAIS (Agencia
reguladora)
Ndeg de Productos
registrados
Composicioacuten
del
medicamento
Concentracioacuten
(mg)
Forma
Farmaceacuteutica
Brasil (ANVISA) 53 Asociacioacuten sd Capsulas
comprimidos
inyectable
Bolivia (UNIMED) 0 - - -
Chile (ISP) 2 Asociacioacuten sd sd
5 Monodroga 10 Comprimidos
1 Monodroga 30 Inyectable
EEUU (FDA) 2 Monodroga 100 y 200 Inyectable
14 Asociacioacuten 1 Inyectable
Italia (AIFA) 3 Monodroga sd Inyectable
1 Monodroga 300 Comprimidos
6 Asociacioacuten sd sd
Peruacute (PERUDIS) 318 Asociacioacuten sd sd
Unioacuten Europea
(EMA)
0 - - -
ANVISA Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria UNIMED Unidad de Medicamentos y
Tecnologiacutea ISP Instituto de Salud Puacuteblica FDA Food and Drug Administration AIFA Agencia
Italiana del Faacutermaco PERUDIS Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos
EMA European Medicines Agency sd sin datos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
55
Resumiendo la tiamina de 300mg se puede conseguir en Bolivia Italia y Peruacute y la
de 100mg soacutelo en Peruacute La coenzima Q10 de 100mg estaacute disponible en Peruacute
mientras que la de 300mg no estaacute registrada en ninguacuten paiacutes Para riboflavina de
50mg no se encontraron presentaciones disponibles en ninguno de los paiacuteses
estudiados 47-55
Por otra parte es importante destacar que cuando se analizaron estos
medicamentos en el marco de los llamados MH en otros paiacuteses (problema de
disponibilidad similar a lo descripto en este trabajo) no se encontroacute a ninguno de
ellos aprobados en las listas de FDA66 ni de EMA67 para EM En la FDA la
riboflavina obtuvo la designacioacuten como MH en 2011 para el tratamiento de
keratocono y ectasia corneal seguida de cirugiacutea refractaria66 En la EMA un
medicamento a base de timidina fue designado en 2011 para el tratamiento de la
encefalomiopatiacutea mitocondrial neurogastrointestinal 67
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
56
CAPIacuteTULO 5 CONCLUSIONES
Dado que no existen datos epidemioloacutegicos publicados sobre los pacientes con
EM en Coacuterdoba tener un registro de quienes la padecen sobre la base de los
que retiran medicamentos en el SF del HNC aporta resultados relevantes que
pueden ser tomados como punto de partida para el inicio de investigaciones
locales maacutes exhaustivas El trabajo realizado a partir de un estudio
farmacoepidemioloacutegico permitioacute dar visibilidad a estos pacientes contribuyendo a
cuantificar los casos existentes y a describir sus caracteriacutesticas demograacuteficas y
cliacutenicas como asiacute tambieacuten los tratamientos farmacoloacutegicos empleados
Los medicamentos utilizados consistieron principalmente en complementos
vitamiacutenicos y el 50 son MND en nuestro paiacutes (riboflavina 50mg tiamina 100mg y
300mg y coenzima Q10 100mg y 300mg) El problema se hace maacutes grave al
confirmar que algunos faacutermacos tampoco estaacuten disponibles en otros paiacuteses
consultados por ejemplo la riboflavina no estaacute autorizada en la dosis y
composicioacuten prescripta en ninguno al igual que la coenzima Q10 de 300mg Esto
permite enfatizar la importancia que tiene su elaboracioacuten como medicamentos
magistrales para que los pacientes puedan acceder al tratamiento farmacoloacutegico
necesario
En base a los datos aportados por los profesionales sobre la farmacoterapia se
observariacutea el retardo yo la disminucioacuten en los siacutentomas contribuyendo al
mejoramiento de la calidad de vida del paciente y de su entorno familiar Esto
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
57
muestra la importancia de la realizacioacuten de estudios de vigilancia
farmacoepidemioloacutegica a traveacutes de seguimientos farmacoterapeacuteuticos y el trabajo
interdisciplinario
Estudios farmacoepidemioloacutegicos complementarios forman parte de las
proyecciones de esta investigacioacuten como asiacute tambieacuten la obtencioacuten de datos al
respecto a nivel nacional mediante la accioacuten conjunta con centros de salud de
otras provincias
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
58
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tm
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51 ISP GICONA Sistema de Consulta de Productos Registrados Instituto de Salud
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ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
63
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encuentro 8abr2008 Revista de Neurologiacutea 2008 Feb46(1) Acceso mayo 2012
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Universidad de Cantabria Santander Anales del Sistema Sanitario de
Navarrav31supl2Pamplona2008 Acceso mayo 2012 Disponible en
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ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
64
63 Buenas Praacutecticas de Preparacioacuten de Medicamentos Magistrales y Oficiales
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Ministerio de Salud de la Nacioacuten Secretariacutea de Poliacuteticas Regulacioacuten e Institutos
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64 Arias I Paradela A Concheiro Aacute Martinez R Regueira A Vila JL Farmacotecnia
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registerhtmlalforphreghtm
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
65
CAPIacuteTULO 7 ANEXOS
ANEXO 1 BIOPSIA MUSCULAR
Anatomiacutea patoloacutegica sugestiva (fibras ragged red acuacutemulos subsarcoleacutemnicos)
Mitocondrias anoacutemalas en microscopiacutea electroacutenica
(ENFERMEDADESMITOCONDRIALES J Eiriacutes Puntildeal y M Castro-Gago)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
ANEXO 2 PLANILLA CON LOS DATOS REGISTRADOS DE CADA PACIENTE
IDdeg DIAGNOSTICO E1 E2 T1 PROCEDENCIA TRATAMIENTO B AM C SINTOMAS ANTECEDENTES
1 Miopatiacutea mitocondrial 21 a 26 a 5 a Villa Allende San
Juan
Riboflavina
Coenzima Q10
Redoxon
Zetrum
si - sin
FRR si no
fatiga-
hiporreflexia
osteotendinosa
con Hno Fiebre
reumatica
2 Glutaacutericoaciduria tipo II 1 a 2 a 1 a La Falda Riboflavina-carnitina no no hipotoniacutea sd
3 Miopatiacutea mitocondrial 54 a 55 a 1 a San Luis
Riboflavina-carnitina-
tiamina-redoxon-
marathon antiox-
si - sin
FRR si no
fatiga-ptosis
palpebral sin
4
Encefalomiopatiacutea
mitocondrial
Encefalomitocondriopatia
4 a 12 a 8 a Cruz del Eje
Catamarca
Riboflavina-carnitina-
tiamina-protavita-
levde cerveza
si si
ataxia-temblores-
problemas en la
diccion
conretraso
autismo ataxia
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
IDdeg DIAGNOSTICO E1 E2 T1 PROCEDENCIA TRATAMIENTO B AM C SINTOMAS ANTECEDENTES
5 Glutaacutericoaciduria tipo II
Deacuteficit de AcetilCoA 9 a 1 a 3 m Sta Rosa de Cala
Riboflavina-carnitina-
coenzima Q10-
redoxon-marathon-
dayamineral
no Si
hipotonia global-
rintildeones
agrandados
con hno
Metabolo
6 Oftalmolejiacutea Externa Plus 11 a 23 a 12 a Coacuterdoba
Riboflavina-carnitina-
tiamina-Coenzima Q
10-vitc-succinato de
sodio
si -
con
FRR
si sin ptosis palpebral sd
7 Sin diagnoacutestico especiacutefico 10 m San Pedro Norte Riboflavina-carnitina-
supradyn no si
hipo e hipertoniacutea-
temblores sd
8 Acidosis metaboacutelica 4 m Potrero de Garay Riboflavina-carnitina-
aacutec Foacutelico-biotina- no no hipotoniacutea sd
9 Encefalomiopatiacutea
mitocondrial 9 m 11 a
10a
y 3m Coacuterdoba
Riboflavina-carnitina-
berocca-memorex si si no
fatiga-hipo e
hiperreflexia
osteotendinosa-
espastismo
con hno
Convulsiones
hipoacusia
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
IDdeg DIAGNOSTICO E1 E2 T1 PROCEDENCIA TRATAMIENTO B AM C SINTOMAS ANTECEDENTES
10
Glutaacutericoaciduria tipo II oacute
Deacuteficit Muacuteltiple de
Deshidrogenasa
9 m 4 a 3a y
3 m La Rioja Riboflavina-carnitina no no hipotoniacutea sin
11 Oftalmolejiacutea Externa Plus 11 a 14 a 3 a Villa Dolores
Riboflavina-carnitina-
coenzima Q10-
redoxon-marathon-
dayami
si -
con
FRR
si no ataxia-temblor-
ptosis palpebral sin
12 Oftalmolejiacutea Externa Plus 13 a 28 a 15 a Santa Fe
Riboflavina-carnitina-
tiamina-Coenzima Q
10-vitc-succinato de
sodio
si -
con
FRR
no fatiga-ptosis
palpebral sin
13 Oftalmolejiacutea Externa Plus 25 a 33 a 8 a Coacuterdoba Coenzima Q 10 si - sin
FRR si no
fatiga-ptosis
palpebral-diplejia sd
14 Oftalmoplejia Progresiva 19 a 35 a 16 a Coacuterdoba Coenzima Q 10
si -
con
FRR
si no fatiga-ptosis
palpebral
con Hnos tios
primos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
IDdeg DIAGNOSTICO E1 E2 T1 PROCEDENCIA TRATAMIENTO B AM C SINTOMAS ANTECEDENTES
15 Oftalmoplejia Progresiva 25 a 28 a 3 a Coacuterdoba Coenzima Q 10
si -
con
FRR
si no fatiga-ptosis
palpebral
con Hnos tios
primos
16 Oftalmoplejia Progresiva 33 a 41 a 7 a Coacuterdoba Coenzima Q 10
si -
con
FRR
si no fatiga-ptosis
palpebral
con Hnos tios
primos
17 Oftalmoplejia Progresiva 31 a 42 a 8 a Coacuterdoba Coenzima Q 10
si -
con
FRR
si no fatiga-ptosis
palpebral
con Hnos tios
primos
E1= edad al comienzo de los siacutentomas E2= edad al confirmar el diagnoacutestico T1= tiempo entre comienzo de los siacutentomas y el diagnoacutestico AM= alteracioacuten en las
mitocondrias C= convulsiones B= biopsia de muacutesculo a=antildeos m=meses = por hipoglucemia
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
70
ANEXO 3 PRESENTACIONES A CONGRESOS Y
PUBLICACIONES
ldquoESTUDIO DE UTILIZACIOacuteN DE MEDICAMENTOS NO DISPONIBLES
(MND) EN UN SERVICIO DE FARMACIA HOSPITALARIO DE COacuteRDOBArdquo Fontana D
Bustos Fierro C Gavelli ME Pirazzini M Tartabini L Mazzieri MR XX Congreso
Farmaceacuteutico Argentino ldquoEl Farmaceacuteutico dentro de la Poliacutetica Sanitaria y Social
gestionando el cambiordquo4 al 6 de Agosto de 2011 Potrero de los Funes San Luis
Argentina
ldquoMITOCHONDRIAL DISEASES IN CORDOBA (ARGENTINA)
PHARMACOEPIDEMIOLOGICAL STUDYrdquo Autores Gavelli ME Mazzieri MR Guelbert N
Fontana D 2ordf Reunioacuten Internacional de Ciencias Farmaceacuteuticas 22 y 23 de Noviembre
de 2012 Facultad de Ciencias Bioquiacutemicas y Farmaceacuteuticas Universidad Nacional de
Rosario Rosario Santa Fe Argentina
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA)
ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOacuteGICO Gavelli ME Mazzieri MR Guelbert N Fontana
D Revista Bitacora Digital Vol1 Ndeg 1 Mayo del 2013 Disponible en
httprevistasunceduarindexphpBitacoraarticleview4621
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
11
Mitochondrial diseases in Coacuterdoba (Argentina)
Pharmacoepidemiological study
SUMMARY
This field work aimed to determine the number of patients with mitochondrial
diseases (MD) under pharmacological treatment who are being treated at the city
of Coacuterdoba and acquired medications at the Pharmacy Department of the
ldquoHospital Nacional de Cliacutenicasrdquo (HNC) It was also of interest to describe the
demographic and clinical characteristics of these patients identify prescription its
dosage frequency and route of administration Finally its availability in Argentina
and others reference countries were verified
A retrospective observational study was conducted A list of patients with a
presumptive diagnosis of MD who retired pharmaceutical compounding between
April 2010 and December 2011 was obtained from a convenience sample using
the recipes received
This pharmacoepidemiological research allowed the detection of 17 patients with
MD in Coacuterdoba The 59 patients were women with an average age of 30 years
and they were the 82 from Coacuterdoba and the rest from the interior of the country
The specific diagnostics were progressive oftalmoplejy glutaricoaciduria type II
mitochondrial encefalomiopatia mitochondrial miopatia and the outhers
The drugs consisted mainly of vitamin supplements Fifty percent of them are not
available medicines in Argentina and some of them are not available in other
countries surveyed either (see Table) This situation emphasizes the importance of
their development as pharmaceutical compounding from the Pharmacy
Department of HNC
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
12
Table Treatments pharmacological prescribed for MD patients National and international Availability
IFA (ATC) Guide(dosesfrequencytract) Patients () Availability
Riboflavin (A11HA04)
50mg6812hsoral 12 (71) No
Coenzyme Q10
(C01EB09)
100mg8hsoral
300mg24hsoral 10 (59)
No (Yes Peru)
No
Thiamine (A11DA01)
100mg8hsoral
4 (24)
No (Yes Peru)
300mg24hsoral No (Yes Peru
Bolivia Italy)
Carnitine (A16AA01)
50mg-1g681224hsoral 11 (64) Yes
Folic Acid (B03BB01)
1mg24hsoral 1 (6) Yes
Multivitamins According to case 10 (59) Yes
Others (co-morbidity)
According to case 10 (59) Yes
Acetilcisteiacutena amoxicilina ampicilina ceftriaxona enalapril fenobarbital gentamicina lorazepam metilfenidato sulfato de hierro IFA ingrediente farmaceacuteutico activo Consulting by ANMAT (Administracioacuten Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica Argentina) ANVISA (Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria Brasil) UNIMED (Unidad de Medicamentos y Tecnologiacutea Bolivia) ISP (Instituto de Salud Puacuteblica Chile) FDA (Food and Drug Administration EEUU) AIFA (Agencia Italiana del Faacutermaco Italia) PERUDIS (Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos Peruacute) EMA (European Medicines Agency Unioacuten Europea)
Since there are no published epidemiological data in CordobaArgentina about
patients with MD the results are important for designing future more exhaustive
surveillance studies
Key words mitochondrial disease non available medicines
pharmacoepidemiolgy
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
13
CAPIacuteTULO 1 INTRODUCCIOacuteN
11- LA MITOCONDRIA
111- Definicioacuten
Las mitocondrias son organelas subcelulares claves en la generacioacuten de energiacutea
y esenciales para la supervivencia de la vida humana Son los compartimentos
responsables de generar maacutes del 90 de la energiacutea que el cuerpo necesita para
mantener la vida y apoyar el crecimiento 1-3
112- Formas y distribucioacuten de las mitocondrias
Las mitocondrias se caracterizan por tener formas filamentosas redondeadas o
helicoidales de 05 micras de ancho hasta entre 2 y 50 micras de largo y con
estructura homogeacutenea 1-3
Se encuentran cientos de miles de mitocondrias en el citoplasma de cada ceacutelula
eucariota del cuerpo con excepcioacuten de los gloacutebulos rojos de la sangre El nuacutemero
de mitocondrias depende del tipo de ceacutelulas como ejemplo 1000-1600
mitocondrias en hepatocitos 300000 mitocondrias en ovocitos o 1 mitocondria en
flagelados 1-3
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
14
Se distribuyen por todo el citoplasma pero si la ceacutelula es especializada las
mitocondrias se agruparan en las zonas donde hace falta maacutes energiacutea (tuacutebulos
renales conos y bastones espermatozoides y ceacutelulas musculares estriadas) 1-3
113- Caracteriacutesticas Estructurales de las mitocondrias
La mitocondria estaacute rodeada por un sistema de doble membrana externa e
interna separadas por un espacio intermembranas
La membrana mitocondrial externa es una estructura completamente permeable
con canales que permiten la difusioacuten libre de moleacuteculas pequentildeas El espacio
intermembranas tiene una composicioacuten similar a la del citosol La membrana
mitocondrial interna forma numerosos pliegues o crestas que se extienden hacia
el interior o matriz y que incrementan su superficie En esta membrana interna se
localiza el denominado sistema de fosforilacioacuten oxidativa (Oxphos) ya que ella
contiene maacutes del 70 de las proteiacutenas que intervienen en dicho proceso como
asiacute tambieacuten las sustancias que intervienen en el transporte de metabolitos entre el
citosol y la mitocondria Constituye tambieacuten una barrera funcional dado que es
Figura 1 Estructura de la Mitocondria
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
15
impermeable a la mayoriacutea de los iones y moleacuteculas pequentildeas siendo esto una
propiedad criacutetica necesaria para mantener el gradiente de protones que dirige la
fosforilacioacuten oxidativa Este sistema Oxphos consta de cinco complejos
multienzimaacuteticos (Tabla 1)1-4
Tabla 1 Complejos Mitocondriales sus nombres constituyentes y acciones
Complejo Nombre
Constituyentes
codificados
ADNmt
Accioacuten
I NADH-CoQ
oxidoreductasa 25 polipeacuteptidos 7 Oxidacioacuten NADH
II Succinato CoQ
oxidorreductasa 5 polipeacuteptidos 0
Oxidacioacuten sustratos FADH2
dependientes
III QH2 citocromo C
oxidorreductasa 11 subunidades 1
Oxidacioacuten sustratos NADH
y FADH2 dependientes
IV Citocromo C
oxidasa (COX) 13 subunidades 3
Transfiere equivalentes
reductores del citocromo C
al oxiacutegeno molecular
V ATP sintetasa
2 subunidades
12-14 polipeacuteptidos
2
Convierte gradiente
transmembrana en energiacutea
(ADP ATP)
NADH nicotinamida deshidrogenasa CoQ coenzima Q o ubiquinona
QH2 coenzima Q reducida o ubiquinol FADH2 flavin adenin dinucleoacutetido
COX citrocromo C oxidasa ATP adenosin trifosfato ADP adenosin difosfato
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
16
En la matriz mitocondrial estaacuten contenidos el aacutecido desoxirribonucleico
mitocondrial (ADNmt) y las enzimas responsables de las reacciones centrales del
metabolismo oxidativo 1-4
114- Funcioacuten de las mitocondrias
La funcioacuten principal de las mitocondrias es la produccioacuten de la energiacutea celular
mediante la oxidacioacuten enzimaacutetica de las moleacuteculas nutritivas en el ya mencionado
sistema Oxphos la que es acumulada en forma de adenosin trifosfato (ATP)
Tambieacuten tienen otras funciones en la fisiopatologiacutea celular tales como regulacioacuten
intracelular de calcio ioacutenico (Ca+2) termogeacutenesis y control de la apoptosis Son las
principales generadoras de especies reactivas del oxigeno en la ceacutelula y pueden
provocar la muerte celular por necrosis en condiciones de estreacutes oxidativo Son
claves en la generacioacuten de la energiacutea por ello son esenciales para la
supervivencia de la vida humana Estaacuten movieacutendose continuamente se parten se
deforman se fusionan 145
115- Sistema de reproduccioacuten de las mitocondrias
Las mitocondrias se reproducen mediante escisioacuten bipartita y contienen ADN
propio mitocondrial (ADNmt) que se replica cada vez que la organela se divide
Una de las particularidades de estos orgaacutenulos es la de tener reproduccioacuten
intracelular independiente ya que poseen un sistema geneacutetico con toda la
maquinaria necesaria para su expresioacuten es decir para replicar transcribir y
traducir la informacioacuten geneacutetica que contiene El ADNmt humano es una moleacutecula
circular compuesta por pares de bases que contiene informacioacuten para 37 genes
Entre ellos se encuentran 13 polipeacuteptidos que son subunidades de las enzimas de
cuatro de los cinco complejos multienzimaacuteticos del sistema Oxphos (7
subunidades del complejo I 1 del complejo III 3 del complejo IV y 2 del complejo
V ver tabla 1) El resto de los polipeacuteptidos componentes de estos complejos asiacute
como el complejo II completo estaacuten codificados en el ADN nuclear (ADNn)
Las mutaciones del ADNmt tienen caracteriacutesticas especiales debido a
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
17
1 Herencia materna las mitocondrias se heredan de la madre por lo que ella
transmite el genoma mitocondrial a todos sus hijos pero solo las mujeres lo
transmiten de nuevo a la siguiente generacioacuten
2 Heteroplasmia las copias mutadas del ADNmt suelen estar en las
mitocondrias mezcladas junto con copias normales
3 Segregacioacuten mitoacutetica en cada divisioacuten celular (mitosis) las moleacuteculas de
ADNmt se reparten al azar entre las ceacutelulas hijas pudiendo dar lugar a tres
situaciones posibles homoplasmia normal homoplasmia mutada y
heteroplasmia
4 Efecto umbral cada tejido tiene unas necesidades miacutenimas de ATP para su
buen funcionamiento Si eacutestas no son cubiertas por tener un exceso de
copias mutadas inicia siacutentomas de deficiencia de energiacutea Esto se conoce
como efecto umbral y es propio de cada tejido siendo los maacutes susceptibles
los de mayor necesidad energeacutetica (sistema nervioso y muacutesculo)
5 Alta tasa de mutacioacuten el ADNmt es muy vulnerable y presenta una tasa de
mutacioacuten muy superior al ADNn La tasa de mutacioacuten espontaacutenea del
ADNmt es 10 veces mayor que en el ADNn
6 Puede producirse un defecto en la produccioacuten de energiacutea cuando alguna
de las proteiacutenas que constituyen el sistema Oxphos no se genera
correctamente o bien cuando los componentes de la cadena no se
ensamblan bien entre ellos
7 Estos defectos pueden ser hereditarios o adquiridos Una causa frecuente
de defecto adquirido en la produccioacuten de energiacutea es el envejecimiento
Todas estas caracteriacutesticas descriptas condicionan que las enfermedades
mitocondriales sigan un patroacuten de transmisioacuten particular De forma autosoacutemica
(dominante o recesiva) para las alteraciones que tienen lugar en el ADNn y
vertical o materna para las alteraciones del ADNmt ya que como se expresoacute maacutes
arriba la mayoriacutea de las proteiacutenas del sistema Oxphos estaacuten codificadas por el
ADNn pero 13 de ellas lo hacen por el ADNmt Dicha circunstancia coadyuva a
la complejidad de las alteraciones debido a que pueden ser causadas por
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
18
mutaciones en los genes nucleares o mitocondriales Ambos sistemas geneacuteticos
interaccionan entre ellos de manera que el buen funcionamiento de la
fosforilacioacuten oxidativa depende tambieacuten de su correcta coordinacioacuten 1-5
12- LAS ENFERMEDADES MITOCONDRIALES (EM)
121- Definicioacuten de EM
Las Enfermedades Mitocondriales (EM) son un grupo heterogeacuteneo de
manifestaciones caracterizadas por la alteracioacuten geneacutetica estructural o
bioquiacutemica de las mitocondrias (definidas en la seccioacuten 111) que da como
resultado el mal funcionamiento de dichas organelas Se expresan mediante un
fenotipo complejo en la mayoriacutea de los pacientes 2
En estas enfermedades se genera cada vez menos energiacutea en el interior de la
ceacutelula debido a la disfuncioacuten de la cadena respiratoria producida por el fallo en el
sistema Oxphos que como ya se mencionoacute es la ruta final del metabolismo
energeacutetico mitocondrial y por consiguiente se produce una deficiencia en la
biosiacutentesis del ATP Entonces puede presentarse lesioacuten a nivel celular o incluso
la muerte de la ceacutelula y si este proceso se repite en todo el cuerpo los sistemas
completos comienzan a fallar y la vida de la persona que lo sufre estaacute en grave
riesgo 26-10
Dependiendo de queacute ceacutelulas resulten afectadas seraacuten los siacutentomas que se
pondraacuten de manifiesto vieacutendose alterados preferentemente los tejidos que
requieren altos niveles energeacuteticos como son el cerebro los nervios perifeacutericos
los ojos los muacutesculos esqueleacuteticos el corazoacuten y las glaacutendulas endocrinas por
esta caracteriacutestica principal de estas patologiacuteas como es el defecto en la
produccioacuten de ATP 125611
El factor comuacuten entre estas enfermedades es la perdida de la capacidad
metaboacutelica por parte de las mitocondrias de los tejidos o zonas afectadas El
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
19
metabolismo requiere de cientos de reacciones quiacutemicas y cuando uno o maacutes de
los intermediarios en estas reacciones no funcionan de forma adecuada hay una
crisis energeacutetica Como resultado los productos del metabolismo incompleto
pueden acumularse como veneno en el cuerpo Estos metabolitos toacutexicos pueden
interrumpir otras reacciones quiacutemicas importantes para la supervivencia celular
empeorando auacuten maacutes la crisis energeacutetica Ademaacutes pueden actuar como radicales
libres (sustancias reactivas que por siacute solas forman compuestos dantildeinos con otras
moleacuteculas) causando auacuten maacutes dantildeo a las mitocondrias a traveacutes del tiempo 8
La deficiencia de las proteiacutenas mitocondriales involucradas en el sistema Oxphos
y responsables de la siacutentesis de ATP puede estar causada por mutaciones en el
ADNmt o bien en genes nucleares (ADNn) que codifican para dichas proteiacutenas
Durante muchos antildeos soacutelo se habiacutean encontrado mutaciones en el ADNmt hoy
en diacutea se han comenzado a identificar genes nucleares codificantes de proteiacutenas
de los complejos del sistema Oxphos o responsables de su ensamblaje Entre las
mutaciones que originan EM se incluyen defectos del metabolismo del piruvato
ciclo de Krebs cadena respiratoria sistema Oxphos y oxidacioacuten de aacutecidos grasos
con la consiguiente deficiencia en la biosiacutentesis del ATP 15612
122- Manifestaciones cliacutenicas de las EM y sus causas
Las manifestaciones cliacutenicas de estas enfermedades son muy variadas y pueden
afectar a cualquiera yo todos los oacuterganos y tejidos ya que la siacutentesis de ATP se produce
en todos ellos y en cualquier etapa de la vida a cualquier edad Estas enfermedades
afectan principalmente a los nintildeos pero tambieacuten a adultos
Como ya se mencionoacute cuando existe un defecto en la produccioacuten de energiacutea las
reacciones metaboacutelicas que la requieren no funcionan eficazmente ni tampoco lo
hacen los oacuterganos y sistemas de nuestro organismo especialmente aqueacutellos
altamente dependientes de energiacutea para su funcionamiento (cerebro y sistema
nervioso en general muacutesculo hiacutegado rintildeoacuten) La mayoriacutea de los pacientes sufren
encefalopatiacutea y muchos otros oacuterganos pueden afectarse como hiacutegado rintildeoacuten
muacutesculo corazoacuten retina meacutedula oacutesea nervio perifeacuterico y paacutencreas
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
20
Para entender la multiplicidad de siacutentomas de las EM es necesario tener presente
lo explicado en la seccioacuten 115 Un defecto de la cadena respiratoria puede
heredarse por viacutea materna si estaacute causado por mutaciones del ADNmt de forma
autosoacutemica recesiva o autosoacutemica dominante si las mutaciones se producen en
un gen nuclear (ADNn) y en algunos casos pueden producirse esporaacutedicamente
Por otra parte una mutacioacuten del ADNn puede afectar el ADNmt como ocurre en
las delecciones muacuteltiples y las deplecciones que afectan al ADNmt pero la causa
son mutaciones en el ADNn
Con todo esto se observa que la variacioacuten de las manifestaciones de las EM
pueden ser explicadas no solo por la heterogenicidad en las mutaciones del
ADNmt sino tambieacuten por las que se producen en el ADNn o por fallas en el
transporte de proteiacutenas del citoplasma a la mitocondria y que estaacuten codificadas
por ADN nuclear los factores nucleares que intervienen en el correcto ensamble
de los complejos de la cadena respiratoria la integridad del ADNmt y la
replicacioacuten que demandan factores codificados en el ADNn o a modificaciones en
la bicapa lipiacutedica de la membrana interna de las mitocondrias en que la cadena
respiratoria estaacute embebida o a defectos producidos dado que las mitocondrias se
mueven en la ceacutelula se dividen por fisioacuten y se fusionan entre siacute
A todo lo anterior se antildeade que las mitocondrias tambieacuten pueden lesionarse por el
incremento del Ca+2 citosoacutelico y por el estreacutes oxidativo entre otros
Este amplio abanico de alteraciones en el metabolismo oxidativo mitocondrial
condiciona cuadros heterogeacuteneos englobados bajo la denominacioacuten de EM y se
presentan como patologiacuteas con manifestaciones cliacutenicas muy diversas dentro de
las enfermedades metaboacutelicas
En la severidad de la manifestacioacuten de la enfermedad intervienen varios factores
la naturaleza de la mutacioacuten el grado de heteroplasmia los requerimientos
energeacuteticos del tejido y la capacidad del tejido para compensar el dantildeo celular127
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
21
123- Clasificacioacuten de las EM
De acuerdo con lo expresado anteriormente la clasificacioacuten de los distintos tipos
de EM especiacuteficas es difiacutecil ya que pueden presentar una amplia variedad de
siacutentomas y signos que generalmente no se ajustan a fenotipos cliacutenicos puros o
preconcebidos
Esta heterogeneidad de las manifestaciones cliacutenicas morfoloacutegicas y bioquiacutemicas
de las EM hace que su clasificacioacuten se base comuacutenmente en las caracteriacutesticas
geneacuteticas de las mutaciones que en las manifestaciones cliacutenicas observadas a
pesar de que en algunos casos una misma mutacioacuten pueda dar lugar a fenotipos
cliacutenicos muy diversos y viceversa
Las patologiacuteas producidas por mutaciones del ADNmt tienen una evidente variada
expresioacuten cliacutenica en los seres humanos413 y pueden clasificarse en tres
categoriacuteas de acuerdo a si la lesioacuten es en el reordenamiento a gran escala o una
mutacioacuten puntual en el ARN de transferencia o una mutacioacuten puntual en los genes
que codifican proteiacutenas Los fenotipos maacutes comunes son14 siacutendrome de Kearns-
Sayre siacutendrome de Pearson la encefalopatiacutea mitocondrial la acidocis laacutectica con
episodios de apoplejiacutea (MELAS) entre otros
Dentro de las enfermedades producidas por mutaciones a nivel del ADNn se
encuentran el siacutendrome de Leigh y la mioglobinuria recurrente seguacuten el complejo
afectado 11
Por otra parte teniendo en cuenta las manifestaciones cliacutenicas se las puede
dividir en dos grupos uno con caracteriacutesticas neuroloacutegicas centrales (incluida
encefalopatiacutea episodios similares al accidente cerebrovascular crisis convulsivas
demencia y ataxia) y el otro con caracteriacutesticas neuroloacutegicas perifeacutericas (incluida
miopatiacutea oftalmoplejiacutea y neuropatiacutea perifeacuterica) 12
En las Miopatiacuteas Mitocondriales la participacioacuten muscular es praacutecticamente
exclusiva aunque pueden existir signos menores de afectacioacuten del SNC La
variabilidad cliacutenica es tambieacuten importante no pudieacutendose delimitar entidades
precisas la clasificacioacuten suele hacerse seguacuten la asociacioacuten de siacutentomas que
presenten 7
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
22
Por ello tanto el diagnoacutestico definitivo como el consejo geneacutetico son
extraordinariamente complejos y difiacuteciles Las enfermedades mitocondriales son
graves No obstante el diagnoacutestico y tratamiento tempranos pueden mejorar la
calidad de vida de algunos pacientes 11
124- Diagnoacutestico de EM
El diagnoacutestico de EM se debe considerar en todo paciente que presenta un
trastorno progresivo multisisteacutemico de causa desconocida con caracteriacutesticas
neuroloacutegicas predominantes como encefalopatiacutea accidentes cerebro-vasculares
crisis convulsivas demencia ataxia miopatiacutea oftalmoplejiacutea o neuropatiacutea
perifeacuterica 145
Aunque existen siacutendromes cliacutenicos perfectamente definidos en muchas
ocasiones el paciente presenta una asociacioacuten de siacutentomas y signos que pueden
modificarse a lo largo de la evolucioacuten del proceso por lo que el estudio de la EM
puede ser complejo El diagnoacutestico final ha de realizarse conjugando varios
factores cliacutenicos bioquiacutemicos (valoracioacuten de la actividad enzimaacutetica de los
complejos de la cadena respiratoria) anatomopatoloacutegicos y geneacuteticos Seguacuten los
resultados obtenidos podremos obtener un diagnoacutestico confirmatorio probable
posible o descartar la enfermedad 15
El diagnoacutestico de las enfermedades del metabolismo energeacutetico mitocondrial
puede resultar muy complejo Esto se debe esencialmente a dos factores
1- La presentacioacuten cliacutenica y las alteraciones bioquiacutemicas detectadas por el
anaacutelisis de metabolitos en fluidos bioloacutegicos no son especiacuteficas del defecto
metaboacutelico
2- Las pruebas bioquiacutemicas no siempre son informativas y la obtencioacuten de
resultados normales no descarta la presencia de una EM por ello en ocasiones
se requieren pruebas dinaacutemicas que pongan de manifiesto la alteracioacuten del
metabolismo energeacutetico
El diagnoacutestico definitivo de una EM es difiacutecil de realizar aunque existen
exaacutemenes de orientacioacuten y de confirmacioacuten que pueden resultar uacutetiles Dentro de
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
23
los primeros se describen la indagacioacuten sobre antecedentes familiares y
genealogiacutea el examen fiacutesico y neuroloacutegico la evaluacioacuten cardioloacutegica el examen
oftalmoloacutegico y auditivo los estudios endocrinoloacutegicos A ellos se suman meacutetodos
complementarios como los de neuroimaacutegenes (tomografiacutea axial computada
cerebral resonancia magneacutetica nuclear tomografiacutea por emisioacuten de fotoacuten uacutenico
cerebral SPECT cerebral) el electroencefalograma y los anaacutelisis de laboratorio
en orina y en sangre Dentro de los estudios confirmatorios la biopsia de muacutesculo
esqueleacutetico es la base para el diagnoacutestico de EM la presencia de FRR es
patognomoacutenico de un trastorno mitocondrial (Ver Anexo 1 imagen de FRR) Otras
pruebas colorimeacutetricas en el muacutesculo como citocromo C oxidasa ATPasa
nicotinamida deshidrogenasa y la presencia de liacutepidos orientan mucho al
diagnoacutestico Es fundamental el estudio de las mitocondrias por microscopia
electroacutenica (afectacioacuten mitocondrial por la presencia inclusiones para cristalinas
yo alteraciones estructurales) Tambieacuten se puede realizar biopsia de piel para
estudiar fibroblastos Exaacutemenes maacutes especiacuteficos consisten principalmente en la
deteccioacuten de alteraciones en el ADNmt que incluyen tanto reordenamientos
(delecciones duplicaciones) como mutaciones puntuales Dentro de los estudios
bioquiacutemicos se determina la actividad enzimaacutetica de cada complejo en muacutesculo u
otros tejidos y como estudio geneacutetico se realiza Southern blot 1215
Esto hace que el diagnoacutestico definitivo soacutelo se consiga en muchos casos tras una
larga serie de estudios bioquiacutemicos y moleculares en diferentes tejidos
especialmente en los maacutes afectados cliacutenicamente
125- Historia y Epidemiologiacutea de las EM
La primera descripcioacuten de un paciente con EM data del antildeo 1959 la cual fue
realizada por Luft En las siguientes deacutecadas numerosos pacientes fueron
reportados pero como se mencionoacute maacutes arriba todaviacutea es complejo arribar a un
diagnoacutestico precoz 4
Los caracteres moleculares baacutesicos y peculiares del sistema geneacutetico mitocondrial
se descubrieron al inicio de los antildeos ochenta y en 1988 se encontraron las
primeras mutaciones asociadas a enfermedades Desde entonces el nuacutemero de
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
24
mutaciones en el ADNmt y de enfermedades asociadas ha crecido y ha generado
lo que hoy se podriacutea llamar como medicina mitocondrial comprendiendo bajo
esta designacioacuten tanto a las miopatiacuteas mitocondriales como a las citopatias y a las
encefalopatiacuteas mitocondriales 16
La gravedad y el espectro de las EM parece en un primer vistazo
desproporcionado respecto a la cantidad tan pequentildea de ADNmt en el genoma
humano si lo comparamos con la cantidad de ADN presente en el nuacutecleo celular
(alrededor del 01 corresponde al ADNmt unos 37 genes frente al 999
restante unos 24000 genes nucleares) Sin embargo este hecho se debe a que
todo el ADNmt es codificante mientras que en el nuclear existen muacuteltiples
intrones no codificantes de genes en la mitocondria existen menos mecanismos
de reparacioacuten geneacutetica de posibles mutaciones o errores de lectura que en el
nuacutecleo y a que en este orgaacutenulo existe una gran presencia de radicales libres8
A pesar de la importancia que las EM han adquirido uacuteltimamente y de ser
responsables de una considerable morbilidad hasta ahora no se han realizado
estudios exhaustivos sobre su prevalencia en la poblacioacuten general Las razones
son muacuteltiples complejidad de las manifestaciones cliacutenicas necesidad de biopsias
musculares para su diagnoacutestico (no siempre se pueden detectar las mutaciones
en muestras de sangre) necesidad de secuenciar todo el genoma mitocondrial
para poder localizar mutaciones no detectadas hasta ahora problemas eacuteticos
para realizar anaacutelisis geneacuteticos presintomaacuteticos en nintildeos diagnoacutestico erroacuteneo de
muchos pacientes al no ser atendidos en centros especializados etceacutetera
Actualmente maacutes de 200 alteraciones del genoma mitocondrial fueron descriptas
pero la verdadera incidencia y prevalencia de los desoacuterdenes mitocondriales es
desconocida Se estima que la incidencia de las enfermedades mitocondriales es
de 1 en 5000 nacimientos4 Seguacuten datos recientes provenientes de estudios
epidemioloacutegicos globales afectan a 1 de cada 8000 personas de la poblacioacuten
general10 Debido a esta frecuencia de casos son consideradas enfermedades
raras (ER) 17-23
Cuando hablamos de ER nos referimos a aquellas que afectan a pocos pacientes
(baja prevalencia) que presentan gran dificultad en su diagnoacutestico que no tienen
ninguna manifestacioacuten cliacutenica hasta que no aparecen los primeros siacutentomas que
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
25
no tienen tratamiento efectivo ni se conocen medidas para prevenirlas La
Organizacioacuten Mundial de la Salud (OMS) las define como de baja prevalencia ya
que afectan de 650 a 1000 personas por cada milloacuten de habitantes (11500 -
11000)24 Sin embargo en paiacuteses con leyes al respecto cada paiacutes establece ese
liacutemite de una forma variable Oficialmente se establece 7510000 para EEUU17
410000 para Japoacuten18 110000 para Australia19 y 510000 para la Unioacuten
Europea20
La OMS estima que existen actualmente unas 6000 ER o de baja prevalencia en
el mundo y solo 1300 se estaacuten investigando Generalmente son enfermedades
graves evolutivas y que suponen un riesgo de vida o de invalidez croacutenica24
En Argentina las ER han tomado visibilidad recientemente Al igual que en paiacuteses
con leyes debido a la motivacioacuten de grupos de pacientes se han conformado
asociaciones que les permiten aunar esfuerzos en la buacutesqueda de soluciones Asiacute
en el antildeo 2002 fue creado el Grupo de Enlace Investigacioacuten y Soporte de ER
(Geiser) El mencionado grupo es la primera organizacioacuten no gubernamental sin
fines de lucro dedicada a mejorar la calidad de vida de las personas que viven
con ER Con un espiriacutetu similar tambieacuten existe la Federacioacuten Argentina de
Enfermedades Poco Frecuentes (Fadepof) que se conforma de numerosas
asociaciones de pacientes 2526 En el antildeo 2009 se sancionoacute una ley sobre ER en
la ciudad autoacutenoma de Buenos Aires27 y en el antildeo 2011 se consiguioacute una ley
nacional28 En ambos casos lo que se ha conseguido es que las ER sean
incluidas en la cobertura de las Obras Sociales y el Programa Meacutedico Obligatorio
126- Tratamiento de las EM
Los tratamientos utilizados en las EM presentan todaviacutea una serie de
interrogantes y limitaciones Actualmente no se encuentra ninguno especiacutefico
establecido para estos trastornos siendo en gran parte de apoyo a fin de
modificar el proceso de la enfermedad Estos pueden incluir el uso de agentes
farmacoloacutegicos nutricionales yo la realizacioacuten de ejercicios fiacutesicos Puesto que no
hay tratamiento curativo en la actualidad los objetivos de este son aliviar los
siacutentomas y retrasar la progresioacuten de la enfermedad 21029
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
26
La farmacoterapia utiliza vitaminas y estaacute orientada a reforzar la funcioacuten de la
cadena respiratoria (usando las moleacuteculas endoacutegenas apropiadas) disminuir la
acumulacioacuten de metabolitos toacutexicos y la produccioacuten de radicales libres Las
vitaminas y cofactores son compuestos necesarios para que las reacciones
quiacutemicas produzcan la energiacutea necesaria para un funcionamiento eficiente de las
ceacutelulas Las vitaminas son esenciales en las reacciones metaboacutelicas en el cuerpo
como catalizadores enzimaacuteticos o como coenzimas que transportan grupos
quiacutemicos entre las enzimas tambieacuten en muchos de los complejos enzimaacuteticos de
la respiracioacuten mitocondrial y otras pertenecen al grupo de antioxidantes dado
que actuacutean eliminando los radicales libres (en los casos de bloqueo en la cadena
respiratoria donde se acumulan sustratos o metabolitos toacutexicos) que intervienen
como aceptores de electrones y previenen el envejecimiento mitocondrial Todas
las vitaminas necesarias son aportadas por una dieta normal en personas sanas y
los cofactores especiacuteficos son sintetizados por su cuerpo Dado que estos hechos
no suceden asiacute en aquellas personas que padecen trastornos mitocondriales es
por lo que el uso de suplementos de vitaminas y cofactores es ampliamente
probado en ellos Debido a la naturaleza variada de las EM algunas terapias
pueden ser uacutetiles en muchos pero no en todos los pacientes Estos compuestos
adicionales pueden servir posiblemente para mejorar la funcioacuten de la enzima y
dar como resultado una mayor eficiencia en la generacioacuten de energiacutea o como
antioxidantes retardando la progresioacuten de la enfermedad 31214 Las vitaminas se
utilizan en general en megadosis y son la riboflavina o vitamina B2 ya que forma
parte de la cadena respiratoria y de varias acil-CoA deshidrogenasas la tiamina o
vitamina B1 por actuar como cofactor del complejo piruvato deshidrogenasa la
biotina o vitamina B8 porque participa como cofactor de la piruvato carboxilasa el
aacutecido ascoacuterbico o vitamina C y el α-tocoferol o vitamina E ya que actuacutean como
antioxidantes la L-carnitina o vitamina B11 que transporta aacutecidos grasos de
cadena larga al interior de la mitocondria Como nutrientes se encuentra la
creatina por ser sustrato para la siacutentesis de fosfocreatina reservorio de energiacutea
en tejido muscular y cerebral y la coenzima Q10 o ubiquinona que participa en la
cadena respiratoria transportando electrones y eliminando radicales libres 361529
Sobre esta uacuteltima se estaacuten llevando a cabo ensayos cliacutenicos de fase 2 30
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
27
Estos tratamientos presentan aspectos controvertidos y hasta ahora no existen
estudios basados en evidencia cientiacutefica que permitan comprobar su eficacia y
seguridad La naturaleza variada de estas patologiacuteas ocasiona que algunos
beneficios sean poco previsibles 31
La eficacia del tratamiento farmacoterapeacuteutico variacutea de paciente a paciente
dependiendo del trastorno exacto y de la gravedad del mismo Como regla
general las personas con problemas leves tienden a responder mejor al
tratamiento que aquellos en los que son maacutes graves En algunas circunstancias
el tratamiento se puede adaptar especiacuteficamente para el paciente y estaacute
comprobado que es eficaz mientras que en otra circunstancia es empiacuterico lo
que significa que tiene sentido pero que el beneficio de la terapeacuteutica no es
evidente o comprobado para ser eficaz En otros casos el tratamiento puede ser
beneficioso evidenciaacutendose de inmediato la mejoriacutea en alguacuten trastorno o puede
ser que tarde varios meses en notarse o que nunca pueda ser observada la
mejoriacutea aunque esteacute siendo eficaz para retrasar la enfermedad Otros pacientes
puede que no se beneficien con la terapia El tratamiento debe ser adaptado por
el meacutedico para satisfacer las necesidades de cada paciente
Maacutes allaacute de la farmacoterapia para la EM tambieacuten hay tratamientos estaacutendares
para alguno de los siacutentomas como son los anticonvulsivantes para la epilepsia la
terapia fiacutesica para los problemas motrices etc 3101429
En definitiva en estos pacientes con EM se plantean una serie de medidas que
estaacuten orientadas a no sobrecargar la cadena respiratoria mitocondrial sobre la
base de una dieta la administracioacuten de vitaminas y suplementos y evitando
situaciones que produzcan un alto gasto energeacutetico y que puedan llevar a una
acidosis laacutectica tales como infecciones fiebre estreacutes ejercicio extenuante
ayuno deshidratacioacuten y la administracioacuten de algunos faacutermacos que pueden
presentar cierto riesgo de toxicidad para la mitocondria Como es el caso de
algunos antiepileacutepticos como el valproato soacutedico que inhibe la fosforilacioacuten
oxidativa y afecta a la oxidacioacuten de los aacutecidos grasos como asiacute tambieacuten los
barbituacutericos las hidantoiacutenas y algunos antivirales antibioacuteticos y anesteacutesicos
Evitar el ayuno es quizaacutes la parte maacutes importante del tratamiento para la mayoriacutea
de las personas con trastornos metaboacutelicos El ayuno significa no comer durante
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
28
periacuteodos prolongados de tiempo Existen tambieacuten terapias de mantenimiento
encaminadas a evitar y corregir las descompensaciones metaboacutelicas Por otra
parte se deben controlar los diferentes oacuterganos que pueden afectarse
progresivamente 3133
Una cuestioacuten a destacar de la farmacoterapia especiacutefica para EM es que tanto los
aspectos epidemioloacutegicos como los propios de la patologiacutea contribuyen a la falta
de intereacutes de la industria en la investigacioacuten y desarrollo (I+D) de faacutermacos
apropiados En algunos paiacuteses con leyes especiacuteficas para la falta de
disponibilidad medicamentos con estas caracteriacutesticas son llamados hueacuterfanos
(MH)17-20 cuyo abordaje es difiacutecil y complejo Para el caso de las EM al igual que
para otras ER se destacan el desconocimiento de la patogenia la dificultad de
llegar al diagnoacutestico los pocos centros especializados la carencia de estudios
epidemioloacutegicos exhaustivos la inexistencia de tratamientos especiacuteficos y la falta
de disponibilidad de presentaciones comerciales adecuadas entre otros 33-35
Los MH estaacuten definidos legalmente en EEUU Japoacuten Australia y la Unioacuten Europea como aquellos necesarios
para el diagnoacutestico y tratamiento de ER (17-20)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
29
CAPITULO 2 PROBLEMA Y OBJETIVOS
21- PROBLEMA
En nuestro paiacutes no se encuentran datos publicados sobre el nuacutemero de pacientes
afectados con EM ni de los tratamientos empleados Sin embargo en estudios
farmacoepidemioloacutegicos locales dirigidos por la Prof Dra Mazzieri del
Departamento de Farmacia de la Facultad de Ciencias Quiacutemicas de la UNC se
detectaron medicamentos no disponibles (MND) para estas patologiacuteas debido a
la inexistencia en el mercado de presentaciones en la dosis o composicioacuten
adecuada35 Ademaacutes desde el Servicio de Farmacia (SF) del Hospital Nacional
de Cliacutenicas (HNC) de la ciudad de Coacuterdoba se observoacute la dispensacioacuten de
medicamentos elaborados como magistrales para pacientes con EM
El HNC es un centro asistencial de 3er nivel cuyo SF cuenta con un aacuterea
adecuada para la elaboracioacuten de Formulaciones Farmaceacuteuticas (FF)
contemplando buenas praacutecticas de elaboracioacuten o GMP elaborando maacutes de 70
productos catalogados como MND yo hueacuterfanos de suma importancia para
brindar asistencia a los pacientes que los necesitan En este sentido el SF del
HNC desarrolla los medicamentos para resolver el problema de salud de un
paciente en particular
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
30
Es frecuente que muchas decisiones de Salud Puacuteblica se tomen a partir de datos
generales y que globalizan los problemas Este proceso permite planificaciones
sencillas y aparentemente homogeacuteneas solo a corto plazo ya que no tienen en
cuenta las condiciones locales que influyen de manera determinante en cualquier
problema sanitario a abordar
Dentro del escenario descripto es que se consideroacute importante llevar a cabo una
investigacioacuten de campo local
Ademaacutes con el fin de identificar MND para EM este estudio incluyoacute un anaacutelisis de
la disponibilidad de los faacutermacos prescriptos en Argentina y en otros paiacuteses de
referencia tal como Brasil Bolivia Chile EEUU Italia Peruacute y en la Unioacuten
Europea
22- OBJETIVOS
221- Objetivo general
Realizar un estudio farmacoepidemioloacutegico descriptivo de los tratamientos
utilizados en EM en los pacientes atendidos en el SF del HNC de la ciudad
de Coacuterdoba
222- Objetivos especiacuteficos
Poner en evidencia la cantidad de pacientes con EM bajo tratamiento
farmacoloacutegico que se atienden en la ciudad de Coacuterdoba y que retiran
medicamentos en el SF del HNC
Describir las caracteriacutesticas demograacuteficas y cliacutenicas de los pacientes con
EM y los tratamientos que reciben
Identificar MND para EM en Argentina y paiacuteses de referencia
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
31
CAPITULO 3 METODOLOGIacuteA
31- LOS ESTUDIOS DE UTILIZACIOacuteN DE MEDICAMENTOS EN EL
CONTEXTO DE LA FARMACOEPIDEMIOLOGIacuteA
La realizacioacuten de este proyecto supone contar con un meacutetodo adecuado
proporcionado por la farmacoepidemiologiacutea ciencia que estudia el uso y el
impacto de los medicamentos en las poblaciones y que resulta de la conjuncioacuten
de la farmacologiacutea cliacutenica y de la epidemiologiacutea La primera estudia los efectos de
los medicamentos en los humanos y la segunda presta el meacutetodo37-42
Para estudiar el uso de los medicamentos en la poblacioacuten la
farmacoepidemiologiacutea propone herramientas uacutetiles como son los estudios de
utilizacioacuten de medicamentos (EUM) La OMS los definioacute como aquellos que tienen
como objetivo de anaacutelisis la comercializacioacuten distribucioacuten prescripcioacuten y uso de
medicamentos en una sociedad con acento especial sobre las consecuencias
meacutedicas sociales y econoacutemicas resultantes En general se desarrollan con la
finalidad de obtener informacioacuten sobre la praacutectica terapeacuteutica habitual y mejorar la
atencioacuten sanitaria de la poblacioacuten a traveacutes del uso racional de los medicamentos
Los EUM pueden aportar informacioacuten sobre cualquiera de los eslabones de la
cadena terapeacuteutica del faacutermaco desde la autorizacioacuten y el registro hasta su uso
por el paciente involucrando las diferentes etapas del suministro 38-43
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
32
Los EUM son estudios observacionales ya que proporcionan una descripcioacuten
sobre coacutemo se estaacuten utilizando los medicamentos en un contexto y en un
momento dado Los Servicios de Farmacia institucionales (de centros
asistenciales puacuteblicos o privados como hospitales cliacutenicas dispensarios etc)
son un punto estrateacutegico para la realizacioacuten de EUM ya que trabajan integrados
al equipo de salud y a los otros servicios cliacutenicos de la institucioacuten y cuentan con
profesionales farmaceacuteuticos en funciones asistenciales 38-43
32- TIPO DE ESTUDIO
Los tipos de estudios en farmacoepidemiologia tienen diferentes clasificaciones
una de ellas es seguacuten la clase de medios utilizados para obtener los datos
documental de campo o experimental 3841
Investigacioacuten documental es la que obtiene informacioacuten a traveacutes de
fuentes de caraacutecter documental o sea en documentos de cualquier
especie
Investigacioacuten de campo se apoya en informaciones que provienen de
entrevistas cuestionarios encuestas y observaciones y se realiza en el
propio sitio donde se encuentra el objeto de estudio
Investigacioacuten experimental es la que se encuentra dirigida a modificar la
realidad con el propoacutesito de crear el fenoacutemeno mismo que se indaga y asiacute
poder observarlo su informacioacuten la obtiene de la actividad intencional
realizada por el investigador
Por otro lado cuando no se realizan intervenciones sobre el factor estudiado
estamos ante los estudios observacionales que pueden clasificarse en 3841
Descriptivos o exploratorios sirven para formular las primeras hipoacutetesis
Analiacuteticos o explicativos para confirmar hipoacutetesis planteadas
En cualquiera de los dos casos si no existe secuencia temporal o sea la
identificacioacuten del suceso y de los factores se realiza en el mismo momento los
estudios se denominan transversales o de prevalencia Para el caso en que si
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
33
existe secuencia temporal se los llama longitudinales Estos a su vez pueden ser
prospectivos cuando se parte de la identificacioacuten de existencia o no de una causa
posible y se investiga la posterior aparicioacuten de un efecto nos encontramos ante
estudios de cohortes estudios de utilizacioacuten de medicamentos farmacovigilancia
etc o retrospectivos cuando por el contrario partimos de la identificacioacuten del
efecto y se investiga retrospectivamente la exposicioacuten a determinados posibles
factores de riesgo nos encontramos ante estudios caso-control estudios de
utilizacioacuten de medicamentos farmacovigilancia etc 3841
Teniendo en cuenta lo arriba explicado para cumplir con los objetivos propuestos
en nuestro estudio se disentildeoacute un estudio de campo observacional descriptivo
retrospectivo Participaron en la investigacioacuten profesionales del SF del HNC en
forma integrada con meacutedicos del mismo hospital del Centro de Enfermedades
Metaboacutelicas de Coacuterdoba (CEMECO) del Hospital de Nintildeos de la Santiacutesima
Trinidad (HN) y de consultorios privados (CP)
33- FUENTES DE DATOS Y PERIacuteODO DE ESTUDIO
Las fuentes de datos utilizadas fueron de diferente procedencia siendo el punto de
partida las recetas recibidas en el SF del HNC De alliacute se obtuvo un listado de 25
pacientes con diagnoacutestico presuntivo de EM y que retiraron medicamentos
magistrales entre abril del 2010 y diciembre del 2011 como asiacute tambieacuten los datos
correspondientes a los meacutedicos tratantes Una vez seleccionada la poblacioacuten de
estudio se pudo conocer queacute pacientes eran atendidos en la ciudad de Coacuterdoba y
contactar a los profesionales involucrados para entrevistarlos a fin de acceder a la
informacioacuten contenida en las historias cliacutenicas de los pacientes con diagnoacutestico de
EM
34- POBLACIOacuteN Y CRITERIOS DE INCLUSIOacuteN
Para los estudios farmacoepidemioloacutegicos la poblacioacuten o universo puede estar
representado por pacientes profesionales hospitales o centros sanitarios y
medicamentos y puede ser finita o infinita seguacuten se estudie toda la poblacioacuten o
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
34
una parte representativa de la misma muestra mediante la realizacioacuten de un
muestreo
Para nuestro trabajo de campo la poblacioacuten de estudio se definioacute usando un
muestro por conveniencia en el cual se seleccionaron directa e
intencionadamente los individuos de la poblacioacuten por tener faacutecil acceso a
ellos4445
Los criterios de inclusioacuten del estudio contemplaron a pacientes con diagnoacutestico
definitivo de EM y que fueran atendidos en la ciudad de Coacuterdoba Por lo tanto
cuando se aplicaron estos criterios a los 25 pacientes que retiraron medicamentos
del SF del HNC el no cumplimiento del primer requisito excluyoacute a 2 pacientes y
del segundo a 6 lo que permitioacute seguir trabajando con una muestra final de 17
individuos
35- REGISTRO O TOMA DE DATOS
Para recoger y sistematizar la informacioacuten de los pacientes y sus tratamientos se
disentildeoacute una planilla la cual contemploacute los resguardos eacuteticos de confidencialidad de
datos La mencionada planilla (Figura 2) permitioacute el registro de las siguientes
variables a estudiar
Datos demograacuteficos del paciente como el sexo (femenino y masculino) la
edad (0-3 antildeos 4-11 antildeos 12-25 antildeos 26-40 antildeos 41-60 antildeos) y la
procedencia (Coacuterdoba capital interior de Coacuterdoba interior del paiacutes)
Diagnoacutestico principal patologiacuteas concomitantes antecedentes patoloacutegicos
familiares (trastornos neuroloacutegicos y motrices) pruebas diagnoacutesticas
realizadas fechas de primera consulta y de diagnoacutestico final
Tratamientos farmacoloacutegicos prescriptos detallando nombre geneacuterico del
ingrediente farmaceacuteutico activo (IFA) dosis frecuencia viacutea de
administracioacuten e indicaciones
Profesional prescriptor o tratante y lugar de trabajo
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
35
Observaciones que fueron consideradas de importancia
ID DIAGNOS
TICO
MEacuteDICO E1 E2 T1 PROCE
DENCIA
TRATA
MIENTO
B AM C SINTO
MAS
ANTECE
DENTES
E1= edad al comienzo de los siacutentomas E2= edad al confirmar el diagnoacutestico T1= tiempo entre comienzo
de los siacutentomas y el diagnoacutestico AM= alteracioacuten en las mitocondrias C= convulsiones B= biopsia de
muacutesculo
Figura 2 Modelo de Planilla de Registro de Datos
36-ANAacuteLISIS DE LA DISPONIBILIDAD LOCAL E INTERNACIONAL
La confirmacioacuten de la disponibilidad de los medicamentos prescriptos se llevoacute a
cabo en varias etapas En la primera se clasificaron los grupos terapeacuteuticos de
cada faacutermaco o IFA seguacuten el coacutedigo Anatomo-Terapeacuteutico-Quiacutemico propuesto
por la OMS (ATC por sus siglas en ingleacutes) 46 En la segunda se determinoacute la
disponibilidad de los medicamentos prescriptos en Argentina Para lo cual en
primer lugar se investigoacute si estaban registrados y autorizados en nuestro paiacutes
mediante la consulta a la base de datos en liacutenea de la Administracioacuten Nacional de
Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica (ANMAT) 47 (figuras 3 y 4)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
36
Figura 3 Pantalla web de la Paacutegina Principal de ANMAT
r
Figura 4 Pantalla web para la consulta sobre medicamentos autorizados por
ANMAT
Luego para saber si se estaban comercializando efectivamente se consultoacute por
un lado la lista de medicamentos oficialmente comercializados (LOMAC) 48
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
37
disponible en la paacutegina web de ANMAT (Figura 5) y por otro lado se contactoacute en
forma directa (teleacutefono o e-mail) a los laboratorios autorizados
Figura 5 Pantalla web de consulta del LOMAC
En la tercera etapa se seleccionaron aquellos medicamentos con problemas de
disponibilidad en Argentina y se comparoacute con su situacioacuten a nivel internacional
Con este fin se examinaron sus registros de autorizacioacuten en las agencias
reguladoras de Brasil49 Bolivia50 Chile51 Estados Unidos52 Italia53 Peruacute54 y la
Unioacuten Europea55
37-PROCESAMIENTO Y ANAacuteLISIS DE LA INFORMACIOacuteN
La informacioacuten finalmente obtenida se ingresoacute en una base de datos y se
calcularon los indicadores descriptivos baacutesicos de cada variable (distribucioacuten de
frecuencias) En ambos casos se utilizoacute el Microsoft Office Excel 2007
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
38
CAPIacuteTULO 4 RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
El resultado de los casos analizados es de relevancia para un diagnoacutestico que
deja evidencia documentada y sistematizada de los datos demograacuteficos cliacutenicos y
farmacoterapeacuteuticos de los pacientes con EM en Coacuterdoba Si bien este estudio ha
registrado una muestra acotada a un SF hospitalario seguacuten datos aportados por
el CEMECO institucioacuten que nuclea a la mayoriacutea de los casos con EM el 70 de
los pacientes que atienden acuden al SF del HNC para obtener la medicacioacuten
prescripta Por lo tanto los resultados obtenidos dan una idea preliminar de la
prevalencia de la enfermedad en el aacutembito citado y de las posibilidades de
disponer de la farmacoterapia sugerida En el SF del HNC durante el 2011 se
dispensaron medicamentos magistrales para 2170 pacientes ambulatorios54 pero
solo 17 (08) teniacutean diagnoacutestico confirmado de EM lo que reflejariacutea una baja
prevalencia Aunque pueda parecer prematura la comparacioacuten es de hacer notar
que esta caracteriacutestica epidemioloacutegica es comuacuten a otros registros publicados en la
literatura internacional 345759
Entre los 17 pacientes incluidos en el estudio se encontraron 10 mujeres (59) y
7 varones (41) La edad media a diciembre de 2011 fue de 30 antildeos con un
amplio rango etario entre 4 y 60 antildeos (Tabla 2)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
39
Tabla 2 Distribucioacuten de pacientes con diagnoacutestico de EM por edad
Rango de edades (antildeos) Ndeg de pacientes ()
0 y 3 0 (0)
4 y 11 5 (29)
12 y 25 2 (12)
26 y 40 7 (41)
41 y 60 3 (18)
Edad a diciembre de 2011 EM enfermedad mitocondrial
Su distribucioacuten seguacuten su lugar de origen mostroacute que 14 (82) proveniacutean de la
provincia de Coacuterdoba distribuidos en partes iguales tanto para capital e interior
(Cruz del Eje San Pedro Norte La Falda Villa Allende Villa Dolores Santa Rosa
de Calamuchita Potrero de Garay) Los 3 pacientes restantes (18) eran
oriundos del interior del paiacutes (San Luis Misiones y La Rioja) Esta migracioacuten
puede explicarse por la falta de especialistas en estas enfermedades de baja
prevalencia en algunos lugares La mencionada situacioacuten obliga a los afectados a
trasladarse o deambular en busca de profesionales calificados situacioacuten
frecuentemente comentada en literatura especiacutefica 416345759
En referencia a la informacioacuten disponible sobre antecedentes familiares
relacionados a EM (Graacutefico 1) las HC mostraron que en 4 casos (24) no habiacutea
ninguna patologiacutea relacionada en 5 (29) faltaban datos en 1 (6) se encontroacute
historial de fiebre reumaacutetica y en 7 (41) los antecedentes eran referidos a
trastornos neuroloacutegicos y motrices entre los cuales se encontraron
-Caso 1 hermano que sufrioacute convulsiones febriles y hermana que sufre
hipoacusia unilateral
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
40
-Caso 2 tiacuteo paterno con ataxia y disartria a los 28 antildeos prima paterna de 4 antildeos
autista tiacuteo materno con retraso mental y tres hermanos sanos
-Caso 3 hermano fallecido a los 9 meses por metabolopatiacutea siacutendrome de Reye
hermana fallecida a los 4 antildeos con tumor de Wilmus y hermano de 6 antildeos que
sufrioacute convulsiones febriles
-Casos 4 5 6 y 7 hermanos tiacuteos primos con ptosis palpebral
Graacutefico 1 Antecedentes patoloacutegicos familiares
Entre los signos y siacutentomas evaluados que contribuyeron al diagnoacutestico se
registraron ataxia (n=2 12) convulsiones (n=3 18) fatiga (n=9 53) ptosis
palpebral (n=8 47) hipo e hiperreflexia (n=2 12) hipotoniacutea global (n=5 29)
y nefromegalia (n=1 6) (Graacutefico 2) Las situaciones mencionadas estaacuten
descriptas como parte de las consideraciones para la sospecha de EM 1558
Confirmando que entre las manifestaciones cliacutenicas maacutes comunes se encuentran
una o varias de las siguientes desoacuterdenes motores accidentes
cerebrovasculares convulsiones demencia intolerancia al ejercicio miopatiacutea
ptosis oftalmoplejiacutea retinopatiacutea pigmentaria atrofia oacuteptica ceguera sordera
cardiomiopatiacutea disfunciones hepaacuteticas y pancreaacuteticas diabetes defectos de
crecimiento anemia sideroblaacutestica pseudo obstruccioacuten intestinal nefropatiacuteas
41
624
29
trastornos neuroloacutegicos y motrices
fiebre reumaacutetica
sin antecedentes
sin datos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
41
acidosis metaboacutelica y otras maacutes secundarias El sistema nervioso es el afectado
con mayor frecuencia (en aproximadamente el 45 de los nintildeos) 111632
Graacutefico 2 Fundamentos Diagnoacutesticos
La revisioacuten de los diagnoacutesticos especiacuteficos de EM mostroacute 5 tipos de estas
patologiacuteas a saber encefalomiopatiacutea mitocondrial (n=2 12) miopatiacutea
mitocondrial (n=2 12) glutaacutericoaciduria tipo II (n=3 18) acidosis metaboacutelica
(n=1 6) y oftalmoplejiacutea progresiva (n=8 47) En 1 paciente (6) el tipo de EM
no estaba definido auacuten (Graacutefico 3)
71
1218
5347
126
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
42
Graacutefico 3 Diagnoacutesticos especiacuteficos
Respecto a los diagnoacutesticos especiacuteficos encontrados en este trabajo se destaca
como aspecto comuacuten a otros la dificultad para clasificarlos y para confirmarlos
Para confirmar los diagnoacutesticos descriptos se identificoacute en las HC la realizacioacuten
de diferentes pruebas de laboratorio y de anatomiacutea patoloacutegica que sirvieron para
evidenciar determinantes especiacuteficos de las EM Entre estos uacuteltimos se destaca la
biopsia de muacutesculo esqueleacutetico tentildeida con tricromo de Gomori que como se
expresoacute maacutes arriba es la piedra angular para el diagnoacutestico de patologiacutea
mitocondrial donde se evidencia con mucha frecuencia la presencia de FRR
(acumulacioacuten de mitocondrias anormales en tamantildeo y nuacutemero) Este hallazgo
patognomoacutenico en nuestro estudio se le practicoacute a 12 (71) pacientes de los
cuales 7 (58) presentaron FRR y 10 (59) alteracioacuten en las mitocondrias
(Graacutefico 2)
Las caracteriacutesticas especiacuteficas de EM son difiacuteciles de clasificar ya que pueden
presentar una amplia variedad de siacutentomas y signos que hasta ahora no se han
podido correlacionar a fenotipos cliacutenicos puros o preconcebidos Un gran nuacutemero
de autores en la bibliografiacutea consultada describe que una misma anomaliacutea
bioquiacutemica o molecular se asocia con diferentes fenotipos cliacutenicos un mismo
fenotipo cliacutenico puede obedecer a anomaliacuteas bioquiacutemicas o moleculares
46
18
12
12
6
6
oftalmoplejiacutea progresiva
glutaacutericoaciduria tipo II
encefalomiopatiacutea mitocondrial
miopatiacutea mitocondrial
acidosis metaboacutelica
sin definir
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
43
diferentes la severidad de la afectacioacuten cliacutenica no se correlaciona con la
intensidad del deacuteficit bioquiacutemico y por ultimo un oacutergano afectado bioquiacutemica y
molecularmente puede que se mantenga cliacutenicamente silente en un determinado
momento hasta que manifieste su disfuncioacuten al evolucionar el proceso4611131660
A pesar de los avances en el conocimiento de la enfermedad en muchos casos
no se llega al diagnoacutestico especiacutefico debido a que la mayoriacutea de los hospitales no
cuenta con un laboratorio especializado para enfermedades metaboacutelicas y por lo
tanto se realizan solamente las pruebas maacutes baacutesicas Sin embargo es posible el
enviacuteo de las muestras a otro laboratorio ya sea dentro o fuera del paiacutes
Otro dato encontrado en el estudio que refuerza el problema de la dificultad en
realizar los diagnoacutesticos es el tiempo transcurrido hasta su confirmacioacuten final Si
bien el 53 de los pacientes (n=9) comenzoacute con los siacutentomas antes de los 12
antildeos el diagnoacutestico definitivo pudo ser verificado posteriormente entre los 13 y 25
antildeos en la mayoriacutea de los casos (Tabla 3)
Tabla 3 Edades de comienzo de siacutentomas y de confirmacioacuten del diagnoacutestico de EM
Rango de edades
(antildeos)
Ndeg de pacientes () con
siacutentomas
Ndeg de pacientes () con
diagnoacutestico confirmado
0 a 1 6 (35) 1 (6)
2 a 12 3 (18) 4 (24)
13 a 25 5 (29) 2 (12)
26 a 40 2 (12) 5 (29)
41 a 60 1 (6) 3 (18)
Edad en la que comenzaron los siacutentomas EM enfermedad mitocondrial
A pesar de contar inicialmente con datos orientativos para la mayoriacutea de los
pacientes (n=12 71) se observoacute que el tiempo transcurrido hasta el diagnoacutestico
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
44
definitivo fue prolongado Por ejemplo de 6 pacientes que comenzaron con los
siacutentomas antes del antildeo soacutelo uno fue diagnosticado en ese antildeo (Graacutefico 4)
Graacutefico 4 Tiempo entre el 1deg siacutentoma y el diagnoacutestico definitivo
Este hecho que cobra auacuten maacutes relevancia si tenemos presente que la disfuncioacuten
de la cadena respiratoria mitocondrial es responsable de una gran variedad de
enfermedades tempranas por lo que una deteccioacuten precoz contribuiriacutea a evitar o
disminuir complicaciones posteriores3260
Cuando se analizaron los tratamientos farmacoloacutegicos instaurados a los pacientes
con EM confirmada se encontroacute a la riboflavina la L-carnitina la coenzima Q10
la tiamina la biotina la vitamina C el aacutecido foacutelico y a otros complejos vitamiacutenicos
En la Tabla 5 se detallan cada uno de ellos y las pautas de tratamiento
3 meses a 1 antildeo
1 a 5 antildeos 5 a 10 antildeos 10 a 16 antildeos
sin diagnostico
1=6
6=35
5=29
3=18
2=12
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
45
Tabla 5 IFA prescriptos pautas y cantidad de pacientes involucrados
IFA prescripto
(ATC)44
Pautas de
tratamiento
dosis frecuencia viacutea
Ndeg de pacientes ()
Riboflavina
(A11HA04)
50mg6812hsoral 12 (71)
CoenzimaQ10
(C01EB09)
100mg8hsoral
300mg24 hsoral
11 (64)
Tiamina (A11DA01) 100mg8hsoral
300mg24hsoral
10 (59)
Carnitina (A16AA01) 50mg-
1g681224hsoral
4 (24)
Aacutecido Foacutelico
(B03BB01)
1mg24hsoral 1 (6)
Multivitamiacutenicos Seguacuten caso 10 (59)
Otros(comorbilidad) Seguacuten caso 10 (59)
Acetil cisteiacutena amoxicilina ampicilina ceftriaxona enalapril fenobarbital
gentamicina lorazepam metilfenidato sulfato de hierro
IFA ingrediente farmaceacuteutico activo
A excepcioacuten de creatina y aacutecido lipoico los faacutermacos prescriptos por los meacutedicos
del HN y de CP y los dispensados en el SF del HNC como sus pautas de
tratamiento fueron coincidentes con lo descripto en literatura 1415
Algunos autores plantean que aunque en ciertos casos no haya evidencias
suficientes estos faacutermacos son necesarios en EM porque podriacutean encontrarse
disminuidos315 El principal propoacutesito de instaurar este tipo de tratamiento reside
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
46
en disminuir los siacutentomas para mejorar la calidad de vida de los pacientes En
contraste con el espectacular progreso en la comprensioacuten de las bases
bioquiacutemicas y moleculares de las EM lamentablemente todaviacutea existen
limitaciones en la posibilidades para tratarlas 31531
Por otra parte y si bien no fue un propoacutesito de este trabajo cabe destacar que de
lo registrado en las HC y de lo dialogado con los meacutedicos responsables se
pueden resaltar algunos aspectos referidos a la evolucioacuten de los pacientes en
relacioacuten al tratamiento farmacoloacutegico instaurado En el caso de los nintildeos se
describen mejoriacuteas a nivel de maduracioacuten psicomotriz (comienzan a sentarse
sostener la cabeza caminar hablar) En el caso de los adultos la mejoriacutea se veiacutea
reflejada en un mayor movimiento de las piernas una menor fatiga y la
consecuente posibilidad de realizar ejercicios Sin embargo tanto nintildeos como
adultos se encuentran polimedicados por lo que no seriacutea posible atribuir la
mejoriacutea a un faacutermaco en particular
Ademaacutes de los medicamentos especiacuteficos para EM se identificaron otros
empleados como tratamientos estaacutendares para alguno de los siacutentomas yo para
patologiacuteas concomitantes como el sulfato de hierro para casos de anemia
enalapril para pacientes que presentaron hipertensioacuten metilfenidato para
trastornos por deacuteficit de atencioacuten con hiperactividad acetil cisteiacutena para nintildeos con
afecciones respiratorias productivas lorazepan para pacientes que sufriacutean de
insomnio o ansiedad fenobarbital oacute aacutecido valproico para casos que presentaron
convulsiones yo hiperexcitacioacuten y antibioacuteticos como amoxicilina ampicilina
gentamicina y ceftriaxona para tratar diferentes patologiacuteas infecciosas
respiratorias generalmente
En el Anexo 2 se encuentra toda la informacioacuten demograacutefica cliacutenica y terapeacuteutica
recolectada de los pacientes estudiados
Para conocer la disponibilidad en Argentina de la farmacoterapia especiacutefica de
EM se consultoacute la disponibilidad en ANMAT (medicamentos registrados y
medicamentos actualmente comercializados) 4748 De este anaacutelisis se encontroacute lo
siguiente para cada medicamento
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
47
Riboflavina existiacutean 180 productos autorizados en los que estaba combinada con
enzimas con minerales u otras vitaminas Las concentraciones variaban entre
040mg y 32mg Las formas farmaceacuteuticas eran inyectables comprimidos
grageas caacutepsulas polvos granulados y soluciones
Tiamina habiacutea 314 productos autorizados combinada ya sea con
antiinflamatorios corticoides otras vitaminas y minerales Las formas
farmaceacuteuticas eran comprimidos soluciones caacutepsulas grageas e inyectables
Las concentraciones de tiamina en estos productos fueron entre 018mg y 250mg
En dos presentaciones que estaban canceladas se encontraba como
medicamento monodroga a concentraciones de 100mg y 250mg en comprimidos
y una no cancelada en inyectable de 100mg En 4 presentaciones se encontraba
como sulbutiamina en grageas de 20mg y 200mg En una presentacioacuten en forma
de granulado con cancelacioacuten en traacutemite y sin vigencia se encontraban ambas
riboflavina 100mg y tiamina 500mg
Coenzima Q10 se encontraron 33 presentaciones autorizadas del IFA En 2
presentaciones como medicamento monodroga en concentraciones de 30 y 50
mg que fueron canceladas en el 2004 y en una inyectable IM de 0012mg auacuten
vigente En los demaacutes productos estaba en comprimidos caacutepsulas y polvo
granulado en concentraciones entre 10mg y 100 mg vigentes solo16
Aacutecido Foacutelico habiacutea 270 productos autorizados como medicamento monodroga o
en combinacioacuten con otros IFA Las formas farmaceacuteuticas identificadas fueron en
comprimidos caacutepsulas grageas soluciones e inyectables Las concentraciones
variaban entre 002mg y 15mg
Carnitina existiacutean 71 productos registrados como medicamento monodroga o
combinada con otros IFA Las presentaciones disponibles eran soluciones
comprimidos e inyectables Las concentraciones eran entre 143mg y 1g
En la tabla 6 se resume el anaacutelisis de disponibilidad realizado para Argentina
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
48
Tabla 6 Disponibilidad Nacional seguacuten ANMAT47 y LOMAC48
IFA Ndeg de Productos registrados
Composicioacuten del
medicamento
Concentracioacuten (mg)
Forma Farmaceacuteutica
Ndeg de Productos
Riboflavina 180 Combinada con enzimas
minerales yo vitaminas
007849 - 0409 - 1- 2 - 25 -275 -
3- 5- 15 - 32
Inyectables comprimidos
grageas caacutepsulas polvos granulados
soluciones
31
0 Monodroga - - 0
Tiamina 313 Combinada con antiinflamatorios
corticoides vitaminas yo
minerales
0178ndash0523ndash25-5-15-25-30-40-50-97 -100 -170-250- 500
Comprimidos soluciones
grageas inyectables
4
1 Monodroga 100 Inyectable 1
Coenzima Q10
32 Combinada 10ndash15ndash30-60-100
Comprimidos caacutepsulas polvo
granulado
1
1 Monodroga 0012 Inyectable 0
Acido Foacutelico
190 Combinado 002226- 01-02-07-1-2-25-5-
75-10- 15
Comprimidos caacutepsulas grageas
soluciones inyectables
48
80 Monodroga 08-1-4-5-10-1000
Comprimidos caacutepsulas grageas
soluciones inyectables
41
Carnitina 23 Combinado 143 -100-500- 1000
Comprimidos soluciones inyectables
0
48 Monodroga 1-500-1000 Comprimidos soluciones inyectables
3
ANMAT Administracioacuten Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica LOMAC Listado oficial de medicamentos actualmente comercializado
Vigentes a diciembre de 2011
Problemas de disponibilidad
En 4 presentaciones se encuentra como sulbutiamina de 20 y 200 mg (vigente soacutelo la de 200mg)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
49
De este anaacutelisis y en comparacioacuten con las dosis y formas farmaceacuteuticas
prescriptas para los pacientes (ver tabla 5) se desprende que los MND en
Argentina son riboflavina 50mg tiamina 100mg y 300mg y coenzima Q10 100mg
y 300mg En los casos mencionados la causa de la no disponibilidad se relaciona
con la falta de registro como medicamento que contenga solo un IFA el que nos
interesa (medicamento monodroga) yo en las dosis necesarias para los pacientes
con EM 4748
La necesidad de los MND identificados quedoacute reflejada en la cantidad de
pacientes que los necesitaron ya que el 71 (n=12) teniacutea indicada riboflavina el
64 (n=11) coenzima Q10 y el 59 (n=10) tiamina (ver tabla 5) En el
Departamento de Elaboracioacuten de Formulaciones Farmaceacuteuticas del SF del HNC
la riboflavina la coenzima Q10 y la tiamina son elaborados como medicamentos
magistrales en forma de caacutepsulas en las concentraciones requeridas por los
meacutedicos para el tratamiento De este modo los pacientes con EM pudieron
disponer de la medicacioacuten adecuada
Si bien tenemos presente que en la actualidad la elaboracioacuten de medicamentos
estaacute en manos de los grandes laboratorios farmaceacuteuticos que la terapeacuteutica con
medicamentos es una praacutectica muy difundida usada y aceptada por los
profesionales y por la poblacioacuten en general y que existen numerosos y grandes
avances cientiacuteficos en cuanto al desarrollo de nuevas foacutermulas auacuten hoy se
observan enfermedades o patologiacuteas para las cuales no existe un tratamiento
farmacoloacutegico adecuado disponible ya sea por no encontrarse la dosis necesaria
o por no comercializarse el medicamento en el mercado por tratarse como ya se
mencionoacute de una ER 6162
Existen numerosas situaciones en las que se justifica que el farmaceacuteutico
hospitalario asuma la elaboracioacuten de formulaciones magistrales como una
solucioacuten alternativa a la problemaacutetica planteada siempre que se cumplan las
buenas praacutecticas de elaboracioacuten y se fundamente en criterios farmaceacuteuticos y
terapeacuteuticos basados en evidencia cientiacutefica6465Cabe recordar que las
formulaciones magistrales son las que se elaboran para un paciente
individualizado por el farmaceacuteutico en el laboratorio de su farmacia seguacuten
prescripcioacuten facultativa
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
50
En este contexto cobra mayor relevancia la Ley Nacional 26688 de Salud
Puacuteblica62 que declara de intereacutes nacional la investigacioacuten y produccioacuten puacuteblica de
medicamentos materias primas para la produccioacuten de medicamentos vacunas y
productos meacutedicos Dicha ley en el artiacuteculo 6ordm inciso e) tiene entre sus objetivos
el de promover la investigacioacuten desarrollo y produccioacuten de medicamentos
hueacuterfanos y en el artiacuteculo 10ordm contempla la elaboracioacuten en farmacias
hospitalarias bajo el control de las respectivas jurisdicciones
El anaacutelisis a nivel internacional se realizoacute para los tres MND identificados en el
estudio en paiacuteses con diferentes reglamentaciones y poliacuteticas sanitarias A
continuacioacuten se describe lo encontrado en cada uno de ellos
En Brasil49 se encontraron 290 productos conteniendo riboflavina como parte de
complejos vitamiacutenicos en caacutepsulas comprimidos y soluciones orales Respecto a
tiamina se identificaron 53 medicamentos contenieacutendola como multicomponente
en comprimidos capsulas o inyectables Sobre coenzima Q10 no se encontroacute
informacioacuten Las dosis de los IFA no estaban especificadas en la paacutegina web
consultada
En Bolivia50 no habiacutea nada registrado con riboflavina y coenzima Q Tiamina se
encontroacute como medicamento monodroga en inyectable de 100 mg y en
comprimidos de 300 mg
En Chile51 riboflavina estaba registrada en 5 productos en uno como
medicamento monodroga en comprimidos de 10 mg en tres complejos
conjuntamente con tiamina en comprimidos y en uno con otros IFA en forma de
caacutepsulas comprimidos y jarabe Para coenzima Q10 se encontraron 9
presentaciones 6 en crema y 3 en caacutepsulas blandas de 30 mg En cuanto a
tiamina se encontroacute en 7 productos 2 complejos y en 5 como medicamento
monodroga en comprimidos de 10 mg e inyectable de 30 mg
En Estados Unidos52 estaban registrados 14 complejos vitamiacutenicos que
conteniacutean riboflavina tiamina y otros IFA cuya presentacioacuten era en inyectables y
las concentraciones oscilaban entre 1mg y 36 mg Para tiamina existiacutean dos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
51
medicamentos en los que se la encontraba como medicamento monodroga
inyectable y en concentracioacuten de 100 o 200 mgml
En Italia53 se encontraron 5 complejos con riboflavina en comprimidos
efervescente inyectable IM o en unguumlento oftaacutelmico sin datos de las
concentraciones Para coenzima Q10 se encontraron 6 presentaciones como
medicamento monodroga en concentracioacuten de 50 mg en caacutepsulas y en polvo
para uso oral Para tiamina se encontraron 10 presentaciones de las cuales en 4
estaba como medicamento monodroga 3 en inyectable y 1 en comprimidos de
300mg de los 6 restantes en 2 estaba combinada con riboflavina ademaacutes de
otros IFA las presentaciones eran comprimidos caacutepsulas inyectables y polvos
para uso oral no se encontraron concentraciones
En Peruacute54 estaban registrados 289 complejos conteniendo riboflavina En cuanto
a coenzima Q10 se encontraron 12 productos 5 como medicamento monodroga
en caacutepsulas de concentracioacuten 10mg 30mg y 100mg y el resto como
polivitamiacutenico en forma de caacutepsulas comprimidos y polvo oral Para tiamina
existiacutean 321 productos tres como monodroga un inyectable de 200mg y los
otros dos en tabletas de 100mg y 300mg y en los otros 318 en complejos como
jarabes comprimidos inyectables e incluso en emulsioacuten
En la Unioacuten Europea55 no se encontraron registros ni para riboflavina ni para
coenzima Q10 ni para tiamina
En las Tablas 7 a 9 se resume la informacioacuten descripta maacutes arriba para
riboflavina coenzima Q 10 y tiamina respectivamente
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
52
Tabla 7 Disponibilidad internacional de riboflavina
RIBOFLAVINA
PAIS (Agencia
reguladora)
Ndeg de Productos registrados
Composicioacuten del
Medicamento
Concentracioacuten (mg)
Forma Farmaceacuteutica
Brasil (ANVISA)
290 Asociacioacuten sd Caacutepsulas comprimidos solucioacuten oral
Bolivia (UNIMED)
0 - - -
Chile (ISP) 5 Monodroga 10 Comprimidos
3 Asociacioacuten sd
1 Asociacioacuten sd
EEUU (FDA)
14 Asociacioacuten 14 Inyectable
Italia (AIFA)
5 Asociacioacuten sd sd
Peruacute (PERUDIS)
289 Asociacioacuten sd sd
Unioacuten Europea
(EMA)
0 - - -
ANVISA Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria UNIMED Unidad de Medicamentos y Tecnologiacutea ISP Instituto de Salud Puacuteblica FDA Food and Drug Administration AIFA Agencia Italiana del Faacutermaco PERUDIS Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos EMA European Medicines Agencysd sin datos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
53
Tabla 8 Disponibilidad internacional de coenzima Q10
COENZIMA Q10
PAIS (Agencia
reguladora)
Ndeg de Productos registrados
Composicioacuten del
medicamento
Concentracioacuten (mg)
Forma Farmaceacuteutica
Brasil (ANVISA)
0 - - -
Bolivia (UNIMED)
0 - - -
Chile (ISP) 6 sd sd Crema
3 Monodroga 30 Caacutepsulas
EEUU (FDA)
0 - - -
Italia (AIFA) 6 sd 50 Polvo comprimidos
Peruacute (PERUDIS)
5 Monodroga 10 30 y 100 Caacutepsulas
7 Asociacioacuten sd Caacutepsulas
Unioacuten Europea
(EMA)
0 - - -
ANVISA Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria UNIMED Unidad de Medicamentos y Tecnologiacutea ISP Instituto de Salud Puacuteblica FDA Food and Drug Administration AIFA Agencia Italiana del Faacutermaco PERUDIS Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos EMA European Medicines Agency
sd sin datos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
54
Tabla 9 Disponibilidad internacional de tiamina
TIAMINA
PAIS (Agencia
reguladora)
Ndeg de Productos
registrados
Composicioacuten
del
medicamento
Concentracioacuten
(mg)
Forma
Farmaceacuteutica
Brasil (ANVISA) 53 Asociacioacuten sd Capsulas
comprimidos
inyectable
Bolivia (UNIMED) 0 - - -
Chile (ISP) 2 Asociacioacuten sd sd
5 Monodroga 10 Comprimidos
1 Monodroga 30 Inyectable
EEUU (FDA) 2 Monodroga 100 y 200 Inyectable
14 Asociacioacuten 1 Inyectable
Italia (AIFA) 3 Monodroga sd Inyectable
1 Monodroga 300 Comprimidos
6 Asociacioacuten sd sd
Peruacute (PERUDIS) 318 Asociacioacuten sd sd
Unioacuten Europea
(EMA)
0 - - -
ANVISA Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria UNIMED Unidad de Medicamentos y
Tecnologiacutea ISP Instituto de Salud Puacuteblica FDA Food and Drug Administration AIFA Agencia
Italiana del Faacutermaco PERUDIS Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos
EMA European Medicines Agency sd sin datos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
55
Resumiendo la tiamina de 300mg se puede conseguir en Bolivia Italia y Peruacute y la
de 100mg soacutelo en Peruacute La coenzima Q10 de 100mg estaacute disponible en Peruacute
mientras que la de 300mg no estaacute registrada en ninguacuten paiacutes Para riboflavina de
50mg no se encontraron presentaciones disponibles en ninguno de los paiacuteses
estudiados 47-55
Por otra parte es importante destacar que cuando se analizaron estos
medicamentos en el marco de los llamados MH en otros paiacuteses (problema de
disponibilidad similar a lo descripto en este trabajo) no se encontroacute a ninguno de
ellos aprobados en las listas de FDA66 ni de EMA67 para EM En la FDA la
riboflavina obtuvo la designacioacuten como MH en 2011 para el tratamiento de
keratocono y ectasia corneal seguida de cirugiacutea refractaria66 En la EMA un
medicamento a base de timidina fue designado en 2011 para el tratamiento de la
encefalomiopatiacutea mitocondrial neurogastrointestinal 67
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
56
CAPIacuteTULO 5 CONCLUSIONES
Dado que no existen datos epidemioloacutegicos publicados sobre los pacientes con
EM en Coacuterdoba tener un registro de quienes la padecen sobre la base de los
que retiran medicamentos en el SF del HNC aporta resultados relevantes que
pueden ser tomados como punto de partida para el inicio de investigaciones
locales maacutes exhaustivas El trabajo realizado a partir de un estudio
farmacoepidemioloacutegico permitioacute dar visibilidad a estos pacientes contribuyendo a
cuantificar los casos existentes y a describir sus caracteriacutesticas demograacuteficas y
cliacutenicas como asiacute tambieacuten los tratamientos farmacoloacutegicos empleados
Los medicamentos utilizados consistieron principalmente en complementos
vitamiacutenicos y el 50 son MND en nuestro paiacutes (riboflavina 50mg tiamina 100mg y
300mg y coenzima Q10 100mg y 300mg) El problema se hace maacutes grave al
confirmar que algunos faacutermacos tampoco estaacuten disponibles en otros paiacuteses
consultados por ejemplo la riboflavina no estaacute autorizada en la dosis y
composicioacuten prescripta en ninguno al igual que la coenzima Q10 de 300mg Esto
permite enfatizar la importancia que tiene su elaboracioacuten como medicamentos
magistrales para que los pacientes puedan acceder al tratamiento farmacoloacutegico
necesario
En base a los datos aportados por los profesionales sobre la farmacoterapia se
observariacutea el retardo yo la disminucioacuten en los siacutentomas contribuyendo al
mejoramiento de la calidad de vida del paciente y de su entorno familiar Esto
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
57
muestra la importancia de la realizacioacuten de estudios de vigilancia
farmacoepidemioloacutegica a traveacutes de seguimientos farmacoterapeacuteuticos y el trabajo
interdisciplinario
Estudios farmacoepidemioloacutegicos complementarios forman parte de las
proyecciones de esta investigacioacuten como asiacute tambieacuten la obtencioacuten de datos al
respecto a nivel nacional mediante la accioacuten conjunta con centros de salud de
otras provincias
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
58
CAPIacuteTULO 6 BIBLIOGRAFIacuteA
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ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
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ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
65
CAPIacuteTULO 7 ANEXOS
ANEXO 1 BIOPSIA MUSCULAR
Anatomiacutea patoloacutegica sugestiva (fibras ragged red acuacutemulos subsarcoleacutemnicos)
Mitocondrias anoacutemalas en microscopiacutea electroacutenica
(ENFERMEDADESMITOCONDRIALES J Eiriacutes Puntildeal y M Castro-Gago)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
ANEXO 2 PLANILLA CON LOS DATOS REGISTRADOS DE CADA PACIENTE
IDdeg DIAGNOSTICO E1 E2 T1 PROCEDENCIA TRATAMIENTO B AM C SINTOMAS ANTECEDENTES
1 Miopatiacutea mitocondrial 21 a 26 a 5 a Villa Allende San
Juan
Riboflavina
Coenzima Q10
Redoxon
Zetrum
si - sin
FRR si no
fatiga-
hiporreflexia
osteotendinosa
con Hno Fiebre
reumatica
2 Glutaacutericoaciduria tipo II 1 a 2 a 1 a La Falda Riboflavina-carnitina no no hipotoniacutea sd
3 Miopatiacutea mitocondrial 54 a 55 a 1 a San Luis
Riboflavina-carnitina-
tiamina-redoxon-
marathon antiox-
si - sin
FRR si no
fatiga-ptosis
palpebral sin
4
Encefalomiopatiacutea
mitocondrial
Encefalomitocondriopatia
4 a 12 a 8 a Cruz del Eje
Catamarca
Riboflavina-carnitina-
tiamina-protavita-
levde cerveza
si si
ataxia-temblores-
problemas en la
diccion
conretraso
autismo ataxia
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
IDdeg DIAGNOSTICO E1 E2 T1 PROCEDENCIA TRATAMIENTO B AM C SINTOMAS ANTECEDENTES
5 Glutaacutericoaciduria tipo II
Deacuteficit de AcetilCoA 9 a 1 a 3 m Sta Rosa de Cala
Riboflavina-carnitina-
coenzima Q10-
redoxon-marathon-
dayamineral
no Si
hipotonia global-
rintildeones
agrandados
con hno
Metabolo
6 Oftalmolejiacutea Externa Plus 11 a 23 a 12 a Coacuterdoba
Riboflavina-carnitina-
tiamina-Coenzima Q
10-vitc-succinato de
sodio
si -
con
FRR
si sin ptosis palpebral sd
7 Sin diagnoacutestico especiacutefico 10 m San Pedro Norte Riboflavina-carnitina-
supradyn no si
hipo e hipertoniacutea-
temblores sd
8 Acidosis metaboacutelica 4 m Potrero de Garay Riboflavina-carnitina-
aacutec Foacutelico-biotina- no no hipotoniacutea sd
9 Encefalomiopatiacutea
mitocondrial 9 m 11 a
10a
y 3m Coacuterdoba
Riboflavina-carnitina-
berocca-memorex si si no
fatiga-hipo e
hiperreflexia
osteotendinosa-
espastismo
con hno
Convulsiones
hipoacusia
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
IDdeg DIAGNOSTICO E1 E2 T1 PROCEDENCIA TRATAMIENTO B AM C SINTOMAS ANTECEDENTES
10
Glutaacutericoaciduria tipo II oacute
Deacuteficit Muacuteltiple de
Deshidrogenasa
9 m 4 a 3a y
3 m La Rioja Riboflavina-carnitina no no hipotoniacutea sin
11 Oftalmolejiacutea Externa Plus 11 a 14 a 3 a Villa Dolores
Riboflavina-carnitina-
coenzima Q10-
redoxon-marathon-
dayami
si -
con
FRR
si no ataxia-temblor-
ptosis palpebral sin
12 Oftalmolejiacutea Externa Plus 13 a 28 a 15 a Santa Fe
Riboflavina-carnitina-
tiamina-Coenzima Q
10-vitc-succinato de
sodio
si -
con
FRR
no fatiga-ptosis
palpebral sin
13 Oftalmolejiacutea Externa Plus 25 a 33 a 8 a Coacuterdoba Coenzima Q 10 si - sin
FRR si no
fatiga-ptosis
palpebral-diplejia sd
14 Oftalmoplejia Progresiva 19 a 35 a 16 a Coacuterdoba Coenzima Q 10
si -
con
FRR
si no fatiga-ptosis
palpebral
con Hnos tios
primos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
IDdeg DIAGNOSTICO E1 E2 T1 PROCEDENCIA TRATAMIENTO B AM C SINTOMAS ANTECEDENTES
15 Oftalmoplejia Progresiva 25 a 28 a 3 a Coacuterdoba Coenzima Q 10
si -
con
FRR
si no fatiga-ptosis
palpebral
con Hnos tios
primos
16 Oftalmoplejia Progresiva 33 a 41 a 7 a Coacuterdoba Coenzima Q 10
si -
con
FRR
si no fatiga-ptosis
palpebral
con Hnos tios
primos
17 Oftalmoplejia Progresiva 31 a 42 a 8 a Coacuterdoba Coenzima Q 10
si -
con
FRR
si no fatiga-ptosis
palpebral
con Hnos tios
primos
E1= edad al comienzo de los siacutentomas E2= edad al confirmar el diagnoacutestico T1= tiempo entre comienzo de los siacutentomas y el diagnoacutestico AM= alteracioacuten en las
mitocondrias C= convulsiones B= biopsia de muacutesculo a=antildeos m=meses = por hipoglucemia
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
70
ANEXO 3 PRESENTACIONES A CONGRESOS Y
PUBLICACIONES
ldquoESTUDIO DE UTILIZACIOacuteN DE MEDICAMENTOS NO DISPONIBLES
(MND) EN UN SERVICIO DE FARMACIA HOSPITALARIO DE COacuteRDOBArdquo Fontana D
Bustos Fierro C Gavelli ME Pirazzini M Tartabini L Mazzieri MR XX Congreso
Farmaceacuteutico Argentino ldquoEl Farmaceacuteutico dentro de la Poliacutetica Sanitaria y Social
gestionando el cambiordquo4 al 6 de Agosto de 2011 Potrero de los Funes San Luis
Argentina
ldquoMITOCHONDRIAL DISEASES IN CORDOBA (ARGENTINA)
PHARMACOEPIDEMIOLOGICAL STUDYrdquo Autores Gavelli ME Mazzieri MR Guelbert N
Fontana D 2ordf Reunioacuten Internacional de Ciencias Farmaceacuteuticas 22 y 23 de Noviembre
de 2012 Facultad de Ciencias Bioquiacutemicas y Farmaceacuteuticas Universidad Nacional de
Rosario Rosario Santa Fe Argentina
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA)
ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOacuteGICO Gavelli ME Mazzieri MR Guelbert N Fontana
D Revista Bitacora Digital Vol1 Ndeg 1 Mayo del 2013 Disponible en
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ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
12
Table Treatments pharmacological prescribed for MD patients National and international Availability
IFA (ATC) Guide(dosesfrequencytract) Patients () Availability
Riboflavin (A11HA04)
50mg6812hsoral 12 (71) No
Coenzyme Q10
(C01EB09)
100mg8hsoral
300mg24hsoral 10 (59)
No (Yes Peru)
No
Thiamine (A11DA01)
100mg8hsoral
4 (24)
No (Yes Peru)
300mg24hsoral No (Yes Peru
Bolivia Italy)
Carnitine (A16AA01)
50mg-1g681224hsoral 11 (64) Yes
Folic Acid (B03BB01)
1mg24hsoral 1 (6) Yes
Multivitamins According to case 10 (59) Yes
Others (co-morbidity)
According to case 10 (59) Yes
Acetilcisteiacutena amoxicilina ampicilina ceftriaxona enalapril fenobarbital gentamicina lorazepam metilfenidato sulfato de hierro IFA ingrediente farmaceacuteutico activo Consulting by ANMAT (Administracioacuten Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica Argentina) ANVISA (Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria Brasil) UNIMED (Unidad de Medicamentos y Tecnologiacutea Bolivia) ISP (Instituto de Salud Puacuteblica Chile) FDA (Food and Drug Administration EEUU) AIFA (Agencia Italiana del Faacutermaco Italia) PERUDIS (Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos Peruacute) EMA (European Medicines Agency Unioacuten Europea)
Since there are no published epidemiological data in CordobaArgentina about
patients with MD the results are important for designing future more exhaustive
surveillance studies
Key words mitochondrial disease non available medicines
pharmacoepidemiolgy
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
13
CAPIacuteTULO 1 INTRODUCCIOacuteN
11- LA MITOCONDRIA
111- Definicioacuten
Las mitocondrias son organelas subcelulares claves en la generacioacuten de energiacutea
y esenciales para la supervivencia de la vida humana Son los compartimentos
responsables de generar maacutes del 90 de la energiacutea que el cuerpo necesita para
mantener la vida y apoyar el crecimiento 1-3
112- Formas y distribucioacuten de las mitocondrias
Las mitocondrias se caracterizan por tener formas filamentosas redondeadas o
helicoidales de 05 micras de ancho hasta entre 2 y 50 micras de largo y con
estructura homogeacutenea 1-3
Se encuentran cientos de miles de mitocondrias en el citoplasma de cada ceacutelula
eucariota del cuerpo con excepcioacuten de los gloacutebulos rojos de la sangre El nuacutemero
de mitocondrias depende del tipo de ceacutelulas como ejemplo 1000-1600
mitocondrias en hepatocitos 300000 mitocondrias en ovocitos o 1 mitocondria en
flagelados 1-3
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14
Se distribuyen por todo el citoplasma pero si la ceacutelula es especializada las
mitocondrias se agruparan en las zonas donde hace falta maacutes energiacutea (tuacutebulos
renales conos y bastones espermatozoides y ceacutelulas musculares estriadas) 1-3
113- Caracteriacutesticas Estructurales de las mitocondrias
La mitocondria estaacute rodeada por un sistema de doble membrana externa e
interna separadas por un espacio intermembranas
La membrana mitocondrial externa es una estructura completamente permeable
con canales que permiten la difusioacuten libre de moleacuteculas pequentildeas El espacio
intermembranas tiene una composicioacuten similar a la del citosol La membrana
mitocondrial interna forma numerosos pliegues o crestas que se extienden hacia
el interior o matriz y que incrementan su superficie En esta membrana interna se
localiza el denominado sistema de fosforilacioacuten oxidativa (Oxphos) ya que ella
contiene maacutes del 70 de las proteiacutenas que intervienen en dicho proceso como
asiacute tambieacuten las sustancias que intervienen en el transporte de metabolitos entre el
citosol y la mitocondria Constituye tambieacuten una barrera funcional dado que es
Figura 1 Estructura de la Mitocondria
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15
impermeable a la mayoriacutea de los iones y moleacuteculas pequentildeas siendo esto una
propiedad criacutetica necesaria para mantener el gradiente de protones que dirige la
fosforilacioacuten oxidativa Este sistema Oxphos consta de cinco complejos
multienzimaacuteticos (Tabla 1)1-4
Tabla 1 Complejos Mitocondriales sus nombres constituyentes y acciones
Complejo Nombre
Constituyentes
codificados
ADNmt
Accioacuten
I NADH-CoQ
oxidoreductasa 25 polipeacuteptidos 7 Oxidacioacuten NADH
II Succinato CoQ
oxidorreductasa 5 polipeacuteptidos 0
Oxidacioacuten sustratos FADH2
dependientes
III QH2 citocromo C
oxidorreductasa 11 subunidades 1
Oxidacioacuten sustratos NADH
y FADH2 dependientes
IV Citocromo C
oxidasa (COX) 13 subunidades 3
Transfiere equivalentes
reductores del citocromo C
al oxiacutegeno molecular
V ATP sintetasa
2 subunidades
12-14 polipeacuteptidos
2
Convierte gradiente
transmembrana en energiacutea
(ADP ATP)
NADH nicotinamida deshidrogenasa CoQ coenzima Q o ubiquinona
QH2 coenzima Q reducida o ubiquinol FADH2 flavin adenin dinucleoacutetido
COX citrocromo C oxidasa ATP adenosin trifosfato ADP adenosin difosfato
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16
En la matriz mitocondrial estaacuten contenidos el aacutecido desoxirribonucleico
mitocondrial (ADNmt) y las enzimas responsables de las reacciones centrales del
metabolismo oxidativo 1-4
114- Funcioacuten de las mitocondrias
La funcioacuten principal de las mitocondrias es la produccioacuten de la energiacutea celular
mediante la oxidacioacuten enzimaacutetica de las moleacuteculas nutritivas en el ya mencionado
sistema Oxphos la que es acumulada en forma de adenosin trifosfato (ATP)
Tambieacuten tienen otras funciones en la fisiopatologiacutea celular tales como regulacioacuten
intracelular de calcio ioacutenico (Ca+2) termogeacutenesis y control de la apoptosis Son las
principales generadoras de especies reactivas del oxigeno en la ceacutelula y pueden
provocar la muerte celular por necrosis en condiciones de estreacutes oxidativo Son
claves en la generacioacuten de la energiacutea por ello son esenciales para la
supervivencia de la vida humana Estaacuten movieacutendose continuamente se parten se
deforman se fusionan 145
115- Sistema de reproduccioacuten de las mitocondrias
Las mitocondrias se reproducen mediante escisioacuten bipartita y contienen ADN
propio mitocondrial (ADNmt) que se replica cada vez que la organela se divide
Una de las particularidades de estos orgaacutenulos es la de tener reproduccioacuten
intracelular independiente ya que poseen un sistema geneacutetico con toda la
maquinaria necesaria para su expresioacuten es decir para replicar transcribir y
traducir la informacioacuten geneacutetica que contiene El ADNmt humano es una moleacutecula
circular compuesta por pares de bases que contiene informacioacuten para 37 genes
Entre ellos se encuentran 13 polipeacuteptidos que son subunidades de las enzimas de
cuatro de los cinco complejos multienzimaacuteticos del sistema Oxphos (7
subunidades del complejo I 1 del complejo III 3 del complejo IV y 2 del complejo
V ver tabla 1) El resto de los polipeacuteptidos componentes de estos complejos asiacute
como el complejo II completo estaacuten codificados en el ADN nuclear (ADNn)
Las mutaciones del ADNmt tienen caracteriacutesticas especiales debido a
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
17
1 Herencia materna las mitocondrias se heredan de la madre por lo que ella
transmite el genoma mitocondrial a todos sus hijos pero solo las mujeres lo
transmiten de nuevo a la siguiente generacioacuten
2 Heteroplasmia las copias mutadas del ADNmt suelen estar en las
mitocondrias mezcladas junto con copias normales
3 Segregacioacuten mitoacutetica en cada divisioacuten celular (mitosis) las moleacuteculas de
ADNmt se reparten al azar entre las ceacutelulas hijas pudiendo dar lugar a tres
situaciones posibles homoplasmia normal homoplasmia mutada y
heteroplasmia
4 Efecto umbral cada tejido tiene unas necesidades miacutenimas de ATP para su
buen funcionamiento Si eacutestas no son cubiertas por tener un exceso de
copias mutadas inicia siacutentomas de deficiencia de energiacutea Esto se conoce
como efecto umbral y es propio de cada tejido siendo los maacutes susceptibles
los de mayor necesidad energeacutetica (sistema nervioso y muacutesculo)
5 Alta tasa de mutacioacuten el ADNmt es muy vulnerable y presenta una tasa de
mutacioacuten muy superior al ADNn La tasa de mutacioacuten espontaacutenea del
ADNmt es 10 veces mayor que en el ADNn
6 Puede producirse un defecto en la produccioacuten de energiacutea cuando alguna
de las proteiacutenas que constituyen el sistema Oxphos no se genera
correctamente o bien cuando los componentes de la cadena no se
ensamblan bien entre ellos
7 Estos defectos pueden ser hereditarios o adquiridos Una causa frecuente
de defecto adquirido en la produccioacuten de energiacutea es el envejecimiento
Todas estas caracteriacutesticas descriptas condicionan que las enfermedades
mitocondriales sigan un patroacuten de transmisioacuten particular De forma autosoacutemica
(dominante o recesiva) para las alteraciones que tienen lugar en el ADNn y
vertical o materna para las alteraciones del ADNmt ya que como se expresoacute maacutes
arriba la mayoriacutea de las proteiacutenas del sistema Oxphos estaacuten codificadas por el
ADNn pero 13 de ellas lo hacen por el ADNmt Dicha circunstancia coadyuva a
la complejidad de las alteraciones debido a que pueden ser causadas por
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18
mutaciones en los genes nucleares o mitocondriales Ambos sistemas geneacuteticos
interaccionan entre ellos de manera que el buen funcionamiento de la
fosforilacioacuten oxidativa depende tambieacuten de su correcta coordinacioacuten 1-5
12- LAS ENFERMEDADES MITOCONDRIALES (EM)
121- Definicioacuten de EM
Las Enfermedades Mitocondriales (EM) son un grupo heterogeacuteneo de
manifestaciones caracterizadas por la alteracioacuten geneacutetica estructural o
bioquiacutemica de las mitocondrias (definidas en la seccioacuten 111) que da como
resultado el mal funcionamiento de dichas organelas Se expresan mediante un
fenotipo complejo en la mayoriacutea de los pacientes 2
En estas enfermedades se genera cada vez menos energiacutea en el interior de la
ceacutelula debido a la disfuncioacuten de la cadena respiratoria producida por el fallo en el
sistema Oxphos que como ya se mencionoacute es la ruta final del metabolismo
energeacutetico mitocondrial y por consiguiente se produce una deficiencia en la
biosiacutentesis del ATP Entonces puede presentarse lesioacuten a nivel celular o incluso
la muerte de la ceacutelula y si este proceso se repite en todo el cuerpo los sistemas
completos comienzan a fallar y la vida de la persona que lo sufre estaacute en grave
riesgo 26-10
Dependiendo de queacute ceacutelulas resulten afectadas seraacuten los siacutentomas que se
pondraacuten de manifiesto vieacutendose alterados preferentemente los tejidos que
requieren altos niveles energeacuteticos como son el cerebro los nervios perifeacutericos
los ojos los muacutesculos esqueleacuteticos el corazoacuten y las glaacutendulas endocrinas por
esta caracteriacutestica principal de estas patologiacuteas como es el defecto en la
produccioacuten de ATP 125611
El factor comuacuten entre estas enfermedades es la perdida de la capacidad
metaboacutelica por parte de las mitocondrias de los tejidos o zonas afectadas El
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19
metabolismo requiere de cientos de reacciones quiacutemicas y cuando uno o maacutes de
los intermediarios en estas reacciones no funcionan de forma adecuada hay una
crisis energeacutetica Como resultado los productos del metabolismo incompleto
pueden acumularse como veneno en el cuerpo Estos metabolitos toacutexicos pueden
interrumpir otras reacciones quiacutemicas importantes para la supervivencia celular
empeorando auacuten maacutes la crisis energeacutetica Ademaacutes pueden actuar como radicales
libres (sustancias reactivas que por siacute solas forman compuestos dantildeinos con otras
moleacuteculas) causando auacuten maacutes dantildeo a las mitocondrias a traveacutes del tiempo 8
La deficiencia de las proteiacutenas mitocondriales involucradas en el sistema Oxphos
y responsables de la siacutentesis de ATP puede estar causada por mutaciones en el
ADNmt o bien en genes nucleares (ADNn) que codifican para dichas proteiacutenas
Durante muchos antildeos soacutelo se habiacutean encontrado mutaciones en el ADNmt hoy
en diacutea se han comenzado a identificar genes nucleares codificantes de proteiacutenas
de los complejos del sistema Oxphos o responsables de su ensamblaje Entre las
mutaciones que originan EM se incluyen defectos del metabolismo del piruvato
ciclo de Krebs cadena respiratoria sistema Oxphos y oxidacioacuten de aacutecidos grasos
con la consiguiente deficiencia en la biosiacutentesis del ATP 15612
122- Manifestaciones cliacutenicas de las EM y sus causas
Las manifestaciones cliacutenicas de estas enfermedades son muy variadas y pueden
afectar a cualquiera yo todos los oacuterganos y tejidos ya que la siacutentesis de ATP se produce
en todos ellos y en cualquier etapa de la vida a cualquier edad Estas enfermedades
afectan principalmente a los nintildeos pero tambieacuten a adultos
Como ya se mencionoacute cuando existe un defecto en la produccioacuten de energiacutea las
reacciones metaboacutelicas que la requieren no funcionan eficazmente ni tampoco lo
hacen los oacuterganos y sistemas de nuestro organismo especialmente aqueacutellos
altamente dependientes de energiacutea para su funcionamiento (cerebro y sistema
nervioso en general muacutesculo hiacutegado rintildeoacuten) La mayoriacutea de los pacientes sufren
encefalopatiacutea y muchos otros oacuterganos pueden afectarse como hiacutegado rintildeoacuten
muacutesculo corazoacuten retina meacutedula oacutesea nervio perifeacuterico y paacutencreas
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
20
Para entender la multiplicidad de siacutentomas de las EM es necesario tener presente
lo explicado en la seccioacuten 115 Un defecto de la cadena respiratoria puede
heredarse por viacutea materna si estaacute causado por mutaciones del ADNmt de forma
autosoacutemica recesiva o autosoacutemica dominante si las mutaciones se producen en
un gen nuclear (ADNn) y en algunos casos pueden producirse esporaacutedicamente
Por otra parte una mutacioacuten del ADNn puede afectar el ADNmt como ocurre en
las delecciones muacuteltiples y las deplecciones que afectan al ADNmt pero la causa
son mutaciones en el ADNn
Con todo esto se observa que la variacioacuten de las manifestaciones de las EM
pueden ser explicadas no solo por la heterogenicidad en las mutaciones del
ADNmt sino tambieacuten por las que se producen en el ADNn o por fallas en el
transporte de proteiacutenas del citoplasma a la mitocondria y que estaacuten codificadas
por ADN nuclear los factores nucleares que intervienen en el correcto ensamble
de los complejos de la cadena respiratoria la integridad del ADNmt y la
replicacioacuten que demandan factores codificados en el ADNn o a modificaciones en
la bicapa lipiacutedica de la membrana interna de las mitocondrias en que la cadena
respiratoria estaacute embebida o a defectos producidos dado que las mitocondrias se
mueven en la ceacutelula se dividen por fisioacuten y se fusionan entre siacute
A todo lo anterior se antildeade que las mitocondrias tambieacuten pueden lesionarse por el
incremento del Ca+2 citosoacutelico y por el estreacutes oxidativo entre otros
Este amplio abanico de alteraciones en el metabolismo oxidativo mitocondrial
condiciona cuadros heterogeacuteneos englobados bajo la denominacioacuten de EM y se
presentan como patologiacuteas con manifestaciones cliacutenicas muy diversas dentro de
las enfermedades metaboacutelicas
En la severidad de la manifestacioacuten de la enfermedad intervienen varios factores
la naturaleza de la mutacioacuten el grado de heteroplasmia los requerimientos
energeacuteticos del tejido y la capacidad del tejido para compensar el dantildeo celular127
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
21
123- Clasificacioacuten de las EM
De acuerdo con lo expresado anteriormente la clasificacioacuten de los distintos tipos
de EM especiacuteficas es difiacutecil ya que pueden presentar una amplia variedad de
siacutentomas y signos que generalmente no se ajustan a fenotipos cliacutenicos puros o
preconcebidos
Esta heterogeneidad de las manifestaciones cliacutenicas morfoloacutegicas y bioquiacutemicas
de las EM hace que su clasificacioacuten se base comuacutenmente en las caracteriacutesticas
geneacuteticas de las mutaciones que en las manifestaciones cliacutenicas observadas a
pesar de que en algunos casos una misma mutacioacuten pueda dar lugar a fenotipos
cliacutenicos muy diversos y viceversa
Las patologiacuteas producidas por mutaciones del ADNmt tienen una evidente variada
expresioacuten cliacutenica en los seres humanos413 y pueden clasificarse en tres
categoriacuteas de acuerdo a si la lesioacuten es en el reordenamiento a gran escala o una
mutacioacuten puntual en el ARN de transferencia o una mutacioacuten puntual en los genes
que codifican proteiacutenas Los fenotipos maacutes comunes son14 siacutendrome de Kearns-
Sayre siacutendrome de Pearson la encefalopatiacutea mitocondrial la acidocis laacutectica con
episodios de apoplejiacutea (MELAS) entre otros
Dentro de las enfermedades producidas por mutaciones a nivel del ADNn se
encuentran el siacutendrome de Leigh y la mioglobinuria recurrente seguacuten el complejo
afectado 11
Por otra parte teniendo en cuenta las manifestaciones cliacutenicas se las puede
dividir en dos grupos uno con caracteriacutesticas neuroloacutegicas centrales (incluida
encefalopatiacutea episodios similares al accidente cerebrovascular crisis convulsivas
demencia y ataxia) y el otro con caracteriacutesticas neuroloacutegicas perifeacutericas (incluida
miopatiacutea oftalmoplejiacutea y neuropatiacutea perifeacuterica) 12
En las Miopatiacuteas Mitocondriales la participacioacuten muscular es praacutecticamente
exclusiva aunque pueden existir signos menores de afectacioacuten del SNC La
variabilidad cliacutenica es tambieacuten importante no pudieacutendose delimitar entidades
precisas la clasificacioacuten suele hacerse seguacuten la asociacioacuten de siacutentomas que
presenten 7
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
22
Por ello tanto el diagnoacutestico definitivo como el consejo geneacutetico son
extraordinariamente complejos y difiacuteciles Las enfermedades mitocondriales son
graves No obstante el diagnoacutestico y tratamiento tempranos pueden mejorar la
calidad de vida de algunos pacientes 11
124- Diagnoacutestico de EM
El diagnoacutestico de EM se debe considerar en todo paciente que presenta un
trastorno progresivo multisisteacutemico de causa desconocida con caracteriacutesticas
neuroloacutegicas predominantes como encefalopatiacutea accidentes cerebro-vasculares
crisis convulsivas demencia ataxia miopatiacutea oftalmoplejiacutea o neuropatiacutea
perifeacuterica 145
Aunque existen siacutendromes cliacutenicos perfectamente definidos en muchas
ocasiones el paciente presenta una asociacioacuten de siacutentomas y signos que pueden
modificarse a lo largo de la evolucioacuten del proceso por lo que el estudio de la EM
puede ser complejo El diagnoacutestico final ha de realizarse conjugando varios
factores cliacutenicos bioquiacutemicos (valoracioacuten de la actividad enzimaacutetica de los
complejos de la cadena respiratoria) anatomopatoloacutegicos y geneacuteticos Seguacuten los
resultados obtenidos podremos obtener un diagnoacutestico confirmatorio probable
posible o descartar la enfermedad 15
El diagnoacutestico de las enfermedades del metabolismo energeacutetico mitocondrial
puede resultar muy complejo Esto se debe esencialmente a dos factores
1- La presentacioacuten cliacutenica y las alteraciones bioquiacutemicas detectadas por el
anaacutelisis de metabolitos en fluidos bioloacutegicos no son especiacuteficas del defecto
metaboacutelico
2- Las pruebas bioquiacutemicas no siempre son informativas y la obtencioacuten de
resultados normales no descarta la presencia de una EM por ello en ocasiones
se requieren pruebas dinaacutemicas que pongan de manifiesto la alteracioacuten del
metabolismo energeacutetico
El diagnoacutestico definitivo de una EM es difiacutecil de realizar aunque existen
exaacutemenes de orientacioacuten y de confirmacioacuten que pueden resultar uacutetiles Dentro de
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
23
los primeros se describen la indagacioacuten sobre antecedentes familiares y
genealogiacutea el examen fiacutesico y neuroloacutegico la evaluacioacuten cardioloacutegica el examen
oftalmoloacutegico y auditivo los estudios endocrinoloacutegicos A ellos se suman meacutetodos
complementarios como los de neuroimaacutegenes (tomografiacutea axial computada
cerebral resonancia magneacutetica nuclear tomografiacutea por emisioacuten de fotoacuten uacutenico
cerebral SPECT cerebral) el electroencefalograma y los anaacutelisis de laboratorio
en orina y en sangre Dentro de los estudios confirmatorios la biopsia de muacutesculo
esqueleacutetico es la base para el diagnoacutestico de EM la presencia de FRR es
patognomoacutenico de un trastorno mitocondrial (Ver Anexo 1 imagen de FRR) Otras
pruebas colorimeacutetricas en el muacutesculo como citocromo C oxidasa ATPasa
nicotinamida deshidrogenasa y la presencia de liacutepidos orientan mucho al
diagnoacutestico Es fundamental el estudio de las mitocondrias por microscopia
electroacutenica (afectacioacuten mitocondrial por la presencia inclusiones para cristalinas
yo alteraciones estructurales) Tambieacuten se puede realizar biopsia de piel para
estudiar fibroblastos Exaacutemenes maacutes especiacuteficos consisten principalmente en la
deteccioacuten de alteraciones en el ADNmt que incluyen tanto reordenamientos
(delecciones duplicaciones) como mutaciones puntuales Dentro de los estudios
bioquiacutemicos se determina la actividad enzimaacutetica de cada complejo en muacutesculo u
otros tejidos y como estudio geneacutetico se realiza Southern blot 1215
Esto hace que el diagnoacutestico definitivo soacutelo se consiga en muchos casos tras una
larga serie de estudios bioquiacutemicos y moleculares en diferentes tejidos
especialmente en los maacutes afectados cliacutenicamente
125- Historia y Epidemiologiacutea de las EM
La primera descripcioacuten de un paciente con EM data del antildeo 1959 la cual fue
realizada por Luft En las siguientes deacutecadas numerosos pacientes fueron
reportados pero como se mencionoacute maacutes arriba todaviacutea es complejo arribar a un
diagnoacutestico precoz 4
Los caracteres moleculares baacutesicos y peculiares del sistema geneacutetico mitocondrial
se descubrieron al inicio de los antildeos ochenta y en 1988 se encontraron las
primeras mutaciones asociadas a enfermedades Desde entonces el nuacutemero de
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
24
mutaciones en el ADNmt y de enfermedades asociadas ha crecido y ha generado
lo que hoy se podriacutea llamar como medicina mitocondrial comprendiendo bajo
esta designacioacuten tanto a las miopatiacuteas mitocondriales como a las citopatias y a las
encefalopatiacuteas mitocondriales 16
La gravedad y el espectro de las EM parece en un primer vistazo
desproporcionado respecto a la cantidad tan pequentildea de ADNmt en el genoma
humano si lo comparamos con la cantidad de ADN presente en el nuacutecleo celular
(alrededor del 01 corresponde al ADNmt unos 37 genes frente al 999
restante unos 24000 genes nucleares) Sin embargo este hecho se debe a que
todo el ADNmt es codificante mientras que en el nuclear existen muacuteltiples
intrones no codificantes de genes en la mitocondria existen menos mecanismos
de reparacioacuten geneacutetica de posibles mutaciones o errores de lectura que en el
nuacutecleo y a que en este orgaacutenulo existe una gran presencia de radicales libres8
A pesar de la importancia que las EM han adquirido uacuteltimamente y de ser
responsables de una considerable morbilidad hasta ahora no se han realizado
estudios exhaustivos sobre su prevalencia en la poblacioacuten general Las razones
son muacuteltiples complejidad de las manifestaciones cliacutenicas necesidad de biopsias
musculares para su diagnoacutestico (no siempre se pueden detectar las mutaciones
en muestras de sangre) necesidad de secuenciar todo el genoma mitocondrial
para poder localizar mutaciones no detectadas hasta ahora problemas eacuteticos
para realizar anaacutelisis geneacuteticos presintomaacuteticos en nintildeos diagnoacutestico erroacuteneo de
muchos pacientes al no ser atendidos en centros especializados etceacutetera
Actualmente maacutes de 200 alteraciones del genoma mitocondrial fueron descriptas
pero la verdadera incidencia y prevalencia de los desoacuterdenes mitocondriales es
desconocida Se estima que la incidencia de las enfermedades mitocondriales es
de 1 en 5000 nacimientos4 Seguacuten datos recientes provenientes de estudios
epidemioloacutegicos globales afectan a 1 de cada 8000 personas de la poblacioacuten
general10 Debido a esta frecuencia de casos son consideradas enfermedades
raras (ER) 17-23
Cuando hablamos de ER nos referimos a aquellas que afectan a pocos pacientes
(baja prevalencia) que presentan gran dificultad en su diagnoacutestico que no tienen
ninguna manifestacioacuten cliacutenica hasta que no aparecen los primeros siacutentomas que
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
25
no tienen tratamiento efectivo ni se conocen medidas para prevenirlas La
Organizacioacuten Mundial de la Salud (OMS) las define como de baja prevalencia ya
que afectan de 650 a 1000 personas por cada milloacuten de habitantes (11500 -
11000)24 Sin embargo en paiacuteses con leyes al respecto cada paiacutes establece ese
liacutemite de una forma variable Oficialmente se establece 7510000 para EEUU17
410000 para Japoacuten18 110000 para Australia19 y 510000 para la Unioacuten
Europea20
La OMS estima que existen actualmente unas 6000 ER o de baja prevalencia en
el mundo y solo 1300 se estaacuten investigando Generalmente son enfermedades
graves evolutivas y que suponen un riesgo de vida o de invalidez croacutenica24
En Argentina las ER han tomado visibilidad recientemente Al igual que en paiacuteses
con leyes debido a la motivacioacuten de grupos de pacientes se han conformado
asociaciones que les permiten aunar esfuerzos en la buacutesqueda de soluciones Asiacute
en el antildeo 2002 fue creado el Grupo de Enlace Investigacioacuten y Soporte de ER
(Geiser) El mencionado grupo es la primera organizacioacuten no gubernamental sin
fines de lucro dedicada a mejorar la calidad de vida de las personas que viven
con ER Con un espiriacutetu similar tambieacuten existe la Federacioacuten Argentina de
Enfermedades Poco Frecuentes (Fadepof) que se conforma de numerosas
asociaciones de pacientes 2526 En el antildeo 2009 se sancionoacute una ley sobre ER en
la ciudad autoacutenoma de Buenos Aires27 y en el antildeo 2011 se consiguioacute una ley
nacional28 En ambos casos lo que se ha conseguido es que las ER sean
incluidas en la cobertura de las Obras Sociales y el Programa Meacutedico Obligatorio
126- Tratamiento de las EM
Los tratamientos utilizados en las EM presentan todaviacutea una serie de
interrogantes y limitaciones Actualmente no se encuentra ninguno especiacutefico
establecido para estos trastornos siendo en gran parte de apoyo a fin de
modificar el proceso de la enfermedad Estos pueden incluir el uso de agentes
farmacoloacutegicos nutricionales yo la realizacioacuten de ejercicios fiacutesicos Puesto que no
hay tratamiento curativo en la actualidad los objetivos de este son aliviar los
siacutentomas y retrasar la progresioacuten de la enfermedad 21029
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
26
La farmacoterapia utiliza vitaminas y estaacute orientada a reforzar la funcioacuten de la
cadena respiratoria (usando las moleacuteculas endoacutegenas apropiadas) disminuir la
acumulacioacuten de metabolitos toacutexicos y la produccioacuten de radicales libres Las
vitaminas y cofactores son compuestos necesarios para que las reacciones
quiacutemicas produzcan la energiacutea necesaria para un funcionamiento eficiente de las
ceacutelulas Las vitaminas son esenciales en las reacciones metaboacutelicas en el cuerpo
como catalizadores enzimaacuteticos o como coenzimas que transportan grupos
quiacutemicos entre las enzimas tambieacuten en muchos de los complejos enzimaacuteticos de
la respiracioacuten mitocondrial y otras pertenecen al grupo de antioxidantes dado
que actuacutean eliminando los radicales libres (en los casos de bloqueo en la cadena
respiratoria donde se acumulan sustratos o metabolitos toacutexicos) que intervienen
como aceptores de electrones y previenen el envejecimiento mitocondrial Todas
las vitaminas necesarias son aportadas por una dieta normal en personas sanas y
los cofactores especiacuteficos son sintetizados por su cuerpo Dado que estos hechos
no suceden asiacute en aquellas personas que padecen trastornos mitocondriales es
por lo que el uso de suplementos de vitaminas y cofactores es ampliamente
probado en ellos Debido a la naturaleza variada de las EM algunas terapias
pueden ser uacutetiles en muchos pero no en todos los pacientes Estos compuestos
adicionales pueden servir posiblemente para mejorar la funcioacuten de la enzima y
dar como resultado una mayor eficiencia en la generacioacuten de energiacutea o como
antioxidantes retardando la progresioacuten de la enfermedad 31214 Las vitaminas se
utilizan en general en megadosis y son la riboflavina o vitamina B2 ya que forma
parte de la cadena respiratoria y de varias acil-CoA deshidrogenasas la tiamina o
vitamina B1 por actuar como cofactor del complejo piruvato deshidrogenasa la
biotina o vitamina B8 porque participa como cofactor de la piruvato carboxilasa el
aacutecido ascoacuterbico o vitamina C y el α-tocoferol o vitamina E ya que actuacutean como
antioxidantes la L-carnitina o vitamina B11 que transporta aacutecidos grasos de
cadena larga al interior de la mitocondria Como nutrientes se encuentra la
creatina por ser sustrato para la siacutentesis de fosfocreatina reservorio de energiacutea
en tejido muscular y cerebral y la coenzima Q10 o ubiquinona que participa en la
cadena respiratoria transportando electrones y eliminando radicales libres 361529
Sobre esta uacuteltima se estaacuten llevando a cabo ensayos cliacutenicos de fase 2 30
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
27
Estos tratamientos presentan aspectos controvertidos y hasta ahora no existen
estudios basados en evidencia cientiacutefica que permitan comprobar su eficacia y
seguridad La naturaleza variada de estas patologiacuteas ocasiona que algunos
beneficios sean poco previsibles 31
La eficacia del tratamiento farmacoterapeacuteutico variacutea de paciente a paciente
dependiendo del trastorno exacto y de la gravedad del mismo Como regla
general las personas con problemas leves tienden a responder mejor al
tratamiento que aquellos en los que son maacutes graves En algunas circunstancias
el tratamiento se puede adaptar especiacuteficamente para el paciente y estaacute
comprobado que es eficaz mientras que en otra circunstancia es empiacuterico lo
que significa que tiene sentido pero que el beneficio de la terapeacuteutica no es
evidente o comprobado para ser eficaz En otros casos el tratamiento puede ser
beneficioso evidenciaacutendose de inmediato la mejoriacutea en alguacuten trastorno o puede
ser que tarde varios meses en notarse o que nunca pueda ser observada la
mejoriacutea aunque esteacute siendo eficaz para retrasar la enfermedad Otros pacientes
puede que no se beneficien con la terapia El tratamiento debe ser adaptado por
el meacutedico para satisfacer las necesidades de cada paciente
Maacutes allaacute de la farmacoterapia para la EM tambieacuten hay tratamientos estaacutendares
para alguno de los siacutentomas como son los anticonvulsivantes para la epilepsia la
terapia fiacutesica para los problemas motrices etc 3101429
En definitiva en estos pacientes con EM se plantean una serie de medidas que
estaacuten orientadas a no sobrecargar la cadena respiratoria mitocondrial sobre la
base de una dieta la administracioacuten de vitaminas y suplementos y evitando
situaciones que produzcan un alto gasto energeacutetico y que puedan llevar a una
acidosis laacutectica tales como infecciones fiebre estreacutes ejercicio extenuante
ayuno deshidratacioacuten y la administracioacuten de algunos faacutermacos que pueden
presentar cierto riesgo de toxicidad para la mitocondria Como es el caso de
algunos antiepileacutepticos como el valproato soacutedico que inhibe la fosforilacioacuten
oxidativa y afecta a la oxidacioacuten de los aacutecidos grasos como asiacute tambieacuten los
barbituacutericos las hidantoiacutenas y algunos antivirales antibioacuteticos y anesteacutesicos
Evitar el ayuno es quizaacutes la parte maacutes importante del tratamiento para la mayoriacutea
de las personas con trastornos metaboacutelicos El ayuno significa no comer durante
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
28
periacuteodos prolongados de tiempo Existen tambieacuten terapias de mantenimiento
encaminadas a evitar y corregir las descompensaciones metaboacutelicas Por otra
parte se deben controlar los diferentes oacuterganos que pueden afectarse
progresivamente 3133
Una cuestioacuten a destacar de la farmacoterapia especiacutefica para EM es que tanto los
aspectos epidemioloacutegicos como los propios de la patologiacutea contribuyen a la falta
de intereacutes de la industria en la investigacioacuten y desarrollo (I+D) de faacutermacos
apropiados En algunos paiacuteses con leyes especiacuteficas para la falta de
disponibilidad medicamentos con estas caracteriacutesticas son llamados hueacuterfanos
(MH)17-20 cuyo abordaje es difiacutecil y complejo Para el caso de las EM al igual que
para otras ER se destacan el desconocimiento de la patogenia la dificultad de
llegar al diagnoacutestico los pocos centros especializados la carencia de estudios
epidemioloacutegicos exhaustivos la inexistencia de tratamientos especiacuteficos y la falta
de disponibilidad de presentaciones comerciales adecuadas entre otros 33-35
Los MH estaacuten definidos legalmente en EEUU Japoacuten Australia y la Unioacuten Europea como aquellos necesarios
para el diagnoacutestico y tratamiento de ER (17-20)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
29
CAPITULO 2 PROBLEMA Y OBJETIVOS
21- PROBLEMA
En nuestro paiacutes no se encuentran datos publicados sobre el nuacutemero de pacientes
afectados con EM ni de los tratamientos empleados Sin embargo en estudios
farmacoepidemioloacutegicos locales dirigidos por la Prof Dra Mazzieri del
Departamento de Farmacia de la Facultad de Ciencias Quiacutemicas de la UNC se
detectaron medicamentos no disponibles (MND) para estas patologiacuteas debido a
la inexistencia en el mercado de presentaciones en la dosis o composicioacuten
adecuada35 Ademaacutes desde el Servicio de Farmacia (SF) del Hospital Nacional
de Cliacutenicas (HNC) de la ciudad de Coacuterdoba se observoacute la dispensacioacuten de
medicamentos elaborados como magistrales para pacientes con EM
El HNC es un centro asistencial de 3er nivel cuyo SF cuenta con un aacuterea
adecuada para la elaboracioacuten de Formulaciones Farmaceacuteuticas (FF)
contemplando buenas praacutecticas de elaboracioacuten o GMP elaborando maacutes de 70
productos catalogados como MND yo hueacuterfanos de suma importancia para
brindar asistencia a los pacientes que los necesitan En este sentido el SF del
HNC desarrolla los medicamentos para resolver el problema de salud de un
paciente en particular
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
30
Es frecuente que muchas decisiones de Salud Puacuteblica se tomen a partir de datos
generales y que globalizan los problemas Este proceso permite planificaciones
sencillas y aparentemente homogeacuteneas solo a corto plazo ya que no tienen en
cuenta las condiciones locales que influyen de manera determinante en cualquier
problema sanitario a abordar
Dentro del escenario descripto es que se consideroacute importante llevar a cabo una
investigacioacuten de campo local
Ademaacutes con el fin de identificar MND para EM este estudio incluyoacute un anaacutelisis de
la disponibilidad de los faacutermacos prescriptos en Argentina y en otros paiacuteses de
referencia tal como Brasil Bolivia Chile EEUU Italia Peruacute y en la Unioacuten
Europea
22- OBJETIVOS
221- Objetivo general
Realizar un estudio farmacoepidemioloacutegico descriptivo de los tratamientos
utilizados en EM en los pacientes atendidos en el SF del HNC de la ciudad
de Coacuterdoba
222- Objetivos especiacuteficos
Poner en evidencia la cantidad de pacientes con EM bajo tratamiento
farmacoloacutegico que se atienden en la ciudad de Coacuterdoba y que retiran
medicamentos en el SF del HNC
Describir las caracteriacutesticas demograacuteficas y cliacutenicas de los pacientes con
EM y los tratamientos que reciben
Identificar MND para EM en Argentina y paiacuteses de referencia
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
31
CAPITULO 3 METODOLOGIacuteA
31- LOS ESTUDIOS DE UTILIZACIOacuteN DE MEDICAMENTOS EN EL
CONTEXTO DE LA FARMACOEPIDEMIOLOGIacuteA
La realizacioacuten de este proyecto supone contar con un meacutetodo adecuado
proporcionado por la farmacoepidemiologiacutea ciencia que estudia el uso y el
impacto de los medicamentos en las poblaciones y que resulta de la conjuncioacuten
de la farmacologiacutea cliacutenica y de la epidemiologiacutea La primera estudia los efectos de
los medicamentos en los humanos y la segunda presta el meacutetodo37-42
Para estudiar el uso de los medicamentos en la poblacioacuten la
farmacoepidemiologiacutea propone herramientas uacutetiles como son los estudios de
utilizacioacuten de medicamentos (EUM) La OMS los definioacute como aquellos que tienen
como objetivo de anaacutelisis la comercializacioacuten distribucioacuten prescripcioacuten y uso de
medicamentos en una sociedad con acento especial sobre las consecuencias
meacutedicas sociales y econoacutemicas resultantes En general se desarrollan con la
finalidad de obtener informacioacuten sobre la praacutectica terapeacuteutica habitual y mejorar la
atencioacuten sanitaria de la poblacioacuten a traveacutes del uso racional de los medicamentos
Los EUM pueden aportar informacioacuten sobre cualquiera de los eslabones de la
cadena terapeacuteutica del faacutermaco desde la autorizacioacuten y el registro hasta su uso
por el paciente involucrando las diferentes etapas del suministro 38-43
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
32
Los EUM son estudios observacionales ya que proporcionan una descripcioacuten
sobre coacutemo se estaacuten utilizando los medicamentos en un contexto y en un
momento dado Los Servicios de Farmacia institucionales (de centros
asistenciales puacuteblicos o privados como hospitales cliacutenicas dispensarios etc)
son un punto estrateacutegico para la realizacioacuten de EUM ya que trabajan integrados
al equipo de salud y a los otros servicios cliacutenicos de la institucioacuten y cuentan con
profesionales farmaceacuteuticos en funciones asistenciales 38-43
32- TIPO DE ESTUDIO
Los tipos de estudios en farmacoepidemiologia tienen diferentes clasificaciones
una de ellas es seguacuten la clase de medios utilizados para obtener los datos
documental de campo o experimental 3841
Investigacioacuten documental es la que obtiene informacioacuten a traveacutes de
fuentes de caraacutecter documental o sea en documentos de cualquier
especie
Investigacioacuten de campo se apoya en informaciones que provienen de
entrevistas cuestionarios encuestas y observaciones y se realiza en el
propio sitio donde se encuentra el objeto de estudio
Investigacioacuten experimental es la que se encuentra dirigida a modificar la
realidad con el propoacutesito de crear el fenoacutemeno mismo que se indaga y asiacute
poder observarlo su informacioacuten la obtiene de la actividad intencional
realizada por el investigador
Por otro lado cuando no se realizan intervenciones sobre el factor estudiado
estamos ante los estudios observacionales que pueden clasificarse en 3841
Descriptivos o exploratorios sirven para formular las primeras hipoacutetesis
Analiacuteticos o explicativos para confirmar hipoacutetesis planteadas
En cualquiera de los dos casos si no existe secuencia temporal o sea la
identificacioacuten del suceso y de los factores se realiza en el mismo momento los
estudios se denominan transversales o de prevalencia Para el caso en que si
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
33
existe secuencia temporal se los llama longitudinales Estos a su vez pueden ser
prospectivos cuando se parte de la identificacioacuten de existencia o no de una causa
posible y se investiga la posterior aparicioacuten de un efecto nos encontramos ante
estudios de cohortes estudios de utilizacioacuten de medicamentos farmacovigilancia
etc o retrospectivos cuando por el contrario partimos de la identificacioacuten del
efecto y se investiga retrospectivamente la exposicioacuten a determinados posibles
factores de riesgo nos encontramos ante estudios caso-control estudios de
utilizacioacuten de medicamentos farmacovigilancia etc 3841
Teniendo en cuenta lo arriba explicado para cumplir con los objetivos propuestos
en nuestro estudio se disentildeoacute un estudio de campo observacional descriptivo
retrospectivo Participaron en la investigacioacuten profesionales del SF del HNC en
forma integrada con meacutedicos del mismo hospital del Centro de Enfermedades
Metaboacutelicas de Coacuterdoba (CEMECO) del Hospital de Nintildeos de la Santiacutesima
Trinidad (HN) y de consultorios privados (CP)
33- FUENTES DE DATOS Y PERIacuteODO DE ESTUDIO
Las fuentes de datos utilizadas fueron de diferente procedencia siendo el punto de
partida las recetas recibidas en el SF del HNC De alliacute se obtuvo un listado de 25
pacientes con diagnoacutestico presuntivo de EM y que retiraron medicamentos
magistrales entre abril del 2010 y diciembre del 2011 como asiacute tambieacuten los datos
correspondientes a los meacutedicos tratantes Una vez seleccionada la poblacioacuten de
estudio se pudo conocer queacute pacientes eran atendidos en la ciudad de Coacuterdoba y
contactar a los profesionales involucrados para entrevistarlos a fin de acceder a la
informacioacuten contenida en las historias cliacutenicas de los pacientes con diagnoacutestico de
EM
34- POBLACIOacuteN Y CRITERIOS DE INCLUSIOacuteN
Para los estudios farmacoepidemioloacutegicos la poblacioacuten o universo puede estar
representado por pacientes profesionales hospitales o centros sanitarios y
medicamentos y puede ser finita o infinita seguacuten se estudie toda la poblacioacuten o
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
34
una parte representativa de la misma muestra mediante la realizacioacuten de un
muestreo
Para nuestro trabajo de campo la poblacioacuten de estudio se definioacute usando un
muestro por conveniencia en el cual se seleccionaron directa e
intencionadamente los individuos de la poblacioacuten por tener faacutecil acceso a
ellos4445
Los criterios de inclusioacuten del estudio contemplaron a pacientes con diagnoacutestico
definitivo de EM y que fueran atendidos en la ciudad de Coacuterdoba Por lo tanto
cuando se aplicaron estos criterios a los 25 pacientes que retiraron medicamentos
del SF del HNC el no cumplimiento del primer requisito excluyoacute a 2 pacientes y
del segundo a 6 lo que permitioacute seguir trabajando con una muestra final de 17
individuos
35- REGISTRO O TOMA DE DATOS
Para recoger y sistematizar la informacioacuten de los pacientes y sus tratamientos se
disentildeoacute una planilla la cual contemploacute los resguardos eacuteticos de confidencialidad de
datos La mencionada planilla (Figura 2) permitioacute el registro de las siguientes
variables a estudiar
Datos demograacuteficos del paciente como el sexo (femenino y masculino) la
edad (0-3 antildeos 4-11 antildeos 12-25 antildeos 26-40 antildeos 41-60 antildeos) y la
procedencia (Coacuterdoba capital interior de Coacuterdoba interior del paiacutes)
Diagnoacutestico principal patologiacuteas concomitantes antecedentes patoloacutegicos
familiares (trastornos neuroloacutegicos y motrices) pruebas diagnoacutesticas
realizadas fechas de primera consulta y de diagnoacutestico final
Tratamientos farmacoloacutegicos prescriptos detallando nombre geneacuterico del
ingrediente farmaceacuteutico activo (IFA) dosis frecuencia viacutea de
administracioacuten e indicaciones
Profesional prescriptor o tratante y lugar de trabajo
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
35
Observaciones que fueron consideradas de importancia
ID DIAGNOS
TICO
MEacuteDICO E1 E2 T1 PROCE
DENCIA
TRATA
MIENTO
B AM C SINTO
MAS
ANTECE
DENTES
E1= edad al comienzo de los siacutentomas E2= edad al confirmar el diagnoacutestico T1= tiempo entre comienzo
de los siacutentomas y el diagnoacutestico AM= alteracioacuten en las mitocondrias C= convulsiones B= biopsia de
muacutesculo
Figura 2 Modelo de Planilla de Registro de Datos
36-ANAacuteLISIS DE LA DISPONIBILIDAD LOCAL E INTERNACIONAL
La confirmacioacuten de la disponibilidad de los medicamentos prescriptos se llevoacute a
cabo en varias etapas En la primera se clasificaron los grupos terapeacuteuticos de
cada faacutermaco o IFA seguacuten el coacutedigo Anatomo-Terapeacuteutico-Quiacutemico propuesto
por la OMS (ATC por sus siglas en ingleacutes) 46 En la segunda se determinoacute la
disponibilidad de los medicamentos prescriptos en Argentina Para lo cual en
primer lugar se investigoacute si estaban registrados y autorizados en nuestro paiacutes
mediante la consulta a la base de datos en liacutenea de la Administracioacuten Nacional de
Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica (ANMAT) 47 (figuras 3 y 4)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
36
Figura 3 Pantalla web de la Paacutegina Principal de ANMAT
r
Figura 4 Pantalla web para la consulta sobre medicamentos autorizados por
ANMAT
Luego para saber si se estaban comercializando efectivamente se consultoacute por
un lado la lista de medicamentos oficialmente comercializados (LOMAC) 48
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
37
disponible en la paacutegina web de ANMAT (Figura 5) y por otro lado se contactoacute en
forma directa (teleacutefono o e-mail) a los laboratorios autorizados
Figura 5 Pantalla web de consulta del LOMAC
En la tercera etapa se seleccionaron aquellos medicamentos con problemas de
disponibilidad en Argentina y se comparoacute con su situacioacuten a nivel internacional
Con este fin se examinaron sus registros de autorizacioacuten en las agencias
reguladoras de Brasil49 Bolivia50 Chile51 Estados Unidos52 Italia53 Peruacute54 y la
Unioacuten Europea55
37-PROCESAMIENTO Y ANAacuteLISIS DE LA INFORMACIOacuteN
La informacioacuten finalmente obtenida se ingresoacute en una base de datos y se
calcularon los indicadores descriptivos baacutesicos de cada variable (distribucioacuten de
frecuencias) En ambos casos se utilizoacute el Microsoft Office Excel 2007
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
38
CAPIacuteTULO 4 RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
El resultado de los casos analizados es de relevancia para un diagnoacutestico que
deja evidencia documentada y sistematizada de los datos demograacuteficos cliacutenicos y
farmacoterapeacuteuticos de los pacientes con EM en Coacuterdoba Si bien este estudio ha
registrado una muestra acotada a un SF hospitalario seguacuten datos aportados por
el CEMECO institucioacuten que nuclea a la mayoriacutea de los casos con EM el 70 de
los pacientes que atienden acuden al SF del HNC para obtener la medicacioacuten
prescripta Por lo tanto los resultados obtenidos dan una idea preliminar de la
prevalencia de la enfermedad en el aacutembito citado y de las posibilidades de
disponer de la farmacoterapia sugerida En el SF del HNC durante el 2011 se
dispensaron medicamentos magistrales para 2170 pacientes ambulatorios54 pero
solo 17 (08) teniacutean diagnoacutestico confirmado de EM lo que reflejariacutea una baja
prevalencia Aunque pueda parecer prematura la comparacioacuten es de hacer notar
que esta caracteriacutestica epidemioloacutegica es comuacuten a otros registros publicados en la
literatura internacional 345759
Entre los 17 pacientes incluidos en el estudio se encontraron 10 mujeres (59) y
7 varones (41) La edad media a diciembre de 2011 fue de 30 antildeos con un
amplio rango etario entre 4 y 60 antildeos (Tabla 2)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
39
Tabla 2 Distribucioacuten de pacientes con diagnoacutestico de EM por edad
Rango de edades (antildeos) Ndeg de pacientes ()
0 y 3 0 (0)
4 y 11 5 (29)
12 y 25 2 (12)
26 y 40 7 (41)
41 y 60 3 (18)
Edad a diciembre de 2011 EM enfermedad mitocondrial
Su distribucioacuten seguacuten su lugar de origen mostroacute que 14 (82) proveniacutean de la
provincia de Coacuterdoba distribuidos en partes iguales tanto para capital e interior
(Cruz del Eje San Pedro Norte La Falda Villa Allende Villa Dolores Santa Rosa
de Calamuchita Potrero de Garay) Los 3 pacientes restantes (18) eran
oriundos del interior del paiacutes (San Luis Misiones y La Rioja) Esta migracioacuten
puede explicarse por la falta de especialistas en estas enfermedades de baja
prevalencia en algunos lugares La mencionada situacioacuten obliga a los afectados a
trasladarse o deambular en busca de profesionales calificados situacioacuten
frecuentemente comentada en literatura especiacutefica 416345759
En referencia a la informacioacuten disponible sobre antecedentes familiares
relacionados a EM (Graacutefico 1) las HC mostraron que en 4 casos (24) no habiacutea
ninguna patologiacutea relacionada en 5 (29) faltaban datos en 1 (6) se encontroacute
historial de fiebre reumaacutetica y en 7 (41) los antecedentes eran referidos a
trastornos neuroloacutegicos y motrices entre los cuales se encontraron
-Caso 1 hermano que sufrioacute convulsiones febriles y hermana que sufre
hipoacusia unilateral
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
40
-Caso 2 tiacuteo paterno con ataxia y disartria a los 28 antildeos prima paterna de 4 antildeos
autista tiacuteo materno con retraso mental y tres hermanos sanos
-Caso 3 hermano fallecido a los 9 meses por metabolopatiacutea siacutendrome de Reye
hermana fallecida a los 4 antildeos con tumor de Wilmus y hermano de 6 antildeos que
sufrioacute convulsiones febriles
-Casos 4 5 6 y 7 hermanos tiacuteos primos con ptosis palpebral
Graacutefico 1 Antecedentes patoloacutegicos familiares
Entre los signos y siacutentomas evaluados que contribuyeron al diagnoacutestico se
registraron ataxia (n=2 12) convulsiones (n=3 18) fatiga (n=9 53) ptosis
palpebral (n=8 47) hipo e hiperreflexia (n=2 12) hipotoniacutea global (n=5 29)
y nefromegalia (n=1 6) (Graacutefico 2) Las situaciones mencionadas estaacuten
descriptas como parte de las consideraciones para la sospecha de EM 1558
Confirmando que entre las manifestaciones cliacutenicas maacutes comunes se encuentran
una o varias de las siguientes desoacuterdenes motores accidentes
cerebrovasculares convulsiones demencia intolerancia al ejercicio miopatiacutea
ptosis oftalmoplejiacutea retinopatiacutea pigmentaria atrofia oacuteptica ceguera sordera
cardiomiopatiacutea disfunciones hepaacuteticas y pancreaacuteticas diabetes defectos de
crecimiento anemia sideroblaacutestica pseudo obstruccioacuten intestinal nefropatiacuteas
41
624
29
trastornos neuroloacutegicos y motrices
fiebre reumaacutetica
sin antecedentes
sin datos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
41
acidosis metaboacutelica y otras maacutes secundarias El sistema nervioso es el afectado
con mayor frecuencia (en aproximadamente el 45 de los nintildeos) 111632
Graacutefico 2 Fundamentos Diagnoacutesticos
La revisioacuten de los diagnoacutesticos especiacuteficos de EM mostroacute 5 tipos de estas
patologiacuteas a saber encefalomiopatiacutea mitocondrial (n=2 12) miopatiacutea
mitocondrial (n=2 12) glutaacutericoaciduria tipo II (n=3 18) acidosis metaboacutelica
(n=1 6) y oftalmoplejiacutea progresiva (n=8 47) En 1 paciente (6) el tipo de EM
no estaba definido auacuten (Graacutefico 3)
71
1218
5347
126
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
42
Graacutefico 3 Diagnoacutesticos especiacuteficos
Respecto a los diagnoacutesticos especiacuteficos encontrados en este trabajo se destaca
como aspecto comuacuten a otros la dificultad para clasificarlos y para confirmarlos
Para confirmar los diagnoacutesticos descriptos se identificoacute en las HC la realizacioacuten
de diferentes pruebas de laboratorio y de anatomiacutea patoloacutegica que sirvieron para
evidenciar determinantes especiacuteficos de las EM Entre estos uacuteltimos se destaca la
biopsia de muacutesculo esqueleacutetico tentildeida con tricromo de Gomori que como se
expresoacute maacutes arriba es la piedra angular para el diagnoacutestico de patologiacutea
mitocondrial donde se evidencia con mucha frecuencia la presencia de FRR
(acumulacioacuten de mitocondrias anormales en tamantildeo y nuacutemero) Este hallazgo
patognomoacutenico en nuestro estudio se le practicoacute a 12 (71) pacientes de los
cuales 7 (58) presentaron FRR y 10 (59) alteracioacuten en las mitocondrias
(Graacutefico 2)
Las caracteriacutesticas especiacuteficas de EM son difiacuteciles de clasificar ya que pueden
presentar una amplia variedad de siacutentomas y signos que hasta ahora no se han
podido correlacionar a fenotipos cliacutenicos puros o preconcebidos Un gran nuacutemero
de autores en la bibliografiacutea consultada describe que una misma anomaliacutea
bioquiacutemica o molecular se asocia con diferentes fenotipos cliacutenicos un mismo
fenotipo cliacutenico puede obedecer a anomaliacuteas bioquiacutemicas o moleculares
46
18
12
12
6
6
oftalmoplejiacutea progresiva
glutaacutericoaciduria tipo II
encefalomiopatiacutea mitocondrial
miopatiacutea mitocondrial
acidosis metaboacutelica
sin definir
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
43
diferentes la severidad de la afectacioacuten cliacutenica no se correlaciona con la
intensidad del deacuteficit bioquiacutemico y por ultimo un oacutergano afectado bioquiacutemica y
molecularmente puede que se mantenga cliacutenicamente silente en un determinado
momento hasta que manifieste su disfuncioacuten al evolucionar el proceso4611131660
A pesar de los avances en el conocimiento de la enfermedad en muchos casos
no se llega al diagnoacutestico especiacutefico debido a que la mayoriacutea de los hospitales no
cuenta con un laboratorio especializado para enfermedades metaboacutelicas y por lo
tanto se realizan solamente las pruebas maacutes baacutesicas Sin embargo es posible el
enviacuteo de las muestras a otro laboratorio ya sea dentro o fuera del paiacutes
Otro dato encontrado en el estudio que refuerza el problema de la dificultad en
realizar los diagnoacutesticos es el tiempo transcurrido hasta su confirmacioacuten final Si
bien el 53 de los pacientes (n=9) comenzoacute con los siacutentomas antes de los 12
antildeos el diagnoacutestico definitivo pudo ser verificado posteriormente entre los 13 y 25
antildeos en la mayoriacutea de los casos (Tabla 3)
Tabla 3 Edades de comienzo de siacutentomas y de confirmacioacuten del diagnoacutestico de EM
Rango de edades
(antildeos)
Ndeg de pacientes () con
siacutentomas
Ndeg de pacientes () con
diagnoacutestico confirmado
0 a 1 6 (35) 1 (6)
2 a 12 3 (18) 4 (24)
13 a 25 5 (29) 2 (12)
26 a 40 2 (12) 5 (29)
41 a 60 1 (6) 3 (18)
Edad en la que comenzaron los siacutentomas EM enfermedad mitocondrial
A pesar de contar inicialmente con datos orientativos para la mayoriacutea de los
pacientes (n=12 71) se observoacute que el tiempo transcurrido hasta el diagnoacutestico
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
44
definitivo fue prolongado Por ejemplo de 6 pacientes que comenzaron con los
siacutentomas antes del antildeo soacutelo uno fue diagnosticado en ese antildeo (Graacutefico 4)
Graacutefico 4 Tiempo entre el 1deg siacutentoma y el diagnoacutestico definitivo
Este hecho que cobra auacuten maacutes relevancia si tenemos presente que la disfuncioacuten
de la cadena respiratoria mitocondrial es responsable de una gran variedad de
enfermedades tempranas por lo que una deteccioacuten precoz contribuiriacutea a evitar o
disminuir complicaciones posteriores3260
Cuando se analizaron los tratamientos farmacoloacutegicos instaurados a los pacientes
con EM confirmada se encontroacute a la riboflavina la L-carnitina la coenzima Q10
la tiamina la biotina la vitamina C el aacutecido foacutelico y a otros complejos vitamiacutenicos
En la Tabla 5 se detallan cada uno de ellos y las pautas de tratamiento
3 meses a 1 antildeo
1 a 5 antildeos 5 a 10 antildeos 10 a 16 antildeos
sin diagnostico
1=6
6=35
5=29
3=18
2=12
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
45
Tabla 5 IFA prescriptos pautas y cantidad de pacientes involucrados
IFA prescripto
(ATC)44
Pautas de
tratamiento
dosis frecuencia viacutea
Ndeg de pacientes ()
Riboflavina
(A11HA04)
50mg6812hsoral 12 (71)
CoenzimaQ10
(C01EB09)
100mg8hsoral
300mg24 hsoral
11 (64)
Tiamina (A11DA01) 100mg8hsoral
300mg24hsoral
10 (59)
Carnitina (A16AA01) 50mg-
1g681224hsoral
4 (24)
Aacutecido Foacutelico
(B03BB01)
1mg24hsoral 1 (6)
Multivitamiacutenicos Seguacuten caso 10 (59)
Otros(comorbilidad) Seguacuten caso 10 (59)
Acetil cisteiacutena amoxicilina ampicilina ceftriaxona enalapril fenobarbital
gentamicina lorazepam metilfenidato sulfato de hierro
IFA ingrediente farmaceacuteutico activo
A excepcioacuten de creatina y aacutecido lipoico los faacutermacos prescriptos por los meacutedicos
del HN y de CP y los dispensados en el SF del HNC como sus pautas de
tratamiento fueron coincidentes con lo descripto en literatura 1415
Algunos autores plantean que aunque en ciertos casos no haya evidencias
suficientes estos faacutermacos son necesarios en EM porque podriacutean encontrarse
disminuidos315 El principal propoacutesito de instaurar este tipo de tratamiento reside
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
46
en disminuir los siacutentomas para mejorar la calidad de vida de los pacientes En
contraste con el espectacular progreso en la comprensioacuten de las bases
bioquiacutemicas y moleculares de las EM lamentablemente todaviacutea existen
limitaciones en la posibilidades para tratarlas 31531
Por otra parte y si bien no fue un propoacutesito de este trabajo cabe destacar que de
lo registrado en las HC y de lo dialogado con los meacutedicos responsables se
pueden resaltar algunos aspectos referidos a la evolucioacuten de los pacientes en
relacioacuten al tratamiento farmacoloacutegico instaurado En el caso de los nintildeos se
describen mejoriacuteas a nivel de maduracioacuten psicomotriz (comienzan a sentarse
sostener la cabeza caminar hablar) En el caso de los adultos la mejoriacutea se veiacutea
reflejada en un mayor movimiento de las piernas una menor fatiga y la
consecuente posibilidad de realizar ejercicios Sin embargo tanto nintildeos como
adultos se encuentran polimedicados por lo que no seriacutea posible atribuir la
mejoriacutea a un faacutermaco en particular
Ademaacutes de los medicamentos especiacuteficos para EM se identificaron otros
empleados como tratamientos estaacutendares para alguno de los siacutentomas yo para
patologiacuteas concomitantes como el sulfato de hierro para casos de anemia
enalapril para pacientes que presentaron hipertensioacuten metilfenidato para
trastornos por deacuteficit de atencioacuten con hiperactividad acetil cisteiacutena para nintildeos con
afecciones respiratorias productivas lorazepan para pacientes que sufriacutean de
insomnio o ansiedad fenobarbital oacute aacutecido valproico para casos que presentaron
convulsiones yo hiperexcitacioacuten y antibioacuteticos como amoxicilina ampicilina
gentamicina y ceftriaxona para tratar diferentes patologiacuteas infecciosas
respiratorias generalmente
En el Anexo 2 se encuentra toda la informacioacuten demograacutefica cliacutenica y terapeacuteutica
recolectada de los pacientes estudiados
Para conocer la disponibilidad en Argentina de la farmacoterapia especiacutefica de
EM se consultoacute la disponibilidad en ANMAT (medicamentos registrados y
medicamentos actualmente comercializados) 4748 De este anaacutelisis se encontroacute lo
siguiente para cada medicamento
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
47
Riboflavina existiacutean 180 productos autorizados en los que estaba combinada con
enzimas con minerales u otras vitaminas Las concentraciones variaban entre
040mg y 32mg Las formas farmaceacuteuticas eran inyectables comprimidos
grageas caacutepsulas polvos granulados y soluciones
Tiamina habiacutea 314 productos autorizados combinada ya sea con
antiinflamatorios corticoides otras vitaminas y minerales Las formas
farmaceacuteuticas eran comprimidos soluciones caacutepsulas grageas e inyectables
Las concentraciones de tiamina en estos productos fueron entre 018mg y 250mg
En dos presentaciones que estaban canceladas se encontraba como
medicamento monodroga a concentraciones de 100mg y 250mg en comprimidos
y una no cancelada en inyectable de 100mg En 4 presentaciones se encontraba
como sulbutiamina en grageas de 20mg y 200mg En una presentacioacuten en forma
de granulado con cancelacioacuten en traacutemite y sin vigencia se encontraban ambas
riboflavina 100mg y tiamina 500mg
Coenzima Q10 se encontraron 33 presentaciones autorizadas del IFA En 2
presentaciones como medicamento monodroga en concentraciones de 30 y 50
mg que fueron canceladas en el 2004 y en una inyectable IM de 0012mg auacuten
vigente En los demaacutes productos estaba en comprimidos caacutepsulas y polvo
granulado en concentraciones entre 10mg y 100 mg vigentes solo16
Aacutecido Foacutelico habiacutea 270 productos autorizados como medicamento monodroga o
en combinacioacuten con otros IFA Las formas farmaceacuteuticas identificadas fueron en
comprimidos caacutepsulas grageas soluciones e inyectables Las concentraciones
variaban entre 002mg y 15mg
Carnitina existiacutean 71 productos registrados como medicamento monodroga o
combinada con otros IFA Las presentaciones disponibles eran soluciones
comprimidos e inyectables Las concentraciones eran entre 143mg y 1g
En la tabla 6 se resume el anaacutelisis de disponibilidad realizado para Argentina
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
48
Tabla 6 Disponibilidad Nacional seguacuten ANMAT47 y LOMAC48
IFA Ndeg de Productos registrados
Composicioacuten del
medicamento
Concentracioacuten (mg)
Forma Farmaceacuteutica
Ndeg de Productos
Riboflavina 180 Combinada con enzimas
minerales yo vitaminas
007849 - 0409 - 1- 2 - 25 -275 -
3- 5- 15 - 32
Inyectables comprimidos
grageas caacutepsulas polvos granulados
soluciones
31
0 Monodroga - - 0
Tiamina 313 Combinada con antiinflamatorios
corticoides vitaminas yo
minerales
0178ndash0523ndash25-5-15-25-30-40-50-97 -100 -170-250- 500
Comprimidos soluciones
grageas inyectables
4
1 Monodroga 100 Inyectable 1
Coenzima Q10
32 Combinada 10ndash15ndash30-60-100
Comprimidos caacutepsulas polvo
granulado
1
1 Monodroga 0012 Inyectable 0
Acido Foacutelico
190 Combinado 002226- 01-02-07-1-2-25-5-
75-10- 15
Comprimidos caacutepsulas grageas
soluciones inyectables
48
80 Monodroga 08-1-4-5-10-1000
Comprimidos caacutepsulas grageas
soluciones inyectables
41
Carnitina 23 Combinado 143 -100-500- 1000
Comprimidos soluciones inyectables
0
48 Monodroga 1-500-1000 Comprimidos soluciones inyectables
3
ANMAT Administracioacuten Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica LOMAC Listado oficial de medicamentos actualmente comercializado
Vigentes a diciembre de 2011
Problemas de disponibilidad
En 4 presentaciones se encuentra como sulbutiamina de 20 y 200 mg (vigente soacutelo la de 200mg)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
49
De este anaacutelisis y en comparacioacuten con las dosis y formas farmaceacuteuticas
prescriptas para los pacientes (ver tabla 5) se desprende que los MND en
Argentina son riboflavina 50mg tiamina 100mg y 300mg y coenzima Q10 100mg
y 300mg En los casos mencionados la causa de la no disponibilidad se relaciona
con la falta de registro como medicamento que contenga solo un IFA el que nos
interesa (medicamento monodroga) yo en las dosis necesarias para los pacientes
con EM 4748
La necesidad de los MND identificados quedoacute reflejada en la cantidad de
pacientes que los necesitaron ya que el 71 (n=12) teniacutea indicada riboflavina el
64 (n=11) coenzima Q10 y el 59 (n=10) tiamina (ver tabla 5) En el
Departamento de Elaboracioacuten de Formulaciones Farmaceacuteuticas del SF del HNC
la riboflavina la coenzima Q10 y la tiamina son elaborados como medicamentos
magistrales en forma de caacutepsulas en las concentraciones requeridas por los
meacutedicos para el tratamiento De este modo los pacientes con EM pudieron
disponer de la medicacioacuten adecuada
Si bien tenemos presente que en la actualidad la elaboracioacuten de medicamentos
estaacute en manos de los grandes laboratorios farmaceacuteuticos que la terapeacuteutica con
medicamentos es una praacutectica muy difundida usada y aceptada por los
profesionales y por la poblacioacuten en general y que existen numerosos y grandes
avances cientiacuteficos en cuanto al desarrollo de nuevas foacutermulas auacuten hoy se
observan enfermedades o patologiacuteas para las cuales no existe un tratamiento
farmacoloacutegico adecuado disponible ya sea por no encontrarse la dosis necesaria
o por no comercializarse el medicamento en el mercado por tratarse como ya se
mencionoacute de una ER 6162
Existen numerosas situaciones en las que se justifica que el farmaceacuteutico
hospitalario asuma la elaboracioacuten de formulaciones magistrales como una
solucioacuten alternativa a la problemaacutetica planteada siempre que se cumplan las
buenas praacutecticas de elaboracioacuten y se fundamente en criterios farmaceacuteuticos y
terapeacuteuticos basados en evidencia cientiacutefica6465Cabe recordar que las
formulaciones magistrales son las que se elaboran para un paciente
individualizado por el farmaceacuteutico en el laboratorio de su farmacia seguacuten
prescripcioacuten facultativa
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
50
En este contexto cobra mayor relevancia la Ley Nacional 26688 de Salud
Puacuteblica62 que declara de intereacutes nacional la investigacioacuten y produccioacuten puacuteblica de
medicamentos materias primas para la produccioacuten de medicamentos vacunas y
productos meacutedicos Dicha ley en el artiacuteculo 6ordm inciso e) tiene entre sus objetivos
el de promover la investigacioacuten desarrollo y produccioacuten de medicamentos
hueacuterfanos y en el artiacuteculo 10ordm contempla la elaboracioacuten en farmacias
hospitalarias bajo el control de las respectivas jurisdicciones
El anaacutelisis a nivel internacional se realizoacute para los tres MND identificados en el
estudio en paiacuteses con diferentes reglamentaciones y poliacuteticas sanitarias A
continuacioacuten se describe lo encontrado en cada uno de ellos
En Brasil49 se encontraron 290 productos conteniendo riboflavina como parte de
complejos vitamiacutenicos en caacutepsulas comprimidos y soluciones orales Respecto a
tiamina se identificaron 53 medicamentos contenieacutendola como multicomponente
en comprimidos capsulas o inyectables Sobre coenzima Q10 no se encontroacute
informacioacuten Las dosis de los IFA no estaban especificadas en la paacutegina web
consultada
En Bolivia50 no habiacutea nada registrado con riboflavina y coenzima Q Tiamina se
encontroacute como medicamento monodroga en inyectable de 100 mg y en
comprimidos de 300 mg
En Chile51 riboflavina estaba registrada en 5 productos en uno como
medicamento monodroga en comprimidos de 10 mg en tres complejos
conjuntamente con tiamina en comprimidos y en uno con otros IFA en forma de
caacutepsulas comprimidos y jarabe Para coenzima Q10 se encontraron 9
presentaciones 6 en crema y 3 en caacutepsulas blandas de 30 mg En cuanto a
tiamina se encontroacute en 7 productos 2 complejos y en 5 como medicamento
monodroga en comprimidos de 10 mg e inyectable de 30 mg
En Estados Unidos52 estaban registrados 14 complejos vitamiacutenicos que
conteniacutean riboflavina tiamina y otros IFA cuya presentacioacuten era en inyectables y
las concentraciones oscilaban entre 1mg y 36 mg Para tiamina existiacutean dos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
51
medicamentos en los que se la encontraba como medicamento monodroga
inyectable y en concentracioacuten de 100 o 200 mgml
En Italia53 se encontraron 5 complejos con riboflavina en comprimidos
efervescente inyectable IM o en unguumlento oftaacutelmico sin datos de las
concentraciones Para coenzima Q10 se encontraron 6 presentaciones como
medicamento monodroga en concentracioacuten de 50 mg en caacutepsulas y en polvo
para uso oral Para tiamina se encontraron 10 presentaciones de las cuales en 4
estaba como medicamento monodroga 3 en inyectable y 1 en comprimidos de
300mg de los 6 restantes en 2 estaba combinada con riboflavina ademaacutes de
otros IFA las presentaciones eran comprimidos caacutepsulas inyectables y polvos
para uso oral no se encontraron concentraciones
En Peruacute54 estaban registrados 289 complejos conteniendo riboflavina En cuanto
a coenzima Q10 se encontraron 12 productos 5 como medicamento monodroga
en caacutepsulas de concentracioacuten 10mg 30mg y 100mg y el resto como
polivitamiacutenico en forma de caacutepsulas comprimidos y polvo oral Para tiamina
existiacutean 321 productos tres como monodroga un inyectable de 200mg y los
otros dos en tabletas de 100mg y 300mg y en los otros 318 en complejos como
jarabes comprimidos inyectables e incluso en emulsioacuten
En la Unioacuten Europea55 no se encontraron registros ni para riboflavina ni para
coenzima Q10 ni para tiamina
En las Tablas 7 a 9 se resume la informacioacuten descripta maacutes arriba para
riboflavina coenzima Q 10 y tiamina respectivamente
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
52
Tabla 7 Disponibilidad internacional de riboflavina
RIBOFLAVINA
PAIS (Agencia
reguladora)
Ndeg de Productos registrados
Composicioacuten del
Medicamento
Concentracioacuten (mg)
Forma Farmaceacuteutica
Brasil (ANVISA)
290 Asociacioacuten sd Caacutepsulas comprimidos solucioacuten oral
Bolivia (UNIMED)
0 - - -
Chile (ISP) 5 Monodroga 10 Comprimidos
3 Asociacioacuten sd
1 Asociacioacuten sd
EEUU (FDA)
14 Asociacioacuten 14 Inyectable
Italia (AIFA)
5 Asociacioacuten sd sd
Peruacute (PERUDIS)
289 Asociacioacuten sd sd
Unioacuten Europea
(EMA)
0 - - -
ANVISA Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria UNIMED Unidad de Medicamentos y Tecnologiacutea ISP Instituto de Salud Puacuteblica FDA Food and Drug Administration AIFA Agencia Italiana del Faacutermaco PERUDIS Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos EMA European Medicines Agencysd sin datos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
53
Tabla 8 Disponibilidad internacional de coenzima Q10
COENZIMA Q10
PAIS (Agencia
reguladora)
Ndeg de Productos registrados
Composicioacuten del
medicamento
Concentracioacuten (mg)
Forma Farmaceacuteutica
Brasil (ANVISA)
0 - - -
Bolivia (UNIMED)
0 - - -
Chile (ISP) 6 sd sd Crema
3 Monodroga 30 Caacutepsulas
EEUU (FDA)
0 - - -
Italia (AIFA) 6 sd 50 Polvo comprimidos
Peruacute (PERUDIS)
5 Monodroga 10 30 y 100 Caacutepsulas
7 Asociacioacuten sd Caacutepsulas
Unioacuten Europea
(EMA)
0 - - -
ANVISA Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria UNIMED Unidad de Medicamentos y Tecnologiacutea ISP Instituto de Salud Puacuteblica FDA Food and Drug Administration AIFA Agencia Italiana del Faacutermaco PERUDIS Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos EMA European Medicines Agency
sd sin datos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
54
Tabla 9 Disponibilidad internacional de tiamina
TIAMINA
PAIS (Agencia
reguladora)
Ndeg de Productos
registrados
Composicioacuten
del
medicamento
Concentracioacuten
(mg)
Forma
Farmaceacuteutica
Brasil (ANVISA) 53 Asociacioacuten sd Capsulas
comprimidos
inyectable
Bolivia (UNIMED) 0 - - -
Chile (ISP) 2 Asociacioacuten sd sd
5 Monodroga 10 Comprimidos
1 Monodroga 30 Inyectable
EEUU (FDA) 2 Monodroga 100 y 200 Inyectable
14 Asociacioacuten 1 Inyectable
Italia (AIFA) 3 Monodroga sd Inyectable
1 Monodroga 300 Comprimidos
6 Asociacioacuten sd sd
Peruacute (PERUDIS) 318 Asociacioacuten sd sd
Unioacuten Europea
(EMA)
0 - - -
ANVISA Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria UNIMED Unidad de Medicamentos y
Tecnologiacutea ISP Instituto de Salud Puacuteblica FDA Food and Drug Administration AIFA Agencia
Italiana del Faacutermaco PERUDIS Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos
EMA European Medicines Agency sd sin datos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
55
Resumiendo la tiamina de 300mg se puede conseguir en Bolivia Italia y Peruacute y la
de 100mg soacutelo en Peruacute La coenzima Q10 de 100mg estaacute disponible en Peruacute
mientras que la de 300mg no estaacute registrada en ninguacuten paiacutes Para riboflavina de
50mg no se encontraron presentaciones disponibles en ninguno de los paiacuteses
estudiados 47-55
Por otra parte es importante destacar que cuando se analizaron estos
medicamentos en el marco de los llamados MH en otros paiacuteses (problema de
disponibilidad similar a lo descripto en este trabajo) no se encontroacute a ninguno de
ellos aprobados en las listas de FDA66 ni de EMA67 para EM En la FDA la
riboflavina obtuvo la designacioacuten como MH en 2011 para el tratamiento de
keratocono y ectasia corneal seguida de cirugiacutea refractaria66 En la EMA un
medicamento a base de timidina fue designado en 2011 para el tratamiento de la
encefalomiopatiacutea mitocondrial neurogastrointestinal 67
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
56
CAPIacuteTULO 5 CONCLUSIONES
Dado que no existen datos epidemioloacutegicos publicados sobre los pacientes con
EM en Coacuterdoba tener un registro de quienes la padecen sobre la base de los
que retiran medicamentos en el SF del HNC aporta resultados relevantes que
pueden ser tomados como punto de partida para el inicio de investigaciones
locales maacutes exhaustivas El trabajo realizado a partir de un estudio
farmacoepidemioloacutegico permitioacute dar visibilidad a estos pacientes contribuyendo a
cuantificar los casos existentes y a describir sus caracteriacutesticas demograacuteficas y
cliacutenicas como asiacute tambieacuten los tratamientos farmacoloacutegicos empleados
Los medicamentos utilizados consistieron principalmente en complementos
vitamiacutenicos y el 50 son MND en nuestro paiacutes (riboflavina 50mg tiamina 100mg y
300mg y coenzima Q10 100mg y 300mg) El problema se hace maacutes grave al
confirmar que algunos faacutermacos tampoco estaacuten disponibles en otros paiacuteses
consultados por ejemplo la riboflavina no estaacute autorizada en la dosis y
composicioacuten prescripta en ninguno al igual que la coenzima Q10 de 300mg Esto
permite enfatizar la importancia que tiene su elaboracioacuten como medicamentos
magistrales para que los pacientes puedan acceder al tratamiento farmacoloacutegico
necesario
En base a los datos aportados por los profesionales sobre la farmacoterapia se
observariacutea el retardo yo la disminucioacuten en los siacutentomas contribuyendo al
mejoramiento de la calidad de vida del paciente y de su entorno familiar Esto
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
57
muestra la importancia de la realizacioacuten de estudios de vigilancia
farmacoepidemioloacutegica a traveacutes de seguimientos farmacoterapeacuteuticos y el trabajo
interdisciplinario
Estudios farmacoepidemioloacutegicos complementarios forman parte de las
proyecciones de esta investigacioacuten como asiacute tambieacuten la obtencioacuten de datos al
respecto a nivel nacional mediante la accioacuten conjunta con centros de salud de
otras provincias
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
58
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52 FDA Application Orphan Drug Product designation database USA Acceso 1 de
marzo 2012Disponible en
httpwwwaccessdatafdagovscriptscderdrugsatfdaindexcfm
53 AIFA Consultazione Farmaci Agencia Italiana del Faacutermaco Acceso 1de marzo
2012 Disponible en
httpfarmacoagenziafarmacoitindexphpSEARCH=yesampS_DESCR_SPECIALITA=ampS_SOSTA
NZA=riboflavinaampS_DITTA=ampSSN=ampDSNOTA_AIFA=ampGRUPPO_RICETTA
54 PERUDIS Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos Acceso 1 de
marzo 2012Disponible en
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55 EMA European Medicines Agency EUROPEAN UNION 2010 Acceso Diciembre
2011 Disponible en httpwwwemaeuropaeuema
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Cliacutenicas Acceso mayo 2012
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Universidad de Cantabria Santander Anales del Sistema Sanitario de
Navarrav31supl2Pamplona2008 Acceso mayo 2012 Disponible en
scielophphtm
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ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
64
63 Buenas Praacutecticas de Preparacioacuten de Medicamentos Magistrales y Oficiales
Administracioacuten Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica (ANMAT)
Ministerio de Salud de la Nacioacuten Secretariacutea de Poliacuteticas Regulacioacuten e Institutos
Buenos Aires Argentina (2005) Disponible
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formas farmaceacuteuticas no esteacuteriles Acceso septiembre 2011 Disponible en
httpwwwsefhesbibliotecavirtualfhtomo1cap271pdf
65 Herrero de Tejada A Guiacutea para el desarrollo de Servicios Farmaceacuteuticos
Hospitalarios Formulaciones Magistrales 12 de Octubre Madrid Espantildea Octubre
1997 httpwwwpahoorgspanishHspHSEdoc191pdf
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diciembre 2012 Disponible en httpwwwfdagovorphanodahtm
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registerhtmlalforphreghtm
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65
CAPIacuteTULO 7 ANEXOS
ANEXO 1 BIOPSIA MUSCULAR
Anatomiacutea patoloacutegica sugestiva (fibras ragged red acuacutemulos subsarcoleacutemnicos)
Mitocondrias anoacutemalas en microscopiacutea electroacutenica
(ENFERMEDADESMITOCONDRIALES J Eiriacutes Puntildeal y M Castro-Gago)
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ANEXO 2 PLANILLA CON LOS DATOS REGISTRADOS DE CADA PACIENTE
IDdeg DIAGNOSTICO E1 E2 T1 PROCEDENCIA TRATAMIENTO B AM C SINTOMAS ANTECEDENTES
1 Miopatiacutea mitocondrial 21 a 26 a 5 a Villa Allende San
Juan
Riboflavina
Coenzima Q10
Redoxon
Zetrum
si - sin
FRR si no
fatiga-
hiporreflexia
osteotendinosa
con Hno Fiebre
reumatica
2 Glutaacutericoaciduria tipo II 1 a 2 a 1 a La Falda Riboflavina-carnitina no no hipotoniacutea sd
3 Miopatiacutea mitocondrial 54 a 55 a 1 a San Luis
Riboflavina-carnitina-
tiamina-redoxon-
marathon antiox-
si - sin
FRR si no
fatiga-ptosis
palpebral sin
4
Encefalomiopatiacutea
mitocondrial
Encefalomitocondriopatia
4 a 12 a 8 a Cruz del Eje
Catamarca
Riboflavina-carnitina-
tiamina-protavita-
levde cerveza
si si
ataxia-temblores-
problemas en la
diccion
conretraso
autismo ataxia
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IDdeg DIAGNOSTICO E1 E2 T1 PROCEDENCIA TRATAMIENTO B AM C SINTOMAS ANTECEDENTES
5 Glutaacutericoaciduria tipo II
Deacuteficit de AcetilCoA 9 a 1 a 3 m Sta Rosa de Cala
Riboflavina-carnitina-
coenzima Q10-
redoxon-marathon-
dayamineral
no Si
hipotonia global-
rintildeones
agrandados
con hno
Metabolo
6 Oftalmolejiacutea Externa Plus 11 a 23 a 12 a Coacuterdoba
Riboflavina-carnitina-
tiamina-Coenzima Q
10-vitc-succinato de
sodio
si -
con
FRR
si sin ptosis palpebral sd
7 Sin diagnoacutestico especiacutefico 10 m San Pedro Norte Riboflavina-carnitina-
supradyn no si
hipo e hipertoniacutea-
temblores sd
8 Acidosis metaboacutelica 4 m Potrero de Garay Riboflavina-carnitina-
aacutec Foacutelico-biotina- no no hipotoniacutea sd
9 Encefalomiopatiacutea
mitocondrial 9 m 11 a
10a
y 3m Coacuterdoba
Riboflavina-carnitina-
berocca-memorex si si no
fatiga-hipo e
hiperreflexia
osteotendinosa-
espastismo
con hno
Convulsiones
hipoacusia
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IDdeg DIAGNOSTICO E1 E2 T1 PROCEDENCIA TRATAMIENTO B AM C SINTOMAS ANTECEDENTES
10
Glutaacutericoaciduria tipo II oacute
Deacuteficit Muacuteltiple de
Deshidrogenasa
9 m 4 a 3a y
3 m La Rioja Riboflavina-carnitina no no hipotoniacutea sin
11 Oftalmolejiacutea Externa Plus 11 a 14 a 3 a Villa Dolores
Riboflavina-carnitina-
coenzima Q10-
redoxon-marathon-
dayami
si -
con
FRR
si no ataxia-temblor-
ptosis palpebral sin
12 Oftalmolejiacutea Externa Plus 13 a 28 a 15 a Santa Fe
Riboflavina-carnitina-
tiamina-Coenzima Q
10-vitc-succinato de
sodio
si -
con
FRR
no fatiga-ptosis
palpebral sin
13 Oftalmolejiacutea Externa Plus 25 a 33 a 8 a Coacuterdoba Coenzima Q 10 si - sin
FRR si no
fatiga-ptosis
palpebral-diplejia sd
14 Oftalmoplejia Progresiva 19 a 35 a 16 a Coacuterdoba Coenzima Q 10
si -
con
FRR
si no fatiga-ptosis
palpebral
con Hnos tios
primos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
IDdeg DIAGNOSTICO E1 E2 T1 PROCEDENCIA TRATAMIENTO B AM C SINTOMAS ANTECEDENTES
15 Oftalmoplejia Progresiva 25 a 28 a 3 a Coacuterdoba Coenzima Q 10
si -
con
FRR
si no fatiga-ptosis
palpebral
con Hnos tios
primos
16 Oftalmoplejia Progresiva 33 a 41 a 7 a Coacuterdoba Coenzima Q 10
si -
con
FRR
si no fatiga-ptosis
palpebral
con Hnos tios
primos
17 Oftalmoplejia Progresiva 31 a 42 a 8 a Coacuterdoba Coenzima Q 10
si -
con
FRR
si no fatiga-ptosis
palpebral
con Hnos tios
primos
E1= edad al comienzo de los siacutentomas E2= edad al confirmar el diagnoacutestico T1= tiempo entre comienzo de los siacutentomas y el diagnoacutestico AM= alteracioacuten en las
mitocondrias C= convulsiones B= biopsia de muacutesculo a=antildeos m=meses = por hipoglucemia
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70
ANEXO 3 PRESENTACIONES A CONGRESOS Y
PUBLICACIONES
ldquoESTUDIO DE UTILIZACIOacuteN DE MEDICAMENTOS NO DISPONIBLES
(MND) EN UN SERVICIO DE FARMACIA HOSPITALARIO DE COacuteRDOBArdquo Fontana D
Bustos Fierro C Gavelli ME Pirazzini M Tartabini L Mazzieri MR XX Congreso
Farmaceacuteutico Argentino ldquoEl Farmaceacuteutico dentro de la Poliacutetica Sanitaria y Social
gestionando el cambiordquo4 al 6 de Agosto de 2011 Potrero de los Funes San Luis
Argentina
ldquoMITOCHONDRIAL DISEASES IN CORDOBA (ARGENTINA)
PHARMACOEPIDEMIOLOGICAL STUDYrdquo Autores Gavelli ME Mazzieri MR Guelbert N
Fontana D 2ordf Reunioacuten Internacional de Ciencias Farmaceacuteuticas 22 y 23 de Noviembre
de 2012 Facultad de Ciencias Bioquiacutemicas y Farmaceacuteuticas Universidad Nacional de
Rosario Rosario Santa Fe Argentina
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA)
ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOacuteGICO Gavelli ME Mazzieri MR Guelbert N Fontana
D Revista Bitacora Digital Vol1 Ndeg 1 Mayo del 2013 Disponible en
httprevistasunceduarindexphpBitacoraarticleview4621
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
13
CAPIacuteTULO 1 INTRODUCCIOacuteN
11- LA MITOCONDRIA
111- Definicioacuten
Las mitocondrias son organelas subcelulares claves en la generacioacuten de energiacutea
y esenciales para la supervivencia de la vida humana Son los compartimentos
responsables de generar maacutes del 90 de la energiacutea que el cuerpo necesita para
mantener la vida y apoyar el crecimiento 1-3
112- Formas y distribucioacuten de las mitocondrias
Las mitocondrias se caracterizan por tener formas filamentosas redondeadas o
helicoidales de 05 micras de ancho hasta entre 2 y 50 micras de largo y con
estructura homogeacutenea 1-3
Se encuentran cientos de miles de mitocondrias en el citoplasma de cada ceacutelula
eucariota del cuerpo con excepcioacuten de los gloacutebulos rojos de la sangre El nuacutemero
de mitocondrias depende del tipo de ceacutelulas como ejemplo 1000-1600
mitocondrias en hepatocitos 300000 mitocondrias en ovocitos o 1 mitocondria en
flagelados 1-3
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
14
Se distribuyen por todo el citoplasma pero si la ceacutelula es especializada las
mitocondrias se agruparan en las zonas donde hace falta maacutes energiacutea (tuacutebulos
renales conos y bastones espermatozoides y ceacutelulas musculares estriadas) 1-3
113- Caracteriacutesticas Estructurales de las mitocondrias
La mitocondria estaacute rodeada por un sistema de doble membrana externa e
interna separadas por un espacio intermembranas
La membrana mitocondrial externa es una estructura completamente permeable
con canales que permiten la difusioacuten libre de moleacuteculas pequentildeas El espacio
intermembranas tiene una composicioacuten similar a la del citosol La membrana
mitocondrial interna forma numerosos pliegues o crestas que se extienden hacia
el interior o matriz y que incrementan su superficie En esta membrana interna se
localiza el denominado sistema de fosforilacioacuten oxidativa (Oxphos) ya que ella
contiene maacutes del 70 de las proteiacutenas que intervienen en dicho proceso como
asiacute tambieacuten las sustancias que intervienen en el transporte de metabolitos entre el
citosol y la mitocondria Constituye tambieacuten una barrera funcional dado que es
Figura 1 Estructura de la Mitocondria
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
15
impermeable a la mayoriacutea de los iones y moleacuteculas pequentildeas siendo esto una
propiedad criacutetica necesaria para mantener el gradiente de protones que dirige la
fosforilacioacuten oxidativa Este sistema Oxphos consta de cinco complejos
multienzimaacuteticos (Tabla 1)1-4
Tabla 1 Complejos Mitocondriales sus nombres constituyentes y acciones
Complejo Nombre
Constituyentes
codificados
ADNmt
Accioacuten
I NADH-CoQ
oxidoreductasa 25 polipeacuteptidos 7 Oxidacioacuten NADH
II Succinato CoQ
oxidorreductasa 5 polipeacuteptidos 0
Oxidacioacuten sustratos FADH2
dependientes
III QH2 citocromo C
oxidorreductasa 11 subunidades 1
Oxidacioacuten sustratos NADH
y FADH2 dependientes
IV Citocromo C
oxidasa (COX) 13 subunidades 3
Transfiere equivalentes
reductores del citocromo C
al oxiacutegeno molecular
V ATP sintetasa
2 subunidades
12-14 polipeacuteptidos
2
Convierte gradiente
transmembrana en energiacutea
(ADP ATP)
NADH nicotinamida deshidrogenasa CoQ coenzima Q o ubiquinona
QH2 coenzima Q reducida o ubiquinol FADH2 flavin adenin dinucleoacutetido
COX citrocromo C oxidasa ATP adenosin trifosfato ADP adenosin difosfato
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
16
En la matriz mitocondrial estaacuten contenidos el aacutecido desoxirribonucleico
mitocondrial (ADNmt) y las enzimas responsables de las reacciones centrales del
metabolismo oxidativo 1-4
114- Funcioacuten de las mitocondrias
La funcioacuten principal de las mitocondrias es la produccioacuten de la energiacutea celular
mediante la oxidacioacuten enzimaacutetica de las moleacuteculas nutritivas en el ya mencionado
sistema Oxphos la que es acumulada en forma de adenosin trifosfato (ATP)
Tambieacuten tienen otras funciones en la fisiopatologiacutea celular tales como regulacioacuten
intracelular de calcio ioacutenico (Ca+2) termogeacutenesis y control de la apoptosis Son las
principales generadoras de especies reactivas del oxigeno en la ceacutelula y pueden
provocar la muerte celular por necrosis en condiciones de estreacutes oxidativo Son
claves en la generacioacuten de la energiacutea por ello son esenciales para la
supervivencia de la vida humana Estaacuten movieacutendose continuamente se parten se
deforman se fusionan 145
115- Sistema de reproduccioacuten de las mitocondrias
Las mitocondrias se reproducen mediante escisioacuten bipartita y contienen ADN
propio mitocondrial (ADNmt) que se replica cada vez que la organela se divide
Una de las particularidades de estos orgaacutenulos es la de tener reproduccioacuten
intracelular independiente ya que poseen un sistema geneacutetico con toda la
maquinaria necesaria para su expresioacuten es decir para replicar transcribir y
traducir la informacioacuten geneacutetica que contiene El ADNmt humano es una moleacutecula
circular compuesta por pares de bases que contiene informacioacuten para 37 genes
Entre ellos se encuentran 13 polipeacuteptidos que son subunidades de las enzimas de
cuatro de los cinco complejos multienzimaacuteticos del sistema Oxphos (7
subunidades del complejo I 1 del complejo III 3 del complejo IV y 2 del complejo
V ver tabla 1) El resto de los polipeacuteptidos componentes de estos complejos asiacute
como el complejo II completo estaacuten codificados en el ADN nuclear (ADNn)
Las mutaciones del ADNmt tienen caracteriacutesticas especiales debido a
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
17
1 Herencia materna las mitocondrias se heredan de la madre por lo que ella
transmite el genoma mitocondrial a todos sus hijos pero solo las mujeres lo
transmiten de nuevo a la siguiente generacioacuten
2 Heteroplasmia las copias mutadas del ADNmt suelen estar en las
mitocondrias mezcladas junto con copias normales
3 Segregacioacuten mitoacutetica en cada divisioacuten celular (mitosis) las moleacuteculas de
ADNmt se reparten al azar entre las ceacutelulas hijas pudiendo dar lugar a tres
situaciones posibles homoplasmia normal homoplasmia mutada y
heteroplasmia
4 Efecto umbral cada tejido tiene unas necesidades miacutenimas de ATP para su
buen funcionamiento Si eacutestas no son cubiertas por tener un exceso de
copias mutadas inicia siacutentomas de deficiencia de energiacutea Esto se conoce
como efecto umbral y es propio de cada tejido siendo los maacutes susceptibles
los de mayor necesidad energeacutetica (sistema nervioso y muacutesculo)
5 Alta tasa de mutacioacuten el ADNmt es muy vulnerable y presenta una tasa de
mutacioacuten muy superior al ADNn La tasa de mutacioacuten espontaacutenea del
ADNmt es 10 veces mayor que en el ADNn
6 Puede producirse un defecto en la produccioacuten de energiacutea cuando alguna
de las proteiacutenas que constituyen el sistema Oxphos no se genera
correctamente o bien cuando los componentes de la cadena no se
ensamblan bien entre ellos
7 Estos defectos pueden ser hereditarios o adquiridos Una causa frecuente
de defecto adquirido en la produccioacuten de energiacutea es el envejecimiento
Todas estas caracteriacutesticas descriptas condicionan que las enfermedades
mitocondriales sigan un patroacuten de transmisioacuten particular De forma autosoacutemica
(dominante o recesiva) para las alteraciones que tienen lugar en el ADNn y
vertical o materna para las alteraciones del ADNmt ya que como se expresoacute maacutes
arriba la mayoriacutea de las proteiacutenas del sistema Oxphos estaacuten codificadas por el
ADNn pero 13 de ellas lo hacen por el ADNmt Dicha circunstancia coadyuva a
la complejidad de las alteraciones debido a que pueden ser causadas por
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
18
mutaciones en los genes nucleares o mitocondriales Ambos sistemas geneacuteticos
interaccionan entre ellos de manera que el buen funcionamiento de la
fosforilacioacuten oxidativa depende tambieacuten de su correcta coordinacioacuten 1-5
12- LAS ENFERMEDADES MITOCONDRIALES (EM)
121- Definicioacuten de EM
Las Enfermedades Mitocondriales (EM) son un grupo heterogeacuteneo de
manifestaciones caracterizadas por la alteracioacuten geneacutetica estructural o
bioquiacutemica de las mitocondrias (definidas en la seccioacuten 111) que da como
resultado el mal funcionamiento de dichas organelas Se expresan mediante un
fenotipo complejo en la mayoriacutea de los pacientes 2
En estas enfermedades se genera cada vez menos energiacutea en el interior de la
ceacutelula debido a la disfuncioacuten de la cadena respiratoria producida por el fallo en el
sistema Oxphos que como ya se mencionoacute es la ruta final del metabolismo
energeacutetico mitocondrial y por consiguiente se produce una deficiencia en la
biosiacutentesis del ATP Entonces puede presentarse lesioacuten a nivel celular o incluso
la muerte de la ceacutelula y si este proceso se repite en todo el cuerpo los sistemas
completos comienzan a fallar y la vida de la persona que lo sufre estaacute en grave
riesgo 26-10
Dependiendo de queacute ceacutelulas resulten afectadas seraacuten los siacutentomas que se
pondraacuten de manifiesto vieacutendose alterados preferentemente los tejidos que
requieren altos niveles energeacuteticos como son el cerebro los nervios perifeacutericos
los ojos los muacutesculos esqueleacuteticos el corazoacuten y las glaacutendulas endocrinas por
esta caracteriacutestica principal de estas patologiacuteas como es el defecto en la
produccioacuten de ATP 125611
El factor comuacuten entre estas enfermedades es la perdida de la capacidad
metaboacutelica por parte de las mitocondrias de los tejidos o zonas afectadas El
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
19
metabolismo requiere de cientos de reacciones quiacutemicas y cuando uno o maacutes de
los intermediarios en estas reacciones no funcionan de forma adecuada hay una
crisis energeacutetica Como resultado los productos del metabolismo incompleto
pueden acumularse como veneno en el cuerpo Estos metabolitos toacutexicos pueden
interrumpir otras reacciones quiacutemicas importantes para la supervivencia celular
empeorando auacuten maacutes la crisis energeacutetica Ademaacutes pueden actuar como radicales
libres (sustancias reactivas que por siacute solas forman compuestos dantildeinos con otras
moleacuteculas) causando auacuten maacutes dantildeo a las mitocondrias a traveacutes del tiempo 8
La deficiencia de las proteiacutenas mitocondriales involucradas en el sistema Oxphos
y responsables de la siacutentesis de ATP puede estar causada por mutaciones en el
ADNmt o bien en genes nucleares (ADNn) que codifican para dichas proteiacutenas
Durante muchos antildeos soacutelo se habiacutean encontrado mutaciones en el ADNmt hoy
en diacutea se han comenzado a identificar genes nucleares codificantes de proteiacutenas
de los complejos del sistema Oxphos o responsables de su ensamblaje Entre las
mutaciones que originan EM se incluyen defectos del metabolismo del piruvato
ciclo de Krebs cadena respiratoria sistema Oxphos y oxidacioacuten de aacutecidos grasos
con la consiguiente deficiencia en la biosiacutentesis del ATP 15612
122- Manifestaciones cliacutenicas de las EM y sus causas
Las manifestaciones cliacutenicas de estas enfermedades son muy variadas y pueden
afectar a cualquiera yo todos los oacuterganos y tejidos ya que la siacutentesis de ATP se produce
en todos ellos y en cualquier etapa de la vida a cualquier edad Estas enfermedades
afectan principalmente a los nintildeos pero tambieacuten a adultos
Como ya se mencionoacute cuando existe un defecto en la produccioacuten de energiacutea las
reacciones metaboacutelicas que la requieren no funcionan eficazmente ni tampoco lo
hacen los oacuterganos y sistemas de nuestro organismo especialmente aqueacutellos
altamente dependientes de energiacutea para su funcionamiento (cerebro y sistema
nervioso en general muacutesculo hiacutegado rintildeoacuten) La mayoriacutea de los pacientes sufren
encefalopatiacutea y muchos otros oacuterganos pueden afectarse como hiacutegado rintildeoacuten
muacutesculo corazoacuten retina meacutedula oacutesea nervio perifeacuterico y paacutencreas
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
20
Para entender la multiplicidad de siacutentomas de las EM es necesario tener presente
lo explicado en la seccioacuten 115 Un defecto de la cadena respiratoria puede
heredarse por viacutea materna si estaacute causado por mutaciones del ADNmt de forma
autosoacutemica recesiva o autosoacutemica dominante si las mutaciones se producen en
un gen nuclear (ADNn) y en algunos casos pueden producirse esporaacutedicamente
Por otra parte una mutacioacuten del ADNn puede afectar el ADNmt como ocurre en
las delecciones muacuteltiples y las deplecciones que afectan al ADNmt pero la causa
son mutaciones en el ADNn
Con todo esto se observa que la variacioacuten de las manifestaciones de las EM
pueden ser explicadas no solo por la heterogenicidad en las mutaciones del
ADNmt sino tambieacuten por las que se producen en el ADNn o por fallas en el
transporte de proteiacutenas del citoplasma a la mitocondria y que estaacuten codificadas
por ADN nuclear los factores nucleares que intervienen en el correcto ensamble
de los complejos de la cadena respiratoria la integridad del ADNmt y la
replicacioacuten que demandan factores codificados en el ADNn o a modificaciones en
la bicapa lipiacutedica de la membrana interna de las mitocondrias en que la cadena
respiratoria estaacute embebida o a defectos producidos dado que las mitocondrias se
mueven en la ceacutelula se dividen por fisioacuten y se fusionan entre siacute
A todo lo anterior se antildeade que las mitocondrias tambieacuten pueden lesionarse por el
incremento del Ca+2 citosoacutelico y por el estreacutes oxidativo entre otros
Este amplio abanico de alteraciones en el metabolismo oxidativo mitocondrial
condiciona cuadros heterogeacuteneos englobados bajo la denominacioacuten de EM y se
presentan como patologiacuteas con manifestaciones cliacutenicas muy diversas dentro de
las enfermedades metaboacutelicas
En la severidad de la manifestacioacuten de la enfermedad intervienen varios factores
la naturaleza de la mutacioacuten el grado de heteroplasmia los requerimientos
energeacuteticos del tejido y la capacidad del tejido para compensar el dantildeo celular127
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
21
123- Clasificacioacuten de las EM
De acuerdo con lo expresado anteriormente la clasificacioacuten de los distintos tipos
de EM especiacuteficas es difiacutecil ya que pueden presentar una amplia variedad de
siacutentomas y signos que generalmente no se ajustan a fenotipos cliacutenicos puros o
preconcebidos
Esta heterogeneidad de las manifestaciones cliacutenicas morfoloacutegicas y bioquiacutemicas
de las EM hace que su clasificacioacuten se base comuacutenmente en las caracteriacutesticas
geneacuteticas de las mutaciones que en las manifestaciones cliacutenicas observadas a
pesar de que en algunos casos una misma mutacioacuten pueda dar lugar a fenotipos
cliacutenicos muy diversos y viceversa
Las patologiacuteas producidas por mutaciones del ADNmt tienen una evidente variada
expresioacuten cliacutenica en los seres humanos413 y pueden clasificarse en tres
categoriacuteas de acuerdo a si la lesioacuten es en el reordenamiento a gran escala o una
mutacioacuten puntual en el ARN de transferencia o una mutacioacuten puntual en los genes
que codifican proteiacutenas Los fenotipos maacutes comunes son14 siacutendrome de Kearns-
Sayre siacutendrome de Pearson la encefalopatiacutea mitocondrial la acidocis laacutectica con
episodios de apoplejiacutea (MELAS) entre otros
Dentro de las enfermedades producidas por mutaciones a nivel del ADNn se
encuentran el siacutendrome de Leigh y la mioglobinuria recurrente seguacuten el complejo
afectado 11
Por otra parte teniendo en cuenta las manifestaciones cliacutenicas se las puede
dividir en dos grupos uno con caracteriacutesticas neuroloacutegicas centrales (incluida
encefalopatiacutea episodios similares al accidente cerebrovascular crisis convulsivas
demencia y ataxia) y el otro con caracteriacutesticas neuroloacutegicas perifeacutericas (incluida
miopatiacutea oftalmoplejiacutea y neuropatiacutea perifeacuterica) 12
En las Miopatiacuteas Mitocondriales la participacioacuten muscular es praacutecticamente
exclusiva aunque pueden existir signos menores de afectacioacuten del SNC La
variabilidad cliacutenica es tambieacuten importante no pudieacutendose delimitar entidades
precisas la clasificacioacuten suele hacerse seguacuten la asociacioacuten de siacutentomas que
presenten 7
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
22
Por ello tanto el diagnoacutestico definitivo como el consejo geneacutetico son
extraordinariamente complejos y difiacuteciles Las enfermedades mitocondriales son
graves No obstante el diagnoacutestico y tratamiento tempranos pueden mejorar la
calidad de vida de algunos pacientes 11
124- Diagnoacutestico de EM
El diagnoacutestico de EM se debe considerar en todo paciente que presenta un
trastorno progresivo multisisteacutemico de causa desconocida con caracteriacutesticas
neuroloacutegicas predominantes como encefalopatiacutea accidentes cerebro-vasculares
crisis convulsivas demencia ataxia miopatiacutea oftalmoplejiacutea o neuropatiacutea
perifeacuterica 145
Aunque existen siacutendromes cliacutenicos perfectamente definidos en muchas
ocasiones el paciente presenta una asociacioacuten de siacutentomas y signos que pueden
modificarse a lo largo de la evolucioacuten del proceso por lo que el estudio de la EM
puede ser complejo El diagnoacutestico final ha de realizarse conjugando varios
factores cliacutenicos bioquiacutemicos (valoracioacuten de la actividad enzimaacutetica de los
complejos de la cadena respiratoria) anatomopatoloacutegicos y geneacuteticos Seguacuten los
resultados obtenidos podremos obtener un diagnoacutestico confirmatorio probable
posible o descartar la enfermedad 15
El diagnoacutestico de las enfermedades del metabolismo energeacutetico mitocondrial
puede resultar muy complejo Esto se debe esencialmente a dos factores
1- La presentacioacuten cliacutenica y las alteraciones bioquiacutemicas detectadas por el
anaacutelisis de metabolitos en fluidos bioloacutegicos no son especiacuteficas del defecto
metaboacutelico
2- Las pruebas bioquiacutemicas no siempre son informativas y la obtencioacuten de
resultados normales no descarta la presencia de una EM por ello en ocasiones
se requieren pruebas dinaacutemicas que pongan de manifiesto la alteracioacuten del
metabolismo energeacutetico
El diagnoacutestico definitivo de una EM es difiacutecil de realizar aunque existen
exaacutemenes de orientacioacuten y de confirmacioacuten que pueden resultar uacutetiles Dentro de
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
23
los primeros se describen la indagacioacuten sobre antecedentes familiares y
genealogiacutea el examen fiacutesico y neuroloacutegico la evaluacioacuten cardioloacutegica el examen
oftalmoloacutegico y auditivo los estudios endocrinoloacutegicos A ellos se suman meacutetodos
complementarios como los de neuroimaacutegenes (tomografiacutea axial computada
cerebral resonancia magneacutetica nuclear tomografiacutea por emisioacuten de fotoacuten uacutenico
cerebral SPECT cerebral) el electroencefalograma y los anaacutelisis de laboratorio
en orina y en sangre Dentro de los estudios confirmatorios la biopsia de muacutesculo
esqueleacutetico es la base para el diagnoacutestico de EM la presencia de FRR es
patognomoacutenico de un trastorno mitocondrial (Ver Anexo 1 imagen de FRR) Otras
pruebas colorimeacutetricas en el muacutesculo como citocromo C oxidasa ATPasa
nicotinamida deshidrogenasa y la presencia de liacutepidos orientan mucho al
diagnoacutestico Es fundamental el estudio de las mitocondrias por microscopia
electroacutenica (afectacioacuten mitocondrial por la presencia inclusiones para cristalinas
yo alteraciones estructurales) Tambieacuten se puede realizar biopsia de piel para
estudiar fibroblastos Exaacutemenes maacutes especiacuteficos consisten principalmente en la
deteccioacuten de alteraciones en el ADNmt que incluyen tanto reordenamientos
(delecciones duplicaciones) como mutaciones puntuales Dentro de los estudios
bioquiacutemicos se determina la actividad enzimaacutetica de cada complejo en muacutesculo u
otros tejidos y como estudio geneacutetico se realiza Southern blot 1215
Esto hace que el diagnoacutestico definitivo soacutelo se consiga en muchos casos tras una
larga serie de estudios bioquiacutemicos y moleculares en diferentes tejidos
especialmente en los maacutes afectados cliacutenicamente
125- Historia y Epidemiologiacutea de las EM
La primera descripcioacuten de un paciente con EM data del antildeo 1959 la cual fue
realizada por Luft En las siguientes deacutecadas numerosos pacientes fueron
reportados pero como se mencionoacute maacutes arriba todaviacutea es complejo arribar a un
diagnoacutestico precoz 4
Los caracteres moleculares baacutesicos y peculiares del sistema geneacutetico mitocondrial
se descubrieron al inicio de los antildeos ochenta y en 1988 se encontraron las
primeras mutaciones asociadas a enfermedades Desde entonces el nuacutemero de
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
24
mutaciones en el ADNmt y de enfermedades asociadas ha crecido y ha generado
lo que hoy se podriacutea llamar como medicina mitocondrial comprendiendo bajo
esta designacioacuten tanto a las miopatiacuteas mitocondriales como a las citopatias y a las
encefalopatiacuteas mitocondriales 16
La gravedad y el espectro de las EM parece en un primer vistazo
desproporcionado respecto a la cantidad tan pequentildea de ADNmt en el genoma
humano si lo comparamos con la cantidad de ADN presente en el nuacutecleo celular
(alrededor del 01 corresponde al ADNmt unos 37 genes frente al 999
restante unos 24000 genes nucleares) Sin embargo este hecho se debe a que
todo el ADNmt es codificante mientras que en el nuclear existen muacuteltiples
intrones no codificantes de genes en la mitocondria existen menos mecanismos
de reparacioacuten geneacutetica de posibles mutaciones o errores de lectura que en el
nuacutecleo y a que en este orgaacutenulo existe una gran presencia de radicales libres8
A pesar de la importancia que las EM han adquirido uacuteltimamente y de ser
responsables de una considerable morbilidad hasta ahora no se han realizado
estudios exhaustivos sobre su prevalencia en la poblacioacuten general Las razones
son muacuteltiples complejidad de las manifestaciones cliacutenicas necesidad de biopsias
musculares para su diagnoacutestico (no siempre se pueden detectar las mutaciones
en muestras de sangre) necesidad de secuenciar todo el genoma mitocondrial
para poder localizar mutaciones no detectadas hasta ahora problemas eacuteticos
para realizar anaacutelisis geneacuteticos presintomaacuteticos en nintildeos diagnoacutestico erroacuteneo de
muchos pacientes al no ser atendidos en centros especializados etceacutetera
Actualmente maacutes de 200 alteraciones del genoma mitocondrial fueron descriptas
pero la verdadera incidencia y prevalencia de los desoacuterdenes mitocondriales es
desconocida Se estima que la incidencia de las enfermedades mitocondriales es
de 1 en 5000 nacimientos4 Seguacuten datos recientes provenientes de estudios
epidemioloacutegicos globales afectan a 1 de cada 8000 personas de la poblacioacuten
general10 Debido a esta frecuencia de casos son consideradas enfermedades
raras (ER) 17-23
Cuando hablamos de ER nos referimos a aquellas que afectan a pocos pacientes
(baja prevalencia) que presentan gran dificultad en su diagnoacutestico que no tienen
ninguna manifestacioacuten cliacutenica hasta que no aparecen los primeros siacutentomas que
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
25
no tienen tratamiento efectivo ni se conocen medidas para prevenirlas La
Organizacioacuten Mundial de la Salud (OMS) las define como de baja prevalencia ya
que afectan de 650 a 1000 personas por cada milloacuten de habitantes (11500 -
11000)24 Sin embargo en paiacuteses con leyes al respecto cada paiacutes establece ese
liacutemite de una forma variable Oficialmente se establece 7510000 para EEUU17
410000 para Japoacuten18 110000 para Australia19 y 510000 para la Unioacuten
Europea20
La OMS estima que existen actualmente unas 6000 ER o de baja prevalencia en
el mundo y solo 1300 se estaacuten investigando Generalmente son enfermedades
graves evolutivas y que suponen un riesgo de vida o de invalidez croacutenica24
En Argentina las ER han tomado visibilidad recientemente Al igual que en paiacuteses
con leyes debido a la motivacioacuten de grupos de pacientes se han conformado
asociaciones que les permiten aunar esfuerzos en la buacutesqueda de soluciones Asiacute
en el antildeo 2002 fue creado el Grupo de Enlace Investigacioacuten y Soporte de ER
(Geiser) El mencionado grupo es la primera organizacioacuten no gubernamental sin
fines de lucro dedicada a mejorar la calidad de vida de las personas que viven
con ER Con un espiriacutetu similar tambieacuten existe la Federacioacuten Argentina de
Enfermedades Poco Frecuentes (Fadepof) que se conforma de numerosas
asociaciones de pacientes 2526 En el antildeo 2009 se sancionoacute una ley sobre ER en
la ciudad autoacutenoma de Buenos Aires27 y en el antildeo 2011 se consiguioacute una ley
nacional28 En ambos casos lo que se ha conseguido es que las ER sean
incluidas en la cobertura de las Obras Sociales y el Programa Meacutedico Obligatorio
126- Tratamiento de las EM
Los tratamientos utilizados en las EM presentan todaviacutea una serie de
interrogantes y limitaciones Actualmente no se encuentra ninguno especiacutefico
establecido para estos trastornos siendo en gran parte de apoyo a fin de
modificar el proceso de la enfermedad Estos pueden incluir el uso de agentes
farmacoloacutegicos nutricionales yo la realizacioacuten de ejercicios fiacutesicos Puesto que no
hay tratamiento curativo en la actualidad los objetivos de este son aliviar los
siacutentomas y retrasar la progresioacuten de la enfermedad 21029
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
26
La farmacoterapia utiliza vitaminas y estaacute orientada a reforzar la funcioacuten de la
cadena respiratoria (usando las moleacuteculas endoacutegenas apropiadas) disminuir la
acumulacioacuten de metabolitos toacutexicos y la produccioacuten de radicales libres Las
vitaminas y cofactores son compuestos necesarios para que las reacciones
quiacutemicas produzcan la energiacutea necesaria para un funcionamiento eficiente de las
ceacutelulas Las vitaminas son esenciales en las reacciones metaboacutelicas en el cuerpo
como catalizadores enzimaacuteticos o como coenzimas que transportan grupos
quiacutemicos entre las enzimas tambieacuten en muchos de los complejos enzimaacuteticos de
la respiracioacuten mitocondrial y otras pertenecen al grupo de antioxidantes dado
que actuacutean eliminando los radicales libres (en los casos de bloqueo en la cadena
respiratoria donde se acumulan sustratos o metabolitos toacutexicos) que intervienen
como aceptores de electrones y previenen el envejecimiento mitocondrial Todas
las vitaminas necesarias son aportadas por una dieta normal en personas sanas y
los cofactores especiacuteficos son sintetizados por su cuerpo Dado que estos hechos
no suceden asiacute en aquellas personas que padecen trastornos mitocondriales es
por lo que el uso de suplementos de vitaminas y cofactores es ampliamente
probado en ellos Debido a la naturaleza variada de las EM algunas terapias
pueden ser uacutetiles en muchos pero no en todos los pacientes Estos compuestos
adicionales pueden servir posiblemente para mejorar la funcioacuten de la enzima y
dar como resultado una mayor eficiencia en la generacioacuten de energiacutea o como
antioxidantes retardando la progresioacuten de la enfermedad 31214 Las vitaminas se
utilizan en general en megadosis y son la riboflavina o vitamina B2 ya que forma
parte de la cadena respiratoria y de varias acil-CoA deshidrogenasas la tiamina o
vitamina B1 por actuar como cofactor del complejo piruvato deshidrogenasa la
biotina o vitamina B8 porque participa como cofactor de la piruvato carboxilasa el
aacutecido ascoacuterbico o vitamina C y el α-tocoferol o vitamina E ya que actuacutean como
antioxidantes la L-carnitina o vitamina B11 que transporta aacutecidos grasos de
cadena larga al interior de la mitocondria Como nutrientes se encuentra la
creatina por ser sustrato para la siacutentesis de fosfocreatina reservorio de energiacutea
en tejido muscular y cerebral y la coenzima Q10 o ubiquinona que participa en la
cadena respiratoria transportando electrones y eliminando radicales libres 361529
Sobre esta uacuteltima se estaacuten llevando a cabo ensayos cliacutenicos de fase 2 30
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
27
Estos tratamientos presentan aspectos controvertidos y hasta ahora no existen
estudios basados en evidencia cientiacutefica que permitan comprobar su eficacia y
seguridad La naturaleza variada de estas patologiacuteas ocasiona que algunos
beneficios sean poco previsibles 31
La eficacia del tratamiento farmacoterapeacuteutico variacutea de paciente a paciente
dependiendo del trastorno exacto y de la gravedad del mismo Como regla
general las personas con problemas leves tienden a responder mejor al
tratamiento que aquellos en los que son maacutes graves En algunas circunstancias
el tratamiento se puede adaptar especiacuteficamente para el paciente y estaacute
comprobado que es eficaz mientras que en otra circunstancia es empiacuterico lo
que significa que tiene sentido pero que el beneficio de la terapeacuteutica no es
evidente o comprobado para ser eficaz En otros casos el tratamiento puede ser
beneficioso evidenciaacutendose de inmediato la mejoriacutea en alguacuten trastorno o puede
ser que tarde varios meses en notarse o que nunca pueda ser observada la
mejoriacutea aunque esteacute siendo eficaz para retrasar la enfermedad Otros pacientes
puede que no se beneficien con la terapia El tratamiento debe ser adaptado por
el meacutedico para satisfacer las necesidades de cada paciente
Maacutes allaacute de la farmacoterapia para la EM tambieacuten hay tratamientos estaacutendares
para alguno de los siacutentomas como son los anticonvulsivantes para la epilepsia la
terapia fiacutesica para los problemas motrices etc 3101429
En definitiva en estos pacientes con EM se plantean una serie de medidas que
estaacuten orientadas a no sobrecargar la cadena respiratoria mitocondrial sobre la
base de una dieta la administracioacuten de vitaminas y suplementos y evitando
situaciones que produzcan un alto gasto energeacutetico y que puedan llevar a una
acidosis laacutectica tales como infecciones fiebre estreacutes ejercicio extenuante
ayuno deshidratacioacuten y la administracioacuten de algunos faacutermacos que pueden
presentar cierto riesgo de toxicidad para la mitocondria Como es el caso de
algunos antiepileacutepticos como el valproato soacutedico que inhibe la fosforilacioacuten
oxidativa y afecta a la oxidacioacuten de los aacutecidos grasos como asiacute tambieacuten los
barbituacutericos las hidantoiacutenas y algunos antivirales antibioacuteticos y anesteacutesicos
Evitar el ayuno es quizaacutes la parte maacutes importante del tratamiento para la mayoriacutea
de las personas con trastornos metaboacutelicos El ayuno significa no comer durante
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
28
periacuteodos prolongados de tiempo Existen tambieacuten terapias de mantenimiento
encaminadas a evitar y corregir las descompensaciones metaboacutelicas Por otra
parte se deben controlar los diferentes oacuterganos que pueden afectarse
progresivamente 3133
Una cuestioacuten a destacar de la farmacoterapia especiacutefica para EM es que tanto los
aspectos epidemioloacutegicos como los propios de la patologiacutea contribuyen a la falta
de intereacutes de la industria en la investigacioacuten y desarrollo (I+D) de faacutermacos
apropiados En algunos paiacuteses con leyes especiacuteficas para la falta de
disponibilidad medicamentos con estas caracteriacutesticas son llamados hueacuterfanos
(MH)17-20 cuyo abordaje es difiacutecil y complejo Para el caso de las EM al igual que
para otras ER se destacan el desconocimiento de la patogenia la dificultad de
llegar al diagnoacutestico los pocos centros especializados la carencia de estudios
epidemioloacutegicos exhaustivos la inexistencia de tratamientos especiacuteficos y la falta
de disponibilidad de presentaciones comerciales adecuadas entre otros 33-35
Los MH estaacuten definidos legalmente en EEUU Japoacuten Australia y la Unioacuten Europea como aquellos necesarios
para el diagnoacutestico y tratamiento de ER (17-20)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
29
CAPITULO 2 PROBLEMA Y OBJETIVOS
21- PROBLEMA
En nuestro paiacutes no se encuentran datos publicados sobre el nuacutemero de pacientes
afectados con EM ni de los tratamientos empleados Sin embargo en estudios
farmacoepidemioloacutegicos locales dirigidos por la Prof Dra Mazzieri del
Departamento de Farmacia de la Facultad de Ciencias Quiacutemicas de la UNC se
detectaron medicamentos no disponibles (MND) para estas patologiacuteas debido a
la inexistencia en el mercado de presentaciones en la dosis o composicioacuten
adecuada35 Ademaacutes desde el Servicio de Farmacia (SF) del Hospital Nacional
de Cliacutenicas (HNC) de la ciudad de Coacuterdoba se observoacute la dispensacioacuten de
medicamentos elaborados como magistrales para pacientes con EM
El HNC es un centro asistencial de 3er nivel cuyo SF cuenta con un aacuterea
adecuada para la elaboracioacuten de Formulaciones Farmaceacuteuticas (FF)
contemplando buenas praacutecticas de elaboracioacuten o GMP elaborando maacutes de 70
productos catalogados como MND yo hueacuterfanos de suma importancia para
brindar asistencia a los pacientes que los necesitan En este sentido el SF del
HNC desarrolla los medicamentos para resolver el problema de salud de un
paciente en particular
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
30
Es frecuente que muchas decisiones de Salud Puacuteblica se tomen a partir de datos
generales y que globalizan los problemas Este proceso permite planificaciones
sencillas y aparentemente homogeacuteneas solo a corto plazo ya que no tienen en
cuenta las condiciones locales que influyen de manera determinante en cualquier
problema sanitario a abordar
Dentro del escenario descripto es que se consideroacute importante llevar a cabo una
investigacioacuten de campo local
Ademaacutes con el fin de identificar MND para EM este estudio incluyoacute un anaacutelisis de
la disponibilidad de los faacutermacos prescriptos en Argentina y en otros paiacuteses de
referencia tal como Brasil Bolivia Chile EEUU Italia Peruacute y en la Unioacuten
Europea
22- OBJETIVOS
221- Objetivo general
Realizar un estudio farmacoepidemioloacutegico descriptivo de los tratamientos
utilizados en EM en los pacientes atendidos en el SF del HNC de la ciudad
de Coacuterdoba
222- Objetivos especiacuteficos
Poner en evidencia la cantidad de pacientes con EM bajo tratamiento
farmacoloacutegico que se atienden en la ciudad de Coacuterdoba y que retiran
medicamentos en el SF del HNC
Describir las caracteriacutesticas demograacuteficas y cliacutenicas de los pacientes con
EM y los tratamientos que reciben
Identificar MND para EM en Argentina y paiacuteses de referencia
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
31
CAPITULO 3 METODOLOGIacuteA
31- LOS ESTUDIOS DE UTILIZACIOacuteN DE MEDICAMENTOS EN EL
CONTEXTO DE LA FARMACOEPIDEMIOLOGIacuteA
La realizacioacuten de este proyecto supone contar con un meacutetodo adecuado
proporcionado por la farmacoepidemiologiacutea ciencia que estudia el uso y el
impacto de los medicamentos en las poblaciones y que resulta de la conjuncioacuten
de la farmacologiacutea cliacutenica y de la epidemiologiacutea La primera estudia los efectos de
los medicamentos en los humanos y la segunda presta el meacutetodo37-42
Para estudiar el uso de los medicamentos en la poblacioacuten la
farmacoepidemiologiacutea propone herramientas uacutetiles como son los estudios de
utilizacioacuten de medicamentos (EUM) La OMS los definioacute como aquellos que tienen
como objetivo de anaacutelisis la comercializacioacuten distribucioacuten prescripcioacuten y uso de
medicamentos en una sociedad con acento especial sobre las consecuencias
meacutedicas sociales y econoacutemicas resultantes En general se desarrollan con la
finalidad de obtener informacioacuten sobre la praacutectica terapeacuteutica habitual y mejorar la
atencioacuten sanitaria de la poblacioacuten a traveacutes del uso racional de los medicamentos
Los EUM pueden aportar informacioacuten sobre cualquiera de los eslabones de la
cadena terapeacuteutica del faacutermaco desde la autorizacioacuten y el registro hasta su uso
por el paciente involucrando las diferentes etapas del suministro 38-43
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
32
Los EUM son estudios observacionales ya que proporcionan una descripcioacuten
sobre coacutemo se estaacuten utilizando los medicamentos en un contexto y en un
momento dado Los Servicios de Farmacia institucionales (de centros
asistenciales puacuteblicos o privados como hospitales cliacutenicas dispensarios etc)
son un punto estrateacutegico para la realizacioacuten de EUM ya que trabajan integrados
al equipo de salud y a los otros servicios cliacutenicos de la institucioacuten y cuentan con
profesionales farmaceacuteuticos en funciones asistenciales 38-43
32- TIPO DE ESTUDIO
Los tipos de estudios en farmacoepidemiologia tienen diferentes clasificaciones
una de ellas es seguacuten la clase de medios utilizados para obtener los datos
documental de campo o experimental 3841
Investigacioacuten documental es la que obtiene informacioacuten a traveacutes de
fuentes de caraacutecter documental o sea en documentos de cualquier
especie
Investigacioacuten de campo se apoya en informaciones que provienen de
entrevistas cuestionarios encuestas y observaciones y se realiza en el
propio sitio donde se encuentra el objeto de estudio
Investigacioacuten experimental es la que se encuentra dirigida a modificar la
realidad con el propoacutesito de crear el fenoacutemeno mismo que se indaga y asiacute
poder observarlo su informacioacuten la obtiene de la actividad intencional
realizada por el investigador
Por otro lado cuando no se realizan intervenciones sobre el factor estudiado
estamos ante los estudios observacionales que pueden clasificarse en 3841
Descriptivos o exploratorios sirven para formular las primeras hipoacutetesis
Analiacuteticos o explicativos para confirmar hipoacutetesis planteadas
En cualquiera de los dos casos si no existe secuencia temporal o sea la
identificacioacuten del suceso y de los factores se realiza en el mismo momento los
estudios se denominan transversales o de prevalencia Para el caso en que si
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
33
existe secuencia temporal se los llama longitudinales Estos a su vez pueden ser
prospectivos cuando se parte de la identificacioacuten de existencia o no de una causa
posible y se investiga la posterior aparicioacuten de un efecto nos encontramos ante
estudios de cohortes estudios de utilizacioacuten de medicamentos farmacovigilancia
etc o retrospectivos cuando por el contrario partimos de la identificacioacuten del
efecto y se investiga retrospectivamente la exposicioacuten a determinados posibles
factores de riesgo nos encontramos ante estudios caso-control estudios de
utilizacioacuten de medicamentos farmacovigilancia etc 3841
Teniendo en cuenta lo arriba explicado para cumplir con los objetivos propuestos
en nuestro estudio se disentildeoacute un estudio de campo observacional descriptivo
retrospectivo Participaron en la investigacioacuten profesionales del SF del HNC en
forma integrada con meacutedicos del mismo hospital del Centro de Enfermedades
Metaboacutelicas de Coacuterdoba (CEMECO) del Hospital de Nintildeos de la Santiacutesima
Trinidad (HN) y de consultorios privados (CP)
33- FUENTES DE DATOS Y PERIacuteODO DE ESTUDIO
Las fuentes de datos utilizadas fueron de diferente procedencia siendo el punto de
partida las recetas recibidas en el SF del HNC De alliacute se obtuvo un listado de 25
pacientes con diagnoacutestico presuntivo de EM y que retiraron medicamentos
magistrales entre abril del 2010 y diciembre del 2011 como asiacute tambieacuten los datos
correspondientes a los meacutedicos tratantes Una vez seleccionada la poblacioacuten de
estudio se pudo conocer queacute pacientes eran atendidos en la ciudad de Coacuterdoba y
contactar a los profesionales involucrados para entrevistarlos a fin de acceder a la
informacioacuten contenida en las historias cliacutenicas de los pacientes con diagnoacutestico de
EM
34- POBLACIOacuteN Y CRITERIOS DE INCLUSIOacuteN
Para los estudios farmacoepidemioloacutegicos la poblacioacuten o universo puede estar
representado por pacientes profesionales hospitales o centros sanitarios y
medicamentos y puede ser finita o infinita seguacuten se estudie toda la poblacioacuten o
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
34
una parte representativa de la misma muestra mediante la realizacioacuten de un
muestreo
Para nuestro trabajo de campo la poblacioacuten de estudio se definioacute usando un
muestro por conveniencia en el cual se seleccionaron directa e
intencionadamente los individuos de la poblacioacuten por tener faacutecil acceso a
ellos4445
Los criterios de inclusioacuten del estudio contemplaron a pacientes con diagnoacutestico
definitivo de EM y que fueran atendidos en la ciudad de Coacuterdoba Por lo tanto
cuando se aplicaron estos criterios a los 25 pacientes que retiraron medicamentos
del SF del HNC el no cumplimiento del primer requisito excluyoacute a 2 pacientes y
del segundo a 6 lo que permitioacute seguir trabajando con una muestra final de 17
individuos
35- REGISTRO O TOMA DE DATOS
Para recoger y sistematizar la informacioacuten de los pacientes y sus tratamientos se
disentildeoacute una planilla la cual contemploacute los resguardos eacuteticos de confidencialidad de
datos La mencionada planilla (Figura 2) permitioacute el registro de las siguientes
variables a estudiar
Datos demograacuteficos del paciente como el sexo (femenino y masculino) la
edad (0-3 antildeos 4-11 antildeos 12-25 antildeos 26-40 antildeos 41-60 antildeos) y la
procedencia (Coacuterdoba capital interior de Coacuterdoba interior del paiacutes)
Diagnoacutestico principal patologiacuteas concomitantes antecedentes patoloacutegicos
familiares (trastornos neuroloacutegicos y motrices) pruebas diagnoacutesticas
realizadas fechas de primera consulta y de diagnoacutestico final
Tratamientos farmacoloacutegicos prescriptos detallando nombre geneacuterico del
ingrediente farmaceacuteutico activo (IFA) dosis frecuencia viacutea de
administracioacuten e indicaciones
Profesional prescriptor o tratante y lugar de trabajo
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
35
Observaciones que fueron consideradas de importancia
ID DIAGNOS
TICO
MEacuteDICO E1 E2 T1 PROCE
DENCIA
TRATA
MIENTO
B AM C SINTO
MAS
ANTECE
DENTES
E1= edad al comienzo de los siacutentomas E2= edad al confirmar el diagnoacutestico T1= tiempo entre comienzo
de los siacutentomas y el diagnoacutestico AM= alteracioacuten en las mitocondrias C= convulsiones B= biopsia de
muacutesculo
Figura 2 Modelo de Planilla de Registro de Datos
36-ANAacuteLISIS DE LA DISPONIBILIDAD LOCAL E INTERNACIONAL
La confirmacioacuten de la disponibilidad de los medicamentos prescriptos se llevoacute a
cabo en varias etapas En la primera se clasificaron los grupos terapeacuteuticos de
cada faacutermaco o IFA seguacuten el coacutedigo Anatomo-Terapeacuteutico-Quiacutemico propuesto
por la OMS (ATC por sus siglas en ingleacutes) 46 En la segunda se determinoacute la
disponibilidad de los medicamentos prescriptos en Argentina Para lo cual en
primer lugar se investigoacute si estaban registrados y autorizados en nuestro paiacutes
mediante la consulta a la base de datos en liacutenea de la Administracioacuten Nacional de
Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica (ANMAT) 47 (figuras 3 y 4)
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36
Figura 3 Pantalla web de la Paacutegina Principal de ANMAT
r
Figura 4 Pantalla web para la consulta sobre medicamentos autorizados por
ANMAT
Luego para saber si se estaban comercializando efectivamente se consultoacute por
un lado la lista de medicamentos oficialmente comercializados (LOMAC) 48
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
37
disponible en la paacutegina web de ANMAT (Figura 5) y por otro lado se contactoacute en
forma directa (teleacutefono o e-mail) a los laboratorios autorizados
Figura 5 Pantalla web de consulta del LOMAC
En la tercera etapa se seleccionaron aquellos medicamentos con problemas de
disponibilidad en Argentina y se comparoacute con su situacioacuten a nivel internacional
Con este fin se examinaron sus registros de autorizacioacuten en las agencias
reguladoras de Brasil49 Bolivia50 Chile51 Estados Unidos52 Italia53 Peruacute54 y la
Unioacuten Europea55
37-PROCESAMIENTO Y ANAacuteLISIS DE LA INFORMACIOacuteN
La informacioacuten finalmente obtenida se ingresoacute en una base de datos y se
calcularon los indicadores descriptivos baacutesicos de cada variable (distribucioacuten de
frecuencias) En ambos casos se utilizoacute el Microsoft Office Excel 2007
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
38
CAPIacuteTULO 4 RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
El resultado de los casos analizados es de relevancia para un diagnoacutestico que
deja evidencia documentada y sistematizada de los datos demograacuteficos cliacutenicos y
farmacoterapeacuteuticos de los pacientes con EM en Coacuterdoba Si bien este estudio ha
registrado una muestra acotada a un SF hospitalario seguacuten datos aportados por
el CEMECO institucioacuten que nuclea a la mayoriacutea de los casos con EM el 70 de
los pacientes que atienden acuden al SF del HNC para obtener la medicacioacuten
prescripta Por lo tanto los resultados obtenidos dan una idea preliminar de la
prevalencia de la enfermedad en el aacutembito citado y de las posibilidades de
disponer de la farmacoterapia sugerida En el SF del HNC durante el 2011 se
dispensaron medicamentos magistrales para 2170 pacientes ambulatorios54 pero
solo 17 (08) teniacutean diagnoacutestico confirmado de EM lo que reflejariacutea una baja
prevalencia Aunque pueda parecer prematura la comparacioacuten es de hacer notar
que esta caracteriacutestica epidemioloacutegica es comuacuten a otros registros publicados en la
literatura internacional 345759
Entre los 17 pacientes incluidos en el estudio se encontraron 10 mujeres (59) y
7 varones (41) La edad media a diciembre de 2011 fue de 30 antildeos con un
amplio rango etario entre 4 y 60 antildeos (Tabla 2)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
39
Tabla 2 Distribucioacuten de pacientes con diagnoacutestico de EM por edad
Rango de edades (antildeos) Ndeg de pacientes ()
0 y 3 0 (0)
4 y 11 5 (29)
12 y 25 2 (12)
26 y 40 7 (41)
41 y 60 3 (18)
Edad a diciembre de 2011 EM enfermedad mitocondrial
Su distribucioacuten seguacuten su lugar de origen mostroacute que 14 (82) proveniacutean de la
provincia de Coacuterdoba distribuidos en partes iguales tanto para capital e interior
(Cruz del Eje San Pedro Norte La Falda Villa Allende Villa Dolores Santa Rosa
de Calamuchita Potrero de Garay) Los 3 pacientes restantes (18) eran
oriundos del interior del paiacutes (San Luis Misiones y La Rioja) Esta migracioacuten
puede explicarse por la falta de especialistas en estas enfermedades de baja
prevalencia en algunos lugares La mencionada situacioacuten obliga a los afectados a
trasladarse o deambular en busca de profesionales calificados situacioacuten
frecuentemente comentada en literatura especiacutefica 416345759
En referencia a la informacioacuten disponible sobre antecedentes familiares
relacionados a EM (Graacutefico 1) las HC mostraron que en 4 casos (24) no habiacutea
ninguna patologiacutea relacionada en 5 (29) faltaban datos en 1 (6) se encontroacute
historial de fiebre reumaacutetica y en 7 (41) los antecedentes eran referidos a
trastornos neuroloacutegicos y motrices entre los cuales se encontraron
-Caso 1 hermano que sufrioacute convulsiones febriles y hermana que sufre
hipoacusia unilateral
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
40
-Caso 2 tiacuteo paterno con ataxia y disartria a los 28 antildeos prima paterna de 4 antildeos
autista tiacuteo materno con retraso mental y tres hermanos sanos
-Caso 3 hermano fallecido a los 9 meses por metabolopatiacutea siacutendrome de Reye
hermana fallecida a los 4 antildeos con tumor de Wilmus y hermano de 6 antildeos que
sufrioacute convulsiones febriles
-Casos 4 5 6 y 7 hermanos tiacuteos primos con ptosis palpebral
Graacutefico 1 Antecedentes patoloacutegicos familiares
Entre los signos y siacutentomas evaluados que contribuyeron al diagnoacutestico se
registraron ataxia (n=2 12) convulsiones (n=3 18) fatiga (n=9 53) ptosis
palpebral (n=8 47) hipo e hiperreflexia (n=2 12) hipotoniacutea global (n=5 29)
y nefromegalia (n=1 6) (Graacutefico 2) Las situaciones mencionadas estaacuten
descriptas como parte de las consideraciones para la sospecha de EM 1558
Confirmando que entre las manifestaciones cliacutenicas maacutes comunes se encuentran
una o varias de las siguientes desoacuterdenes motores accidentes
cerebrovasculares convulsiones demencia intolerancia al ejercicio miopatiacutea
ptosis oftalmoplejiacutea retinopatiacutea pigmentaria atrofia oacuteptica ceguera sordera
cardiomiopatiacutea disfunciones hepaacuteticas y pancreaacuteticas diabetes defectos de
crecimiento anemia sideroblaacutestica pseudo obstruccioacuten intestinal nefropatiacuteas
41
624
29
trastornos neuroloacutegicos y motrices
fiebre reumaacutetica
sin antecedentes
sin datos
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41
acidosis metaboacutelica y otras maacutes secundarias El sistema nervioso es el afectado
con mayor frecuencia (en aproximadamente el 45 de los nintildeos) 111632
Graacutefico 2 Fundamentos Diagnoacutesticos
La revisioacuten de los diagnoacutesticos especiacuteficos de EM mostroacute 5 tipos de estas
patologiacuteas a saber encefalomiopatiacutea mitocondrial (n=2 12) miopatiacutea
mitocondrial (n=2 12) glutaacutericoaciduria tipo II (n=3 18) acidosis metaboacutelica
(n=1 6) y oftalmoplejiacutea progresiva (n=8 47) En 1 paciente (6) el tipo de EM
no estaba definido auacuten (Graacutefico 3)
71
1218
5347
126
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
42
Graacutefico 3 Diagnoacutesticos especiacuteficos
Respecto a los diagnoacutesticos especiacuteficos encontrados en este trabajo se destaca
como aspecto comuacuten a otros la dificultad para clasificarlos y para confirmarlos
Para confirmar los diagnoacutesticos descriptos se identificoacute en las HC la realizacioacuten
de diferentes pruebas de laboratorio y de anatomiacutea patoloacutegica que sirvieron para
evidenciar determinantes especiacuteficos de las EM Entre estos uacuteltimos se destaca la
biopsia de muacutesculo esqueleacutetico tentildeida con tricromo de Gomori que como se
expresoacute maacutes arriba es la piedra angular para el diagnoacutestico de patologiacutea
mitocondrial donde se evidencia con mucha frecuencia la presencia de FRR
(acumulacioacuten de mitocondrias anormales en tamantildeo y nuacutemero) Este hallazgo
patognomoacutenico en nuestro estudio se le practicoacute a 12 (71) pacientes de los
cuales 7 (58) presentaron FRR y 10 (59) alteracioacuten en las mitocondrias
(Graacutefico 2)
Las caracteriacutesticas especiacuteficas de EM son difiacuteciles de clasificar ya que pueden
presentar una amplia variedad de siacutentomas y signos que hasta ahora no se han
podido correlacionar a fenotipos cliacutenicos puros o preconcebidos Un gran nuacutemero
de autores en la bibliografiacutea consultada describe que una misma anomaliacutea
bioquiacutemica o molecular se asocia con diferentes fenotipos cliacutenicos un mismo
fenotipo cliacutenico puede obedecer a anomaliacuteas bioquiacutemicas o moleculares
46
18
12
12
6
6
oftalmoplejiacutea progresiva
glutaacutericoaciduria tipo II
encefalomiopatiacutea mitocondrial
miopatiacutea mitocondrial
acidosis metaboacutelica
sin definir
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
43
diferentes la severidad de la afectacioacuten cliacutenica no se correlaciona con la
intensidad del deacuteficit bioquiacutemico y por ultimo un oacutergano afectado bioquiacutemica y
molecularmente puede que se mantenga cliacutenicamente silente en un determinado
momento hasta que manifieste su disfuncioacuten al evolucionar el proceso4611131660
A pesar de los avances en el conocimiento de la enfermedad en muchos casos
no se llega al diagnoacutestico especiacutefico debido a que la mayoriacutea de los hospitales no
cuenta con un laboratorio especializado para enfermedades metaboacutelicas y por lo
tanto se realizan solamente las pruebas maacutes baacutesicas Sin embargo es posible el
enviacuteo de las muestras a otro laboratorio ya sea dentro o fuera del paiacutes
Otro dato encontrado en el estudio que refuerza el problema de la dificultad en
realizar los diagnoacutesticos es el tiempo transcurrido hasta su confirmacioacuten final Si
bien el 53 de los pacientes (n=9) comenzoacute con los siacutentomas antes de los 12
antildeos el diagnoacutestico definitivo pudo ser verificado posteriormente entre los 13 y 25
antildeos en la mayoriacutea de los casos (Tabla 3)
Tabla 3 Edades de comienzo de siacutentomas y de confirmacioacuten del diagnoacutestico de EM
Rango de edades
(antildeos)
Ndeg de pacientes () con
siacutentomas
Ndeg de pacientes () con
diagnoacutestico confirmado
0 a 1 6 (35) 1 (6)
2 a 12 3 (18) 4 (24)
13 a 25 5 (29) 2 (12)
26 a 40 2 (12) 5 (29)
41 a 60 1 (6) 3 (18)
Edad en la que comenzaron los siacutentomas EM enfermedad mitocondrial
A pesar de contar inicialmente con datos orientativos para la mayoriacutea de los
pacientes (n=12 71) se observoacute que el tiempo transcurrido hasta el diagnoacutestico
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
44
definitivo fue prolongado Por ejemplo de 6 pacientes que comenzaron con los
siacutentomas antes del antildeo soacutelo uno fue diagnosticado en ese antildeo (Graacutefico 4)
Graacutefico 4 Tiempo entre el 1deg siacutentoma y el diagnoacutestico definitivo
Este hecho que cobra auacuten maacutes relevancia si tenemos presente que la disfuncioacuten
de la cadena respiratoria mitocondrial es responsable de una gran variedad de
enfermedades tempranas por lo que una deteccioacuten precoz contribuiriacutea a evitar o
disminuir complicaciones posteriores3260
Cuando se analizaron los tratamientos farmacoloacutegicos instaurados a los pacientes
con EM confirmada se encontroacute a la riboflavina la L-carnitina la coenzima Q10
la tiamina la biotina la vitamina C el aacutecido foacutelico y a otros complejos vitamiacutenicos
En la Tabla 5 se detallan cada uno de ellos y las pautas de tratamiento
3 meses a 1 antildeo
1 a 5 antildeos 5 a 10 antildeos 10 a 16 antildeos
sin diagnostico
1=6
6=35
5=29
3=18
2=12
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
45
Tabla 5 IFA prescriptos pautas y cantidad de pacientes involucrados
IFA prescripto
(ATC)44
Pautas de
tratamiento
dosis frecuencia viacutea
Ndeg de pacientes ()
Riboflavina
(A11HA04)
50mg6812hsoral 12 (71)
CoenzimaQ10
(C01EB09)
100mg8hsoral
300mg24 hsoral
11 (64)
Tiamina (A11DA01) 100mg8hsoral
300mg24hsoral
10 (59)
Carnitina (A16AA01) 50mg-
1g681224hsoral
4 (24)
Aacutecido Foacutelico
(B03BB01)
1mg24hsoral 1 (6)
Multivitamiacutenicos Seguacuten caso 10 (59)
Otros(comorbilidad) Seguacuten caso 10 (59)
Acetil cisteiacutena amoxicilina ampicilina ceftriaxona enalapril fenobarbital
gentamicina lorazepam metilfenidato sulfato de hierro
IFA ingrediente farmaceacuteutico activo
A excepcioacuten de creatina y aacutecido lipoico los faacutermacos prescriptos por los meacutedicos
del HN y de CP y los dispensados en el SF del HNC como sus pautas de
tratamiento fueron coincidentes con lo descripto en literatura 1415
Algunos autores plantean que aunque en ciertos casos no haya evidencias
suficientes estos faacutermacos son necesarios en EM porque podriacutean encontrarse
disminuidos315 El principal propoacutesito de instaurar este tipo de tratamiento reside
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
46
en disminuir los siacutentomas para mejorar la calidad de vida de los pacientes En
contraste con el espectacular progreso en la comprensioacuten de las bases
bioquiacutemicas y moleculares de las EM lamentablemente todaviacutea existen
limitaciones en la posibilidades para tratarlas 31531
Por otra parte y si bien no fue un propoacutesito de este trabajo cabe destacar que de
lo registrado en las HC y de lo dialogado con los meacutedicos responsables se
pueden resaltar algunos aspectos referidos a la evolucioacuten de los pacientes en
relacioacuten al tratamiento farmacoloacutegico instaurado En el caso de los nintildeos se
describen mejoriacuteas a nivel de maduracioacuten psicomotriz (comienzan a sentarse
sostener la cabeza caminar hablar) En el caso de los adultos la mejoriacutea se veiacutea
reflejada en un mayor movimiento de las piernas una menor fatiga y la
consecuente posibilidad de realizar ejercicios Sin embargo tanto nintildeos como
adultos se encuentran polimedicados por lo que no seriacutea posible atribuir la
mejoriacutea a un faacutermaco en particular
Ademaacutes de los medicamentos especiacuteficos para EM se identificaron otros
empleados como tratamientos estaacutendares para alguno de los siacutentomas yo para
patologiacuteas concomitantes como el sulfato de hierro para casos de anemia
enalapril para pacientes que presentaron hipertensioacuten metilfenidato para
trastornos por deacuteficit de atencioacuten con hiperactividad acetil cisteiacutena para nintildeos con
afecciones respiratorias productivas lorazepan para pacientes que sufriacutean de
insomnio o ansiedad fenobarbital oacute aacutecido valproico para casos que presentaron
convulsiones yo hiperexcitacioacuten y antibioacuteticos como amoxicilina ampicilina
gentamicina y ceftriaxona para tratar diferentes patologiacuteas infecciosas
respiratorias generalmente
En el Anexo 2 se encuentra toda la informacioacuten demograacutefica cliacutenica y terapeacuteutica
recolectada de los pacientes estudiados
Para conocer la disponibilidad en Argentina de la farmacoterapia especiacutefica de
EM se consultoacute la disponibilidad en ANMAT (medicamentos registrados y
medicamentos actualmente comercializados) 4748 De este anaacutelisis se encontroacute lo
siguiente para cada medicamento
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
47
Riboflavina existiacutean 180 productos autorizados en los que estaba combinada con
enzimas con minerales u otras vitaminas Las concentraciones variaban entre
040mg y 32mg Las formas farmaceacuteuticas eran inyectables comprimidos
grageas caacutepsulas polvos granulados y soluciones
Tiamina habiacutea 314 productos autorizados combinada ya sea con
antiinflamatorios corticoides otras vitaminas y minerales Las formas
farmaceacuteuticas eran comprimidos soluciones caacutepsulas grageas e inyectables
Las concentraciones de tiamina en estos productos fueron entre 018mg y 250mg
En dos presentaciones que estaban canceladas se encontraba como
medicamento monodroga a concentraciones de 100mg y 250mg en comprimidos
y una no cancelada en inyectable de 100mg En 4 presentaciones se encontraba
como sulbutiamina en grageas de 20mg y 200mg En una presentacioacuten en forma
de granulado con cancelacioacuten en traacutemite y sin vigencia se encontraban ambas
riboflavina 100mg y tiamina 500mg
Coenzima Q10 se encontraron 33 presentaciones autorizadas del IFA En 2
presentaciones como medicamento monodroga en concentraciones de 30 y 50
mg que fueron canceladas en el 2004 y en una inyectable IM de 0012mg auacuten
vigente En los demaacutes productos estaba en comprimidos caacutepsulas y polvo
granulado en concentraciones entre 10mg y 100 mg vigentes solo16
Aacutecido Foacutelico habiacutea 270 productos autorizados como medicamento monodroga o
en combinacioacuten con otros IFA Las formas farmaceacuteuticas identificadas fueron en
comprimidos caacutepsulas grageas soluciones e inyectables Las concentraciones
variaban entre 002mg y 15mg
Carnitina existiacutean 71 productos registrados como medicamento monodroga o
combinada con otros IFA Las presentaciones disponibles eran soluciones
comprimidos e inyectables Las concentraciones eran entre 143mg y 1g
En la tabla 6 se resume el anaacutelisis de disponibilidad realizado para Argentina
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
48
Tabla 6 Disponibilidad Nacional seguacuten ANMAT47 y LOMAC48
IFA Ndeg de Productos registrados
Composicioacuten del
medicamento
Concentracioacuten (mg)
Forma Farmaceacuteutica
Ndeg de Productos
Riboflavina 180 Combinada con enzimas
minerales yo vitaminas
007849 - 0409 - 1- 2 - 25 -275 -
3- 5- 15 - 32
Inyectables comprimidos
grageas caacutepsulas polvos granulados
soluciones
31
0 Monodroga - - 0
Tiamina 313 Combinada con antiinflamatorios
corticoides vitaminas yo
minerales
0178ndash0523ndash25-5-15-25-30-40-50-97 -100 -170-250- 500
Comprimidos soluciones
grageas inyectables
4
1 Monodroga 100 Inyectable 1
Coenzima Q10
32 Combinada 10ndash15ndash30-60-100
Comprimidos caacutepsulas polvo
granulado
1
1 Monodroga 0012 Inyectable 0
Acido Foacutelico
190 Combinado 002226- 01-02-07-1-2-25-5-
75-10- 15
Comprimidos caacutepsulas grageas
soluciones inyectables
48
80 Monodroga 08-1-4-5-10-1000
Comprimidos caacutepsulas grageas
soluciones inyectables
41
Carnitina 23 Combinado 143 -100-500- 1000
Comprimidos soluciones inyectables
0
48 Monodroga 1-500-1000 Comprimidos soluciones inyectables
3
ANMAT Administracioacuten Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica LOMAC Listado oficial de medicamentos actualmente comercializado
Vigentes a diciembre de 2011
Problemas de disponibilidad
En 4 presentaciones se encuentra como sulbutiamina de 20 y 200 mg (vigente soacutelo la de 200mg)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
49
De este anaacutelisis y en comparacioacuten con las dosis y formas farmaceacuteuticas
prescriptas para los pacientes (ver tabla 5) se desprende que los MND en
Argentina son riboflavina 50mg tiamina 100mg y 300mg y coenzima Q10 100mg
y 300mg En los casos mencionados la causa de la no disponibilidad se relaciona
con la falta de registro como medicamento que contenga solo un IFA el que nos
interesa (medicamento monodroga) yo en las dosis necesarias para los pacientes
con EM 4748
La necesidad de los MND identificados quedoacute reflejada en la cantidad de
pacientes que los necesitaron ya que el 71 (n=12) teniacutea indicada riboflavina el
64 (n=11) coenzima Q10 y el 59 (n=10) tiamina (ver tabla 5) En el
Departamento de Elaboracioacuten de Formulaciones Farmaceacuteuticas del SF del HNC
la riboflavina la coenzima Q10 y la tiamina son elaborados como medicamentos
magistrales en forma de caacutepsulas en las concentraciones requeridas por los
meacutedicos para el tratamiento De este modo los pacientes con EM pudieron
disponer de la medicacioacuten adecuada
Si bien tenemos presente que en la actualidad la elaboracioacuten de medicamentos
estaacute en manos de los grandes laboratorios farmaceacuteuticos que la terapeacuteutica con
medicamentos es una praacutectica muy difundida usada y aceptada por los
profesionales y por la poblacioacuten en general y que existen numerosos y grandes
avances cientiacuteficos en cuanto al desarrollo de nuevas foacutermulas auacuten hoy se
observan enfermedades o patologiacuteas para las cuales no existe un tratamiento
farmacoloacutegico adecuado disponible ya sea por no encontrarse la dosis necesaria
o por no comercializarse el medicamento en el mercado por tratarse como ya se
mencionoacute de una ER 6162
Existen numerosas situaciones en las que se justifica que el farmaceacuteutico
hospitalario asuma la elaboracioacuten de formulaciones magistrales como una
solucioacuten alternativa a la problemaacutetica planteada siempre que se cumplan las
buenas praacutecticas de elaboracioacuten y se fundamente en criterios farmaceacuteuticos y
terapeacuteuticos basados en evidencia cientiacutefica6465Cabe recordar que las
formulaciones magistrales son las que se elaboran para un paciente
individualizado por el farmaceacuteutico en el laboratorio de su farmacia seguacuten
prescripcioacuten facultativa
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
50
En este contexto cobra mayor relevancia la Ley Nacional 26688 de Salud
Puacuteblica62 que declara de intereacutes nacional la investigacioacuten y produccioacuten puacuteblica de
medicamentos materias primas para la produccioacuten de medicamentos vacunas y
productos meacutedicos Dicha ley en el artiacuteculo 6ordm inciso e) tiene entre sus objetivos
el de promover la investigacioacuten desarrollo y produccioacuten de medicamentos
hueacuterfanos y en el artiacuteculo 10ordm contempla la elaboracioacuten en farmacias
hospitalarias bajo el control de las respectivas jurisdicciones
El anaacutelisis a nivel internacional se realizoacute para los tres MND identificados en el
estudio en paiacuteses con diferentes reglamentaciones y poliacuteticas sanitarias A
continuacioacuten se describe lo encontrado en cada uno de ellos
En Brasil49 se encontraron 290 productos conteniendo riboflavina como parte de
complejos vitamiacutenicos en caacutepsulas comprimidos y soluciones orales Respecto a
tiamina se identificaron 53 medicamentos contenieacutendola como multicomponente
en comprimidos capsulas o inyectables Sobre coenzima Q10 no se encontroacute
informacioacuten Las dosis de los IFA no estaban especificadas en la paacutegina web
consultada
En Bolivia50 no habiacutea nada registrado con riboflavina y coenzima Q Tiamina se
encontroacute como medicamento monodroga en inyectable de 100 mg y en
comprimidos de 300 mg
En Chile51 riboflavina estaba registrada en 5 productos en uno como
medicamento monodroga en comprimidos de 10 mg en tres complejos
conjuntamente con tiamina en comprimidos y en uno con otros IFA en forma de
caacutepsulas comprimidos y jarabe Para coenzima Q10 se encontraron 9
presentaciones 6 en crema y 3 en caacutepsulas blandas de 30 mg En cuanto a
tiamina se encontroacute en 7 productos 2 complejos y en 5 como medicamento
monodroga en comprimidos de 10 mg e inyectable de 30 mg
En Estados Unidos52 estaban registrados 14 complejos vitamiacutenicos que
conteniacutean riboflavina tiamina y otros IFA cuya presentacioacuten era en inyectables y
las concentraciones oscilaban entre 1mg y 36 mg Para tiamina existiacutean dos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
51
medicamentos en los que se la encontraba como medicamento monodroga
inyectable y en concentracioacuten de 100 o 200 mgml
En Italia53 se encontraron 5 complejos con riboflavina en comprimidos
efervescente inyectable IM o en unguumlento oftaacutelmico sin datos de las
concentraciones Para coenzima Q10 se encontraron 6 presentaciones como
medicamento monodroga en concentracioacuten de 50 mg en caacutepsulas y en polvo
para uso oral Para tiamina se encontraron 10 presentaciones de las cuales en 4
estaba como medicamento monodroga 3 en inyectable y 1 en comprimidos de
300mg de los 6 restantes en 2 estaba combinada con riboflavina ademaacutes de
otros IFA las presentaciones eran comprimidos caacutepsulas inyectables y polvos
para uso oral no se encontraron concentraciones
En Peruacute54 estaban registrados 289 complejos conteniendo riboflavina En cuanto
a coenzima Q10 se encontraron 12 productos 5 como medicamento monodroga
en caacutepsulas de concentracioacuten 10mg 30mg y 100mg y el resto como
polivitamiacutenico en forma de caacutepsulas comprimidos y polvo oral Para tiamina
existiacutean 321 productos tres como monodroga un inyectable de 200mg y los
otros dos en tabletas de 100mg y 300mg y en los otros 318 en complejos como
jarabes comprimidos inyectables e incluso en emulsioacuten
En la Unioacuten Europea55 no se encontraron registros ni para riboflavina ni para
coenzima Q10 ni para tiamina
En las Tablas 7 a 9 se resume la informacioacuten descripta maacutes arriba para
riboflavina coenzima Q 10 y tiamina respectivamente
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
52
Tabla 7 Disponibilidad internacional de riboflavina
RIBOFLAVINA
PAIS (Agencia
reguladora)
Ndeg de Productos registrados
Composicioacuten del
Medicamento
Concentracioacuten (mg)
Forma Farmaceacuteutica
Brasil (ANVISA)
290 Asociacioacuten sd Caacutepsulas comprimidos solucioacuten oral
Bolivia (UNIMED)
0 - - -
Chile (ISP) 5 Monodroga 10 Comprimidos
3 Asociacioacuten sd
1 Asociacioacuten sd
EEUU (FDA)
14 Asociacioacuten 14 Inyectable
Italia (AIFA)
5 Asociacioacuten sd sd
Peruacute (PERUDIS)
289 Asociacioacuten sd sd
Unioacuten Europea
(EMA)
0 - - -
ANVISA Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria UNIMED Unidad de Medicamentos y Tecnologiacutea ISP Instituto de Salud Puacuteblica FDA Food and Drug Administration AIFA Agencia Italiana del Faacutermaco PERUDIS Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos EMA European Medicines Agencysd sin datos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
53
Tabla 8 Disponibilidad internacional de coenzima Q10
COENZIMA Q10
PAIS (Agencia
reguladora)
Ndeg de Productos registrados
Composicioacuten del
medicamento
Concentracioacuten (mg)
Forma Farmaceacuteutica
Brasil (ANVISA)
0 - - -
Bolivia (UNIMED)
0 - - -
Chile (ISP) 6 sd sd Crema
3 Monodroga 30 Caacutepsulas
EEUU (FDA)
0 - - -
Italia (AIFA) 6 sd 50 Polvo comprimidos
Peruacute (PERUDIS)
5 Monodroga 10 30 y 100 Caacutepsulas
7 Asociacioacuten sd Caacutepsulas
Unioacuten Europea
(EMA)
0 - - -
ANVISA Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria UNIMED Unidad de Medicamentos y Tecnologiacutea ISP Instituto de Salud Puacuteblica FDA Food and Drug Administration AIFA Agencia Italiana del Faacutermaco PERUDIS Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos EMA European Medicines Agency
sd sin datos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
54
Tabla 9 Disponibilidad internacional de tiamina
TIAMINA
PAIS (Agencia
reguladora)
Ndeg de Productos
registrados
Composicioacuten
del
medicamento
Concentracioacuten
(mg)
Forma
Farmaceacuteutica
Brasil (ANVISA) 53 Asociacioacuten sd Capsulas
comprimidos
inyectable
Bolivia (UNIMED) 0 - - -
Chile (ISP) 2 Asociacioacuten sd sd
5 Monodroga 10 Comprimidos
1 Monodroga 30 Inyectable
EEUU (FDA) 2 Monodroga 100 y 200 Inyectable
14 Asociacioacuten 1 Inyectable
Italia (AIFA) 3 Monodroga sd Inyectable
1 Monodroga 300 Comprimidos
6 Asociacioacuten sd sd
Peruacute (PERUDIS) 318 Asociacioacuten sd sd
Unioacuten Europea
(EMA)
0 - - -
ANVISA Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria UNIMED Unidad de Medicamentos y
Tecnologiacutea ISP Instituto de Salud Puacuteblica FDA Food and Drug Administration AIFA Agencia
Italiana del Faacutermaco PERUDIS Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos
EMA European Medicines Agency sd sin datos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
55
Resumiendo la tiamina de 300mg se puede conseguir en Bolivia Italia y Peruacute y la
de 100mg soacutelo en Peruacute La coenzima Q10 de 100mg estaacute disponible en Peruacute
mientras que la de 300mg no estaacute registrada en ninguacuten paiacutes Para riboflavina de
50mg no se encontraron presentaciones disponibles en ninguno de los paiacuteses
estudiados 47-55
Por otra parte es importante destacar que cuando se analizaron estos
medicamentos en el marco de los llamados MH en otros paiacuteses (problema de
disponibilidad similar a lo descripto en este trabajo) no se encontroacute a ninguno de
ellos aprobados en las listas de FDA66 ni de EMA67 para EM En la FDA la
riboflavina obtuvo la designacioacuten como MH en 2011 para el tratamiento de
keratocono y ectasia corneal seguida de cirugiacutea refractaria66 En la EMA un
medicamento a base de timidina fue designado en 2011 para el tratamiento de la
encefalomiopatiacutea mitocondrial neurogastrointestinal 67
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
56
CAPIacuteTULO 5 CONCLUSIONES
Dado que no existen datos epidemioloacutegicos publicados sobre los pacientes con
EM en Coacuterdoba tener un registro de quienes la padecen sobre la base de los
que retiran medicamentos en el SF del HNC aporta resultados relevantes que
pueden ser tomados como punto de partida para el inicio de investigaciones
locales maacutes exhaustivas El trabajo realizado a partir de un estudio
farmacoepidemioloacutegico permitioacute dar visibilidad a estos pacientes contribuyendo a
cuantificar los casos existentes y a describir sus caracteriacutesticas demograacuteficas y
cliacutenicas como asiacute tambieacuten los tratamientos farmacoloacutegicos empleados
Los medicamentos utilizados consistieron principalmente en complementos
vitamiacutenicos y el 50 son MND en nuestro paiacutes (riboflavina 50mg tiamina 100mg y
300mg y coenzima Q10 100mg y 300mg) El problema se hace maacutes grave al
confirmar que algunos faacutermacos tampoco estaacuten disponibles en otros paiacuteses
consultados por ejemplo la riboflavina no estaacute autorizada en la dosis y
composicioacuten prescripta en ninguno al igual que la coenzima Q10 de 300mg Esto
permite enfatizar la importancia que tiene su elaboracioacuten como medicamentos
magistrales para que los pacientes puedan acceder al tratamiento farmacoloacutegico
necesario
En base a los datos aportados por los profesionales sobre la farmacoterapia se
observariacutea el retardo yo la disminucioacuten en los siacutentomas contribuyendo al
mejoramiento de la calidad de vida del paciente y de su entorno familiar Esto
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
57
muestra la importancia de la realizacioacuten de estudios de vigilancia
farmacoepidemioloacutegica a traveacutes de seguimientos farmacoterapeacuteuticos y el trabajo
interdisciplinario
Estudios farmacoepidemioloacutegicos complementarios forman parte de las
proyecciones de esta investigacioacuten como asiacute tambieacuten la obtencioacuten de datos al
respecto a nivel nacional mediante la accioacuten conjunta con centros de salud de
otras provincias
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
58
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ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
65
CAPIacuteTULO 7 ANEXOS
ANEXO 1 BIOPSIA MUSCULAR
Anatomiacutea patoloacutegica sugestiva (fibras ragged red acuacutemulos subsarcoleacutemnicos)
Mitocondrias anoacutemalas en microscopiacutea electroacutenica
(ENFERMEDADESMITOCONDRIALES J Eiriacutes Puntildeal y M Castro-Gago)
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ANEXO 2 PLANILLA CON LOS DATOS REGISTRADOS DE CADA PACIENTE
IDdeg DIAGNOSTICO E1 E2 T1 PROCEDENCIA TRATAMIENTO B AM C SINTOMAS ANTECEDENTES
1 Miopatiacutea mitocondrial 21 a 26 a 5 a Villa Allende San
Juan
Riboflavina
Coenzima Q10
Redoxon
Zetrum
si - sin
FRR si no
fatiga-
hiporreflexia
osteotendinosa
con Hno Fiebre
reumatica
2 Glutaacutericoaciduria tipo II 1 a 2 a 1 a La Falda Riboflavina-carnitina no no hipotoniacutea sd
3 Miopatiacutea mitocondrial 54 a 55 a 1 a San Luis
Riboflavina-carnitina-
tiamina-redoxon-
marathon antiox-
si - sin
FRR si no
fatiga-ptosis
palpebral sin
4
Encefalomiopatiacutea
mitocondrial
Encefalomitocondriopatia
4 a 12 a 8 a Cruz del Eje
Catamarca
Riboflavina-carnitina-
tiamina-protavita-
levde cerveza
si si
ataxia-temblores-
problemas en la
diccion
conretraso
autismo ataxia
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
IDdeg DIAGNOSTICO E1 E2 T1 PROCEDENCIA TRATAMIENTO B AM C SINTOMAS ANTECEDENTES
5 Glutaacutericoaciduria tipo II
Deacuteficit de AcetilCoA 9 a 1 a 3 m Sta Rosa de Cala
Riboflavina-carnitina-
coenzima Q10-
redoxon-marathon-
dayamineral
no Si
hipotonia global-
rintildeones
agrandados
con hno
Metabolo
6 Oftalmolejiacutea Externa Plus 11 a 23 a 12 a Coacuterdoba
Riboflavina-carnitina-
tiamina-Coenzima Q
10-vitc-succinato de
sodio
si -
con
FRR
si sin ptosis palpebral sd
7 Sin diagnoacutestico especiacutefico 10 m San Pedro Norte Riboflavina-carnitina-
supradyn no si
hipo e hipertoniacutea-
temblores sd
8 Acidosis metaboacutelica 4 m Potrero de Garay Riboflavina-carnitina-
aacutec Foacutelico-biotina- no no hipotoniacutea sd
9 Encefalomiopatiacutea
mitocondrial 9 m 11 a
10a
y 3m Coacuterdoba
Riboflavina-carnitina-
berocca-memorex si si no
fatiga-hipo e
hiperreflexia
osteotendinosa-
espastismo
con hno
Convulsiones
hipoacusia
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
IDdeg DIAGNOSTICO E1 E2 T1 PROCEDENCIA TRATAMIENTO B AM C SINTOMAS ANTECEDENTES
10
Glutaacutericoaciduria tipo II oacute
Deacuteficit Muacuteltiple de
Deshidrogenasa
9 m 4 a 3a y
3 m La Rioja Riboflavina-carnitina no no hipotoniacutea sin
11 Oftalmolejiacutea Externa Plus 11 a 14 a 3 a Villa Dolores
Riboflavina-carnitina-
coenzima Q10-
redoxon-marathon-
dayami
si -
con
FRR
si no ataxia-temblor-
ptosis palpebral sin
12 Oftalmolejiacutea Externa Plus 13 a 28 a 15 a Santa Fe
Riboflavina-carnitina-
tiamina-Coenzima Q
10-vitc-succinato de
sodio
si -
con
FRR
no fatiga-ptosis
palpebral sin
13 Oftalmolejiacutea Externa Plus 25 a 33 a 8 a Coacuterdoba Coenzima Q 10 si - sin
FRR si no
fatiga-ptosis
palpebral-diplejia sd
14 Oftalmoplejia Progresiva 19 a 35 a 16 a Coacuterdoba Coenzima Q 10
si -
con
FRR
si no fatiga-ptosis
palpebral
con Hnos tios
primos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
IDdeg DIAGNOSTICO E1 E2 T1 PROCEDENCIA TRATAMIENTO B AM C SINTOMAS ANTECEDENTES
15 Oftalmoplejia Progresiva 25 a 28 a 3 a Coacuterdoba Coenzima Q 10
si -
con
FRR
si no fatiga-ptosis
palpebral
con Hnos tios
primos
16 Oftalmoplejia Progresiva 33 a 41 a 7 a Coacuterdoba Coenzima Q 10
si -
con
FRR
si no fatiga-ptosis
palpebral
con Hnos tios
primos
17 Oftalmoplejia Progresiva 31 a 42 a 8 a Coacuterdoba Coenzima Q 10
si -
con
FRR
si no fatiga-ptosis
palpebral
con Hnos tios
primos
E1= edad al comienzo de los siacutentomas E2= edad al confirmar el diagnoacutestico T1= tiempo entre comienzo de los siacutentomas y el diagnoacutestico AM= alteracioacuten en las
mitocondrias C= convulsiones B= biopsia de muacutesculo a=antildeos m=meses = por hipoglucemia
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
70
ANEXO 3 PRESENTACIONES A CONGRESOS Y
PUBLICACIONES
ldquoESTUDIO DE UTILIZACIOacuteN DE MEDICAMENTOS NO DISPONIBLES
(MND) EN UN SERVICIO DE FARMACIA HOSPITALARIO DE COacuteRDOBArdquo Fontana D
Bustos Fierro C Gavelli ME Pirazzini M Tartabini L Mazzieri MR XX Congreso
Farmaceacuteutico Argentino ldquoEl Farmaceacuteutico dentro de la Poliacutetica Sanitaria y Social
gestionando el cambiordquo4 al 6 de Agosto de 2011 Potrero de los Funes San Luis
Argentina
ldquoMITOCHONDRIAL DISEASES IN CORDOBA (ARGENTINA)
PHARMACOEPIDEMIOLOGICAL STUDYrdquo Autores Gavelli ME Mazzieri MR Guelbert N
Fontana D 2ordf Reunioacuten Internacional de Ciencias Farmaceacuteuticas 22 y 23 de Noviembre
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ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOacuteGICO Gavelli ME Mazzieri MR Guelbert N Fontana
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ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
14
Se distribuyen por todo el citoplasma pero si la ceacutelula es especializada las
mitocondrias se agruparan en las zonas donde hace falta maacutes energiacutea (tuacutebulos
renales conos y bastones espermatozoides y ceacutelulas musculares estriadas) 1-3
113- Caracteriacutesticas Estructurales de las mitocondrias
La mitocondria estaacute rodeada por un sistema de doble membrana externa e
interna separadas por un espacio intermembranas
La membrana mitocondrial externa es una estructura completamente permeable
con canales que permiten la difusioacuten libre de moleacuteculas pequentildeas El espacio
intermembranas tiene una composicioacuten similar a la del citosol La membrana
mitocondrial interna forma numerosos pliegues o crestas que se extienden hacia
el interior o matriz y que incrementan su superficie En esta membrana interna se
localiza el denominado sistema de fosforilacioacuten oxidativa (Oxphos) ya que ella
contiene maacutes del 70 de las proteiacutenas que intervienen en dicho proceso como
asiacute tambieacuten las sustancias que intervienen en el transporte de metabolitos entre el
citosol y la mitocondria Constituye tambieacuten una barrera funcional dado que es
Figura 1 Estructura de la Mitocondria
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
15
impermeable a la mayoriacutea de los iones y moleacuteculas pequentildeas siendo esto una
propiedad criacutetica necesaria para mantener el gradiente de protones que dirige la
fosforilacioacuten oxidativa Este sistema Oxphos consta de cinco complejos
multienzimaacuteticos (Tabla 1)1-4
Tabla 1 Complejos Mitocondriales sus nombres constituyentes y acciones
Complejo Nombre
Constituyentes
codificados
ADNmt
Accioacuten
I NADH-CoQ
oxidoreductasa 25 polipeacuteptidos 7 Oxidacioacuten NADH
II Succinato CoQ
oxidorreductasa 5 polipeacuteptidos 0
Oxidacioacuten sustratos FADH2
dependientes
III QH2 citocromo C
oxidorreductasa 11 subunidades 1
Oxidacioacuten sustratos NADH
y FADH2 dependientes
IV Citocromo C
oxidasa (COX) 13 subunidades 3
Transfiere equivalentes
reductores del citocromo C
al oxiacutegeno molecular
V ATP sintetasa
2 subunidades
12-14 polipeacuteptidos
2
Convierte gradiente
transmembrana en energiacutea
(ADP ATP)
NADH nicotinamida deshidrogenasa CoQ coenzima Q o ubiquinona
QH2 coenzima Q reducida o ubiquinol FADH2 flavin adenin dinucleoacutetido
COX citrocromo C oxidasa ATP adenosin trifosfato ADP adenosin difosfato
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
16
En la matriz mitocondrial estaacuten contenidos el aacutecido desoxirribonucleico
mitocondrial (ADNmt) y las enzimas responsables de las reacciones centrales del
metabolismo oxidativo 1-4
114- Funcioacuten de las mitocondrias
La funcioacuten principal de las mitocondrias es la produccioacuten de la energiacutea celular
mediante la oxidacioacuten enzimaacutetica de las moleacuteculas nutritivas en el ya mencionado
sistema Oxphos la que es acumulada en forma de adenosin trifosfato (ATP)
Tambieacuten tienen otras funciones en la fisiopatologiacutea celular tales como regulacioacuten
intracelular de calcio ioacutenico (Ca+2) termogeacutenesis y control de la apoptosis Son las
principales generadoras de especies reactivas del oxigeno en la ceacutelula y pueden
provocar la muerte celular por necrosis en condiciones de estreacutes oxidativo Son
claves en la generacioacuten de la energiacutea por ello son esenciales para la
supervivencia de la vida humana Estaacuten movieacutendose continuamente se parten se
deforman se fusionan 145
115- Sistema de reproduccioacuten de las mitocondrias
Las mitocondrias se reproducen mediante escisioacuten bipartita y contienen ADN
propio mitocondrial (ADNmt) que se replica cada vez que la organela se divide
Una de las particularidades de estos orgaacutenulos es la de tener reproduccioacuten
intracelular independiente ya que poseen un sistema geneacutetico con toda la
maquinaria necesaria para su expresioacuten es decir para replicar transcribir y
traducir la informacioacuten geneacutetica que contiene El ADNmt humano es una moleacutecula
circular compuesta por pares de bases que contiene informacioacuten para 37 genes
Entre ellos se encuentran 13 polipeacuteptidos que son subunidades de las enzimas de
cuatro de los cinco complejos multienzimaacuteticos del sistema Oxphos (7
subunidades del complejo I 1 del complejo III 3 del complejo IV y 2 del complejo
V ver tabla 1) El resto de los polipeacuteptidos componentes de estos complejos asiacute
como el complejo II completo estaacuten codificados en el ADN nuclear (ADNn)
Las mutaciones del ADNmt tienen caracteriacutesticas especiales debido a
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
17
1 Herencia materna las mitocondrias se heredan de la madre por lo que ella
transmite el genoma mitocondrial a todos sus hijos pero solo las mujeres lo
transmiten de nuevo a la siguiente generacioacuten
2 Heteroplasmia las copias mutadas del ADNmt suelen estar en las
mitocondrias mezcladas junto con copias normales
3 Segregacioacuten mitoacutetica en cada divisioacuten celular (mitosis) las moleacuteculas de
ADNmt se reparten al azar entre las ceacutelulas hijas pudiendo dar lugar a tres
situaciones posibles homoplasmia normal homoplasmia mutada y
heteroplasmia
4 Efecto umbral cada tejido tiene unas necesidades miacutenimas de ATP para su
buen funcionamiento Si eacutestas no son cubiertas por tener un exceso de
copias mutadas inicia siacutentomas de deficiencia de energiacutea Esto se conoce
como efecto umbral y es propio de cada tejido siendo los maacutes susceptibles
los de mayor necesidad energeacutetica (sistema nervioso y muacutesculo)
5 Alta tasa de mutacioacuten el ADNmt es muy vulnerable y presenta una tasa de
mutacioacuten muy superior al ADNn La tasa de mutacioacuten espontaacutenea del
ADNmt es 10 veces mayor que en el ADNn
6 Puede producirse un defecto en la produccioacuten de energiacutea cuando alguna
de las proteiacutenas que constituyen el sistema Oxphos no se genera
correctamente o bien cuando los componentes de la cadena no se
ensamblan bien entre ellos
7 Estos defectos pueden ser hereditarios o adquiridos Una causa frecuente
de defecto adquirido en la produccioacuten de energiacutea es el envejecimiento
Todas estas caracteriacutesticas descriptas condicionan que las enfermedades
mitocondriales sigan un patroacuten de transmisioacuten particular De forma autosoacutemica
(dominante o recesiva) para las alteraciones que tienen lugar en el ADNn y
vertical o materna para las alteraciones del ADNmt ya que como se expresoacute maacutes
arriba la mayoriacutea de las proteiacutenas del sistema Oxphos estaacuten codificadas por el
ADNn pero 13 de ellas lo hacen por el ADNmt Dicha circunstancia coadyuva a
la complejidad de las alteraciones debido a que pueden ser causadas por
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18
mutaciones en los genes nucleares o mitocondriales Ambos sistemas geneacuteticos
interaccionan entre ellos de manera que el buen funcionamiento de la
fosforilacioacuten oxidativa depende tambieacuten de su correcta coordinacioacuten 1-5
12- LAS ENFERMEDADES MITOCONDRIALES (EM)
121- Definicioacuten de EM
Las Enfermedades Mitocondriales (EM) son un grupo heterogeacuteneo de
manifestaciones caracterizadas por la alteracioacuten geneacutetica estructural o
bioquiacutemica de las mitocondrias (definidas en la seccioacuten 111) que da como
resultado el mal funcionamiento de dichas organelas Se expresan mediante un
fenotipo complejo en la mayoriacutea de los pacientes 2
En estas enfermedades se genera cada vez menos energiacutea en el interior de la
ceacutelula debido a la disfuncioacuten de la cadena respiratoria producida por el fallo en el
sistema Oxphos que como ya se mencionoacute es la ruta final del metabolismo
energeacutetico mitocondrial y por consiguiente se produce una deficiencia en la
biosiacutentesis del ATP Entonces puede presentarse lesioacuten a nivel celular o incluso
la muerte de la ceacutelula y si este proceso se repite en todo el cuerpo los sistemas
completos comienzan a fallar y la vida de la persona que lo sufre estaacute en grave
riesgo 26-10
Dependiendo de queacute ceacutelulas resulten afectadas seraacuten los siacutentomas que se
pondraacuten de manifiesto vieacutendose alterados preferentemente los tejidos que
requieren altos niveles energeacuteticos como son el cerebro los nervios perifeacutericos
los ojos los muacutesculos esqueleacuteticos el corazoacuten y las glaacutendulas endocrinas por
esta caracteriacutestica principal de estas patologiacuteas como es el defecto en la
produccioacuten de ATP 125611
El factor comuacuten entre estas enfermedades es la perdida de la capacidad
metaboacutelica por parte de las mitocondrias de los tejidos o zonas afectadas El
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19
metabolismo requiere de cientos de reacciones quiacutemicas y cuando uno o maacutes de
los intermediarios en estas reacciones no funcionan de forma adecuada hay una
crisis energeacutetica Como resultado los productos del metabolismo incompleto
pueden acumularse como veneno en el cuerpo Estos metabolitos toacutexicos pueden
interrumpir otras reacciones quiacutemicas importantes para la supervivencia celular
empeorando auacuten maacutes la crisis energeacutetica Ademaacutes pueden actuar como radicales
libres (sustancias reactivas que por siacute solas forman compuestos dantildeinos con otras
moleacuteculas) causando auacuten maacutes dantildeo a las mitocondrias a traveacutes del tiempo 8
La deficiencia de las proteiacutenas mitocondriales involucradas en el sistema Oxphos
y responsables de la siacutentesis de ATP puede estar causada por mutaciones en el
ADNmt o bien en genes nucleares (ADNn) que codifican para dichas proteiacutenas
Durante muchos antildeos soacutelo se habiacutean encontrado mutaciones en el ADNmt hoy
en diacutea se han comenzado a identificar genes nucleares codificantes de proteiacutenas
de los complejos del sistema Oxphos o responsables de su ensamblaje Entre las
mutaciones que originan EM se incluyen defectos del metabolismo del piruvato
ciclo de Krebs cadena respiratoria sistema Oxphos y oxidacioacuten de aacutecidos grasos
con la consiguiente deficiencia en la biosiacutentesis del ATP 15612
122- Manifestaciones cliacutenicas de las EM y sus causas
Las manifestaciones cliacutenicas de estas enfermedades son muy variadas y pueden
afectar a cualquiera yo todos los oacuterganos y tejidos ya que la siacutentesis de ATP se produce
en todos ellos y en cualquier etapa de la vida a cualquier edad Estas enfermedades
afectan principalmente a los nintildeos pero tambieacuten a adultos
Como ya se mencionoacute cuando existe un defecto en la produccioacuten de energiacutea las
reacciones metaboacutelicas que la requieren no funcionan eficazmente ni tampoco lo
hacen los oacuterganos y sistemas de nuestro organismo especialmente aqueacutellos
altamente dependientes de energiacutea para su funcionamiento (cerebro y sistema
nervioso en general muacutesculo hiacutegado rintildeoacuten) La mayoriacutea de los pacientes sufren
encefalopatiacutea y muchos otros oacuterganos pueden afectarse como hiacutegado rintildeoacuten
muacutesculo corazoacuten retina meacutedula oacutesea nervio perifeacuterico y paacutencreas
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
20
Para entender la multiplicidad de siacutentomas de las EM es necesario tener presente
lo explicado en la seccioacuten 115 Un defecto de la cadena respiratoria puede
heredarse por viacutea materna si estaacute causado por mutaciones del ADNmt de forma
autosoacutemica recesiva o autosoacutemica dominante si las mutaciones se producen en
un gen nuclear (ADNn) y en algunos casos pueden producirse esporaacutedicamente
Por otra parte una mutacioacuten del ADNn puede afectar el ADNmt como ocurre en
las delecciones muacuteltiples y las deplecciones que afectan al ADNmt pero la causa
son mutaciones en el ADNn
Con todo esto se observa que la variacioacuten de las manifestaciones de las EM
pueden ser explicadas no solo por la heterogenicidad en las mutaciones del
ADNmt sino tambieacuten por las que se producen en el ADNn o por fallas en el
transporte de proteiacutenas del citoplasma a la mitocondria y que estaacuten codificadas
por ADN nuclear los factores nucleares que intervienen en el correcto ensamble
de los complejos de la cadena respiratoria la integridad del ADNmt y la
replicacioacuten que demandan factores codificados en el ADNn o a modificaciones en
la bicapa lipiacutedica de la membrana interna de las mitocondrias en que la cadena
respiratoria estaacute embebida o a defectos producidos dado que las mitocondrias se
mueven en la ceacutelula se dividen por fisioacuten y se fusionan entre siacute
A todo lo anterior se antildeade que las mitocondrias tambieacuten pueden lesionarse por el
incremento del Ca+2 citosoacutelico y por el estreacutes oxidativo entre otros
Este amplio abanico de alteraciones en el metabolismo oxidativo mitocondrial
condiciona cuadros heterogeacuteneos englobados bajo la denominacioacuten de EM y se
presentan como patologiacuteas con manifestaciones cliacutenicas muy diversas dentro de
las enfermedades metaboacutelicas
En la severidad de la manifestacioacuten de la enfermedad intervienen varios factores
la naturaleza de la mutacioacuten el grado de heteroplasmia los requerimientos
energeacuteticos del tejido y la capacidad del tejido para compensar el dantildeo celular127
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
21
123- Clasificacioacuten de las EM
De acuerdo con lo expresado anteriormente la clasificacioacuten de los distintos tipos
de EM especiacuteficas es difiacutecil ya que pueden presentar una amplia variedad de
siacutentomas y signos que generalmente no se ajustan a fenotipos cliacutenicos puros o
preconcebidos
Esta heterogeneidad de las manifestaciones cliacutenicas morfoloacutegicas y bioquiacutemicas
de las EM hace que su clasificacioacuten se base comuacutenmente en las caracteriacutesticas
geneacuteticas de las mutaciones que en las manifestaciones cliacutenicas observadas a
pesar de que en algunos casos una misma mutacioacuten pueda dar lugar a fenotipos
cliacutenicos muy diversos y viceversa
Las patologiacuteas producidas por mutaciones del ADNmt tienen una evidente variada
expresioacuten cliacutenica en los seres humanos413 y pueden clasificarse en tres
categoriacuteas de acuerdo a si la lesioacuten es en el reordenamiento a gran escala o una
mutacioacuten puntual en el ARN de transferencia o una mutacioacuten puntual en los genes
que codifican proteiacutenas Los fenotipos maacutes comunes son14 siacutendrome de Kearns-
Sayre siacutendrome de Pearson la encefalopatiacutea mitocondrial la acidocis laacutectica con
episodios de apoplejiacutea (MELAS) entre otros
Dentro de las enfermedades producidas por mutaciones a nivel del ADNn se
encuentran el siacutendrome de Leigh y la mioglobinuria recurrente seguacuten el complejo
afectado 11
Por otra parte teniendo en cuenta las manifestaciones cliacutenicas se las puede
dividir en dos grupos uno con caracteriacutesticas neuroloacutegicas centrales (incluida
encefalopatiacutea episodios similares al accidente cerebrovascular crisis convulsivas
demencia y ataxia) y el otro con caracteriacutesticas neuroloacutegicas perifeacutericas (incluida
miopatiacutea oftalmoplejiacutea y neuropatiacutea perifeacuterica) 12
En las Miopatiacuteas Mitocondriales la participacioacuten muscular es praacutecticamente
exclusiva aunque pueden existir signos menores de afectacioacuten del SNC La
variabilidad cliacutenica es tambieacuten importante no pudieacutendose delimitar entidades
precisas la clasificacioacuten suele hacerse seguacuten la asociacioacuten de siacutentomas que
presenten 7
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
22
Por ello tanto el diagnoacutestico definitivo como el consejo geneacutetico son
extraordinariamente complejos y difiacuteciles Las enfermedades mitocondriales son
graves No obstante el diagnoacutestico y tratamiento tempranos pueden mejorar la
calidad de vida de algunos pacientes 11
124- Diagnoacutestico de EM
El diagnoacutestico de EM se debe considerar en todo paciente que presenta un
trastorno progresivo multisisteacutemico de causa desconocida con caracteriacutesticas
neuroloacutegicas predominantes como encefalopatiacutea accidentes cerebro-vasculares
crisis convulsivas demencia ataxia miopatiacutea oftalmoplejiacutea o neuropatiacutea
perifeacuterica 145
Aunque existen siacutendromes cliacutenicos perfectamente definidos en muchas
ocasiones el paciente presenta una asociacioacuten de siacutentomas y signos que pueden
modificarse a lo largo de la evolucioacuten del proceso por lo que el estudio de la EM
puede ser complejo El diagnoacutestico final ha de realizarse conjugando varios
factores cliacutenicos bioquiacutemicos (valoracioacuten de la actividad enzimaacutetica de los
complejos de la cadena respiratoria) anatomopatoloacutegicos y geneacuteticos Seguacuten los
resultados obtenidos podremos obtener un diagnoacutestico confirmatorio probable
posible o descartar la enfermedad 15
El diagnoacutestico de las enfermedades del metabolismo energeacutetico mitocondrial
puede resultar muy complejo Esto se debe esencialmente a dos factores
1- La presentacioacuten cliacutenica y las alteraciones bioquiacutemicas detectadas por el
anaacutelisis de metabolitos en fluidos bioloacutegicos no son especiacuteficas del defecto
metaboacutelico
2- Las pruebas bioquiacutemicas no siempre son informativas y la obtencioacuten de
resultados normales no descarta la presencia de una EM por ello en ocasiones
se requieren pruebas dinaacutemicas que pongan de manifiesto la alteracioacuten del
metabolismo energeacutetico
El diagnoacutestico definitivo de una EM es difiacutecil de realizar aunque existen
exaacutemenes de orientacioacuten y de confirmacioacuten que pueden resultar uacutetiles Dentro de
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
23
los primeros se describen la indagacioacuten sobre antecedentes familiares y
genealogiacutea el examen fiacutesico y neuroloacutegico la evaluacioacuten cardioloacutegica el examen
oftalmoloacutegico y auditivo los estudios endocrinoloacutegicos A ellos se suman meacutetodos
complementarios como los de neuroimaacutegenes (tomografiacutea axial computada
cerebral resonancia magneacutetica nuclear tomografiacutea por emisioacuten de fotoacuten uacutenico
cerebral SPECT cerebral) el electroencefalograma y los anaacutelisis de laboratorio
en orina y en sangre Dentro de los estudios confirmatorios la biopsia de muacutesculo
esqueleacutetico es la base para el diagnoacutestico de EM la presencia de FRR es
patognomoacutenico de un trastorno mitocondrial (Ver Anexo 1 imagen de FRR) Otras
pruebas colorimeacutetricas en el muacutesculo como citocromo C oxidasa ATPasa
nicotinamida deshidrogenasa y la presencia de liacutepidos orientan mucho al
diagnoacutestico Es fundamental el estudio de las mitocondrias por microscopia
electroacutenica (afectacioacuten mitocondrial por la presencia inclusiones para cristalinas
yo alteraciones estructurales) Tambieacuten se puede realizar biopsia de piel para
estudiar fibroblastos Exaacutemenes maacutes especiacuteficos consisten principalmente en la
deteccioacuten de alteraciones en el ADNmt que incluyen tanto reordenamientos
(delecciones duplicaciones) como mutaciones puntuales Dentro de los estudios
bioquiacutemicos se determina la actividad enzimaacutetica de cada complejo en muacutesculo u
otros tejidos y como estudio geneacutetico se realiza Southern blot 1215
Esto hace que el diagnoacutestico definitivo soacutelo se consiga en muchos casos tras una
larga serie de estudios bioquiacutemicos y moleculares en diferentes tejidos
especialmente en los maacutes afectados cliacutenicamente
125- Historia y Epidemiologiacutea de las EM
La primera descripcioacuten de un paciente con EM data del antildeo 1959 la cual fue
realizada por Luft En las siguientes deacutecadas numerosos pacientes fueron
reportados pero como se mencionoacute maacutes arriba todaviacutea es complejo arribar a un
diagnoacutestico precoz 4
Los caracteres moleculares baacutesicos y peculiares del sistema geneacutetico mitocondrial
se descubrieron al inicio de los antildeos ochenta y en 1988 se encontraron las
primeras mutaciones asociadas a enfermedades Desde entonces el nuacutemero de
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
24
mutaciones en el ADNmt y de enfermedades asociadas ha crecido y ha generado
lo que hoy se podriacutea llamar como medicina mitocondrial comprendiendo bajo
esta designacioacuten tanto a las miopatiacuteas mitocondriales como a las citopatias y a las
encefalopatiacuteas mitocondriales 16
La gravedad y el espectro de las EM parece en un primer vistazo
desproporcionado respecto a la cantidad tan pequentildea de ADNmt en el genoma
humano si lo comparamos con la cantidad de ADN presente en el nuacutecleo celular
(alrededor del 01 corresponde al ADNmt unos 37 genes frente al 999
restante unos 24000 genes nucleares) Sin embargo este hecho se debe a que
todo el ADNmt es codificante mientras que en el nuclear existen muacuteltiples
intrones no codificantes de genes en la mitocondria existen menos mecanismos
de reparacioacuten geneacutetica de posibles mutaciones o errores de lectura que en el
nuacutecleo y a que en este orgaacutenulo existe una gran presencia de radicales libres8
A pesar de la importancia que las EM han adquirido uacuteltimamente y de ser
responsables de una considerable morbilidad hasta ahora no se han realizado
estudios exhaustivos sobre su prevalencia en la poblacioacuten general Las razones
son muacuteltiples complejidad de las manifestaciones cliacutenicas necesidad de biopsias
musculares para su diagnoacutestico (no siempre se pueden detectar las mutaciones
en muestras de sangre) necesidad de secuenciar todo el genoma mitocondrial
para poder localizar mutaciones no detectadas hasta ahora problemas eacuteticos
para realizar anaacutelisis geneacuteticos presintomaacuteticos en nintildeos diagnoacutestico erroacuteneo de
muchos pacientes al no ser atendidos en centros especializados etceacutetera
Actualmente maacutes de 200 alteraciones del genoma mitocondrial fueron descriptas
pero la verdadera incidencia y prevalencia de los desoacuterdenes mitocondriales es
desconocida Se estima que la incidencia de las enfermedades mitocondriales es
de 1 en 5000 nacimientos4 Seguacuten datos recientes provenientes de estudios
epidemioloacutegicos globales afectan a 1 de cada 8000 personas de la poblacioacuten
general10 Debido a esta frecuencia de casos son consideradas enfermedades
raras (ER) 17-23
Cuando hablamos de ER nos referimos a aquellas que afectan a pocos pacientes
(baja prevalencia) que presentan gran dificultad en su diagnoacutestico que no tienen
ninguna manifestacioacuten cliacutenica hasta que no aparecen los primeros siacutentomas que
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
25
no tienen tratamiento efectivo ni se conocen medidas para prevenirlas La
Organizacioacuten Mundial de la Salud (OMS) las define como de baja prevalencia ya
que afectan de 650 a 1000 personas por cada milloacuten de habitantes (11500 -
11000)24 Sin embargo en paiacuteses con leyes al respecto cada paiacutes establece ese
liacutemite de una forma variable Oficialmente se establece 7510000 para EEUU17
410000 para Japoacuten18 110000 para Australia19 y 510000 para la Unioacuten
Europea20
La OMS estima que existen actualmente unas 6000 ER o de baja prevalencia en
el mundo y solo 1300 se estaacuten investigando Generalmente son enfermedades
graves evolutivas y que suponen un riesgo de vida o de invalidez croacutenica24
En Argentina las ER han tomado visibilidad recientemente Al igual que en paiacuteses
con leyes debido a la motivacioacuten de grupos de pacientes se han conformado
asociaciones que les permiten aunar esfuerzos en la buacutesqueda de soluciones Asiacute
en el antildeo 2002 fue creado el Grupo de Enlace Investigacioacuten y Soporte de ER
(Geiser) El mencionado grupo es la primera organizacioacuten no gubernamental sin
fines de lucro dedicada a mejorar la calidad de vida de las personas que viven
con ER Con un espiriacutetu similar tambieacuten existe la Federacioacuten Argentina de
Enfermedades Poco Frecuentes (Fadepof) que se conforma de numerosas
asociaciones de pacientes 2526 En el antildeo 2009 se sancionoacute una ley sobre ER en
la ciudad autoacutenoma de Buenos Aires27 y en el antildeo 2011 se consiguioacute una ley
nacional28 En ambos casos lo que se ha conseguido es que las ER sean
incluidas en la cobertura de las Obras Sociales y el Programa Meacutedico Obligatorio
126- Tratamiento de las EM
Los tratamientos utilizados en las EM presentan todaviacutea una serie de
interrogantes y limitaciones Actualmente no se encuentra ninguno especiacutefico
establecido para estos trastornos siendo en gran parte de apoyo a fin de
modificar el proceso de la enfermedad Estos pueden incluir el uso de agentes
farmacoloacutegicos nutricionales yo la realizacioacuten de ejercicios fiacutesicos Puesto que no
hay tratamiento curativo en la actualidad los objetivos de este son aliviar los
siacutentomas y retrasar la progresioacuten de la enfermedad 21029
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
26
La farmacoterapia utiliza vitaminas y estaacute orientada a reforzar la funcioacuten de la
cadena respiratoria (usando las moleacuteculas endoacutegenas apropiadas) disminuir la
acumulacioacuten de metabolitos toacutexicos y la produccioacuten de radicales libres Las
vitaminas y cofactores son compuestos necesarios para que las reacciones
quiacutemicas produzcan la energiacutea necesaria para un funcionamiento eficiente de las
ceacutelulas Las vitaminas son esenciales en las reacciones metaboacutelicas en el cuerpo
como catalizadores enzimaacuteticos o como coenzimas que transportan grupos
quiacutemicos entre las enzimas tambieacuten en muchos de los complejos enzimaacuteticos de
la respiracioacuten mitocondrial y otras pertenecen al grupo de antioxidantes dado
que actuacutean eliminando los radicales libres (en los casos de bloqueo en la cadena
respiratoria donde se acumulan sustratos o metabolitos toacutexicos) que intervienen
como aceptores de electrones y previenen el envejecimiento mitocondrial Todas
las vitaminas necesarias son aportadas por una dieta normal en personas sanas y
los cofactores especiacuteficos son sintetizados por su cuerpo Dado que estos hechos
no suceden asiacute en aquellas personas que padecen trastornos mitocondriales es
por lo que el uso de suplementos de vitaminas y cofactores es ampliamente
probado en ellos Debido a la naturaleza variada de las EM algunas terapias
pueden ser uacutetiles en muchos pero no en todos los pacientes Estos compuestos
adicionales pueden servir posiblemente para mejorar la funcioacuten de la enzima y
dar como resultado una mayor eficiencia en la generacioacuten de energiacutea o como
antioxidantes retardando la progresioacuten de la enfermedad 31214 Las vitaminas se
utilizan en general en megadosis y son la riboflavina o vitamina B2 ya que forma
parte de la cadena respiratoria y de varias acil-CoA deshidrogenasas la tiamina o
vitamina B1 por actuar como cofactor del complejo piruvato deshidrogenasa la
biotina o vitamina B8 porque participa como cofactor de la piruvato carboxilasa el
aacutecido ascoacuterbico o vitamina C y el α-tocoferol o vitamina E ya que actuacutean como
antioxidantes la L-carnitina o vitamina B11 que transporta aacutecidos grasos de
cadena larga al interior de la mitocondria Como nutrientes se encuentra la
creatina por ser sustrato para la siacutentesis de fosfocreatina reservorio de energiacutea
en tejido muscular y cerebral y la coenzima Q10 o ubiquinona que participa en la
cadena respiratoria transportando electrones y eliminando radicales libres 361529
Sobre esta uacuteltima se estaacuten llevando a cabo ensayos cliacutenicos de fase 2 30
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
27
Estos tratamientos presentan aspectos controvertidos y hasta ahora no existen
estudios basados en evidencia cientiacutefica que permitan comprobar su eficacia y
seguridad La naturaleza variada de estas patologiacuteas ocasiona que algunos
beneficios sean poco previsibles 31
La eficacia del tratamiento farmacoterapeacuteutico variacutea de paciente a paciente
dependiendo del trastorno exacto y de la gravedad del mismo Como regla
general las personas con problemas leves tienden a responder mejor al
tratamiento que aquellos en los que son maacutes graves En algunas circunstancias
el tratamiento se puede adaptar especiacuteficamente para el paciente y estaacute
comprobado que es eficaz mientras que en otra circunstancia es empiacuterico lo
que significa que tiene sentido pero que el beneficio de la terapeacuteutica no es
evidente o comprobado para ser eficaz En otros casos el tratamiento puede ser
beneficioso evidenciaacutendose de inmediato la mejoriacutea en alguacuten trastorno o puede
ser que tarde varios meses en notarse o que nunca pueda ser observada la
mejoriacutea aunque esteacute siendo eficaz para retrasar la enfermedad Otros pacientes
puede que no se beneficien con la terapia El tratamiento debe ser adaptado por
el meacutedico para satisfacer las necesidades de cada paciente
Maacutes allaacute de la farmacoterapia para la EM tambieacuten hay tratamientos estaacutendares
para alguno de los siacutentomas como son los anticonvulsivantes para la epilepsia la
terapia fiacutesica para los problemas motrices etc 3101429
En definitiva en estos pacientes con EM se plantean una serie de medidas que
estaacuten orientadas a no sobrecargar la cadena respiratoria mitocondrial sobre la
base de una dieta la administracioacuten de vitaminas y suplementos y evitando
situaciones que produzcan un alto gasto energeacutetico y que puedan llevar a una
acidosis laacutectica tales como infecciones fiebre estreacutes ejercicio extenuante
ayuno deshidratacioacuten y la administracioacuten de algunos faacutermacos que pueden
presentar cierto riesgo de toxicidad para la mitocondria Como es el caso de
algunos antiepileacutepticos como el valproato soacutedico que inhibe la fosforilacioacuten
oxidativa y afecta a la oxidacioacuten de los aacutecidos grasos como asiacute tambieacuten los
barbituacutericos las hidantoiacutenas y algunos antivirales antibioacuteticos y anesteacutesicos
Evitar el ayuno es quizaacutes la parte maacutes importante del tratamiento para la mayoriacutea
de las personas con trastornos metaboacutelicos El ayuno significa no comer durante
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
28
periacuteodos prolongados de tiempo Existen tambieacuten terapias de mantenimiento
encaminadas a evitar y corregir las descompensaciones metaboacutelicas Por otra
parte se deben controlar los diferentes oacuterganos que pueden afectarse
progresivamente 3133
Una cuestioacuten a destacar de la farmacoterapia especiacutefica para EM es que tanto los
aspectos epidemioloacutegicos como los propios de la patologiacutea contribuyen a la falta
de intereacutes de la industria en la investigacioacuten y desarrollo (I+D) de faacutermacos
apropiados En algunos paiacuteses con leyes especiacuteficas para la falta de
disponibilidad medicamentos con estas caracteriacutesticas son llamados hueacuterfanos
(MH)17-20 cuyo abordaje es difiacutecil y complejo Para el caso de las EM al igual que
para otras ER se destacan el desconocimiento de la patogenia la dificultad de
llegar al diagnoacutestico los pocos centros especializados la carencia de estudios
epidemioloacutegicos exhaustivos la inexistencia de tratamientos especiacuteficos y la falta
de disponibilidad de presentaciones comerciales adecuadas entre otros 33-35
Los MH estaacuten definidos legalmente en EEUU Japoacuten Australia y la Unioacuten Europea como aquellos necesarios
para el diagnoacutestico y tratamiento de ER (17-20)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
29
CAPITULO 2 PROBLEMA Y OBJETIVOS
21- PROBLEMA
En nuestro paiacutes no se encuentran datos publicados sobre el nuacutemero de pacientes
afectados con EM ni de los tratamientos empleados Sin embargo en estudios
farmacoepidemioloacutegicos locales dirigidos por la Prof Dra Mazzieri del
Departamento de Farmacia de la Facultad de Ciencias Quiacutemicas de la UNC se
detectaron medicamentos no disponibles (MND) para estas patologiacuteas debido a
la inexistencia en el mercado de presentaciones en la dosis o composicioacuten
adecuada35 Ademaacutes desde el Servicio de Farmacia (SF) del Hospital Nacional
de Cliacutenicas (HNC) de la ciudad de Coacuterdoba se observoacute la dispensacioacuten de
medicamentos elaborados como magistrales para pacientes con EM
El HNC es un centro asistencial de 3er nivel cuyo SF cuenta con un aacuterea
adecuada para la elaboracioacuten de Formulaciones Farmaceacuteuticas (FF)
contemplando buenas praacutecticas de elaboracioacuten o GMP elaborando maacutes de 70
productos catalogados como MND yo hueacuterfanos de suma importancia para
brindar asistencia a los pacientes que los necesitan En este sentido el SF del
HNC desarrolla los medicamentos para resolver el problema de salud de un
paciente en particular
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
30
Es frecuente que muchas decisiones de Salud Puacuteblica se tomen a partir de datos
generales y que globalizan los problemas Este proceso permite planificaciones
sencillas y aparentemente homogeacuteneas solo a corto plazo ya que no tienen en
cuenta las condiciones locales que influyen de manera determinante en cualquier
problema sanitario a abordar
Dentro del escenario descripto es que se consideroacute importante llevar a cabo una
investigacioacuten de campo local
Ademaacutes con el fin de identificar MND para EM este estudio incluyoacute un anaacutelisis de
la disponibilidad de los faacutermacos prescriptos en Argentina y en otros paiacuteses de
referencia tal como Brasil Bolivia Chile EEUU Italia Peruacute y en la Unioacuten
Europea
22- OBJETIVOS
221- Objetivo general
Realizar un estudio farmacoepidemioloacutegico descriptivo de los tratamientos
utilizados en EM en los pacientes atendidos en el SF del HNC de la ciudad
de Coacuterdoba
222- Objetivos especiacuteficos
Poner en evidencia la cantidad de pacientes con EM bajo tratamiento
farmacoloacutegico que se atienden en la ciudad de Coacuterdoba y que retiran
medicamentos en el SF del HNC
Describir las caracteriacutesticas demograacuteficas y cliacutenicas de los pacientes con
EM y los tratamientos que reciben
Identificar MND para EM en Argentina y paiacuteses de referencia
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
31
CAPITULO 3 METODOLOGIacuteA
31- LOS ESTUDIOS DE UTILIZACIOacuteN DE MEDICAMENTOS EN EL
CONTEXTO DE LA FARMACOEPIDEMIOLOGIacuteA
La realizacioacuten de este proyecto supone contar con un meacutetodo adecuado
proporcionado por la farmacoepidemiologiacutea ciencia que estudia el uso y el
impacto de los medicamentos en las poblaciones y que resulta de la conjuncioacuten
de la farmacologiacutea cliacutenica y de la epidemiologiacutea La primera estudia los efectos de
los medicamentos en los humanos y la segunda presta el meacutetodo37-42
Para estudiar el uso de los medicamentos en la poblacioacuten la
farmacoepidemiologiacutea propone herramientas uacutetiles como son los estudios de
utilizacioacuten de medicamentos (EUM) La OMS los definioacute como aquellos que tienen
como objetivo de anaacutelisis la comercializacioacuten distribucioacuten prescripcioacuten y uso de
medicamentos en una sociedad con acento especial sobre las consecuencias
meacutedicas sociales y econoacutemicas resultantes En general se desarrollan con la
finalidad de obtener informacioacuten sobre la praacutectica terapeacuteutica habitual y mejorar la
atencioacuten sanitaria de la poblacioacuten a traveacutes del uso racional de los medicamentos
Los EUM pueden aportar informacioacuten sobre cualquiera de los eslabones de la
cadena terapeacuteutica del faacutermaco desde la autorizacioacuten y el registro hasta su uso
por el paciente involucrando las diferentes etapas del suministro 38-43
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
32
Los EUM son estudios observacionales ya que proporcionan una descripcioacuten
sobre coacutemo se estaacuten utilizando los medicamentos en un contexto y en un
momento dado Los Servicios de Farmacia institucionales (de centros
asistenciales puacuteblicos o privados como hospitales cliacutenicas dispensarios etc)
son un punto estrateacutegico para la realizacioacuten de EUM ya que trabajan integrados
al equipo de salud y a los otros servicios cliacutenicos de la institucioacuten y cuentan con
profesionales farmaceacuteuticos en funciones asistenciales 38-43
32- TIPO DE ESTUDIO
Los tipos de estudios en farmacoepidemiologia tienen diferentes clasificaciones
una de ellas es seguacuten la clase de medios utilizados para obtener los datos
documental de campo o experimental 3841
Investigacioacuten documental es la que obtiene informacioacuten a traveacutes de
fuentes de caraacutecter documental o sea en documentos de cualquier
especie
Investigacioacuten de campo se apoya en informaciones que provienen de
entrevistas cuestionarios encuestas y observaciones y se realiza en el
propio sitio donde se encuentra el objeto de estudio
Investigacioacuten experimental es la que se encuentra dirigida a modificar la
realidad con el propoacutesito de crear el fenoacutemeno mismo que se indaga y asiacute
poder observarlo su informacioacuten la obtiene de la actividad intencional
realizada por el investigador
Por otro lado cuando no se realizan intervenciones sobre el factor estudiado
estamos ante los estudios observacionales que pueden clasificarse en 3841
Descriptivos o exploratorios sirven para formular las primeras hipoacutetesis
Analiacuteticos o explicativos para confirmar hipoacutetesis planteadas
En cualquiera de los dos casos si no existe secuencia temporal o sea la
identificacioacuten del suceso y de los factores se realiza en el mismo momento los
estudios se denominan transversales o de prevalencia Para el caso en que si
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
33
existe secuencia temporal se los llama longitudinales Estos a su vez pueden ser
prospectivos cuando se parte de la identificacioacuten de existencia o no de una causa
posible y se investiga la posterior aparicioacuten de un efecto nos encontramos ante
estudios de cohortes estudios de utilizacioacuten de medicamentos farmacovigilancia
etc o retrospectivos cuando por el contrario partimos de la identificacioacuten del
efecto y se investiga retrospectivamente la exposicioacuten a determinados posibles
factores de riesgo nos encontramos ante estudios caso-control estudios de
utilizacioacuten de medicamentos farmacovigilancia etc 3841
Teniendo en cuenta lo arriba explicado para cumplir con los objetivos propuestos
en nuestro estudio se disentildeoacute un estudio de campo observacional descriptivo
retrospectivo Participaron en la investigacioacuten profesionales del SF del HNC en
forma integrada con meacutedicos del mismo hospital del Centro de Enfermedades
Metaboacutelicas de Coacuterdoba (CEMECO) del Hospital de Nintildeos de la Santiacutesima
Trinidad (HN) y de consultorios privados (CP)
33- FUENTES DE DATOS Y PERIacuteODO DE ESTUDIO
Las fuentes de datos utilizadas fueron de diferente procedencia siendo el punto de
partida las recetas recibidas en el SF del HNC De alliacute se obtuvo un listado de 25
pacientes con diagnoacutestico presuntivo de EM y que retiraron medicamentos
magistrales entre abril del 2010 y diciembre del 2011 como asiacute tambieacuten los datos
correspondientes a los meacutedicos tratantes Una vez seleccionada la poblacioacuten de
estudio se pudo conocer queacute pacientes eran atendidos en la ciudad de Coacuterdoba y
contactar a los profesionales involucrados para entrevistarlos a fin de acceder a la
informacioacuten contenida en las historias cliacutenicas de los pacientes con diagnoacutestico de
EM
34- POBLACIOacuteN Y CRITERIOS DE INCLUSIOacuteN
Para los estudios farmacoepidemioloacutegicos la poblacioacuten o universo puede estar
representado por pacientes profesionales hospitales o centros sanitarios y
medicamentos y puede ser finita o infinita seguacuten se estudie toda la poblacioacuten o
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
34
una parte representativa de la misma muestra mediante la realizacioacuten de un
muestreo
Para nuestro trabajo de campo la poblacioacuten de estudio se definioacute usando un
muestro por conveniencia en el cual se seleccionaron directa e
intencionadamente los individuos de la poblacioacuten por tener faacutecil acceso a
ellos4445
Los criterios de inclusioacuten del estudio contemplaron a pacientes con diagnoacutestico
definitivo de EM y que fueran atendidos en la ciudad de Coacuterdoba Por lo tanto
cuando se aplicaron estos criterios a los 25 pacientes que retiraron medicamentos
del SF del HNC el no cumplimiento del primer requisito excluyoacute a 2 pacientes y
del segundo a 6 lo que permitioacute seguir trabajando con una muestra final de 17
individuos
35- REGISTRO O TOMA DE DATOS
Para recoger y sistematizar la informacioacuten de los pacientes y sus tratamientos se
disentildeoacute una planilla la cual contemploacute los resguardos eacuteticos de confidencialidad de
datos La mencionada planilla (Figura 2) permitioacute el registro de las siguientes
variables a estudiar
Datos demograacuteficos del paciente como el sexo (femenino y masculino) la
edad (0-3 antildeos 4-11 antildeos 12-25 antildeos 26-40 antildeos 41-60 antildeos) y la
procedencia (Coacuterdoba capital interior de Coacuterdoba interior del paiacutes)
Diagnoacutestico principal patologiacuteas concomitantes antecedentes patoloacutegicos
familiares (trastornos neuroloacutegicos y motrices) pruebas diagnoacutesticas
realizadas fechas de primera consulta y de diagnoacutestico final
Tratamientos farmacoloacutegicos prescriptos detallando nombre geneacuterico del
ingrediente farmaceacuteutico activo (IFA) dosis frecuencia viacutea de
administracioacuten e indicaciones
Profesional prescriptor o tratante y lugar de trabajo
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
35
Observaciones que fueron consideradas de importancia
ID DIAGNOS
TICO
MEacuteDICO E1 E2 T1 PROCE
DENCIA
TRATA
MIENTO
B AM C SINTO
MAS
ANTECE
DENTES
E1= edad al comienzo de los siacutentomas E2= edad al confirmar el diagnoacutestico T1= tiempo entre comienzo
de los siacutentomas y el diagnoacutestico AM= alteracioacuten en las mitocondrias C= convulsiones B= biopsia de
muacutesculo
Figura 2 Modelo de Planilla de Registro de Datos
36-ANAacuteLISIS DE LA DISPONIBILIDAD LOCAL E INTERNACIONAL
La confirmacioacuten de la disponibilidad de los medicamentos prescriptos se llevoacute a
cabo en varias etapas En la primera se clasificaron los grupos terapeacuteuticos de
cada faacutermaco o IFA seguacuten el coacutedigo Anatomo-Terapeacuteutico-Quiacutemico propuesto
por la OMS (ATC por sus siglas en ingleacutes) 46 En la segunda se determinoacute la
disponibilidad de los medicamentos prescriptos en Argentina Para lo cual en
primer lugar se investigoacute si estaban registrados y autorizados en nuestro paiacutes
mediante la consulta a la base de datos en liacutenea de la Administracioacuten Nacional de
Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica (ANMAT) 47 (figuras 3 y 4)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
36
Figura 3 Pantalla web de la Paacutegina Principal de ANMAT
r
Figura 4 Pantalla web para la consulta sobre medicamentos autorizados por
ANMAT
Luego para saber si se estaban comercializando efectivamente se consultoacute por
un lado la lista de medicamentos oficialmente comercializados (LOMAC) 48
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
37
disponible en la paacutegina web de ANMAT (Figura 5) y por otro lado se contactoacute en
forma directa (teleacutefono o e-mail) a los laboratorios autorizados
Figura 5 Pantalla web de consulta del LOMAC
En la tercera etapa se seleccionaron aquellos medicamentos con problemas de
disponibilidad en Argentina y se comparoacute con su situacioacuten a nivel internacional
Con este fin se examinaron sus registros de autorizacioacuten en las agencias
reguladoras de Brasil49 Bolivia50 Chile51 Estados Unidos52 Italia53 Peruacute54 y la
Unioacuten Europea55
37-PROCESAMIENTO Y ANAacuteLISIS DE LA INFORMACIOacuteN
La informacioacuten finalmente obtenida se ingresoacute en una base de datos y se
calcularon los indicadores descriptivos baacutesicos de cada variable (distribucioacuten de
frecuencias) En ambos casos se utilizoacute el Microsoft Office Excel 2007
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
38
CAPIacuteTULO 4 RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
El resultado de los casos analizados es de relevancia para un diagnoacutestico que
deja evidencia documentada y sistematizada de los datos demograacuteficos cliacutenicos y
farmacoterapeacuteuticos de los pacientes con EM en Coacuterdoba Si bien este estudio ha
registrado una muestra acotada a un SF hospitalario seguacuten datos aportados por
el CEMECO institucioacuten que nuclea a la mayoriacutea de los casos con EM el 70 de
los pacientes que atienden acuden al SF del HNC para obtener la medicacioacuten
prescripta Por lo tanto los resultados obtenidos dan una idea preliminar de la
prevalencia de la enfermedad en el aacutembito citado y de las posibilidades de
disponer de la farmacoterapia sugerida En el SF del HNC durante el 2011 se
dispensaron medicamentos magistrales para 2170 pacientes ambulatorios54 pero
solo 17 (08) teniacutean diagnoacutestico confirmado de EM lo que reflejariacutea una baja
prevalencia Aunque pueda parecer prematura la comparacioacuten es de hacer notar
que esta caracteriacutestica epidemioloacutegica es comuacuten a otros registros publicados en la
literatura internacional 345759
Entre los 17 pacientes incluidos en el estudio se encontraron 10 mujeres (59) y
7 varones (41) La edad media a diciembre de 2011 fue de 30 antildeos con un
amplio rango etario entre 4 y 60 antildeos (Tabla 2)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
39
Tabla 2 Distribucioacuten de pacientes con diagnoacutestico de EM por edad
Rango de edades (antildeos) Ndeg de pacientes ()
0 y 3 0 (0)
4 y 11 5 (29)
12 y 25 2 (12)
26 y 40 7 (41)
41 y 60 3 (18)
Edad a diciembre de 2011 EM enfermedad mitocondrial
Su distribucioacuten seguacuten su lugar de origen mostroacute que 14 (82) proveniacutean de la
provincia de Coacuterdoba distribuidos en partes iguales tanto para capital e interior
(Cruz del Eje San Pedro Norte La Falda Villa Allende Villa Dolores Santa Rosa
de Calamuchita Potrero de Garay) Los 3 pacientes restantes (18) eran
oriundos del interior del paiacutes (San Luis Misiones y La Rioja) Esta migracioacuten
puede explicarse por la falta de especialistas en estas enfermedades de baja
prevalencia en algunos lugares La mencionada situacioacuten obliga a los afectados a
trasladarse o deambular en busca de profesionales calificados situacioacuten
frecuentemente comentada en literatura especiacutefica 416345759
En referencia a la informacioacuten disponible sobre antecedentes familiares
relacionados a EM (Graacutefico 1) las HC mostraron que en 4 casos (24) no habiacutea
ninguna patologiacutea relacionada en 5 (29) faltaban datos en 1 (6) se encontroacute
historial de fiebre reumaacutetica y en 7 (41) los antecedentes eran referidos a
trastornos neuroloacutegicos y motrices entre los cuales se encontraron
-Caso 1 hermano que sufrioacute convulsiones febriles y hermana que sufre
hipoacusia unilateral
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
40
-Caso 2 tiacuteo paterno con ataxia y disartria a los 28 antildeos prima paterna de 4 antildeos
autista tiacuteo materno con retraso mental y tres hermanos sanos
-Caso 3 hermano fallecido a los 9 meses por metabolopatiacutea siacutendrome de Reye
hermana fallecida a los 4 antildeos con tumor de Wilmus y hermano de 6 antildeos que
sufrioacute convulsiones febriles
-Casos 4 5 6 y 7 hermanos tiacuteos primos con ptosis palpebral
Graacutefico 1 Antecedentes patoloacutegicos familiares
Entre los signos y siacutentomas evaluados que contribuyeron al diagnoacutestico se
registraron ataxia (n=2 12) convulsiones (n=3 18) fatiga (n=9 53) ptosis
palpebral (n=8 47) hipo e hiperreflexia (n=2 12) hipotoniacutea global (n=5 29)
y nefromegalia (n=1 6) (Graacutefico 2) Las situaciones mencionadas estaacuten
descriptas como parte de las consideraciones para la sospecha de EM 1558
Confirmando que entre las manifestaciones cliacutenicas maacutes comunes se encuentran
una o varias de las siguientes desoacuterdenes motores accidentes
cerebrovasculares convulsiones demencia intolerancia al ejercicio miopatiacutea
ptosis oftalmoplejiacutea retinopatiacutea pigmentaria atrofia oacuteptica ceguera sordera
cardiomiopatiacutea disfunciones hepaacuteticas y pancreaacuteticas diabetes defectos de
crecimiento anemia sideroblaacutestica pseudo obstruccioacuten intestinal nefropatiacuteas
41
624
29
trastornos neuroloacutegicos y motrices
fiebre reumaacutetica
sin antecedentes
sin datos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
41
acidosis metaboacutelica y otras maacutes secundarias El sistema nervioso es el afectado
con mayor frecuencia (en aproximadamente el 45 de los nintildeos) 111632
Graacutefico 2 Fundamentos Diagnoacutesticos
La revisioacuten de los diagnoacutesticos especiacuteficos de EM mostroacute 5 tipos de estas
patologiacuteas a saber encefalomiopatiacutea mitocondrial (n=2 12) miopatiacutea
mitocondrial (n=2 12) glutaacutericoaciduria tipo II (n=3 18) acidosis metaboacutelica
(n=1 6) y oftalmoplejiacutea progresiva (n=8 47) En 1 paciente (6) el tipo de EM
no estaba definido auacuten (Graacutefico 3)
71
1218
5347
126
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
42
Graacutefico 3 Diagnoacutesticos especiacuteficos
Respecto a los diagnoacutesticos especiacuteficos encontrados en este trabajo se destaca
como aspecto comuacuten a otros la dificultad para clasificarlos y para confirmarlos
Para confirmar los diagnoacutesticos descriptos se identificoacute en las HC la realizacioacuten
de diferentes pruebas de laboratorio y de anatomiacutea patoloacutegica que sirvieron para
evidenciar determinantes especiacuteficos de las EM Entre estos uacuteltimos se destaca la
biopsia de muacutesculo esqueleacutetico tentildeida con tricromo de Gomori que como se
expresoacute maacutes arriba es la piedra angular para el diagnoacutestico de patologiacutea
mitocondrial donde se evidencia con mucha frecuencia la presencia de FRR
(acumulacioacuten de mitocondrias anormales en tamantildeo y nuacutemero) Este hallazgo
patognomoacutenico en nuestro estudio se le practicoacute a 12 (71) pacientes de los
cuales 7 (58) presentaron FRR y 10 (59) alteracioacuten en las mitocondrias
(Graacutefico 2)
Las caracteriacutesticas especiacuteficas de EM son difiacuteciles de clasificar ya que pueden
presentar una amplia variedad de siacutentomas y signos que hasta ahora no se han
podido correlacionar a fenotipos cliacutenicos puros o preconcebidos Un gran nuacutemero
de autores en la bibliografiacutea consultada describe que una misma anomaliacutea
bioquiacutemica o molecular se asocia con diferentes fenotipos cliacutenicos un mismo
fenotipo cliacutenico puede obedecer a anomaliacuteas bioquiacutemicas o moleculares
46
18
12
12
6
6
oftalmoplejiacutea progresiva
glutaacutericoaciduria tipo II
encefalomiopatiacutea mitocondrial
miopatiacutea mitocondrial
acidosis metaboacutelica
sin definir
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
43
diferentes la severidad de la afectacioacuten cliacutenica no se correlaciona con la
intensidad del deacuteficit bioquiacutemico y por ultimo un oacutergano afectado bioquiacutemica y
molecularmente puede que se mantenga cliacutenicamente silente en un determinado
momento hasta que manifieste su disfuncioacuten al evolucionar el proceso4611131660
A pesar de los avances en el conocimiento de la enfermedad en muchos casos
no se llega al diagnoacutestico especiacutefico debido a que la mayoriacutea de los hospitales no
cuenta con un laboratorio especializado para enfermedades metaboacutelicas y por lo
tanto se realizan solamente las pruebas maacutes baacutesicas Sin embargo es posible el
enviacuteo de las muestras a otro laboratorio ya sea dentro o fuera del paiacutes
Otro dato encontrado en el estudio que refuerza el problema de la dificultad en
realizar los diagnoacutesticos es el tiempo transcurrido hasta su confirmacioacuten final Si
bien el 53 de los pacientes (n=9) comenzoacute con los siacutentomas antes de los 12
antildeos el diagnoacutestico definitivo pudo ser verificado posteriormente entre los 13 y 25
antildeos en la mayoriacutea de los casos (Tabla 3)
Tabla 3 Edades de comienzo de siacutentomas y de confirmacioacuten del diagnoacutestico de EM
Rango de edades
(antildeos)
Ndeg de pacientes () con
siacutentomas
Ndeg de pacientes () con
diagnoacutestico confirmado
0 a 1 6 (35) 1 (6)
2 a 12 3 (18) 4 (24)
13 a 25 5 (29) 2 (12)
26 a 40 2 (12) 5 (29)
41 a 60 1 (6) 3 (18)
Edad en la que comenzaron los siacutentomas EM enfermedad mitocondrial
A pesar de contar inicialmente con datos orientativos para la mayoriacutea de los
pacientes (n=12 71) se observoacute que el tiempo transcurrido hasta el diagnoacutestico
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
44
definitivo fue prolongado Por ejemplo de 6 pacientes que comenzaron con los
siacutentomas antes del antildeo soacutelo uno fue diagnosticado en ese antildeo (Graacutefico 4)
Graacutefico 4 Tiempo entre el 1deg siacutentoma y el diagnoacutestico definitivo
Este hecho que cobra auacuten maacutes relevancia si tenemos presente que la disfuncioacuten
de la cadena respiratoria mitocondrial es responsable de una gran variedad de
enfermedades tempranas por lo que una deteccioacuten precoz contribuiriacutea a evitar o
disminuir complicaciones posteriores3260
Cuando se analizaron los tratamientos farmacoloacutegicos instaurados a los pacientes
con EM confirmada se encontroacute a la riboflavina la L-carnitina la coenzima Q10
la tiamina la biotina la vitamina C el aacutecido foacutelico y a otros complejos vitamiacutenicos
En la Tabla 5 se detallan cada uno de ellos y las pautas de tratamiento
3 meses a 1 antildeo
1 a 5 antildeos 5 a 10 antildeos 10 a 16 antildeos
sin diagnostico
1=6
6=35
5=29
3=18
2=12
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
45
Tabla 5 IFA prescriptos pautas y cantidad de pacientes involucrados
IFA prescripto
(ATC)44
Pautas de
tratamiento
dosis frecuencia viacutea
Ndeg de pacientes ()
Riboflavina
(A11HA04)
50mg6812hsoral 12 (71)
CoenzimaQ10
(C01EB09)
100mg8hsoral
300mg24 hsoral
11 (64)
Tiamina (A11DA01) 100mg8hsoral
300mg24hsoral
10 (59)
Carnitina (A16AA01) 50mg-
1g681224hsoral
4 (24)
Aacutecido Foacutelico
(B03BB01)
1mg24hsoral 1 (6)
Multivitamiacutenicos Seguacuten caso 10 (59)
Otros(comorbilidad) Seguacuten caso 10 (59)
Acetil cisteiacutena amoxicilina ampicilina ceftriaxona enalapril fenobarbital
gentamicina lorazepam metilfenidato sulfato de hierro
IFA ingrediente farmaceacuteutico activo
A excepcioacuten de creatina y aacutecido lipoico los faacutermacos prescriptos por los meacutedicos
del HN y de CP y los dispensados en el SF del HNC como sus pautas de
tratamiento fueron coincidentes con lo descripto en literatura 1415
Algunos autores plantean que aunque en ciertos casos no haya evidencias
suficientes estos faacutermacos son necesarios en EM porque podriacutean encontrarse
disminuidos315 El principal propoacutesito de instaurar este tipo de tratamiento reside
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
46
en disminuir los siacutentomas para mejorar la calidad de vida de los pacientes En
contraste con el espectacular progreso en la comprensioacuten de las bases
bioquiacutemicas y moleculares de las EM lamentablemente todaviacutea existen
limitaciones en la posibilidades para tratarlas 31531
Por otra parte y si bien no fue un propoacutesito de este trabajo cabe destacar que de
lo registrado en las HC y de lo dialogado con los meacutedicos responsables se
pueden resaltar algunos aspectos referidos a la evolucioacuten de los pacientes en
relacioacuten al tratamiento farmacoloacutegico instaurado En el caso de los nintildeos se
describen mejoriacuteas a nivel de maduracioacuten psicomotriz (comienzan a sentarse
sostener la cabeza caminar hablar) En el caso de los adultos la mejoriacutea se veiacutea
reflejada en un mayor movimiento de las piernas una menor fatiga y la
consecuente posibilidad de realizar ejercicios Sin embargo tanto nintildeos como
adultos se encuentran polimedicados por lo que no seriacutea posible atribuir la
mejoriacutea a un faacutermaco en particular
Ademaacutes de los medicamentos especiacuteficos para EM se identificaron otros
empleados como tratamientos estaacutendares para alguno de los siacutentomas yo para
patologiacuteas concomitantes como el sulfato de hierro para casos de anemia
enalapril para pacientes que presentaron hipertensioacuten metilfenidato para
trastornos por deacuteficit de atencioacuten con hiperactividad acetil cisteiacutena para nintildeos con
afecciones respiratorias productivas lorazepan para pacientes que sufriacutean de
insomnio o ansiedad fenobarbital oacute aacutecido valproico para casos que presentaron
convulsiones yo hiperexcitacioacuten y antibioacuteticos como amoxicilina ampicilina
gentamicina y ceftriaxona para tratar diferentes patologiacuteas infecciosas
respiratorias generalmente
En el Anexo 2 se encuentra toda la informacioacuten demograacutefica cliacutenica y terapeacuteutica
recolectada de los pacientes estudiados
Para conocer la disponibilidad en Argentina de la farmacoterapia especiacutefica de
EM se consultoacute la disponibilidad en ANMAT (medicamentos registrados y
medicamentos actualmente comercializados) 4748 De este anaacutelisis se encontroacute lo
siguiente para cada medicamento
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
47
Riboflavina existiacutean 180 productos autorizados en los que estaba combinada con
enzimas con minerales u otras vitaminas Las concentraciones variaban entre
040mg y 32mg Las formas farmaceacuteuticas eran inyectables comprimidos
grageas caacutepsulas polvos granulados y soluciones
Tiamina habiacutea 314 productos autorizados combinada ya sea con
antiinflamatorios corticoides otras vitaminas y minerales Las formas
farmaceacuteuticas eran comprimidos soluciones caacutepsulas grageas e inyectables
Las concentraciones de tiamina en estos productos fueron entre 018mg y 250mg
En dos presentaciones que estaban canceladas se encontraba como
medicamento monodroga a concentraciones de 100mg y 250mg en comprimidos
y una no cancelada en inyectable de 100mg En 4 presentaciones se encontraba
como sulbutiamina en grageas de 20mg y 200mg En una presentacioacuten en forma
de granulado con cancelacioacuten en traacutemite y sin vigencia se encontraban ambas
riboflavina 100mg y tiamina 500mg
Coenzima Q10 se encontraron 33 presentaciones autorizadas del IFA En 2
presentaciones como medicamento monodroga en concentraciones de 30 y 50
mg que fueron canceladas en el 2004 y en una inyectable IM de 0012mg auacuten
vigente En los demaacutes productos estaba en comprimidos caacutepsulas y polvo
granulado en concentraciones entre 10mg y 100 mg vigentes solo16
Aacutecido Foacutelico habiacutea 270 productos autorizados como medicamento monodroga o
en combinacioacuten con otros IFA Las formas farmaceacuteuticas identificadas fueron en
comprimidos caacutepsulas grageas soluciones e inyectables Las concentraciones
variaban entre 002mg y 15mg
Carnitina existiacutean 71 productos registrados como medicamento monodroga o
combinada con otros IFA Las presentaciones disponibles eran soluciones
comprimidos e inyectables Las concentraciones eran entre 143mg y 1g
En la tabla 6 se resume el anaacutelisis de disponibilidad realizado para Argentina
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
48
Tabla 6 Disponibilidad Nacional seguacuten ANMAT47 y LOMAC48
IFA Ndeg de Productos registrados
Composicioacuten del
medicamento
Concentracioacuten (mg)
Forma Farmaceacuteutica
Ndeg de Productos
Riboflavina 180 Combinada con enzimas
minerales yo vitaminas
007849 - 0409 - 1- 2 - 25 -275 -
3- 5- 15 - 32
Inyectables comprimidos
grageas caacutepsulas polvos granulados
soluciones
31
0 Monodroga - - 0
Tiamina 313 Combinada con antiinflamatorios
corticoides vitaminas yo
minerales
0178ndash0523ndash25-5-15-25-30-40-50-97 -100 -170-250- 500
Comprimidos soluciones
grageas inyectables
4
1 Monodroga 100 Inyectable 1
Coenzima Q10
32 Combinada 10ndash15ndash30-60-100
Comprimidos caacutepsulas polvo
granulado
1
1 Monodroga 0012 Inyectable 0
Acido Foacutelico
190 Combinado 002226- 01-02-07-1-2-25-5-
75-10- 15
Comprimidos caacutepsulas grageas
soluciones inyectables
48
80 Monodroga 08-1-4-5-10-1000
Comprimidos caacutepsulas grageas
soluciones inyectables
41
Carnitina 23 Combinado 143 -100-500- 1000
Comprimidos soluciones inyectables
0
48 Monodroga 1-500-1000 Comprimidos soluciones inyectables
3
ANMAT Administracioacuten Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica LOMAC Listado oficial de medicamentos actualmente comercializado
Vigentes a diciembre de 2011
Problemas de disponibilidad
En 4 presentaciones se encuentra como sulbutiamina de 20 y 200 mg (vigente soacutelo la de 200mg)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
49
De este anaacutelisis y en comparacioacuten con las dosis y formas farmaceacuteuticas
prescriptas para los pacientes (ver tabla 5) se desprende que los MND en
Argentina son riboflavina 50mg tiamina 100mg y 300mg y coenzima Q10 100mg
y 300mg En los casos mencionados la causa de la no disponibilidad se relaciona
con la falta de registro como medicamento que contenga solo un IFA el que nos
interesa (medicamento monodroga) yo en las dosis necesarias para los pacientes
con EM 4748
La necesidad de los MND identificados quedoacute reflejada en la cantidad de
pacientes que los necesitaron ya que el 71 (n=12) teniacutea indicada riboflavina el
64 (n=11) coenzima Q10 y el 59 (n=10) tiamina (ver tabla 5) En el
Departamento de Elaboracioacuten de Formulaciones Farmaceacuteuticas del SF del HNC
la riboflavina la coenzima Q10 y la tiamina son elaborados como medicamentos
magistrales en forma de caacutepsulas en las concentraciones requeridas por los
meacutedicos para el tratamiento De este modo los pacientes con EM pudieron
disponer de la medicacioacuten adecuada
Si bien tenemos presente que en la actualidad la elaboracioacuten de medicamentos
estaacute en manos de los grandes laboratorios farmaceacuteuticos que la terapeacuteutica con
medicamentos es una praacutectica muy difundida usada y aceptada por los
profesionales y por la poblacioacuten en general y que existen numerosos y grandes
avances cientiacuteficos en cuanto al desarrollo de nuevas foacutermulas auacuten hoy se
observan enfermedades o patologiacuteas para las cuales no existe un tratamiento
farmacoloacutegico adecuado disponible ya sea por no encontrarse la dosis necesaria
o por no comercializarse el medicamento en el mercado por tratarse como ya se
mencionoacute de una ER 6162
Existen numerosas situaciones en las que se justifica que el farmaceacuteutico
hospitalario asuma la elaboracioacuten de formulaciones magistrales como una
solucioacuten alternativa a la problemaacutetica planteada siempre que se cumplan las
buenas praacutecticas de elaboracioacuten y se fundamente en criterios farmaceacuteuticos y
terapeacuteuticos basados en evidencia cientiacutefica6465Cabe recordar que las
formulaciones magistrales son las que se elaboran para un paciente
individualizado por el farmaceacuteutico en el laboratorio de su farmacia seguacuten
prescripcioacuten facultativa
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
50
En este contexto cobra mayor relevancia la Ley Nacional 26688 de Salud
Puacuteblica62 que declara de intereacutes nacional la investigacioacuten y produccioacuten puacuteblica de
medicamentos materias primas para la produccioacuten de medicamentos vacunas y
productos meacutedicos Dicha ley en el artiacuteculo 6ordm inciso e) tiene entre sus objetivos
el de promover la investigacioacuten desarrollo y produccioacuten de medicamentos
hueacuterfanos y en el artiacuteculo 10ordm contempla la elaboracioacuten en farmacias
hospitalarias bajo el control de las respectivas jurisdicciones
El anaacutelisis a nivel internacional se realizoacute para los tres MND identificados en el
estudio en paiacuteses con diferentes reglamentaciones y poliacuteticas sanitarias A
continuacioacuten se describe lo encontrado en cada uno de ellos
En Brasil49 se encontraron 290 productos conteniendo riboflavina como parte de
complejos vitamiacutenicos en caacutepsulas comprimidos y soluciones orales Respecto a
tiamina se identificaron 53 medicamentos contenieacutendola como multicomponente
en comprimidos capsulas o inyectables Sobre coenzima Q10 no se encontroacute
informacioacuten Las dosis de los IFA no estaban especificadas en la paacutegina web
consultada
En Bolivia50 no habiacutea nada registrado con riboflavina y coenzima Q Tiamina se
encontroacute como medicamento monodroga en inyectable de 100 mg y en
comprimidos de 300 mg
En Chile51 riboflavina estaba registrada en 5 productos en uno como
medicamento monodroga en comprimidos de 10 mg en tres complejos
conjuntamente con tiamina en comprimidos y en uno con otros IFA en forma de
caacutepsulas comprimidos y jarabe Para coenzima Q10 se encontraron 9
presentaciones 6 en crema y 3 en caacutepsulas blandas de 30 mg En cuanto a
tiamina se encontroacute en 7 productos 2 complejos y en 5 como medicamento
monodroga en comprimidos de 10 mg e inyectable de 30 mg
En Estados Unidos52 estaban registrados 14 complejos vitamiacutenicos que
conteniacutean riboflavina tiamina y otros IFA cuya presentacioacuten era en inyectables y
las concentraciones oscilaban entre 1mg y 36 mg Para tiamina existiacutean dos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
51
medicamentos en los que se la encontraba como medicamento monodroga
inyectable y en concentracioacuten de 100 o 200 mgml
En Italia53 se encontraron 5 complejos con riboflavina en comprimidos
efervescente inyectable IM o en unguumlento oftaacutelmico sin datos de las
concentraciones Para coenzima Q10 se encontraron 6 presentaciones como
medicamento monodroga en concentracioacuten de 50 mg en caacutepsulas y en polvo
para uso oral Para tiamina se encontraron 10 presentaciones de las cuales en 4
estaba como medicamento monodroga 3 en inyectable y 1 en comprimidos de
300mg de los 6 restantes en 2 estaba combinada con riboflavina ademaacutes de
otros IFA las presentaciones eran comprimidos caacutepsulas inyectables y polvos
para uso oral no se encontraron concentraciones
En Peruacute54 estaban registrados 289 complejos conteniendo riboflavina En cuanto
a coenzima Q10 se encontraron 12 productos 5 como medicamento monodroga
en caacutepsulas de concentracioacuten 10mg 30mg y 100mg y el resto como
polivitamiacutenico en forma de caacutepsulas comprimidos y polvo oral Para tiamina
existiacutean 321 productos tres como monodroga un inyectable de 200mg y los
otros dos en tabletas de 100mg y 300mg y en los otros 318 en complejos como
jarabes comprimidos inyectables e incluso en emulsioacuten
En la Unioacuten Europea55 no se encontraron registros ni para riboflavina ni para
coenzima Q10 ni para tiamina
En las Tablas 7 a 9 se resume la informacioacuten descripta maacutes arriba para
riboflavina coenzima Q 10 y tiamina respectivamente
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
52
Tabla 7 Disponibilidad internacional de riboflavina
RIBOFLAVINA
PAIS (Agencia
reguladora)
Ndeg de Productos registrados
Composicioacuten del
Medicamento
Concentracioacuten (mg)
Forma Farmaceacuteutica
Brasil (ANVISA)
290 Asociacioacuten sd Caacutepsulas comprimidos solucioacuten oral
Bolivia (UNIMED)
0 - - -
Chile (ISP) 5 Monodroga 10 Comprimidos
3 Asociacioacuten sd
1 Asociacioacuten sd
EEUU (FDA)
14 Asociacioacuten 14 Inyectable
Italia (AIFA)
5 Asociacioacuten sd sd
Peruacute (PERUDIS)
289 Asociacioacuten sd sd
Unioacuten Europea
(EMA)
0 - - -
ANVISA Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria UNIMED Unidad de Medicamentos y Tecnologiacutea ISP Instituto de Salud Puacuteblica FDA Food and Drug Administration AIFA Agencia Italiana del Faacutermaco PERUDIS Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos EMA European Medicines Agencysd sin datos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
53
Tabla 8 Disponibilidad internacional de coenzima Q10
COENZIMA Q10
PAIS (Agencia
reguladora)
Ndeg de Productos registrados
Composicioacuten del
medicamento
Concentracioacuten (mg)
Forma Farmaceacuteutica
Brasil (ANVISA)
0 - - -
Bolivia (UNIMED)
0 - - -
Chile (ISP) 6 sd sd Crema
3 Monodroga 30 Caacutepsulas
EEUU (FDA)
0 - - -
Italia (AIFA) 6 sd 50 Polvo comprimidos
Peruacute (PERUDIS)
5 Monodroga 10 30 y 100 Caacutepsulas
7 Asociacioacuten sd Caacutepsulas
Unioacuten Europea
(EMA)
0 - - -
ANVISA Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria UNIMED Unidad de Medicamentos y Tecnologiacutea ISP Instituto de Salud Puacuteblica FDA Food and Drug Administration AIFA Agencia Italiana del Faacutermaco PERUDIS Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos EMA European Medicines Agency
sd sin datos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
54
Tabla 9 Disponibilidad internacional de tiamina
TIAMINA
PAIS (Agencia
reguladora)
Ndeg de Productos
registrados
Composicioacuten
del
medicamento
Concentracioacuten
(mg)
Forma
Farmaceacuteutica
Brasil (ANVISA) 53 Asociacioacuten sd Capsulas
comprimidos
inyectable
Bolivia (UNIMED) 0 - - -
Chile (ISP) 2 Asociacioacuten sd sd
5 Monodroga 10 Comprimidos
1 Monodroga 30 Inyectable
EEUU (FDA) 2 Monodroga 100 y 200 Inyectable
14 Asociacioacuten 1 Inyectable
Italia (AIFA) 3 Monodroga sd Inyectable
1 Monodroga 300 Comprimidos
6 Asociacioacuten sd sd
Peruacute (PERUDIS) 318 Asociacioacuten sd sd
Unioacuten Europea
(EMA)
0 - - -
ANVISA Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria UNIMED Unidad de Medicamentos y
Tecnologiacutea ISP Instituto de Salud Puacuteblica FDA Food and Drug Administration AIFA Agencia
Italiana del Faacutermaco PERUDIS Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos
EMA European Medicines Agency sd sin datos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
55
Resumiendo la tiamina de 300mg se puede conseguir en Bolivia Italia y Peruacute y la
de 100mg soacutelo en Peruacute La coenzima Q10 de 100mg estaacute disponible en Peruacute
mientras que la de 300mg no estaacute registrada en ninguacuten paiacutes Para riboflavina de
50mg no se encontraron presentaciones disponibles en ninguno de los paiacuteses
estudiados 47-55
Por otra parte es importante destacar que cuando se analizaron estos
medicamentos en el marco de los llamados MH en otros paiacuteses (problema de
disponibilidad similar a lo descripto en este trabajo) no se encontroacute a ninguno de
ellos aprobados en las listas de FDA66 ni de EMA67 para EM En la FDA la
riboflavina obtuvo la designacioacuten como MH en 2011 para el tratamiento de
keratocono y ectasia corneal seguida de cirugiacutea refractaria66 En la EMA un
medicamento a base de timidina fue designado en 2011 para el tratamiento de la
encefalomiopatiacutea mitocondrial neurogastrointestinal 67
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
56
CAPIacuteTULO 5 CONCLUSIONES
Dado que no existen datos epidemioloacutegicos publicados sobre los pacientes con
EM en Coacuterdoba tener un registro de quienes la padecen sobre la base de los
que retiran medicamentos en el SF del HNC aporta resultados relevantes que
pueden ser tomados como punto de partida para el inicio de investigaciones
locales maacutes exhaustivas El trabajo realizado a partir de un estudio
farmacoepidemioloacutegico permitioacute dar visibilidad a estos pacientes contribuyendo a
cuantificar los casos existentes y a describir sus caracteriacutesticas demograacuteficas y
cliacutenicas como asiacute tambieacuten los tratamientos farmacoloacutegicos empleados
Los medicamentos utilizados consistieron principalmente en complementos
vitamiacutenicos y el 50 son MND en nuestro paiacutes (riboflavina 50mg tiamina 100mg y
300mg y coenzima Q10 100mg y 300mg) El problema se hace maacutes grave al
confirmar que algunos faacutermacos tampoco estaacuten disponibles en otros paiacuteses
consultados por ejemplo la riboflavina no estaacute autorizada en la dosis y
composicioacuten prescripta en ninguno al igual que la coenzima Q10 de 300mg Esto
permite enfatizar la importancia que tiene su elaboracioacuten como medicamentos
magistrales para que los pacientes puedan acceder al tratamiento farmacoloacutegico
necesario
En base a los datos aportados por los profesionales sobre la farmacoterapia se
observariacutea el retardo yo la disminucioacuten en los siacutentomas contribuyendo al
mejoramiento de la calidad de vida del paciente y de su entorno familiar Esto
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
57
muestra la importancia de la realizacioacuten de estudios de vigilancia
farmacoepidemioloacutegica a traveacutes de seguimientos farmacoterapeacuteuticos y el trabajo
interdisciplinario
Estudios farmacoepidemioloacutegicos complementarios forman parte de las
proyecciones de esta investigacioacuten como asiacute tambieacuten la obtencioacuten de datos al
respecto a nivel nacional mediante la accioacuten conjunta con centros de salud de
otras provincias
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
58
CAPIacuteTULO 6 BIBLIOGRAFIacuteA
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ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
65
CAPIacuteTULO 7 ANEXOS
ANEXO 1 BIOPSIA MUSCULAR
Anatomiacutea patoloacutegica sugestiva (fibras ragged red acuacutemulos subsarcoleacutemnicos)
Mitocondrias anoacutemalas en microscopiacutea electroacutenica
(ENFERMEDADESMITOCONDRIALES J Eiriacutes Puntildeal y M Castro-Gago)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
ANEXO 2 PLANILLA CON LOS DATOS REGISTRADOS DE CADA PACIENTE
IDdeg DIAGNOSTICO E1 E2 T1 PROCEDENCIA TRATAMIENTO B AM C SINTOMAS ANTECEDENTES
1 Miopatiacutea mitocondrial 21 a 26 a 5 a Villa Allende San
Juan
Riboflavina
Coenzima Q10
Redoxon
Zetrum
si - sin
FRR si no
fatiga-
hiporreflexia
osteotendinosa
con Hno Fiebre
reumatica
2 Glutaacutericoaciduria tipo II 1 a 2 a 1 a La Falda Riboflavina-carnitina no no hipotoniacutea sd
3 Miopatiacutea mitocondrial 54 a 55 a 1 a San Luis
Riboflavina-carnitina-
tiamina-redoxon-
marathon antiox-
si - sin
FRR si no
fatiga-ptosis
palpebral sin
4
Encefalomiopatiacutea
mitocondrial
Encefalomitocondriopatia
4 a 12 a 8 a Cruz del Eje
Catamarca
Riboflavina-carnitina-
tiamina-protavita-
levde cerveza
si si
ataxia-temblores-
problemas en la
diccion
conretraso
autismo ataxia
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
IDdeg DIAGNOSTICO E1 E2 T1 PROCEDENCIA TRATAMIENTO B AM C SINTOMAS ANTECEDENTES
5 Glutaacutericoaciduria tipo II
Deacuteficit de AcetilCoA 9 a 1 a 3 m Sta Rosa de Cala
Riboflavina-carnitina-
coenzima Q10-
redoxon-marathon-
dayamineral
no Si
hipotonia global-
rintildeones
agrandados
con hno
Metabolo
6 Oftalmolejiacutea Externa Plus 11 a 23 a 12 a Coacuterdoba
Riboflavina-carnitina-
tiamina-Coenzima Q
10-vitc-succinato de
sodio
si -
con
FRR
si sin ptosis palpebral sd
7 Sin diagnoacutestico especiacutefico 10 m San Pedro Norte Riboflavina-carnitina-
supradyn no si
hipo e hipertoniacutea-
temblores sd
8 Acidosis metaboacutelica 4 m Potrero de Garay Riboflavina-carnitina-
aacutec Foacutelico-biotina- no no hipotoniacutea sd
9 Encefalomiopatiacutea
mitocondrial 9 m 11 a
10a
y 3m Coacuterdoba
Riboflavina-carnitina-
berocca-memorex si si no
fatiga-hipo e
hiperreflexia
osteotendinosa-
espastismo
con hno
Convulsiones
hipoacusia
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
IDdeg DIAGNOSTICO E1 E2 T1 PROCEDENCIA TRATAMIENTO B AM C SINTOMAS ANTECEDENTES
10
Glutaacutericoaciduria tipo II oacute
Deacuteficit Muacuteltiple de
Deshidrogenasa
9 m 4 a 3a y
3 m La Rioja Riboflavina-carnitina no no hipotoniacutea sin
11 Oftalmolejiacutea Externa Plus 11 a 14 a 3 a Villa Dolores
Riboflavina-carnitina-
coenzima Q10-
redoxon-marathon-
dayami
si -
con
FRR
si no ataxia-temblor-
ptosis palpebral sin
12 Oftalmolejiacutea Externa Plus 13 a 28 a 15 a Santa Fe
Riboflavina-carnitina-
tiamina-Coenzima Q
10-vitc-succinato de
sodio
si -
con
FRR
no fatiga-ptosis
palpebral sin
13 Oftalmolejiacutea Externa Plus 25 a 33 a 8 a Coacuterdoba Coenzima Q 10 si - sin
FRR si no
fatiga-ptosis
palpebral-diplejia sd
14 Oftalmoplejia Progresiva 19 a 35 a 16 a Coacuterdoba Coenzima Q 10
si -
con
FRR
si no fatiga-ptosis
palpebral
con Hnos tios
primos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
IDdeg DIAGNOSTICO E1 E2 T1 PROCEDENCIA TRATAMIENTO B AM C SINTOMAS ANTECEDENTES
15 Oftalmoplejia Progresiva 25 a 28 a 3 a Coacuterdoba Coenzima Q 10
si -
con
FRR
si no fatiga-ptosis
palpebral
con Hnos tios
primos
16 Oftalmoplejia Progresiva 33 a 41 a 7 a Coacuterdoba Coenzima Q 10
si -
con
FRR
si no fatiga-ptosis
palpebral
con Hnos tios
primos
17 Oftalmoplejia Progresiva 31 a 42 a 8 a Coacuterdoba Coenzima Q 10
si -
con
FRR
si no fatiga-ptosis
palpebral
con Hnos tios
primos
E1= edad al comienzo de los siacutentomas E2= edad al confirmar el diagnoacutestico T1= tiempo entre comienzo de los siacutentomas y el diagnoacutestico AM= alteracioacuten en las
mitocondrias C= convulsiones B= biopsia de muacutesculo a=antildeos m=meses = por hipoglucemia
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
70
ANEXO 3 PRESENTACIONES A CONGRESOS Y
PUBLICACIONES
ldquoESTUDIO DE UTILIZACIOacuteN DE MEDICAMENTOS NO DISPONIBLES
(MND) EN UN SERVICIO DE FARMACIA HOSPITALARIO DE COacuteRDOBArdquo Fontana D
Bustos Fierro C Gavelli ME Pirazzini M Tartabini L Mazzieri MR XX Congreso
Farmaceacuteutico Argentino ldquoEl Farmaceacuteutico dentro de la Poliacutetica Sanitaria y Social
gestionando el cambiordquo4 al 6 de Agosto de 2011 Potrero de los Funes San Luis
Argentina
ldquoMITOCHONDRIAL DISEASES IN CORDOBA (ARGENTINA)
PHARMACOEPIDEMIOLOGICAL STUDYrdquo Autores Gavelli ME Mazzieri MR Guelbert N
Fontana D 2ordf Reunioacuten Internacional de Ciencias Farmaceacuteuticas 22 y 23 de Noviembre
de 2012 Facultad de Ciencias Bioquiacutemicas y Farmaceacuteuticas Universidad Nacional de
Rosario Rosario Santa Fe Argentina
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA)
ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOacuteGICO Gavelli ME Mazzieri MR Guelbert N Fontana
D Revista Bitacora Digital Vol1 Ndeg 1 Mayo del 2013 Disponible en
httprevistasunceduarindexphpBitacoraarticleview4621
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
15
impermeable a la mayoriacutea de los iones y moleacuteculas pequentildeas siendo esto una
propiedad criacutetica necesaria para mantener el gradiente de protones que dirige la
fosforilacioacuten oxidativa Este sistema Oxphos consta de cinco complejos
multienzimaacuteticos (Tabla 1)1-4
Tabla 1 Complejos Mitocondriales sus nombres constituyentes y acciones
Complejo Nombre
Constituyentes
codificados
ADNmt
Accioacuten
I NADH-CoQ
oxidoreductasa 25 polipeacuteptidos 7 Oxidacioacuten NADH
II Succinato CoQ
oxidorreductasa 5 polipeacuteptidos 0
Oxidacioacuten sustratos FADH2
dependientes
III QH2 citocromo C
oxidorreductasa 11 subunidades 1
Oxidacioacuten sustratos NADH
y FADH2 dependientes
IV Citocromo C
oxidasa (COX) 13 subunidades 3
Transfiere equivalentes
reductores del citocromo C
al oxiacutegeno molecular
V ATP sintetasa
2 subunidades
12-14 polipeacuteptidos
2
Convierte gradiente
transmembrana en energiacutea
(ADP ATP)
NADH nicotinamida deshidrogenasa CoQ coenzima Q o ubiquinona
QH2 coenzima Q reducida o ubiquinol FADH2 flavin adenin dinucleoacutetido
COX citrocromo C oxidasa ATP adenosin trifosfato ADP adenosin difosfato
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
16
En la matriz mitocondrial estaacuten contenidos el aacutecido desoxirribonucleico
mitocondrial (ADNmt) y las enzimas responsables de las reacciones centrales del
metabolismo oxidativo 1-4
114- Funcioacuten de las mitocondrias
La funcioacuten principal de las mitocondrias es la produccioacuten de la energiacutea celular
mediante la oxidacioacuten enzimaacutetica de las moleacuteculas nutritivas en el ya mencionado
sistema Oxphos la que es acumulada en forma de adenosin trifosfato (ATP)
Tambieacuten tienen otras funciones en la fisiopatologiacutea celular tales como regulacioacuten
intracelular de calcio ioacutenico (Ca+2) termogeacutenesis y control de la apoptosis Son las
principales generadoras de especies reactivas del oxigeno en la ceacutelula y pueden
provocar la muerte celular por necrosis en condiciones de estreacutes oxidativo Son
claves en la generacioacuten de la energiacutea por ello son esenciales para la
supervivencia de la vida humana Estaacuten movieacutendose continuamente se parten se
deforman se fusionan 145
115- Sistema de reproduccioacuten de las mitocondrias
Las mitocondrias se reproducen mediante escisioacuten bipartita y contienen ADN
propio mitocondrial (ADNmt) que se replica cada vez que la organela se divide
Una de las particularidades de estos orgaacutenulos es la de tener reproduccioacuten
intracelular independiente ya que poseen un sistema geneacutetico con toda la
maquinaria necesaria para su expresioacuten es decir para replicar transcribir y
traducir la informacioacuten geneacutetica que contiene El ADNmt humano es una moleacutecula
circular compuesta por pares de bases que contiene informacioacuten para 37 genes
Entre ellos se encuentran 13 polipeacuteptidos que son subunidades de las enzimas de
cuatro de los cinco complejos multienzimaacuteticos del sistema Oxphos (7
subunidades del complejo I 1 del complejo III 3 del complejo IV y 2 del complejo
V ver tabla 1) El resto de los polipeacuteptidos componentes de estos complejos asiacute
como el complejo II completo estaacuten codificados en el ADN nuclear (ADNn)
Las mutaciones del ADNmt tienen caracteriacutesticas especiales debido a
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
17
1 Herencia materna las mitocondrias se heredan de la madre por lo que ella
transmite el genoma mitocondrial a todos sus hijos pero solo las mujeres lo
transmiten de nuevo a la siguiente generacioacuten
2 Heteroplasmia las copias mutadas del ADNmt suelen estar en las
mitocondrias mezcladas junto con copias normales
3 Segregacioacuten mitoacutetica en cada divisioacuten celular (mitosis) las moleacuteculas de
ADNmt se reparten al azar entre las ceacutelulas hijas pudiendo dar lugar a tres
situaciones posibles homoplasmia normal homoplasmia mutada y
heteroplasmia
4 Efecto umbral cada tejido tiene unas necesidades miacutenimas de ATP para su
buen funcionamiento Si eacutestas no son cubiertas por tener un exceso de
copias mutadas inicia siacutentomas de deficiencia de energiacutea Esto se conoce
como efecto umbral y es propio de cada tejido siendo los maacutes susceptibles
los de mayor necesidad energeacutetica (sistema nervioso y muacutesculo)
5 Alta tasa de mutacioacuten el ADNmt es muy vulnerable y presenta una tasa de
mutacioacuten muy superior al ADNn La tasa de mutacioacuten espontaacutenea del
ADNmt es 10 veces mayor que en el ADNn
6 Puede producirse un defecto en la produccioacuten de energiacutea cuando alguna
de las proteiacutenas que constituyen el sistema Oxphos no se genera
correctamente o bien cuando los componentes de la cadena no se
ensamblan bien entre ellos
7 Estos defectos pueden ser hereditarios o adquiridos Una causa frecuente
de defecto adquirido en la produccioacuten de energiacutea es el envejecimiento
Todas estas caracteriacutesticas descriptas condicionan que las enfermedades
mitocondriales sigan un patroacuten de transmisioacuten particular De forma autosoacutemica
(dominante o recesiva) para las alteraciones que tienen lugar en el ADNn y
vertical o materna para las alteraciones del ADNmt ya que como se expresoacute maacutes
arriba la mayoriacutea de las proteiacutenas del sistema Oxphos estaacuten codificadas por el
ADNn pero 13 de ellas lo hacen por el ADNmt Dicha circunstancia coadyuva a
la complejidad de las alteraciones debido a que pueden ser causadas por
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
18
mutaciones en los genes nucleares o mitocondriales Ambos sistemas geneacuteticos
interaccionan entre ellos de manera que el buen funcionamiento de la
fosforilacioacuten oxidativa depende tambieacuten de su correcta coordinacioacuten 1-5
12- LAS ENFERMEDADES MITOCONDRIALES (EM)
121- Definicioacuten de EM
Las Enfermedades Mitocondriales (EM) son un grupo heterogeacuteneo de
manifestaciones caracterizadas por la alteracioacuten geneacutetica estructural o
bioquiacutemica de las mitocondrias (definidas en la seccioacuten 111) que da como
resultado el mal funcionamiento de dichas organelas Se expresan mediante un
fenotipo complejo en la mayoriacutea de los pacientes 2
En estas enfermedades se genera cada vez menos energiacutea en el interior de la
ceacutelula debido a la disfuncioacuten de la cadena respiratoria producida por el fallo en el
sistema Oxphos que como ya se mencionoacute es la ruta final del metabolismo
energeacutetico mitocondrial y por consiguiente se produce una deficiencia en la
biosiacutentesis del ATP Entonces puede presentarse lesioacuten a nivel celular o incluso
la muerte de la ceacutelula y si este proceso se repite en todo el cuerpo los sistemas
completos comienzan a fallar y la vida de la persona que lo sufre estaacute en grave
riesgo 26-10
Dependiendo de queacute ceacutelulas resulten afectadas seraacuten los siacutentomas que se
pondraacuten de manifiesto vieacutendose alterados preferentemente los tejidos que
requieren altos niveles energeacuteticos como son el cerebro los nervios perifeacutericos
los ojos los muacutesculos esqueleacuteticos el corazoacuten y las glaacutendulas endocrinas por
esta caracteriacutestica principal de estas patologiacuteas como es el defecto en la
produccioacuten de ATP 125611
El factor comuacuten entre estas enfermedades es la perdida de la capacidad
metaboacutelica por parte de las mitocondrias de los tejidos o zonas afectadas El
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
19
metabolismo requiere de cientos de reacciones quiacutemicas y cuando uno o maacutes de
los intermediarios en estas reacciones no funcionan de forma adecuada hay una
crisis energeacutetica Como resultado los productos del metabolismo incompleto
pueden acumularse como veneno en el cuerpo Estos metabolitos toacutexicos pueden
interrumpir otras reacciones quiacutemicas importantes para la supervivencia celular
empeorando auacuten maacutes la crisis energeacutetica Ademaacutes pueden actuar como radicales
libres (sustancias reactivas que por siacute solas forman compuestos dantildeinos con otras
moleacuteculas) causando auacuten maacutes dantildeo a las mitocondrias a traveacutes del tiempo 8
La deficiencia de las proteiacutenas mitocondriales involucradas en el sistema Oxphos
y responsables de la siacutentesis de ATP puede estar causada por mutaciones en el
ADNmt o bien en genes nucleares (ADNn) que codifican para dichas proteiacutenas
Durante muchos antildeos soacutelo se habiacutean encontrado mutaciones en el ADNmt hoy
en diacutea se han comenzado a identificar genes nucleares codificantes de proteiacutenas
de los complejos del sistema Oxphos o responsables de su ensamblaje Entre las
mutaciones que originan EM se incluyen defectos del metabolismo del piruvato
ciclo de Krebs cadena respiratoria sistema Oxphos y oxidacioacuten de aacutecidos grasos
con la consiguiente deficiencia en la biosiacutentesis del ATP 15612
122- Manifestaciones cliacutenicas de las EM y sus causas
Las manifestaciones cliacutenicas de estas enfermedades son muy variadas y pueden
afectar a cualquiera yo todos los oacuterganos y tejidos ya que la siacutentesis de ATP se produce
en todos ellos y en cualquier etapa de la vida a cualquier edad Estas enfermedades
afectan principalmente a los nintildeos pero tambieacuten a adultos
Como ya se mencionoacute cuando existe un defecto en la produccioacuten de energiacutea las
reacciones metaboacutelicas que la requieren no funcionan eficazmente ni tampoco lo
hacen los oacuterganos y sistemas de nuestro organismo especialmente aqueacutellos
altamente dependientes de energiacutea para su funcionamiento (cerebro y sistema
nervioso en general muacutesculo hiacutegado rintildeoacuten) La mayoriacutea de los pacientes sufren
encefalopatiacutea y muchos otros oacuterganos pueden afectarse como hiacutegado rintildeoacuten
muacutesculo corazoacuten retina meacutedula oacutesea nervio perifeacuterico y paacutencreas
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
20
Para entender la multiplicidad de siacutentomas de las EM es necesario tener presente
lo explicado en la seccioacuten 115 Un defecto de la cadena respiratoria puede
heredarse por viacutea materna si estaacute causado por mutaciones del ADNmt de forma
autosoacutemica recesiva o autosoacutemica dominante si las mutaciones se producen en
un gen nuclear (ADNn) y en algunos casos pueden producirse esporaacutedicamente
Por otra parte una mutacioacuten del ADNn puede afectar el ADNmt como ocurre en
las delecciones muacuteltiples y las deplecciones que afectan al ADNmt pero la causa
son mutaciones en el ADNn
Con todo esto se observa que la variacioacuten de las manifestaciones de las EM
pueden ser explicadas no solo por la heterogenicidad en las mutaciones del
ADNmt sino tambieacuten por las que se producen en el ADNn o por fallas en el
transporte de proteiacutenas del citoplasma a la mitocondria y que estaacuten codificadas
por ADN nuclear los factores nucleares que intervienen en el correcto ensamble
de los complejos de la cadena respiratoria la integridad del ADNmt y la
replicacioacuten que demandan factores codificados en el ADNn o a modificaciones en
la bicapa lipiacutedica de la membrana interna de las mitocondrias en que la cadena
respiratoria estaacute embebida o a defectos producidos dado que las mitocondrias se
mueven en la ceacutelula se dividen por fisioacuten y se fusionan entre siacute
A todo lo anterior se antildeade que las mitocondrias tambieacuten pueden lesionarse por el
incremento del Ca+2 citosoacutelico y por el estreacutes oxidativo entre otros
Este amplio abanico de alteraciones en el metabolismo oxidativo mitocondrial
condiciona cuadros heterogeacuteneos englobados bajo la denominacioacuten de EM y se
presentan como patologiacuteas con manifestaciones cliacutenicas muy diversas dentro de
las enfermedades metaboacutelicas
En la severidad de la manifestacioacuten de la enfermedad intervienen varios factores
la naturaleza de la mutacioacuten el grado de heteroplasmia los requerimientos
energeacuteticos del tejido y la capacidad del tejido para compensar el dantildeo celular127
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
21
123- Clasificacioacuten de las EM
De acuerdo con lo expresado anteriormente la clasificacioacuten de los distintos tipos
de EM especiacuteficas es difiacutecil ya que pueden presentar una amplia variedad de
siacutentomas y signos que generalmente no se ajustan a fenotipos cliacutenicos puros o
preconcebidos
Esta heterogeneidad de las manifestaciones cliacutenicas morfoloacutegicas y bioquiacutemicas
de las EM hace que su clasificacioacuten se base comuacutenmente en las caracteriacutesticas
geneacuteticas de las mutaciones que en las manifestaciones cliacutenicas observadas a
pesar de que en algunos casos una misma mutacioacuten pueda dar lugar a fenotipos
cliacutenicos muy diversos y viceversa
Las patologiacuteas producidas por mutaciones del ADNmt tienen una evidente variada
expresioacuten cliacutenica en los seres humanos413 y pueden clasificarse en tres
categoriacuteas de acuerdo a si la lesioacuten es en el reordenamiento a gran escala o una
mutacioacuten puntual en el ARN de transferencia o una mutacioacuten puntual en los genes
que codifican proteiacutenas Los fenotipos maacutes comunes son14 siacutendrome de Kearns-
Sayre siacutendrome de Pearson la encefalopatiacutea mitocondrial la acidocis laacutectica con
episodios de apoplejiacutea (MELAS) entre otros
Dentro de las enfermedades producidas por mutaciones a nivel del ADNn se
encuentran el siacutendrome de Leigh y la mioglobinuria recurrente seguacuten el complejo
afectado 11
Por otra parte teniendo en cuenta las manifestaciones cliacutenicas se las puede
dividir en dos grupos uno con caracteriacutesticas neuroloacutegicas centrales (incluida
encefalopatiacutea episodios similares al accidente cerebrovascular crisis convulsivas
demencia y ataxia) y el otro con caracteriacutesticas neuroloacutegicas perifeacutericas (incluida
miopatiacutea oftalmoplejiacutea y neuropatiacutea perifeacuterica) 12
En las Miopatiacuteas Mitocondriales la participacioacuten muscular es praacutecticamente
exclusiva aunque pueden existir signos menores de afectacioacuten del SNC La
variabilidad cliacutenica es tambieacuten importante no pudieacutendose delimitar entidades
precisas la clasificacioacuten suele hacerse seguacuten la asociacioacuten de siacutentomas que
presenten 7
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
22
Por ello tanto el diagnoacutestico definitivo como el consejo geneacutetico son
extraordinariamente complejos y difiacuteciles Las enfermedades mitocondriales son
graves No obstante el diagnoacutestico y tratamiento tempranos pueden mejorar la
calidad de vida de algunos pacientes 11
124- Diagnoacutestico de EM
El diagnoacutestico de EM se debe considerar en todo paciente que presenta un
trastorno progresivo multisisteacutemico de causa desconocida con caracteriacutesticas
neuroloacutegicas predominantes como encefalopatiacutea accidentes cerebro-vasculares
crisis convulsivas demencia ataxia miopatiacutea oftalmoplejiacutea o neuropatiacutea
perifeacuterica 145
Aunque existen siacutendromes cliacutenicos perfectamente definidos en muchas
ocasiones el paciente presenta una asociacioacuten de siacutentomas y signos que pueden
modificarse a lo largo de la evolucioacuten del proceso por lo que el estudio de la EM
puede ser complejo El diagnoacutestico final ha de realizarse conjugando varios
factores cliacutenicos bioquiacutemicos (valoracioacuten de la actividad enzimaacutetica de los
complejos de la cadena respiratoria) anatomopatoloacutegicos y geneacuteticos Seguacuten los
resultados obtenidos podremos obtener un diagnoacutestico confirmatorio probable
posible o descartar la enfermedad 15
El diagnoacutestico de las enfermedades del metabolismo energeacutetico mitocondrial
puede resultar muy complejo Esto se debe esencialmente a dos factores
1- La presentacioacuten cliacutenica y las alteraciones bioquiacutemicas detectadas por el
anaacutelisis de metabolitos en fluidos bioloacutegicos no son especiacuteficas del defecto
metaboacutelico
2- Las pruebas bioquiacutemicas no siempre son informativas y la obtencioacuten de
resultados normales no descarta la presencia de una EM por ello en ocasiones
se requieren pruebas dinaacutemicas que pongan de manifiesto la alteracioacuten del
metabolismo energeacutetico
El diagnoacutestico definitivo de una EM es difiacutecil de realizar aunque existen
exaacutemenes de orientacioacuten y de confirmacioacuten que pueden resultar uacutetiles Dentro de
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
23
los primeros se describen la indagacioacuten sobre antecedentes familiares y
genealogiacutea el examen fiacutesico y neuroloacutegico la evaluacioacuten cardioloacutegica el examen
oftalmoloacutegico y auditivo los estudios endocrinoloacutegicos A ellos se suman meacutetodos
complementarios como los de neuroimaacutegenes (tomografiacutea axial computada
cerebral resonancia magneacutetica nuclear tomografiacutea por emisioacuten de fotoacuten uacutenico
cerebral SPECT cerebral) el electroencefalograma y los anaacutelisis de laboratorio
en orina y en sangre Dentro de los estudios confirmatorios la biopsia de muacutesculo
esqueleacutetico es la base para el diagnoacutestico de EM la presencia de FRR es
patognomoacutenico de un trastorno mitocondrial (Ver Anexo 1 imagen de FRR) Otras
pruebas colorimeacutetricas en el muacutesculo como citocromo C oxidasa ATPasa
nicotinamida deshidrogenasa y la presencia de liacutepidos orientan mucho al
diagnoacutestico Es fundamental el estudio de las mitocondrias por microscopia
electroacutenica (afectacioacuten mitocondrial por la presencia inclusiones para cristalinas
yo alteraciones estructurales) Tambieacuten se puede realizar biopsia de piel para
estudiar fibroblastos Exaacutemenes maacutes especiacuteficos consisten principalmente en la
deteccioacuten de alteraciones en el ADNmt que incluyen tanto reordenamientos
(delecciones duplicaciones) como mutaciones puntuales Dentro de los estudios
bioquiacutemicos se determina la actividad enzimaacutetica de cada complejo en muacutesculo u
otros tejidos y como estudio geneacutetico se realiza Southern blot 1215
Esto hace que el diagnoacutestico definitivo soacutelo se consiga en muchos casos tras una
larga serie de estudios bioquiacutemicos y moleculares en diferentes tejidos
especialmente en los maacutes afectados cliacutenicamente
125- Historia y Epidemiologiacutea de las EM
La primera descripcioacuten de un paciente con EM data del antildeo 1959 la cual fue
realizada por Luft En las siguientes deacutecadas numerosos pacientes fueron
reportados pero como se mencionoacute maacutes arriba todaviacutea es complejo arribar a un
diagnoacutestico precoz 4
Los caracteres moleculares baacutesicos y peculiares del sistema geneacutetico mitocondrial
se descubrieron al inicio de los antildeos ochenta y en 1988 se encontraron las
primeras mutaciones asociadas a enfermedades Desde entonces el nuacutemero de
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
24
mutaciones en el ADNmt y de enfermedades asociadas ha crecido y ha generado
lo que hoy se podriacutea llamar como medicina mitocondrial comprendiendo bajo
esta designacioacuten tanto a las miopatiacuteas mitocondriales como a las citopatias y a las
encefalopatiacuteas mitocondriales 16
La gravedad y el espectro de las EM parece en un primer vistazo
desproporcionado respecto a la cantidad tan pequentildea de ADNmt en el genoma
humano si lo comparamos con la cantidad de ADN presente en el nuacutecleo celular
(alrededor del 01 corresponde al ADNmt unos 37 genes frente al 999
restante unos 24000 genes nucleares) Sin embargo este hecho se debe a que
todo el ADNmt es codificante mientras que en el nuclear existen muacuteltiples
intrones no codificantes de genes en la mitocondria existen menos mecanismos
de reparacioacuten geneacutetica de posibles mutaciones o errores de lectura que en el
nuacutecleo y a que en este orgaacutenulo existe una gran presencia de radicales libres8
A pesar de la importancia que las EM han adquirido uacuteltimamente y de ser
responsables de una considerable morbilidad hasta ahora no se han realizado
estudios exhaustivos sobre su prevalencia en la poblacioacuten general Las razones
son muacuteltiples complejidad de las manifestaciones cliacutenicas necesidad de biopsias
musculares para su diagnoacutestico (no siempre se pueden detectar las mutaciones
en muestras de sangre) necesidad de secuenciar todo el genoma mitocondrial
para poder localizar mutaciones no detectadas hasta ahora problemas eacuteticos
para realizar anaacutelisis geneacuteticos presintomaacuteticos en nintildeos diagnoacutestico erroacuteneo de
muchos pacientes al no ser atendidos en centros especializados etceacutetera
Actualmente maacutes de 200 alteraciones del genoma mitocondrial fueron descriptas
pero la verdadera incidencia y prevalencia de los desoacuterdenes mitocondriales es
desconocida Se estima que la incidencia de las enfermedades mitocondriales es
de 1 en 5000 nacimientos4 Seguacuten datos recientes provenientes de estudios
epidemioloacutegicos globales afectan a 1 de cada 8000 personas de la poblacioacuten
general10 Debido a esta frecuencia de casos son consideradas enfermedades
raras (ER) 17-23
Cuando hablamos de ER nos referimos a aquellas que afectan a pocos pacientes
(baja prevalencia) que presentan gran dificultad en su diagnoacutestico que no tienen
ninguna manifestacioacuten cliacutenica hasta que no aparecen los primeros siacutentomas que
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
25
no tienen tratamiento efectivo ni se conocen medidas para prevenirlas La
Organizacioacuten Mundial de la Salud (OMS) las define como de baja prevalencia ya
que afectan de 650 a 1000 personas por cada milloacuten de habitantes (11500 -
11000)24 Sin embargo en paiacuteses con leyes al respecto cada paiacutes establece ese
liacutemite de una forma variable Oficialmente se establece 7510000 para EEUU17
410000 para Japoacuten18 110000 para Australia19 y 510000 para la Unioacuten
Europea20
La OMS estima que existen actualmente unas 6000 ER o de baja prevalencia en
el mundo y solo 1300 se estaacuten investigando Generalmente son enfermedades
graves evolutivas y que suponen un riesgo de vida o de invalidez croacutenica24
En Argentina las ER han tomado visibilidad recientemente Al igual que en paiacuteses
con leyes debido a la motivacioacuten de grupos de pacientes se han conformado
asociaciones que les permiten aunar esfuerzos en la buacutesqueda de soluciones Asiacute
en el antildeo 2002 fue creado el Grupo de Enlace Investigacioacuten y Soporte de ER
(Geiser) El mencionado grupo es la primera organizacioacuten no gubernamental sin
fines de lucro dedicada a mejorar la calidad de vida de las personas que viven
con ER Con un espiriacutetu similar tambieacuten existe la Federacioacuten Argentina de
Enfermedades Poco Frecuentes (Fadepof) que se conforma de numerosas
asociaciones de pacientes 2526 En el antildeo 2009 se sancionoacute una ley sobre ER en
la ciudad autoacutenoma de Buenos Aires27 y en el antildeo 2011 se consiguioacute una ley
nacional28 En ambos casos lo que se ha conseguido es que las ER sean
incluidas en la cobertura de las Obras Sociales y el Programa Meacutedico Obligatorio
126- Tratamiento de las EM
Los tratamientos utilizados en las EM presentan todaviacutea una serie de
interrogantes y limitaciones Actualmente no se encuentra ninguno especiacutefico
establecido para estos trastornos siendo en gran parte de apoyo a fin de
modificar el proceso de la enfermedad Estos pueden incluir el uso de agentes
farmacoloacutegicos nutricionales yo la realizacioacuten de ejercicios fiacutesicos Puesto que no
hay tratamiento curativo en la actualidad los objetivos de este son aliviar los
siacutentomas y retrasar la progresioacuten de la enfermedad 21029
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
26
La farmacoterapia utiliza vitaminas y estaacute orientada a reforzar la funcioacuten de la
cadena respiratoria (usando las moleacuteculas endoacutegenas apropiadas) disminuir la
acumulacioacuten de metabolitos toacutexicos y la produccioacuten de radicales libres Las
vitaminas y cofactores son compuestos necesarios para que las reacciones
quiacutemicas produzcan la energiacutea necesaria para un funcionamiento eficiente de las
ceacutelulas Las vitaminas son esenciales en las reacciones metaboacutelicas en el cuerpo
como catalizadores enzimaacuteticos o como coenzimas que transportan grupos
quiacutemicos entre las enzimas tambieacuten en muchos de los complejos enzimaacuteticos de
la respiracioacuten mitocondrial y otras pertenecen al grupo de antioxidantes dado
que actuacutean eliminando los radicales libres (en los casos de bloqueo en la cadena
respiratoria donde se acumulan sustratos o metabolitos toacutexicos) que intervienen
como aceptores de electrones y previenen el envejecimiento mitocondrial Todas
las vitaminas necesarias son aportadas por una dieta normal en personas sanas y
los cofactores especiacuteficos son sintetizados por su cuerpo Dado que estos hechos
no suceden asiacute en aquellas personas que padecen trastornos mitocondriales es
por lo que el uso de suplementos de vitaminas y cofactores es ampliamente
probado en ellos Debido a la naturaleza variada de las EM algunas terapias
pueden ser uacutetiles en muchos pero no en todos los pacientes Estos compuestos
adicionales pueden servir posiblemente para mejorar la funcioacuten de la enzima y
dar como resultado una mayor eficiencia en la generacioacuten de energiacutea o como
antioxidantes retardando la progresioacuten de la enfermedad 31214 Las vitaminas se
utilizan en general en megadosis y son la riboflavina o vitamina B2 ya que forma
parte de la cadena respiratoria y de varias acil-CoA deshidrogenasas la tiamina o
vitamina B1 por actuar como cofactor del complejo piruvato deshidrogenasa la
biotina o vitamina B8 porque participa como cofactor de la piruvato carboxilasa el
aacutecido ascoacuterbico o vitamina C y el α-tocoferol o vitamina E ya que actuacutean como
antioxidantes la L-carnitina o vitamina B11 que transporta aacutecidos grasos de
cadena larga al interior de la mitocondria Como nutrientes se encuentra la
creatina por ser sustrato para la siacutentesis de fosfocreatina reservorio de energiacutea
en tejido muscular y cerebral y la coenzima Q10 o ubiquinona que participa en la
cadena respiratoria transportando electrones y eliminando radicales libres 361529
Sobre esta uacuteltima se estaacuten llevando a cabo ensayos cliacutenicos de fase 2 30
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
27
Estos tratamientos presentan aspectos controvertidos y hasta ahora no existen
estudios basados en evidencia cientiacutefica que permitan comprobar su eficacia y
seguridad La naturaleza variada de estas patologiacuteas ocasiona que algunos
beneficios sean poco previsibles 31
La eficacia del tratamiento farmacoterapeacuteutico variacutea de paciente a paciente
dependiendo del trastorno exacto y de la gravedad del mismo Como regla
general las personas con problemas leves tienden a responder mejor al
tratamiento que aquellos en los que son maacutes graves En algunas circunstancias
el tratamiento se puede adaptar especiacuteficamente para el paciente y estaacute
comprobado que es eficaz mientras que en otra circunstancia es empiacuterico lo
que significa que tiene sentido pero que el beneficio de la terapeacuteutica no es
evidente o comprobado para ser eficaz En otros casos el tratamiento puede ser
beneficioso evidenciaacutendose de inmediato la mejoriacutea en alguacuten trastorno o puede
ser que tarde varios meses en notarse o que nunca pueda ser observada la
mejoriacutea aunque esteacute siendo eficaz para retrasar la enfermedad Otros pacientes
puede que no se beneficien con la terapia El tratamiento debe ser adaptado por
el meacutedico para satisfacer las necesidades de cada paciente
Maacutes allaacute de la farmacoterapia para la EM tambieacuten hay tratamientos estaacutendares
para alguno de los siacutentomas como son los anticonvulsivantes para la epilepsia la
terapia fiacutesica para los problemas motrices etc 3101429
En definitiva en estos pacientes con EM se plantean una serie de medidas que
estaacuten orientadas a no sobrecargar la cadena respiratoria mitocondrial sobre la
base de una dieta la administracioacuten de vitaminas y suplementos y evitando
situaciones que produzcan un alto gasto energeacutetico y que puedan llevar a una
acidosis laacutectica tales como infecciones fiebre estreacutes ejercicio extenuante
ayuno deshidratacioacuten y la administracioacuten de algunos faacutermacos que pueden
presentar cierto riesgo de toxicidad para la mitocondria Como es el caso de
algunos antiepileacutepticos como el valproato soacutedico que inhibe la fosforilacioacuten
oxidativa y afecta a la oxidacioacuten de los aacutecidos grasos como asiacute tambieacuten los
barbituacutericos las hidantoiacutenas y algunos antivirales antibioacuteticos y anesteacutesicos
Evitar el ayuno es quizaacutes la parte maacutes importante del tratamiento para la mayoriacutea
de las personas con trastornos metaboacutelicos El ayuno significa no comer durante
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
28
periacuteodos prolongados de tiempo Existen tambieacuten terapias de mantenimiento
encaminadas a evitar y corregir las descompensaciones metaboacutelicas Por otra
parte se deben controlar los diferentes oacuterganos que pueden afectarse
progresivamente 3133
Una cuestioacuten a destacar de la farmacoterapia especiacutefica para EM es que tanto los
aspectos epidemioloacutegicos como los propios de la patologiacutea contribuyen a la falta
de intereacutes de la industria en la investigacioacuten y desarrollo (I+D) de faacutermacos
apropiados En algunos paiacuteses con leyes especiacuteficas para la falta de
disponibilidad medicamentos con estas caracteriacutesticas son llamados hueacuterfanos
(MH)17-20 cuyo abordaje es difiacutecil y complejo Para el caso de las EM al igual que
para otras ER se destacan el desconocimiento de la patogenia la dificultad de
llegar al diagnoacutestico los pocos centros especializados la carencia de estudios
epidemioloacutegicos exhaustivos la inexistencia de tratamientos especiacuteficos y la falta
de disponibilidad de presentaciones comerciales adecuadas entre otros 33-35
Los MH estaacuten definidos legalmente en EEUU Japoacuten Australia y la Unioacuten Europea como aquellos necesarios
para el diagnoacutestico y tratamiento de ER (17-20)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
29
CAPITULO 2 PROBLEMA Y OBJETIVOS
21- PROBLEMA
En nuestro paiacutes no se encuentran datos publicados sobre el nuacutemero de pacientes
afectados con EM ni de los tratamientos empleados Sin embargo en estudios
farmacoepidemioloacutegicos locales dirigidos por la Prof Dra Mazzieri del
Departamento de Farmacia de la Facultad de Ciencias Quiacutemicas de la UNC se
detectaron medicamentos no disponibles (MND) para estas patologiacuteas debido a
la inexistencia en el mercado de presentaciones en la dosis o composicioacuten
adecuada35 Ademaacutes desde el Servicio de Farmacia (SF) del Hospital Nacional
de Cliacutenicas (HNC) de la ciudad de Coacuterdoba se observoacute la dispensacioacuten de
medicamentos elaborados como magistrales para pacientes con EM
El HNC es un centro asistencial de 3er nivel cuyo SF cuenta con un aacuterea
adecuada para la elaboracioacuten de Formulaciones Farmaceacuteuticas (FF)
contemplando buenas praacutecticas de elaboracioacuten o GMP elaborando maacutes de 70
productos catalogados como MND yo hueacuterfanos de suma importancia para
brindar asistencia a los pacientes que los necesitan En este sentido el SF del
HNC desarrolla los medicamentos para resolver el problema de salud de un
paciente en particular
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
30
Es frecuente que muchas decisiones de Salud Puacuteblica se tomen a partir de datos
generales y que globalizan los problemas Este proceso permite planificaciones
sencillas y aparentemente homogeacuteneas solo a corto plazo ya que no tienen en
cuenta las condiciones locales que influyen de manera determinante en cualquier
problema sanitario a abordar
Dentro del escenario descripto es que se consideroacute importante llevar a cabo una
investigacioacuten de campo local
Ademaacutes con el fin de identificar MND para EM este estudio incluyoacute un anaacutelisis de
la disponibilidad de los faacutermacos prescriptos en Argentina y en otros paiacuteses de
referencia tal como Brasil Bolivia Chile EEUU Italia Peruacute y en la Unioacuten
Europea
22- OBJETIVOS
221- Objetivo general
Realizar un estudio farmacoepidemioloacutegico descriptivo de los tratamientos
utilizados en EM en los pacientes atendidos en el SF del HNC de la ciudad
de Coacuterdoba
222- Objetivos especiacuteficos
Poner en evidencia la cantidad de pacientes con EM bajo tratamiento
farmacoloacutegico que se atienden en la ciudad de Coacuterdoba y que retiran
medicamentos en el SF del HNC
Describir las caracteriacutesticas demograacuteficas y cliacutenicas de los pacientes con
EM y los tratamientos que reciben
Identificar MND para EM en Argentina y paiacuteses de referencia
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
31
CAPITULO 3 METODOLOGIacuteA
31- LOS ESTUDIOS DE UTILIZACIOacuteN DE MEDICAMENTOS EN EL
CONTEXTO DE LA FARMACOEPIDEMIOLOGIacuteA
La realizacioacuten de este proyecto supone contar con un meacutetodo adecuado
proporcionado por la farmacoepidemiologiacutea ciencia que estudia el uso y el
impacto de los medicamentos en las poblaciones y que resulta de la conjuncioacuten
de la farmacologiacutea cliacutenica y de la epidemiologiacutea La primera estudia los efectos de
los medicamentos en los humanos y la segunda presta el meacutetodo37-42
Para estudiar el uso de los medicamentos en la poblacioacuten la
farmacoepidemiologiacutea propone herramientas uacutetiles como son los estudios de
utilizacioacuten de medicamentos (EUM) La OMS los definioacute como aquellos que tienen
como objetivo de anaacutelisis la comercializacioacuten distribucioacuten prescripcioacuten y uso de
medicamentos en una sociedad con acento especial sobre las consecuencias
meacutedicas sociales y econoacutemicas resultantes En general se desarrollan con la
finalidad de obtener informacioacuten sobre la praacutectica terapeacuteutica habitual y mejorar la
atencioacuten sanitaria de la poblacioacuten a traveacutes del uso racional de los medicamentos
Los EUM pueden aportar informacioacuten sobre cualquiera de los eslabones de la
cadena terapeacuteutica del faacutermaco desde la autorizacioacuten y el registro hasta su uso
por el paciente involucrando las diferentes etapas del suministro 38-43
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
32
Los EUM son estudios observacionales ya que proporcionan una descripcioacuten
sobre coacutemo se estaacuten utilizando los medicamentos en un contexto y en un
momento dado Los Servicios de Farmacia institucionales (de centros
asistenciales puacuteblicos o privados como hospitales cliacutenicas dispensarios etc)
son un punto estrateacutegico para la realizacioacuten de EUM ya que trabajan integrados
al equipo de salud y a los otros servicios cliacutenicos de la institucioacuten y cuentan con
profesionales farmaceacuteuticos en funciones asistenciales 38-43
32- TIPO DE ESTUDIO
Los tipos de estudios en farmacoepidemiologia tienen diferentes clasificaciones
una de ellas es seguacuten la clase de medios utilizados para obtener los datos
documental de campo o experimental 3841
Investigacioacuten documental es la que obtiene informacioacuten a traveacutes de
fuentes de caraacutecter documental o sea en documentos de cualquier
especie
Investigacioacuten de campo se apoya en informaciones que provienen de
entrevistas cuestionarios encuestas y observaciones y se realiza en el
propio sitio donde se encuentra el objeto de estudio
Investigacioacuten experimental es la que se encuentra dirigida a modificar la
realidad con el propoacutesito de crear el fenoacutemeno mismo que se indaga y asiacute
poder observarlo su informacioacuten la obtiene de la actividad intencional
realizada por el investigador
Por otro lado cuando no se realizan intervenciones sobre el factor estudiado
estamos ante los estudios observacionales que pueden clasificarse en 3841
Descriptivos o exploratorios sirven para formular las primeras hipoacutetesis
Analiacuteticos o explicativos para confirmar hipoacutetesis planteadas
En cualquiera de los dos casos si no existe secuencia temporal o sea la
identificacioacuten del suceso y de los factores se realiza en el mismo momento los
estudios se denominan transversales o de prevalencia Para el caso en que si
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
33
existe secuencia temporal se los llama longitudinales Estos a su vez pueden ser
prospectivos cuando se parte de la identificacioacuten de existencia o no de una causa
posible y se investiga la posterior aparicioacuten de un efecto nos encontramos ante
estudios de cohortes estudios de utilizacioacuten de medicamentos farmacovigilancia
etc o retrospectivos cuando por el contrario partimos de la identificacioacuten del
efecto y se investiga retrospectivamente la exposicioacuten a determinados posibles
factores de riesgo nos encontramos ante estudios caso-control estudios de
utilizacioacuten de medicamentos farmacovigilancia etc 3841
Teniendo en cuenta lo arriba explicado para cumplir con los objetivos propuestos
en nuestro estudio se disentildeoacute un estudio de campo observacional descriptivo
retrospectivo Participaron en la investigacioacuten profesionales del SF del HNC en
forma integrada con meacutedicos del mismo hospital del Centro de Enfermedades
Metaboacutelicas de Coacuterdoba (CEMECO) del Hospital de Nintildeos de la Santiacutesima
Trinidad (HN) y de consultorios privados (CP)
33- FUENTES DE DATOS Y PERIacuteODO DE ESTUDIO
Las fuentes de datos utilizadas fueron de diferente procedencia siendo el punto de
partida las recetas recibidas en el SF del HNC De alliacute se obtuvo un listado de 25
pacientes con diagnoacutestico presuntivo de EM y que retiraron medicamentos
magistrales entre abril del 2010 y diciembre del 2011 como asiacute tambieacuten los datos
correspondientes a los meacutedicos tratantes Una vez seleccionada la poblacioacuten de
estudio se pudo conocer queacute pacientes eran atendidos en la ciudad de Coacuterdoba y
contactar a los profesionales involucrados para entrevistarlos a fin de acceder a la
informacioacuten contenida en las historias cliacutenicas de los pacientes con diagnoacutestico de
EM
34- POBLACIOacuteN Y CRITERIOS DE INCLUSIOacuteN
Para los estudios farmacoepidemioloacutegicos la poblacioacuten o universo puede estar
representado por pacientes profesionales hospitales o centros sanitarios y
medicamentos y puede ser finita o infinita seguacuten se estudie toda la poblacioacuten o
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
34
una parte representativa de la misma muestra mediante la realizacioacuten de un
muestreo
Para nuestro trabajo de campo la poblacioacuten de estudio se definioacute usando un
muestro por conveniencia en el cual se seleccionaron directa e
intencionadamente los individuos de la poblacioacuten por tener faacutecil acceso a
ellos4445
Los criterios de inclusioacuten del estudio contemplaron a pacientes con diagnoacutestico
definitivo de EM y que fueran atendidos en la ciudad de Coacuterdoba Por lo tanto
cuando se aplicaron estos criterios a los 25 pacientes que retiraron medicamentos
del SF del HNC el no cumplimiento del primer requisito excluyoacute a 2 pacientes y
del segundo a 6 lo que permitioacute seguir trabajando con una muestra final de 17
individuos
35- REGISTRO O TOMA DE DATOS
Para recoger y sistematizar la informacioacuten de los pacientes y sus tratamientos se
disentildeoacute una planilla la cual contemploacute los resguardos eacuteticos de confidencialidad de
datos La mencionada planilla (Figura 2) permitioacute el registro de las siguientes
variables a estudiar
Datos demograacuteficos del paciente como el sexo (femenino y masculino) la
edad (0-3 antildeos 4-11 antildeos 12-25 antildeos 26-40 antildeos 41-60 antildeos) y la
procedencia (Coacuterdoba capital interior de Coacuterdoba interior del paiacutes)
Diagnoacutestico principal patologiacuteas concomitantes antecedentes patoloacutegicos
familiares (trastornos neuroloacutegicos y motrices) pruebas diagnoacutesticas
realizadas fechas de primera consulta y de diagnoacutestico final
Tratamientos farmacoloacutegicos prescriptos detallando nombre geneacuterico del
ingrediente farmaceacuteutico activo (IFA) dosis frecuencia viacutea de
administracioacuten e indicaciones
Profesional prescriptor o tratante y lugar de trabajo
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
35
Observaciones que fueron consideradas de importancia
ID DIAGNOS
TICO
MEacuteDICO E1 E2 T1 PROCE
DENCIA
TRATA
MIENTO
B AM C SINTO
MAS
ANTECE
DENTES
E1= edad al comienzo de los siacutentomas E2= edad al confirmar el diagnoacutestico T1= tiempo entre comienzo
de los siacutentomas y el diagnoacutestico AM= alteracioacuten en las mitocondrias C= convulsiones B= biopsia de
muacutesculo
Figura 2 Modelo de Planilla de Registro de Datos
36-ANAacuteLISIS DE LA DISPONIBILIDAD LOCAL E INTERNACIONAL
La confirmacioacuten de la disponibilidad de los medicamentos prescriptos se llevoacute a
cabo en varias etapas En la primera se clasificaron los grupos terapeacuteuticos de
cada faacutermaco o IFA seguacuten el coacutedigo Anatomo-Terapeacuteutico-Quiacutemico propuesto
por la OMS (ATC por sus siglas en ingleacutes) 46 En la segunda se determinoacute la
disponibilidad de los medicamentos prescriptos en Argentina Para lo cual en
primer lugar se investigoacute si estaban registrados y autorizados en nuestro paiacutes
mediante la consulta a la base de datos en liacutenea de la Administracioacuten Nacional de
Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica (ANMAT) 47 (figuras 3 y 4)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
36
Figura 3 Pantalla web de la Paacutegina Principal de ANMAT
r
Figura 4 Pantalla web para la consulta sobre medicamentos autorizados por
ANMAT
Luego para saber si se estaban comercializando efectivamente se consultoacute por
un lado la lista de medicamentos oficialmente comercializados (LOMAC) 48
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
37
disponible en la paacutegina web de ANMAT (Figura 5) y por otro lado se contactoacute en
forma directa (teleacutefono o e-mail) a los laboratorios autorizados
Figura 5 Pantalla web de consulta del LOMAC
En la tercera etapa se seleccionaron aquellos medicamentos con problemas de
disponibilidad en Argentina y se comparoacute con su situacioacuten a nivel internacional
Con este fin se examinaron sus registros de autorizacioacuten en las agencias
reguladoras de Brasil49 Bolivia50 Chile51 Estados Unidos52 Italia53 Peruacute54 y la
Unioacuten Europea55
37-PROCESAMIENTO Y ANAacuteLISIS DE LA INFORMACIOacuteN
La informacioacuten finalmente obtenida se ingresoacute en una base de datos y se
calcularon los indicadores descriptivos baacutesicos de cada variable (distribucioacuten de
frecuencias) En ambos casos se utilizoacute el Microsoft Office Excel 2007
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
38
CAPIacuteTULO 4 RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
El resultado de los casos analizados es de relevancia para un diagnoacutestico que
deja evidencia documentada y sistematizada de los datos demograacuteficos cliacutenicos y
farmacoterapeacuteuticos de los pacientes con EM en Coacuterdoba Si bien este estudio ha
registrado una muestra acotada a un SF hospitalario seguacuten datos aportados por
el CEMECO institucioacuten que nuclea a la mayoriacutea de los casos con EM el 70 de
los pacientes que atienden acuden al SF del HNC para obtener la medicacioacuten
prescripta Por lo tanto los resultados obtenidos dan una idea preliminar de la
prevalencia de la enfermedad en el aacutembito citado y de las posibilidades de
disponer de la farmacoterapia sugerida En el SF del HNC durante el 2011 se
dispensaron medicamentos magistrales para 2170 pacientes ambulatorios54 pero
solo 17 (08) teniacutean diagnoacutestico confirmado de EM lo que reflejariacutea una baja
prevalencia Aunque pueda parecer prematura la comparacioacuten es de hacer notar
que esta caracteriacutestica epidemioloacutegica es comuacuten a otros registros publicados en la
literatura internacional 345759
Entre los 17 pacientes incluidos en el estudio se encontraron 10 mujeres (59) y
7 varones (41) La edad media a diciembre de 2011 fue de 30 antildeos con un
amplio rango etario entre 4 y 60 antildeos (Tabla 2)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
39
Tabla 2 Distribucioacuten de pacientes con diagnoacutestico de EM por edad
Rango de edades (antildeos) Ndeg de pacientes ()
0 y 3 0 (0)
4 y 11 5 (29)
12 y 25 2 (12)
26 y 40 7 (41)
41 y 60 3 (18)
Edad a diciembre de 2011 EM enfermedad mitocondrial
Su distribucioacuten seguacuten su lugar de origen mostroacute que 14 (82) proveniacutean de la
provincia de Coacuterdoba distribuidos en partes iguales tanto para capital e interior
(Cruz del Eje San Pedro Norte La Falda Villa Allende Villa Dolores Santa Rosa
de Calamuchita Potrero de Garay) Los 3 pacientes restantes (18) eran
oriundos del interior del paiacutes (San Luis Misiones y La Rioja) Esta migracioacuten
puede explicarse por la falta de especialistas en estas enfermedades de baja
prevalencia en algunos lugares La mencionada situacioacuten obliga a los afectados a
trasladarse o deambular en busca de profesionales calificados situacioacuten
frecuentemente comentada en literatura especiacutefica 416345759
En referencia a la informacioacuten disponible sobre antecedentes familiares
relacionados a EM (Graacutefico 1) las HC mostraron que en 4 casos (24) no habiacutea
ninguna patologiacutea relacionada en 5 (29) faltaban datos en 1 (6) se encontroacute
historial de fiebre reumaacutetica y en 7 (41) los antecedentes eran referidos a
trastornos neuroloacutegicos y motrices entre los cuales se encontraron
-Caso 1 hermano que sufrioacute convulsiones febriles y hermana que sufre
hipoacusia unilateral
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
40
-Caso 2 tiacuteo paterno con ataxia y disartria a los 28 antildeos prima paterna de 4 antildeos
autista tiacuteo materno con retraso mental y tres hermanos sanos
-Caso 3 hermano fallecido a los 9 meses por metabolopatiacutea siacutendrome de Reye
hermana fallecida a los 4 antildeos con tumor de Wilmus y hermano de 6 antildeos que
sufrioacute convulsiones febriles
-Casos 4 5 6 y 7 hermanos tiacuteos primos con ptosis palpebral
Graacutefico 1 Antecedentes patoloacutegicos familiares
Entre los signos y siacutentomas evaluados que contribuyeron al diagnoacutestico se
registraron ataxia (n=2 12) convulsiones (n=3 18) fatiga (n=9 53) ptosis
palpebral (n=8 47) hipo e hiperreflexia (n=2 12) hipotoniacutea global (n=5 29)
y nefromegalia (n=1 6) (Graacutefico 2) Las situaciones mencionadas estaacuten
descriptas como parte de las consideraciones para la sospecha de EM 1558
Confirmando que entre las manifestaciones cliacutenicas maacutes comunes se encuentran
una o varias de las siguientes desoacuterdenes motores accidentes
cerebrovasculares convulsiones demencia intolerancia al ejercicio miopatiacutea
ptosis oftalmoplejiacutea retinopatiacutea pigmentaria atrofia oacuteptica ceguera sordera
cardiomiopatiacutea disfunciones hepaacuteticas y pancreaacuteticas diabetes defectos de
crecimiento anemia sideroblaacutestica pseudo obstruccioacuten intestinal nefropatiacuteas
41
624
29
trastornos neuroloacutegicos y motrices
fiebre reumaacutetica
sin antecedentes
sin datos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
41
acidosis metaboacutelica y otras maacutes secundarias El sistema nervioso es el afectado
con mayor frecuencia (en aproximadamente el 45 de los nintildeos) 111632
Graacutefico 2 Fundamentos Diagnoacutesticos
La revisioacuten de los diagnoacutesticos especiacuteficos de EM mostroacute 5 tipos de estas
patologiacuteas a saber encefalomiopatiacutea mitocondrial (n=2 12) miopatiacutea
mitocondrial (n=2 12) glutaacutericoaciduria tipo II (n=3 18) acidosis metaboacutelica
(n=1 6) y oftalmoplejiacutea progresiva (n=8 47) En 1 paciente (6) el tipo de EM
no estaba definido auacuten (Graacutefico 3)
71
1218
5347
126
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
42
Graacutefico 3 Diagnoacutesticos especiacuteficos
Respecto a los diagnoacutesticos especiacuteficos encontrados en este trabajo se destaca
como aspecto comuacuten a otros la dificultad para clasificarlos y para confirmarlos
Para confirmar los diagnoacutesticos descriptos se identificoacute en las HC la realizacioacuten
de diferentes pruebas de laboratorio y de anatomiacutea patoloacutegica que sirvieron para
evidenciar determinantes especiacuteficos de las EM Entre estos uacuteltimos se destaca la
biopsia de muacutesculo esqueleacutetico tentildeida con tricromo de Gomori que como se
expresoacute maacutes arriba es la piedra angular para el diagnoacutestico de patologiacutea
mitocondrial donde se evidencia con mucha frecuencia la presencia de FRR
(acumulacioacuten de mitocondrias anormales en tamantildeo y nuacutemero) Este hallazgo
patognomoacutenico en nuestro estudio se le practicoacute a 12 (71) pacientes de los
cuales 7 (58) presentaron FRR y 10 (59) alteracioacuten en las mitocondrias
(Graacutefico 2)
Las caracteriacutesticas especiacuteficas de EM son difiacuteciles de clasificar ya que pueden
presentar una amplia variedad de siacutentomas y signos que hasta ahora no se han
podido correlacionar a fenotipos cliacutenicos puros o preconcebidos Un gran nuacutemero
de autores en la bibliografiacutea consultada describe que una misma anomaliacutea
bioquiacutemica o molecular se asocia con diferentes fenotipos cliacutenicos un mismo
fenotipo cliacutenico puede obedecer a anomaliacuteas bioquiacutemicas o moleculares
46
18
12
12
6
6
oftalmoplejiacutea progresiva
glutaacutericoaciduria tipo II
encefalomiopatiacutea mitocondrial
miopatiacutea mitocondrial
acidosis metaboacutelica
sin definir
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
43
diferentes la severidad de la afectacioacuten cliacutenica no se correlaciona con la
intensidad del deacuteficit bioquiacutemico y por ultimo un oacutergano afectado bioquiacutemica y
molecularmente puede que se mantenga cliacutenicamente silente en un determinado
momento hasta que manifieste su disfuncioacuten al evolucionar el proceso4611131660
A pesar de los avances en el conocimiento de la enfermedad en muchos casos
no se llega al diagnoacutestico especiacutefico debido a que la mayoriacutea de los hospitales no
cuenta con un laboratorio especializado para enfermedades metaboacutelicas y por lo
tanto se realizan solamente las pruebas maacutes baacutesicas Sin embargo es posible el
enviacuteo de las muestras a otro laboratorio ya sea dentro o fuera del paiacutes
Otro dato encontrado en el estudio que refuerza el problema de la dificultad en
realizar los diagnoacutesticos es el tiempo transcurrido hasta su confirmacioacuten final Si
bien el 53 de los pacientes (n=9) comenzoacute con los siacutentomas antes de los 12
antildeos el diagnoacutestico definitivo pudo ser verificado posteriormente entre los 13 y 25
antildeos en la mayoriacutea de los casos (Tabla 3)
Tabla 3 Edades de comienzo de siacutentomas y de confirmacioacuten del diagnoacutestico de EM
Rango de edades
(antildeos)
Ndeg de pacientes () con
siacutentomas
Ndeg de pacientes () con
diagnoacutestico confirmado
0 a 1 6 (35) 1 (6)
2 a 12 3 (18) 4 (24)
13 a 25 5 (29) 2 (12)
26 a 40 2 (12) 5 (29)
41 a 60 1 (6) 3 (18)
Edad en la que comenzaron los siacutentomas EM enfermedad mitocondrial
A pesar de contar inicialmente con datos orientativos para la mayoriacutea de los
pacientes (n=12 71) se observoacute que el tiempo transcurrido hasta el diagnoacutestico
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
44
definitivo fue prolongado Por ejemplo de 6 pacientes que comenzaron con los
siacutentomas antes del antildeo soacutelo uno fue diagnosticado en ese antildeo (Graacutefico 4)
Graacutefico 4 Tiempo entre el 1deg siacutentoma y el diagnoacutestico definitivo
Este hecho que cobra auacuten maacutes relevancia si tenemos presente que la disfuncioacuten
de la cadena respiratoria mitocondrial es responsable de una gran variedad de
enfermedades tempranas por lo que una deteccioacuten precoz contribuiriacutea a evitar o
disminuir complicaciones posteriores3260
Cuando se analizaron los tratamientos farmacoloacutegicos instaurados a los pacientes
con EM confirmada se encontroacute a la riboflavina la L-carnitina la coenzima Q10
la tiamina la biotina la vitamina C el aacutecido foacutelico y a otros complejos vitamiacutenicos
En la Tabla 5 se detallan cada uno de ellos y las pautas de tratamiento
3 meses a 1 antildeo
1 a 5 antildeos 5 a 10 antildeos 10 a 16 antildeos
sin diagnostico
1=6
6=35
5=29
3=18
2=12
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
45
Tabla 5 IFA prescriptos pautas y cantidad de pacientes involucrados
IFA prescripto
(ATC)44
Pautas de
tratamiento
dosis frecuencia viacutea
Ndeg de pacientes ()
Riboflavina
(A11HA04)
50mg6812hsoral 12 (71)
CoenzimaQ10
(C01EB09)
100mg8hsoral
300mg24 hsoral
11 (64)
Tiamina (A11DA01) 100mg8hsoral
300mg24hsoral
10 (59)
Carnitina (A16AA01) 50mg-
1g681224hsoral
4 (24)
Aacutecido Foacutelico
(B03BB01)
1mg24hsoral 1 (6)
Multivitamiacutenicos Seguacuten caso 10 (59)
Otros(comorbilidad) Seguacuten caso 10 (59)
Acetil cisteiacutena amoxicilina ampicilina ceftriaxona enalapril fenobarbital
gentamicina lorazepam metilfenidato sulfato de hierro
IFA ingrediente farmaceacuteutico activo
A excepcioacuten de creatina y aacutecido lipoico los faacutermacos prescriptos por los meacutedicos
del HN y de CP y los dispensados en el SF del HNC como sus pautas de
tratamiento fueron coincidentes con lo descripto en literatura 1415
Algunos autores plantean que aunque en ciertos casos no haya evidencias
suficientes estos faacutermacos son necesarios en EM porque podriacutean encontrarse
disminuidos315 El principal propoacutesito de instaurar este tipo de tratamiento reside
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
46
en disminuir los siacutentomas para mejorar la calidad de vida de los pacientes En
contraste con el espectacular progreso en la comprensioacuten de las bases
bioquiacutemicas y moleculares de las EM lamentablemente todaviacutea existen
limitaciones en la posibilidades para tratarlas 31531
Por otra parte y si bien no fue un propoacutesito de este trabajo cabe destacar que de
lo registrado en las HC y de lo dialogado con los meacutedicos responsables se
pueden resaltar algunos aspectos referidos a la evolucioacuten de los pacientes en
relacioacuten al tratamiento farmacoloacutegico instaurado En el caso de los nintildeos se
describen mejoriacuteas a nivel de maduracioacuten psicomotriz (comienzan a sentarse
sostener la cabeza caminar hablar) En el caso de los adultos la mejoriacutea se veiacutea
reflejada en un mayor movimiento de las piernas una menor fatiga y la
consecuente posibilidad de realizar ejercicios Sin embargo tanto nintildeos como
adultos se encuentran polimedicados por lo que no seriacutea posible atribuir la
mejoriacutea a un faacutermaco en particular
Ademaacutes de los medicamentos especiacuteficos para EM se identificaron otros
empleados como tratamientos estaacutendares para alguno de los siacutentomas yo para
patologiacuteas concomitantes como el sulfato de hierro para casos de anemia
enalapril para pacientes que presentaron hipertensioacuten metilfenidato para
trastornos por deacuteficit de atencioacuten con hiperactividad acetil cisteiacutena para nintildeos con
afecciones respiratorias productivas lorazepan para pacientes que sufriacutean de
insomnio o ansiedad fenobarbital oacute aacutecido valproico para casos que presentaron
convulsiones yo hiperexcitacioacuten y antibioacuteticos como amoxicilina ampicilina
gentamicina y ceftriaxona para tratar diferentes patologiacuteas infecciosas
respiratorias generalmente
En el Anexo 2 se encuentra toda la informacioacuten demograacutefica cliacutenica y terapeacuteutica
recolectada de los pacientes estudiados
Para conocer la disponibilidad en Argentina de la farmacoterapia especiacutefica de
EM se consultoacute la disponibilidad en ANMAT (medicamentos registrados y
medicamentos actualmente comercializados) 4748 De este anaacutelisis se encontroacute lo
siguiente para cada medicamento
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
47
Riboflavina existiacutean 180 productos autorizados en los que estaba combinada con
enzimas con minerales u otras vitaminas Las concentraciones variaban entre
040mg y 32mg Las formas farmaceacuteuticas eran inyectables comprimidos
grageas caacutepsulas polvos granulados y soluciones
Tiamina habiacutea 314 productos autorizados combinada ya sea con
antiinflamatorios corticoides otras vitaminas y minerales Las formas
farmaceacuteuticas eran comprimidos soluciones caacutepsulas grageas e inyectables
Las concentraciones de tiamina en estos productos fueron entre 018mg y 250mg
En dos presentaciones que estaban canceladas se encontraba como
medicamento monodroga a concentraciones de 100mg y 250mg en comprimidos
y una no cancelada en inyectable de 100mg En 4 presentaciones se encontraba
como sulbutiamina en grageas de 20mg y 200mg En una presentacioacuten en forma
de granulado con cancelacioacuten en traacutemite y sin vigencia se encontraban ambas
riboflavina 100mg y tiamina 500mg
Coenzima Q10 se encontraron 33 presentaciones autorizadas del IFA En 2
presentaciones como medicamento monodroga en concentraciones de 30 y 50
mg que fueron canceladas en el 2004 y en una inyectable IM de 0012mg auacuten
vigente En los demaacutes productos estaba en comprimidos caacutepsulas y polvo
granulado en concentraciones entre 10mg y 100 mg vigentes solo16
Aacutecido Foacutelico habiacutea 270 productos autorizados como medicamento monodroga o
en combinacioacuten con otros IFA Las formas farmaceacuteuticas identificadas fueron en
comprimidos caacutepsulas grageas soluciones e inyectables Las concentraciones
variaban entre 002mg y 15mg
Carnitina existiacutean 71 productos registrados como medicamento monodroga o
combinada con otros IFA Las presentaciones disponibles eran soluciones
comprimidos e inyectables Las concentraciones eran entre 143mg y 1g
En la tabla 6 se resume el anaacutelisis de disponibilidad realizado para Argentina
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
48
Tabla 6 Disponibilidad Nacional seguacuten ANMAT47 y LOMAC48
IFA Ndeg de Productos registrados
Composicioacuten del
medicamento
Concentracioacuten (mg)
Forma Farmaceacuteutica
Ndeg de Productos
Riboflavina 180 Combinada con enzimas
minerales yo vitaminas
007849 - 0409 - 1- 2 - 25 -275 -
3- 5- 15 - 32
Inyectables comprimidos
grageas caacutepsulas polvos granulados
soluciones
31
0 Monodroga - - 0
Tiamina 313 Combinada con antiinflamatorios
corticoides vitaminas yo
minerales
0178ndash0523ndash25-5-15-25-30-40-50-97 -100 -170-250- 500
Comprimidos soluciones
grageas inyectables
4
1 Monodroga 100 Inyectable 1
Coenzima Q10
32 Combinada 10ndash15ndash30-60-100
Comprimidos caacutepsulas polvo
granulado
1
1 Monodroga 0012 Inyectable 0
Acido Foacutelico
190 Combinado 002226- 01-02-07-1-2-25-5-
75-10- 15
Comprimidos caacutepsulas grageas
soluciones inyectables
48
80 Monodroga 08-1-4-5-10-1000
Comprimidos caacutepsulas grageas
soluciones inyectables
41
Carnitina 23 Combinado 143 -100-500- 1000
Comprimidos soluciones inyectables
0
48 Monodroga 1-500-1000 Comprimidos soluciones inyectables
3
ANMAT Administracioacuten Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica LOMAC Listado oficial de medicamentos actualmente comercializado
Vigentes a diciembre de 2011
Problemas de disponibilidad
En 4 presentaciones se encuentra como sulbutiamina de 20 y 200 mg (vigente soacutelo la de 200mg)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
49
De este anaacutelisis y en comparacioacuten con las dosis y formas farmaceacuteuticas
prescriptas para los pacientes (ver tabla 5) se desprende que los MND en
Argentina son riboflavina 50mg tiamina 100mg y 300mg y coenzima Q10 100mg
y 300mg En los casos mencionados la causa de la no disponibilidad se relaciona
con la falta de registro como medicamento que contenga solo un IFA el que nos
interesa (medicamento monodroga) yo en las dosis necesarias para los pacientes
con EM 4748
La necesidad de los MND identificados quedoacute reflejada en la cantidad de
pacientes que los necesitaron ya que el 71 (n=12) teniacutea indicada riboflavina el
64 (n=11) coenzima Q10 y el 59 (n=10) tiamina (ver tabla 5) En el
Departamento de Elaboracioacuten de Formulaciones Farmaceacuteuticas del SF del HNC
la riboflavina la coenzima Q10 y la tiamina son elaborados como medicamentos
magistrales en forma de caacutepsulas en las concentraciones requeridas por los
meacutedicos para el tratamiento De este modo los pacientes con EM pudieron
disponer de la medicacioacuten adecuada
Si bien tenemos presente que en la actualidad la elaboracioacuten de medicamentos
estaacute en manos de los grandes laboratorios farmaceacuteuticos que la terapeacuteutica con
medicamentos es una praacutectica muy difundida usada y aceptada por los
profesionales y por la poblacioacuten en general y que existen numerosos y grandes
avances cientiacuteficos en cuanto al desarrollo de nuevas foacutermulas auacuten hoy se
observan enfermedades o patologiacuteas para las cuales no existe un tratamiento
farmacoloacutegico adecuado disponible ya sea por no encontrarse la dosis necesaria
o por no comercializarse el medicamento en el mercado por tratarse como ya se
mencionoacute de una ER 6162
Existen numerosas situaciones en las que se justifica que el farmaceacuteutico
hospitalario asuma la elaboracioacuten de formulaciones magistrales como una
solucioacuten alternativa a la problemaacutetica planteada siempre que se cumplan las
buenas praacutecticas de elaboracioacuten y se fundamente en criterios farmaceacuteuticos y
terapeacuteuticos basados en evidencia cientiacutefica6465Cabe recordar que las
formulaciones magistrales son las que se elaboran para un paciente
individualizado por el farmaceacuteutico en el laboratorio de su farmacia seguacuten
prescripcioacuten facultativa
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
50
En este contexto cobra mayor relevancia la Ley Nacional 26688 de Salud
Puacuteblica62 que declara de intereacutes nacional la investigacioacuten y produccioacuten puacuteblica de
medicamentos materias primas para la produccioacuten de medicamentos vacunas y
productos meacutedicos Dicha ley en el artiacuteculo 6ordm inciso e) tiene entre sus objetivos
el de promover la investigacioacuten desarrollo y produccioacuten de medicamentos
hueacuterfanos y en el artiacuteculo 10ordm contempla la elaboracioacuten en farmacias
hospitalarias bajo el control de las respectivas jurisdicciones
El anaacutelisis a nivel internacional se realizoacute para los tres MND identificados en el
estudio en paiacuteses con diferentes reglamentaciones y poliacuteticas sanitarias A
continuacioacuten se describe lo encontrado en cada uno de ellos
En Brasil49 se encontraron 290 productos conteniendo riboflavina como parte de
complejos vitamiacutenicos en caacutepsulas comprimidos y soluciones orales Respecto a
tiamina se identificaron 53 medicamentos contenieacutendola como multicomponente
en comprimidos capsulas o inyectables Sobre coenzima Q10 no se encontroacute
informacioacuten Las dosis de los IFA no estaban especificadas en la paacutegina web
consultada
En Bolivia50 no habiacutea nada registrado con riboflavina y coenzima Q Tiamina se
encontroacute como medicamento monodroga en inyectable de 100 mg y en
comprimidos de 300 mg
En Chile51 riboflavina estaba registrada en 5 productos en uno como
medicamento monodroga en comprimidos de 10 mg en tres complejos
conjuntamente con tiamina en comprimidos y en uno con otros IFA en forma de
caacutepsulas comprimidos y jarabe Para coenzima Q10 se encontraron 9
presentaciones 6 en crema y 3 en caacutepsulas blandas de 30 mg En cuanto a
tiamina se encontroacute en 7 productos 2 complejos y en 5 como medicamento
monodroga en comprimidos de 10 mg e inyectable de 30 mg
En Estados Unidos52 estaban registrados 14 complejos vitamiacutenicos que
conteniacutean riboflavina tiamina y otros IFA cuya presentacioacuten era en inyectables y
las concentraciones oscilaban entre 1mg y 36 mg Para tiamina existiacutean dos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
51
medicamentos en los que se la encontraba como medicamento monodroga
inyectable y en concentracioacuten de 100 o 200 mgml
En Italia53 se encontraron 5 complejos con riboflavina en comprimidos
efervescente inyectable IM o en unguumlento oftaacutelmico sin datos de las
concentraciones Para coenzima Q10 se encontraron 6 presentaciones como
medicamento monodroga en concentracioacuten de 50 mg en caacutepsulas y en polvo
para uso oral Para tiamina se encontraron 10 presentaciones de las cuales en 4
estaba como medicamento monodroga 3 en inyectable y 1 en comprimidos de
300mg de los 6 restantes en 2 estaba combinada con riboflavina ademaacutes de
otros IFA las presentaciones eran comprimidos caacutepsulas inyectables y polvos
para uso oral no se encontraron concentraciones
En Peruacute54 estaban registrados 289 complejos conteniendo riboflavina En cuanto
a coenzima Q10 se encontraron 12 productos 5 como medicamento monodroga
en caacutepsulas de concentracioacuten 10mg 30mg y 100mg y el resto como
polivitamiacutenico en forma de caacutepsulas comprimidos y polvo oral Para tiamina
existiacutean 321 productos tres como monodroga un inyectable de 200mg y los
otros dos en tabletas de 100mg y 300mg y en los otros 318 en complejos como
jarabes comprimidos inyectables e incluso en emulsioacuten
En la Unioacuten Europea55 no se encontraron registros ni para riboflavina ni para
coenzima Q10 ni para tiamina
En las Tablas 7 a 9 se resume la informacioacuten descripta maacutes arriba para
riboflavina coenzima Q 10 y tiamina respectivamente
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
52
Tabla 7 Disponibilidad internacional de riboflavina
RIBOFLAVINA
PAIS (Agencia
reguladora)
Ndeg de Productos registrados
Composicioacuten del
Medicamento
Concentracioacuten (mg)
Forma Farmaceacuteutica
Brasil (ANVISA)
290 Asociacioacuten sd Caacutepsulas comprimidos solucioacuten oral
Bolivia (UNIMED)
0 - - -
Chile (ISP) 5 Monodroga 10 Comprimidos
3 Asociacioacuten sd
1 Asociacioacuten sd
EEUU (FDA)
14 Asociacioacuten 14 Inyectable
Italia (AIFA)
5 Asociacioacuten sd sd
Peruacute (PERUDIS)
289 Asociacioacuten sd sd
Unioacuten Europea
(EMA)
0 - - -
ANVISA Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria UNIMED Unidad de Medicamentos y Tecnologiacutea ISP Instituto de Salud Puacuteblica FDA Food and Drug Administration AIFA Agencia Italiana del Faacutermaco PERUDIS Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos EMA European Medicines Agencysd sin datos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
53
Tabla 8 Disponibilidad internacional de coenzima Q10
COENZIMA Q10
PAIS (Agencia
reguladora)
Ndeg de Productos registrados
Composicioacuten del
medicamento
Concentracioacuten (mg)
Forma Farmaceacuteutica
Brasil (ANVISA)
0 - - -
Bolivia (UNIMED)
0 - - -
Chile (ISP) 6 sd sd Crema
3 Monodroga 30 Caacutepsulas
EEUU (FDA)
0 - - -
Italia (AIFA) 6 sd 50 Polvo comprimidos
Peruacute (PERUDIS)
5 Monodroga 10 30 y 100 Caacutepsulas
7 Asociacioacuten sd Caacutepsulas
Unioacuten Europea
(EMA)
0 - - -
ANVISA Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria UNIMED Unidad de Medicamentos y Tecnologiacutea ISP Instituto de Salud Puacuteblica FDA Food and Drug Administration AIFA Agencia Italiana del Faacutermaco PERUDIS Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos EMA European Medicines Agency
sd sin datos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
54
Tabla 9 Disponibilidad internacional de tiamina
TIAMINA
PAIS (Agencia
reguladora)
Ndeg de Productos
registrados
Composicioacuten
del
medicamento
Concentracioacuten
(mg)
Forma
Farmaceacuteutica
Brasil (ANVISA) 53 Asociacioacuten sd Capsulas
comprimidos
inyectable
Bolivia (UNIMED) 0 - - -
Chile (ISP) 2 Asociacioacuten sd sd
5 Monodroga 10 Comprimidos
1 Monodroga 30 Inyectable
EEUU (FDA) 2 Monodroga 100 y 200 Inyectable
14 Asociacioacuten 1 Inyectable
Italia (AIFA) 3 Monodroga sd Inyectable
1 Monodroga 300 Comprimidos
6 Asociacioacuten sd sd
Peruacute (PERUDIS) 318 Asociacioacuten sd sd
Unioacuten Europea
(EMA)
0 - - -
ANVISA Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria UNIMED Unidad de Medicamentos y
Tecnologiacutea ISP Instituto de Salud Puacuteblica FDA Food and Drug Administration AIFA Agencia
Italiana del Faacutermaco PERUDIS Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos
EMA European Medicines Agency sd sin datos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
55
Resumiendo la tiamina de 300mg se puede conseguir en Bolivia Italia y Peruacute y la
de 100mg soacutelo en Peruacute La coenzima Q10 de 100mg estaacute disponible en Peruacute
mientras que la de 300mg no estaacute registrada en ninguacuten paiacutes Para riboflavina de
50mg no se encontraron presentaciones disponibles en ninguno de los paiacuteses
estudiados 47-55
Por otra parte es importante destacar que cuando se analizaron estos
medicamentos en el marco de los llamados MH en otros paiacuteses (problema de
disponibilidad similar a lo descripto en este trabajo) no se encontroacute a ninguno de
ellos aprobados en las listas de FDA66 ni de EMA67 para EM En la FDA la
riboflavina obtuvo la designacioacuten como MH en 2011 para el tratamiento de
keratocono y ectasia corneal seguida de cirugiacutea refractaria66 En la EMA un
medicamento a base de timidina fue designado en 2011 para el tratamiento de la
encefalomiopatiacutea mitocondrial neurogastrointestinal 67
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
56
CAPIacuteTULO 5 CONCLUSIONES
Dado que no existen datos epidemioloacutegicos publicados sobre los pacientes con
EM en Coacuterdoba tener un registro de quienes la padecen sobre la base de los
que retiran medicamentos en el SF del HNC aporta resultados relevantes que
pueden ser tomados como punto de partida para el inicio de investigaciones
locales maacutes exhaustivas El trabajo realizado a partir de un estudio
farmacoepidemioloacutegico permitioacute dar visibilidad a estos pacientes contribuyendo a
cuantificar los casos existentes y a describir sus caracteriacutesticas demograacuteficas y
cliacutenicas como asiacute tambieacuten los tratamientos farmacoloacutegicos empleados
Los medicamentos utilizados consistieron principalmente en complementos
vitamiacutenicos y el 50 son MND en nuestro paiacutes (riboflavina 50mg tiamina 100mg y
300mg y coenzima Q10 100mg y 300mg) El problema se hace maacutes grave al
confirmar que algunos faacutermacos tampoco estaacuten disponibles en otros paiacuteses
consultados por ejemplo la riboflavina no estaacute autorizada en la dosis y
composicioacuten prescripta en ninguno al igual que la coenzima Q10 de 300mg Esto
permite enfatizar la importancia que tiene su elaboracioacuten como medicamentos
magistrales para que los pacientes puedan acceder al tratamiento farmacoloacutegico
necesario
En base a los datos aportados por los profesionales sobre la farmacoterapia se
observariacutea el retardo yo la disminucioacuten en los siacutentomas contribuyendo al
mejoramiento de la calidad de vida del paciente y de su entorno familiar Esto
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
57
muestra la importancia de la realizacioacuten de estudios de vigilancia
farmacoepidemioloacutegica a traveacutes de seguimientos farmacoterapeacuteuticos y el trabajo
interdisciplinario
Estudios farmacoepidemioloacutegicos complementarios forman parte de las
proyecciones de esta investigacioacuten como asiacute tambieacuten la obtencioacuten de datos al
respecto a nivel nacional mediante la accioacuten conjunta con centros de salud de
otras provincias
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
58
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httpwwwanmatgovaraplicaciones_netapplicationsconsultasconsulta_puntualindexh
tm
48 LOMAC Listado Oficial de Medicamentos Actualmente Comercializados Acceso
mayo 2012 Disponible en
httpwwwanmatgovaraplicaciones_netapplicationsconsultaslomac
49 ANVISA Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria Brasil Acceso 17 de mayo 2012
Disponible en httpwwwanvisagovbr
50 UNIMED Registro sanitario de medicamentos nacionales (actualizacioacuten diciembre
2011)Unidad de Medicamentos y Tecnologiacutea Acceso 1 de marzo 2012 Disponible
en httpwwwsnsgobboaplicacioneswebunimedsnuslinamehtm
51 ISP GICONA Sistema de Consulta de Productos Registrados Instituto de Salud
Puacuteblica Chile Acceso 1 de marzo 2012 Disponible en
http200681121RegistrosISPfiMenuasp
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
63
52 FDA Application Orphan Drug Product designation database USA Acceso 1 de
marzo 2012Disponible en
httpwwwaccessdatafdagovscriptscderdrugsatfdaindexcfm
53 AIFA Consultazione Farmaci Agencia Italiana del Faacutermaco Acceso 1de marzo
2012 Disponible en
httpfarmacoagenziafarmacoitindexphpSEARCH=yesampS_DESCR_SPECIALITA=ampS_SOSTA
NZA=riboflavinaampS_DITTA=ampSSN=ampDSNOTA_AIFA=ampGRUPPO_RICETTA
54 PERUDIS Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos Acceso 1 de
marzo 2012Disponible en
httpwwwdigemidminsagobpeaplicacionesPerudislistado-basp
55 EMA European Medicines Agency EUROPEAN UNION 2010 Acceso Diciembre
2011 Disponible en httpwwwemaeuropaeuema
56 Registros en soporte informaacutetico del Aacuterea Farmacia Central Hospital Nacional de
Cliacutenicas Acceso mayo 2012
57 Schieppati A Henter JI Daina E Aperia A Why rare diseases are an important
medical and social issue Lancet (2008) 3712039-41
58 Kole A Faurisson F Rare diseases social epidemiology analysis of inequalities Adv
Exp Med Biol (2010) 686223-50
59 MEDICUSMUNDI Medicamentos y Desarrollo La realidad de los medicamentos un
viaje a rededor del mundo 2003 Pamplona
60 Garciacutea-Pentildeas JJ Autismo epilepsia y enfermedad mitocondrial puntos de
encuentro 8abr2008 Revista de Neurologiacutea 2008 Feb46(1) Acceso mayo 2012
Disponible en
httpwwwpsiquiatriacomarticulostrastornos_infantilesdesarrollo_tr_generalizadoscom
orbilidad122935788
61 Gonzaacutelez-Lamuntildeo D Garciacutea Fuentes M Enfermedades de base geneacutetica
Universidad de Cantabria Santander Anales del Sistema Sanitario de
Navarrav31supl2Pamplona2008 Acceso mayo 2012 Disponible en
scielophphtm
62 Garau Gomila M Barroso Peacuterez C Medicamentos hueacuterfanos y enfermedades raras
Farm Hosp 2001 25(6)373-5
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
64
63 Buenas Praacutecticas de Preparacioacuten de Medicamentos Magistrales y Oficiales
Administracioacuten Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica (ANMAT)
Ministerio de Salud de la Nacioacuten Secretariacutea de Poliacuteticas Regulacioacuten e Institutos
Buenos Aires Argentina (2005) Disponible
enhttpwwwanmatgovarfnaBP_Preparacion_magistrales_Oficialespdf
64 Arias I Paradela A Concheiro Aacute Martinez R Regueira A Vila JL Farmacotecnia
formas farmaceacuteuticas no esteacuteriles Acceso septiembre 2011 Disponible en
httpwwwsefhesbibliotecavirtualfhtomo1cap271pdf
65 Herrero de Tejada A Guiacutea para el desarrollo de Servicios Farmaceacuteuticos
Hospitalarios Formulaciones Magistrales 12 de Octubre Madrid Espantildea Octubre
1997 httpwwwpahoorgspanishHspHSEdoc191pdf
66 FDA Food and Drug Administration The Orphan Drug Act 1983 EEUU Acceso
diciembre 2012 Disponible en httpwwwfdagovorphanodahtm
67 EUROPEAN UNION Register of designated Orphan Medicinal Products Acceso 1
de marzo 2012 Disponible enhttpeceuropaeuhealthdocumentscommunity-
registerhtmlalforphreghtm
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
65
CAPIacuteTULO 7 ANEXOS
ANEXO 1 BIOPSIA MUSCULAR
Anatomiacutea patoloacutegica sugestiva (fibras ragged red acuacutemulos subsarcoleacutemnicos)
Mitocondrias anoacutemalas en microscopiacutea electroacutenica
(ENFERMEDADESMITOCONDRIALES J Eiriacutes Puntildeal y M Castro-Gago)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
ANEXO 2 PLANILLA CON LOS DATOS REGISTRADOS DE CADA PACIENTE
IDdeg DIAGNOSTICO E1 E2 T1 PROCEDENCIA TRATAMIENTO B AM C SINTOMAS ANTECEDENTES
1 Miopatiacutea mitocondrial 21 a 26 a 5 a Villa Allende San
Juan
Riboflavina
Coenzima Q10
Redoxon
Zetrum
si - sin
FRR si no
fatiga-
hiporreflexia
osteotendinosa
con Hno Fiebre
reumatica
2 Glutaacutericoaciduria tipo II 1 a 2 a 1 a La Falda Riboflavina-carnitina no no hipotoniacutea sd
3 Miopatiacutea mitocondrial 54 a 55 a 1 a San Luis
Riboflavina-carnitina-
tiamina-redoxon-
marathon antiox-
si - sin
FRR si no
fatiga-ptosis
palpebral sin
4
Encefalomiopatiacutea
mitocondrial
Encefalomitocondriopatia
4 a 12 a 8 a Cruz del Eje
Catamarca
Riboflavina-carnitina-
tiamina-protavita-
levde cerveza
si si
ataxia-temblores-
problemas en la
diccion
conretraso
autismo ataxia
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
IDdeg DIAGNOSTICO E1 E2 T1 PROCEDENCIA TRATAMIENTO B AM C SINTOMAS ANTECEDENTES
5 Glutaacutericoaciduria tipo II
Deacuteficit de AcetilCoA 9 a 1 a 3 m Sta Rosa de Cala
Riboflavina-carnitina-
coenzima Q10-
redoxon-marathon-
dayamineral
no Si
hipotonia global-
rintildeones
agrandados
con hno
Metabolo
6 Oftalmolejiacutea Externa Plus 11 a 23 a 12 a Coacuterdoba
Riboflavina-carnitina-
tiamina-Coenzima Q
10-vitc-succinato de
sodio
si -
con
FRR
si sin ptosis palpebral sd
7 Sin diagnoacutestico especiacutefico 10 m San Pedro Norte Riboflavina-carnitina-
supradyn no si
hipo e hipertoniacutea-
temblores sd
8 Acidosis metaboacutelica 4 m Potrero de Garay Riboflavina-carnitina-
aacutec Foacutelico-biotina- no no hipotoniacutea sd
9 Encefalomiopatiacutea
mitocondrial 9 m 11 a
10a
y 3m Coacuterdoba
Riboflavina-carnitina-
berocca-memorex si si no
fatiga-hipo e
hiperreflexia
osteotendinosa-
espastismo
con hno
Convulsiones
hipoacusia
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
IDdeg DIAGNOSTICO E1 E2 T1 PROCEDENCIA TRATAMIENTO B AM C SINTOMAS ANTECEDENTES
10
Glutaacutericoaciduria tipo II oacute
Deacuteficit Muacuteltiple de
Deshidrogenasa
9 m 4 a 3a y
3 m La Rioja Riboflavina-carnitina no no hipotoniacutea sin
11 Oftalmolejiacutea Externa Plus 11 a 14 a 3 a Villa Dolores
Riboflavina-carnitina-
coenzima Q10-
redoxon-marathon-
dayami
si -
con
FRR
si no ataxia-temblor-
ptosis palpebral sin
12 Oftalmolejiacutea Externa Plus 13 a 28 a 15 a Santa Fe
Riboflavina-carnitina-
tiamina-Coenzima Q
10-vitc-succinato de
sodio
si -
con
FRR
no fatiga-ptosis
palpebral sin
13 Oftalmolejiacutea Externa Plus 25 a 33 a 8 a Coacuterdoba Coenzima Q 10 si - sin
FRR si no
fatiga-ptosis
palpebral-diplejia sd
14 Oftalmoplejia Progresiva 19 a 35 a 16 a Coacuterdoba Coenzima Q 10
si -
con
FRR
si no fatiga-ptosis
palpebral
con Hnos tios
primos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
IDdeg DIAGNOSTICO E1 E2 T1 PROCEDENCIA TRATAMIENTO B AM C SINTOMAS ANTECEDENTES
15 Oftalmoplejia Progresiva 25 a 28 a 3 a Coacuterdoba Coenzima Q 10
si -
con
FRR
si no fatiga-ptosis
palpebral
con Hnos tios
primos
16 Oftalmoplejia Progresiva 33 a 41 a 7 a Coacuterdoba Coenzima Q 10
si -
con
FRR
si no fatiga-ptosis
palpebral
con Hnos tios
primos
17 Oftalmoplejia Progresiva 31 a 42 a 8 a Coacuterdoba Coenzima Q 10
si -
con
FRR
si no fatiga-ptosis
palpebral
con Hnos tios
primos
E1= edad al comienzo de los siacutentomas E2= edad al confirmar el diagnoacutestico T1= tiempo entre comienzo de los siacutentomas y el diagnoacutestico AM= alteracioacuten en las
mitocondrias C= convulsiones B= biopsia de muacutesculo a=antildeos m=meses = por hipoglucemia
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
70
ANEXO 3 PRESENTACIONES A CONGRESOS Y
PUBLICACIONES
ldquoESTUDIO DE UTILIZACIOacuteN DE MEDICAMENTOS NO DISPONIBLES
(MND) EN UN SERVICIO DE FARMACIA HOSPITALARIO DE COacuteRDOBArdquo Fontana D
Bustos Fierro C Gavelli ME Pirazzini M Tartabini L Mazzieri MR XX Congreso
Farmaceacuteutico Argentino ldquoEl Farmaceacuteutico dentro de la Poliacutetica Sanitaria y Social
gestionando el cambiordquo4 al 6 de Agosto de 2011 Potrero de los Funes San Luis
Argentina
ldquoMITOCHONDRIAL DISEASES IN CORDOBA (ARGENTINA)
PHARMACOEPIDEMIOLOGICAL STUDYrdquo Autores Gavelli ME Mazzieri MR Guelbert N
Fontana D 2ordf Reunioacuten Internacional de Ciencias Farmaceacuteuticas 22 y 23 de Noviembre
de 2012 Facultad de Ciencias Bioquiacutemicas y Farmaceacuteuticas Universidad Nacional de
Rosario Rosario Santa Fe Argentina
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA)
ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOacuteGICO Gavelli ME Mazzieri MR Guelbert N Fontana
D Revista Bitacora Digital Vol1 Ndeg 1 Mayo del 2013 Disponible en
httprevistasunceduarindexphpBitacoraarticleview4621
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
16
En la matriz mitocondrial estaacuten contenidos el aacutecido desoxirribonucleico
mitocondrial (ADNmt) y las enzimas responsables de las reacciones centrales del
metabolismo oxidativo 1-4
114- Funcioacuten de las mitocondrias
La funcioacuten principal de las mitocondrias es la produccioacuten de la energiacutea celular
mediante la oxidacioacuten enzimaacutetica de las moleacuteculas nutritivas en el ya mencionado
sistema Oxphos la que es acumulada en forma de adenosin trifosfato (ATP)
Tambieacuten tienen otras funciones en la fisiopatologiacutea celular tales como regulacioacuten
intracelular de calcio ioacutenico (Ca+2) termogeacutenesis y control de la apoptosis Son las
principales generadoras de especies reactivas del oxigeno en la ceacutelula y pueden
provocar la muerte celular por necrosis en condiciones de estreacutes oxidativo Son
claves en la generacioacuten de la energiacutea por ello son esenciales para la
supervivencia de la vida humana Estaacuten movieacutendose continuamente se parten se
deforman se fusionan 145
115- Sistema de reproduccioacuten de las mitocondrias
Las mitocondrias se reproducen mediante escisioacuten bipartita y contienen ADN
propio mitocondrial (ADNmt) que se replica cada vez que la organela se divide
Una de las particularidades de estos orgaacutenulos es la de tener reproduccioacuten
intracelular independiente ya que poseen un sistema geneacutetico con toda la
maquinaria necesaria para su expresioacuten es decir para replicar transcribir y
traducir la informacioacuten geneacutetica que contiene El ADNmt humano es una moleacutecula
circular compuesta por pares de bases que contiene informacioacuten para 37 genes
Entre ellos se encuentran 13 polipeacuteptidos que son subunidades de las enzimas de
cuatro de los cinco complejos multienzimaacuteticos del sistema Oxphos (7
subunidades del complejo I 1 del complejo III 3 del complejo IV y 2 del complejo
V ver tabla 1) El resto de los polipeacuteptidos componentes de estos complejos asiacute
como el complejo II completo estaacuten codificados en el ADN nuclear (ADNn)
Las mutaciones del ADNmt tienen caracteriacutesticas especiales debido a
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
17
1 Herencia materna las mitocondrias se heredan de la madre por lo que ella
transmite el genoma mitocondrial a todos sus hijos pero solo las mujeres lo
transmiten de nuevo a la siguiente generacioacuten
2 Heteroplasmia las copias mutadas del ADNmt suelen estar en las
mitocondrias mezcladas junto con copias normales
3 Segregacioacuten mitoacutetica en cada divisioacuten celular (mitosis) las moleacuteculas de
ADNmt se reparten al azar entre las ceacutelulas hijas pudiendo dar lugar a tres
situaciones posibles homoplasmia normal homoplasmia mutada y
heteroplasmia
4 Efecto umbral cada tejido tiene unas necesidades miacutenimas de ATP para su
buen funcionamiento Si eacutestas no son cubiertas por tener un exceso de
copias mutadas inicia siacutentomas de deficiencia de energiacutea Esto se conoce
como efecto umbral y es propio de cada tejido siendo los maacutes susceptibles
los de mayor necesidad energeacutetica (sistema nervioso y muacutesculo)
5 Alta tasa de mutacioacuten el ADNmt es muy vulnerable y presenta una tasa de
mutacioacuten muy superior al ADNn La tasa de mutacioacuten espontaacutenea del
ADNmt es 10 veces mayor que en el ADNn
6 Puede producirse un defecto en la produccioacuten de energiacutea cuando alguna
de las proteiacutenas que constituyen el sistema Oxphos no se genera
correctamente o bien cuando los componentes de la cadena no se
ensamblan bien entre ellos
7 Estos defectos pueden ser hereditarios o adquiridos Una causa frecuente
de defecto adquirido en la produccioacuten de energiacutea es el envejecimiento
Todas estas caracteriacutesticas descriptas condicionan que las enfermedades
mitocondriales sigan un patroacuten de transmisioacuten particular De forma autosoacutemica
(dominante o recesiva) para las alteraciones que tienen lugar en el ADNn y
vertical o materna para las alteraciones del ADNmt ya que como se expresoacute maacutes
arriba la mayoriacutea de las proteiacutenas del sistema Oxphos estaacuten codificadas por el
ADNn pero 13 de ellas lo hacen por el ADNmt Dicha circunstancia coadyuva a
la complejidad de las alteraciones debido a que pueden ser causadas por
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
18
mutaciones en los genes nucleares o mitocondriales Ambos sistemas geneacuteticos
interaccionan entre ellos de manera que el buen funcionamiento de la
fosforilacioacuten oxidativa depende tambieacuten de su correcta coordinacioacuten 1-5
12- LAS ENFERMEDADES MITOCONDRIALES (EM)
121- Definicioacuten de EM
Las Enfermedades Mitocondriales (EM) son un grupo heterogeacuteneo de
manifestaciones caracterizadas por la alteracioacuten geneacutetica estructural o
bioquiacutemica de las mitocondrias (definidas en la seccioacuten 111) que da como
resultado el mal funcionamiento de dichas organelas Se expresan mediante un
fenotipo complejo en la mayoriacutea de los pacientes 2
En estas enfermedades se genera cada vez menos energiacutea en el interior de la
ceacutelula debido a la disfuncioacuten de la cadena respiratoria producida por el fallo en el
sistema Oxphos que como ya se mencionoacute es la ruta final del metabolismo
energeacutetico mitocondrial y por consiguiente se produce una deficiencia en la
biosiacutentesis del ATP Entonces puede presentarse lesioacuten a nivel celular o incluso
la muerte de la ceacutelula y si este proceso se repite en todo el cuerpo los sistemas
completos comienzan a fallar y la vida de la persona que lo sufre estaacute en grave
riesgo 26-10
Dependiendo de queacute ceacutelulas resulten afectadas seraacuten los siacutentomas que se
pondraacuten de manifiesto vieacutendose alterados preferentemente los tejidos que
requieren altos niveles energeacuteticos como son el cerebro los nervios perifeacutericos
los ojos los muacutesculos esqueleacuteticos el corazoacuten y las glaacutendulas endocrinas por
esta caracteriacutestica principal de estas patologiacuteas como es el defecto en la
produccioacuten de ATP 125611
El factor comuacuten entre estas enfermedades es la perdida de la capacidad
metaboacutelica por parte de las mitocondrias de los tejidos o zonas afectadas El
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
19
metabolismo requiere de cientos de reacciones quiacutemicas y cuando uno o maacutes de
los intermediarios en estas reacciones no funcionan de forma adecuada hay una
crisis energeacutetica Como resultado los productos del metabolismo incompleto
pueden acumularse como veneno en el cuerpo Estos metabolitos toacutexicos pueden
interrumpir otras reacciones quiacutemicas importantes para la supervivencia celular
empeorando auacuten maacutes la crisis energeacutetica Ademaacutes pueden actuar como radicales
libres (sustancias reactivas que por siacute solas forman compuestos dantildeinos con otras
moleacuteculas) causando auacuten maacutes dantildeo a las mitocondrias a traveacutes del tiempo 8
La deficiencia de las proteiacutenas mitocondriales involucradas en el sistema Oxphos
y responsables de la siacutentesis de ATP puede estar causada por mutaciones en el
ADNmt o bien en genes nucleares (ADNn) que codifican para dichas proteiacutenas
Durante muchos antildeos soacutelo se habiacutean encontrado mutaciones en el ADNmt hoy
en diacutea se han comenzado a identificar genes nucleares codificantes de proteiacutenas
de los complejos del sistema Oxphos o responsables de su ensamblaje Entre las
mutaciones que originan EM se incluyen defectos del metabolismo del piruvato
ciclo de Krebs cadena respiratoria sistema Oxphos y oxidacioacuten de aacutecidos grasos
con la consiguiente deficiencia en la biosiacutentesis del ATP 15612
122- Manifestaciones cliacutenicas de las EM y sus causas
Las manifestaciones cliacutenicas de estas enfermedades son muy variadas y pueden
afectar a cualquiera yo todos los oacuterganos y tejidos ya que la siacutentesis de ATP se produce
en todos ellos y en cualquier etapa de la vida a cualquier edad Estas enfermedades
afectan principalmente a los nintildeos pero tambieacuten a adultos
Como ya se mencionoacute cuando existe un defecto en la produccioacuten de energiacutea las
reacciones metaboacutelicas que la requieren no funcionan eficazmente ni tampoco lo
hacen los oacuterganos y sistemas de nuestro organismo especialmente aqueacutellos
altamente dependientes de energiacutea para su funcionamiento (cerebro y sistema
nervioso en general muacutesculo hiacutegado rintildeoacuten) La mayoriacutea de los pacientes sufren
encefalopatiacutea y muchos otros oacuterganos pueden afectarse como hiacutegado rintildeoacuten
muacutesculo corazoacuten retina meacutedula oacutesea nervio perifeacuterico y paacutencreas
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
20
Para entender la multiplicidad de siacutentomas de las EM es necesario tener presente
lo explicado en la seccioacuten 115 Un defecto de la cadena respiratoria puede
heredarse por viacutea materna si estaacute causado por mutaciones del ADNmt de forma
autosoacutemica recesiva o autosoacutemica dominante si las mutaciones se producen en
un gen nuclear (ADNn) y en algunos casos pueden producirse esporaacutedicamente
Por otra parte una mutacioacuten del ADNn puede afectar el ADNmt como ocurre en
las delecciones muacuteltiples y las deplecciones que afectan al ADNmt pero la causa
son mutaciones en el ADNn
Con todo esto se observa que la variacioacuten de las manifestaciones de las EM
pueden ser explicadas no solo por la heterogenicidad en las mutaciones del
ADNmt sino tambieacuten por las que se producen en el ADNn o por fallas en el
transporte de proteiacutenas del citoplasma a la mitocondria y que estaacuten codificadas
por ADN nuclear los factores nucleares que intervienen en el correcto ensamble
de los complejos de la cadena respiratoria la integridad del ADNmt y la
replicacioacuten que demandan factores codificados en el ADNn o a modificaciones en
la bicapa lipiacutedica de la membrana interna de las mitocondrias en que la cadena
respiratoria estaacute embebida o a defectos producidos dado que las mitocondrias se
mueven en la ceacutelula se dividen por fisioacuten y se fusionan entre siacute
A todo lo anterior se antildeade que las mitocondrias tambieacuten pueden lesionarse por el
incremento del Ca+2 citosoacutelico y por el estreacutes oxidativo entre otros
Este amplio abanico de alteraciones en el metabolismo oxidativo mitocondrial
condiciona cuadros heterogeacuteneos englobados bajo la denominacioacuten de EM y se
presentan como patologiacuteas con manifestaciones cliacutenicas muy diversas dentro de
las enfermedades metaboacutelicas
En la severidad de la manifestacioacuten de la enfermedad intervienen varios factores
la naturaleza de la mutacioacuten el grado de heteroplasmia los requerimientos
energeacuteticos del tejido y la capacidad del tejido para compensar el dantildeo celular127
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
21
123- Clasificacioacuten de las EM
De acuerdo con lo expresado anteriormente la clasificacioacuten de los distintos tipos
de EM especiacuteficas es difiacutecil ya que pueden presentar una amplia variedad de
siacutentomas y signos que generalmente no se ajustan a fenotipos cliacutenicos puros o
preconcebidos
Esta heterogeneidad de las manifestaciones cliacutenicas morfoloacutegicas y bioquiacutemicas
de las EM hace que su clasificacioacuten se base comuacutenmente en las caracteriacutesticas
geneacuteticas de las mutaciones que en las manifestaciones cliacutenicas observadas a
pesar de que en algunos casos una misma mutacioacuten pueda dar lugar a fenotipos
cliacutenicos muy diversos y viceversa
Las patologiacuteas producidas por mutaciones del ADNmt tienen una evidente variada
expresioacuten cliacutenica en los seres humanos413 y pueden clasificarse en tres
categoriacuteas de acuerdo a si la lesioacuten es en el reordenamiento a gran escala o una
mutacioacuten puntual en el ARN de transferencia o una mutacioacuten puntual en los genes
que codifican proteiacutenas Los fenotipos maacutes comunes son14 siacutendrome de Kearns-
Sayre siacutendrome de Pearson la encefalopatiacutea mitocondrial la acidocis laacutectica con
episodios de apoplejiacutea (MELAS) entre otros
Dentro de las enfermedades producidas por mutaciones a nivel del ADNn se
encuentran el siacutendrome de Leigh y la mioglobinuria recurrente seguacuten el complejo
afectado 11
Por otra parte teniendo en cuenta las manifestaciones cliacutenicas se las puede
dividir en dos grupos uno con caracteriacutesticas neuroloacutegicas centrales (incluida
encefalopatiacutea episodios similares al accidente cerebrovascular crisis convulsivas
demencia y ataxia) y el otro con caracteriacutesticas neuroloacutegicas perifeacutericas (incluida
miopatiacutea oftalmoplejiacutea y neuropatiacutea perifeacuterica) 12
En las Miopatiacuteas Mitocondriales la participacioacuten muscular es praacutecticamente
exclusiva aunque pueden existir signos menores de afectacioacuten del SNC La
variabilidad cliacutenica es tambieacuten importante no pudieacutendose delimitar entidades
precisas la clasificacioacuten suele hacerse seguacuten la asociacioacuten de siacutentomas que
presenten 7
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
22
Por ello tanto el diagnoacutestico definitivo como el consejo geneacutetico son
extraordinariamente complejos y difiacuteciles Las enfermedades mitocondriales son
graves No obstante el diagnoacutestico y tratamiento tempranos pueden mejorar la
calidad de vida de algunos pacientes 11
124- Diagnoacutestico de EM
El diagnoacutestico de EM se debe considerar en todo paciente que presenta un
trastorno progresivo multisisteacutemico de causa desconocida con caracteriacutesticas
neuroloacutegicas predominantes como encefalopatiacutea accidentes cerebro-vasculares
crisis convulsivas demencia ataxia miopatiacutea oftalmoplejiacutea o neuropatiacutea
perifeacuterica 145
Aunque existen siacutendromes cliacutenicos perfectamente definidos en muchas
ocasiones el paciente presenta una asociacioacuten de siacutentomas y signos que pueden
modificarse a lo largo de la evolucioacuten del proceso por lo que el estudio de la EM
puede ser complejo El diagnoacutestico final ha de realizarse conjugando varios
factores cliacutenicos bioquiacutemicos (valoracioacuten de la actividad enzimaacutetica de los
complejos de la cadena respiratoria) anatomopatoloacutegicos y geneacuteticos Seguacuten los
resultados obtenidos podremos obtener un diagnoacutestico confirmatorio probable
posible o descartar la enfermedad 15
El diagnoacutestico de las enfermedades del metabolismo energeacutetico mitocondrial
puede resultar muy complejo Esto se debe esencialmente a dos factores
1- La presentacioacuten cliacutenica y las alteraciones bioquiacutemicas detectadas por el
anaacutelisis de metabolitos en fluidos bioloacutegicos no son especiacuteficas del defecto
metaboacutelico
2- Las pruebas bioquiacutemicas no siempre son informativas y la obtencioacuten de
resultados normales no descarta la presencia de una EM por ello en ocasiones
se requieren pruebas dinaacutemicas que pongan de manifiesto la alteracioacuten del
metabolismo energeacutetico
El diagnoacutestico definitivo de una EM es difiacutecil de realizar aunque existen
exaacutemenes de orientacioacuten y de confirmacioacuten que pueden resultar uacutetiles Dentro de
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
23
los primeros se describen la indagacioacuten sobre antecedentes familiares y
genealogiacutea el examen fiacutesico y neuroloacutegico la evaluacioacuten cardioloacutegica el examen
oftalmoloacutegico y auditivo los estudios endocrinoloacutegicos A ellos se suman meacutetodos
complementarios como los de neuroimaacutegenes (tomografiacutea axial computada
cerebral resonancia magneacutetica nuclear tomografiacutea por emisioacuten de fotoacuten uacutenico
cerebral SPECT cerebral) el electroencefalograma y los anaacutelisis de laboratorio
en orina y en sangre Dentro de los estudios confirmatorios la biopsia de muacutesculo
esqueleacutetico es la base para el diagnoacutestico de EM la presencia de FRR es
patognomoacutenico de un trastorno mitocondrial (Ver Anexo 1 imagen de FRR) Otras
pruebas colorimeacutetricas en el muacutesculo como citocromo C oxidasa ATPasa
nicotinamida deshidrogenasa y la presencia de liacutepidos orientan mucho al
diagnoacutestico Es fundamental el estudio de las mitocondrias por microscopia
electroacutenica (afectacioacuten mitocondrial por la presencia inclusiones para cristalinas
yo alteraciones estructurales) Tambieacuten se puede realizar biopsia de piel para
estudiar fibroblastos Exaacutemenes maacutes especiacuteficos consisten principalmente en la
deteccioacuten de alteraciones en el ADNmt que incluyen tanto reordenamientos
(delecciones duplicaciones) como mutaciones puntuales Dentro de los estudios
bioquiacutemicos se determina la actividad enzimaacutetica de cada complejo en muacutesculo u
otros tejidos y como estudio geneacutetico se realiza Southern blot 1215
Esto hace que el diagnoacutestico definitivo soacutelo se consiga en muchos casos tras una
larga serie de estudios bioquiacutemicos y moleculares en diferentes tejidos
especialmente en los maacutes afectados cliacutenicamente
125- Historia y Epidemiologiacutea de las EM
La primera descripcioacuten de un paciente con EM data del antildeo 1959 la cual fue
realizada por Luft En las siguientes deacutecadas numerosos pacientes fueron
reportados pero como se mencionoacute maacutes arriba todaviacutea es complejo arribar a un
diagnoacutestico precoz 4
Los caracteres moleculares baacutesicos y peculiares del sistema geneacutetico mitocondrial
se descubrieron al inicio de los antildeos ochenta y en 1988 se encontraron las
primeras mutaciones asociadas a enfermedades Desde entonces el nuacutemero de
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
24
mutaciones en el ADNmt y de enfermedades asociadas ha crecido y ha generado
lo que hoy se podriacutea llamar como medicina mitocondrial comprendiendo bajo
esta designacioacuten tanto a las miopatiacuteas mitocondriales como a las citopatias y a las
encefalopatiacuteas mitocondriales 16
La gravedad y el espectro de las EM parece en un primer vistazo
desproporcionado respecto a la cantidad tan pequentildea de ADNmt en el genoma
humano si lo comparamos con la cantidad de ADN presente en el nuacutecleo celular
(alrededor del 01 corresponde al ADNmt unos 37 genes frente al 999
restante unos 24000 genes nucleares) Sin embargo este hecho se debe a que
todo el ADNmt es codificante mientras que en el nuclear existen muacuteltiples
intrones no codificantes de genes en la mitocondria existen menos mecanismos
de reparacioacuten geneacutetica de posibles mutaciones o errores de lectura que en el
nuacutecleo y a que en este orgaacutenulo existe una gran presencia de radicales libres8
A pesar de la importancia que las EM han adquirido uacuteltimamente y de ser
responsables de una considerable morbilidad hasta ahora no se han realizado
estudios exhaustivos sobre su prevalencia en la poblacioacuten general Las razones
son muacuteltiples complejidad de las manifestaciones cliacutenicas necesidad de biopsias
musculares para su diagnoacutestico (no siempre se pueden detectar las mutaciones
en muestras de sangre) necesidad de secuenciar todo el genoma mitocondrial
para poder localizar mutaciones no detectadas hasta ahora problemas eacuteticos
para realizar anaacutelisis geneacuteticos presintomaacuteticos en nintildeos diagnoacutestico erroacuteneo de
muchos pacientes al no ser atendidos en centros especializados etceacutetera
Actualmente maacutes de 200 alteraciones del genoma mitocondrial fueron descriptas
pero la verdadera incidencia y prevalencia de los desoacuterdenes mitocondriales es
desconocida Se estima que la incidencia de las enfermedades mitocondriales es
de 1 en 5000 nacimientos4 Seguacuten datos recientes provenientes de estudios
epidemioloacutegicos globales afectan a 1 de cada 8000 personas de la poblacioacuten
general10 Debido a esta frecuencia de casos son consideradas enfermedades
raras (ER) 17-23
Cuando hablamos de ER nos referimos a aquellas que afectan a pocos pacientes
(baja prevalencia) que presentan gran dificultad en su diagnoacutestico que no tienen
ninguna manifestacioacuten cliacutenica hasta que no aparecen los primeros siacutentomas que
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
25
no tienen tratamiento efectivo ni se conocen medidas para prevenirlas La
Organizacioacuten Mundial de la Salud (OMS) las define como de baja prevalencia ya
que afectan de 650 a 1000 personas por cada milloacuten de habitantes (11500 -
11000)24 Sin embargo en paiacuteses con leyes al respecto cada paiacutes establece ese
liacutemite de una forma variable Oficialmente se establece 7510000 para EEUU17
410000 para Japoacuten18 110000 para Australia19 y 510000 para la Unioacuten
Europea20
La OMS estima que existen actualmente unas 6000 ER o de baja prevalencia en
el mundo y solo 1300 se estaacuten investigando Generalmente son enfermedades
graves evolutivas y que suponen un riesgo de vida o de invalidez croacutenica24
En Argentina las ER han tomado visibilidad recientemente Al igual que en paiacuteses
con leyes debido a la motivacioacuten de grupos de pacientes se han conformado
asociaciones que les permiten aunar esfuerzos en la buacutesqueda de soluciones Asiacute
en el antildeo 2002 fue creado el Grupo de Enlace Investigacioacuten y Soporte de ER
(Geiser) El mencionado grupo es la primera organizacioacuten no gubernamental sin
fines de lucro dedicada a mejorar la calidad de vida de las personas que viven
con ER Con un espiriacutetu similar tambieacuten existe la Federacioacuten Argentina de
Enfermedades Poco Frecuentes (Fadepof) que se conforma de numerosas
asociaciones de pacientes 2526 En el antildeo 2009 se sancionoacute una ley sobre ER en
la ciudad autoacutenoma de Buenos Aires27 y en el antildeo 2011 se consiguioacute una ley
nacional28 En ambos casos lo que se ha conseguido es que las ER sean
incluidas en la cobertura de las Obras Sociales y el Programa Meacutedico Obligatorio
126- Tratamiento de las EM
Los tratamientos utilizados en las EM presentan todaviacutea una serie de
interrogantes y limitaciones Actualmente no se encuentra ninguno especiacutefico
establecido para estos trastornos siendo en gran parte de apoyo a fin de
modificar el proceso de la enfermedad Estos pueden incluir el uso de agentes
farmacoloacutegicos nutricionales yo la realizacioacuten de ejercicios fiacutesicos Puesto que no
hay tratamiento curativo en la actualidad los objetivos de este son aliviar los
siacutentomas y retrasar la progresioacuten de la enfermedad 21029
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
26
La farmacoterapia utiliza vitaminas y estaacute orientada a reforzar la funcioacuten de la
cadena respiratoria (usando las moleacuteculas endoacutegenas apropiadas) disminuir la
acumulacioacuten de metabolitos toacutexicos y la produccioacuten de radicales libres Las
vitaminas y cofactores son compuestos necesarios para que las reacciones
quiacutemicas produzcan la energiacutea necesaria para un funcionamiento eficiente de las
ceacutelulas Las vitaminas son esenciales en las reacciones metaboacutelicas en el cuerpo
como catalizadores enzimaacuteticos o como coenzimas que transportan grupos
quiacutemicos entre las enzimas tambieacuten en muchos de los complejos enzimaacuteticos de
la respiracioacuten mitocondrial y otras pertenecen al grupo de antioxidantes dado
que actuacutean eliminando los radicales libres (en los casos de bloqueo en la cadena
respiratoria donde se acumulan sustratos o metabolitos toacutexicos) que intervienen
como aceptores de electrones y previenen el envejecimiento mitocondrial Todas
las vitaminas necesarias son aportadas por una dieta normal en personas sanas y
los cofactores especiacuteficos son sintetizados por su cuerpo Dado que estos hechos
no suceden asiacute en aquellas personas que padecen trastornos mitocondriales es
por lo que el uso de suplementos de vitaminas y cofactores es ampliamente
probado en ellos Debido a la naturaleza variada de las EM algunas terapias
pueden ser uacutetiles en muchos pero no en todos los pacientes Estos compuestos
adicionales pueden servir posiblemente para mejorar la funcioacuten de la enzima y
dar como resultado una mayor eficiencia en la generacioacuten de energiacutea o como
antioxidantes retardando la progresioacuten de la enfermedad 31214 Las vitaminas se
utilizan en general en megadosis y son la riboflavina o vitamina B2 ya que forma
parte de la cadena respiratoria y de varias acil-CoA deshidrogenasas la tiamina o
vitamina B1 por actuar como cofactor del complejo piruvato deshidrogenasa la
biotina o vitamina B8 porque participa como cofactor de la piruvato carboxilasa el
aacutecido ascoacuterbico o vitamina C y el α-tocoferol o vitamina E ya que actuacutean como
antioxidantes la L-carnitina o vitamina B11 que transporta aacutecidos grasos de
cadena larga al interior de la mitocondria Como nutrientes se encuentra la
creatina por ser sustrato para la siacutentesis de fosfocreatina reservorio de energiacutea
en tejido muscular y cerebral y la coenzima Q10 o ubiquinona que participa en la
cadena respiratoria transportando electrones y eliminando radicales libres 361529
Sobre esta uacuteltima se estaacuten llevando a cabo ensayos cliacutenicos de fase 2 30
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
27
Estos tratamientos presentan aspectos controvertidos y hasta ahora no existen
estudios basados en evidencia cientiacutefica que permitan comprobar su eficacia y
seguridad La naturaleza variada de estas patologiacuteas ocasiona que algunos
beneficios sean poco previsibles 31
La eficacia del tratamiento farmacoterapeacuteutico variacutea de paciente a paciente
dependiendo del trastorno exacto y de la gravedad del mismo Como regla
general las personas con problemas leves tienden a responder mejor al
tratamiento que aquellos en los que son maacutes graves En algunas circunstancias
el tratamiento se puede adaptar especiacuteficamente para el paciente y estaacute
comprobado que es eficaz mientras que en otra circunstancia es empiacuterico lo
que significa que tiene sentido pero que el beneficio de la terapeacuteutica no es
evidente o comprobado para ser eficaz En otros casos el tratamiento puede ser
beneficioso evidenciaacutendose de inmediato la mejoriacutea en alguacuten trastorno o puede
ser que tarde varios meses en notarse o que nunca pueda ser observada la
mejoriacutea aunque esteacute siendo eficaz para retrasar la enfermedad Otros pacientes
puede que no se beneficien con la terapia El tratamiento debe ser adaptado por
el meacutedico para satisfacer las necesidades de cada paciente
Maacutes allaacute de la farmacoterapia para la EM tambieacuten hay tratamientos estaacutendares
para alguno de los siacutentomas como son los anticonvulsivantes para la epilepsia la
terapia fiacutesica para los problemas motrices etc 3101429
En definitiva en estos pacientes con EM se plantean una serie de medidas que
estaacuten orientadas a no sobrecargar la cadena respiratoria mitocondrial sobre la
base de una dieta la administracioacuten de vitaminas y suplementos y evitando
situaciones que produzcan un alto gasto energeacutetico y que puedan llevar a una
acidosis laacutectica tales como infecciones fiebre estreacutes ejercicio extenuante
ayuno deshidratacioacuten y la administracioacuten de algunos faacutermacos que pueden
presentar cierto riesgo de toxicidad para la mitocondria Como es el caso de
algunos antiepileacutepticos como el valproato soacutedico que inhibe la fosforilacioacuten
oxidativa y afecta a la oxidacioacuten de los aacutecidos grasos como asiacute tambieacuten los
barbituacutericos las hidantoiacutenas y algunos antivirales antibioacuteticos y anesteacutesicos
Evitar el ayuno es quizaacutes la parte maacutes importante del tratamiento para la mayoriacutea
de las personas con trastornos metaboacutelicos El ayuno significa no comer durante
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
28
periacuteodos prolongados de tiempo Existen tambieacuten terapias de mantenimiento
encaminadas a evitar y corregir las descompensaciones metaboacutelicas Por otra
parte se deben controlar los diferentes oacuterganos que pueden afectarse
progresivamente 3133
Una cuestioacuten a destacar de la farmacoterapia especiacutefica para EM es que tanto los
aspectos epidemioloacutegicos como los propios de la patologiacutea contribuyen a la falta
de intereacutes de la industria en la investigacioacuten y desarrollo (I+D) de faacutermacos
apropiados En algunos paiacuteses con leyes especiacuteficas para la falta de
disponibilidad medicamentos con estas caracteriacutesticas son llamados hueacuterfanos
(MH)17-20 cuyo abordaje es difiacutecil y complejo Para el caso de las EM al igual que
para otras ER se destacan el desconocimiento de la patogenia la dificultad de
llegar al diagnoacutestico los pocos centros especializados la carencia de estudios
epidemioloacutegicos exhaustivos la inexistencia de tratamientos especiacuteficos y la falta
de disponibilidad de presentaciones comerciales adecuadas entre otros 33-35
Los MH estaacuten definidos legalmente en EEUU Japoacuten Australia y la Unioacuten Europea como aquellos necesarios
para el diagnoacutestico y tratamiento de ER (17-20)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
29
CAPITULO 2 PROBLEMA Y OBJETIVOS
21- PROBLEMA
En nuestro paiacutes no se encuentran datos publicados sobre el nuacutemero de pacientes
afectados con EM ni de los tratamientos empleados Sin embargo en estudios
farmacoepidemioloacutegicos locales dirigidos por la Prof Dra Mazzieri del
Departamento de Farmacia de la Facultad de Ciencias Quiacutemicas de la UNC se
detectaron medicamentos no disponibles (MND) para estas patologiacuteas debido a
la inexistencia en el mercado de presentaciones en la dosis o composicioacuten
adecuada35 Ademaacutes desde el Servicio de Farmacia (SF) del Hospital Nacional
de Cliacutenicas (HNC) de la ciudad de Coacuterdoba se observoacute la dispensacioacuten de
medicamentos elaborados como magistrales para pacientes con EM
El HNC es un centro asistencial de 3er nivel cuyo SF cuenta con un aacuterea
adecuada para la elaboracioacuten de Formulaciones Farmaceacuteuticas (FF)
contemplando buenas praacutecticas de elaboracioacuten o GMP elaborando maacutes de 70
productos catalogados como MND yo hueacuterfanos de suma importancia para
brindar asistencia a los pacientes que los necesitan En este sentido el SF del
HNC desarrolla los medicamentos para resolver el problema de salud de un
paciente en particular
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
30
Es frecuente que muchas decisiones de Salud Puacuteblica se tomen a partir de datos
generales y que globalizan los problemas Este proceso permite planificaciones
sencillas y aparentemente homogeacuteneas solo a corto plazo ya que no tienen en
cuenta las condiciones locales que influyen de manera determinante en cualquier
problema sanitario a abordar
Dentro del escenario descripto es que se consideroacute importante llevar a cabo una
investigacioacuten de campo local
Ademaacutes con el fin de identificar MND para EM este estudio incluyoacute un anaacutelisis de
la disponibilidad de los faacutermacos prescriptos en Argentina y en otros paiacuteses de
referencia tal como Brasil Bolivia Chile EEUU Italia Peruacute y en la Unioacuten
Europea
22- OBJETIVOS
221- Objetivo general
Realizar un estudio farmacoepidemioloacutegico descriptivo de los tratamientos
utilizados en EM en los pacientes atendidos en el SF del HNC de la ciudad
de Coacuterdoba
222- Objetivos especiacuteficos
Poner en evidencia la cantidad de pacientes con EM bajo tratamiento
farmacoloacutegico que se atienden en la ciudad de Coacuterdoba y que retiran
medicamentos en el SF del HNC
Describir las caracteriacutesticas demograacuteficas y cliacutenicas de los pacientes con
EM y los tratamientos que reciben
Identificar MND para EM en Argentina y paiacuteses de referencia
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
31
CAPITULO 3 METODOLOGIacuteA
31- LOS ESTUDIOS DE UTILIZACIOacuteN DE MEDICAMENTOS EN EL
CONTEXTO DE LA FARMACOEPIDEMIOLOGIacuteA
La realizacioacuten de este proyecto supone contar con un meacutetodo adecuado
proporcionado por la farmacoepidemiologiacutea ciencia que estudia el uso y el
impacto de los medicamentos en las poblaciones y que resulta de la conjuncioacuten
de la farmacologiacutea cliacutenica y de la epidemiologiacutea La primera estudia los efectos de
los medicamentos en los humanos y la segunda presta el meacutetodo37-42
Para estudiar el uso de los medicamentos en la poblacioacuten la
farmacoepidemiologiacutea propone herramientas uacutetiles como son los estudios de
utilizacioacuten de medicamentos (EUM) La OMS los definioacute como aquellos que tienen
como objetivo de anaacutelisis la comercializacioacuten distribucioacuten prescripcioacuten y uso de
medicamentos en una sociedad con acento especial sobre las consecuencias
meacutedicas sociales y econoacutemicas resultantes En general se desarrollan con la
finalidad de obtener informacioacuten sobre la praacutectica terapeacuteutica habitual y mejorar la
atencioacuten sanitaria de la poblacioacuten a traveacutes del uso racional de los medicamentos
Los EUM pueden aportar informacioacuten sobre cualquiera de los eslabones de la
cadena terapeacuteutica del faacutermaco desde la autorizacioacuten y el registro hasta su uso
por el paciente involucrando las diferentes etapas del suministro 38-43
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
32
Los EUM son estudios observacionales ya que proporcionan una descripcioacuten
sobre coacutemo se estaacuten utilizando los medicamentos en un contexto y en un
momento dado Los Servicios de Farmacia institucionales (de centros
asistenciales puacuteblicos o privados como hospitales cliacutenicas dispensarios etc)
son un punto estrateacutegico para la realizacioacuten de EUM ya que trabajan integrados
al equipo de salud y a los otros servicios cliacutenicos de la institucioacuten y cuentan con
profesionales farmaceacuteuticos en funciones asistenciales 38-43
32- TIPO DE ESTUDIO
Los tipos de estudios en farmacoepidemiologia tienen diferentes clasificaciones
una de ellas es seguacuten la clase de medios utilizados para obtener los datos
documental de campo o experimental 3841
Investigacioacuten documental es la que obtiene informacioacuten a traveacutes de
fuentes de caraacutecter documental o sea en documentos de cualquier
especie
Investigacioacuten de campo se apoya en informaciones que provienen de
entrevistas cuestionarios encuestas y observaciones y se realiza en el
propio sitio donde se encuentra el objeto de estudio
Investigacioacuten experimental es la que se encuentra dirigida a modificar la
realidad con el propoacutesito de crear el fenoacutemeno mismo que se indaga y asiacute
poder observarlo su informacioacuten la obtiene de la actividad intencional
realizada por el investigador
Por otro lado cuando no se realizan intervenciones sobre el factor estudiado
estamos ante los estudios observacionales que pueden clasificarse en 3841
Descriptivos o exploratorios sirven para formular las primeras hipoacutetesis
Analiacuteticos o explicativos para confirmar hipoacutetesis planteadas
En cualquiera de los dos casos si no existe secuencia temporal o sea la
identificacioacuten del suceso y de los factores se realiza en el mismo momento los
estudios se denominan transversales o de prevalencia Para el caso en que si
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
33
existe secuencia temporal se los llama longitudinales Estos a su vez pueden ser
prospectivos cuando se parte de la identificacioacuten de existencia o no de una causa
posible y se investiga la posterior aparicioacuten de un efecto nos encontramos ante
estudios de cohortes estudios de utilizacioacuten de medicamentos farmacovigilancia
etc o retrospectivos cuando por el contrario partimos de la identificacioacuten del
efecto y se investiga retrospectivamente la exposicioacuten a determinados posibles
factores de riesgo nos encontramos ante estudios caso-control estudios de
utilizacioacuten de medicamentos farmacovigilancia etc 3841
Teniendo en cuenta lo arriba explicado para cumplir con los objetivos propuestos
en nuestro estudio se disentildeoacute un estudio de campo observacional descriptivo
retrospectivo Participaron en la investigacioacuten profesionales del SF del HNC en
forma integrada con meacutedicos del mismo hospital del Centro de Enfermedades
Metaboacutelicas de Coacuterdoba (CEMECO) del Hospital de Nintildeos de la Santiacutesima
Trinidad (HN) y de consultorios privados (CP)
33- FUENTES DE DATOS Y PERIacuteODO DE ESTUDIO
Las fuentes de datos utilizadas fueron de diferente procedencia siendo el punto de
partida las recetas recibidas en el SF del HNC De alliacute se obtuvo un listado de 25
pacientes con diagnoacutestico presuntivo de EM y que retiraron medicamentos
magistrales entre abril del 2010 y diciembre del 2011 como asiacute tambieacuten los datos
correspondientes a los meacutedicos tratantes Una vez seleccionada la poblacioacuten de
estudio se pudo conocer queacute pacientes eran atendidos en la ciudad de Coacuterdoba y
contactar a los profesionales involucrados para entrevistarlos a fin de acceder a la
informacioacuten contenida en las historias cliacutenicas de los pacientes con diagnoacutestico de
EM
34- POBLACIOacuteN Y CRITERIOS DE INCLUSIOacuteN
Para los estudios farmacoepidemioloacutegicos la poblacioacuten o universo puede estar
representado por pacientes profesionales hospitales o centros sanitarios y
medicamentos y puede ser finita o infinita seguacuten se estudie toda la poblacioacuten o
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
34
una parte representativa de la misma muestra mediante la realizacioacuten de un
muestreo
Para nuestro trabajo de campo la poblacioacuten de estudio se definioacute usando un
muestro por conveniencia en el cual se seleccionaron directa e
intencionadamente los individuos de la poblacioacuten por tener faacutecil acceso a
ellos4445
Los criterios de inclusioacuten del estudio contemplaron a pacientes con diagnoacutestico
definitivo de EM y que fueran atendidos en la ciudad de Coacuterdoba Por lo tanto
cuando se aplicaron estos criterios a los 25 pacientes que retiraron medicamentos
del SF del HNC el no cumplimiento del primer requisito excluyoacute a 2 pacientes y
del segundo a 6 lo que permitioacute seguir trabajando con una muestra final de 17
individuos
35- REGISTRO O TOMA DE DATOS
Para recoger y sistematizar la informacioacuten de los pacientes y sus tratamientos se
disentildeoacute una planilla la cual contemploacute los resguardos eacuteticos de confidencialidad de
datos La mencionada planilla (Figura 2) permitioacute el registro de las siguientes
variables a estudiar
Datos demograacuteficos del paciente como el sexo (femenino y masculino) la
edad (0-3 antildeos 4-11 antildeos 12-25 antildeos 26-40 antildeos 41-60 antildeos) y la
procedencia (Coacuterdoba capital interior de Coacuterdoba interior del paiacutes)
Diagnoacutestico principal patologiacuteas concomitantes antecedentes patoloacutegicos
familiares (trastornos neuroloacutegicos y motrices) pruebas diagnoacutesticas
realizadas fechas de primera consulta y de diagnoacutestico final
Tratamientos farmacoloacutegicos prescriptos detallando nombre geneacuterico del
ingrediente farmaceacuteutico activo (IFA) dosis frecuencia viacutea de
administracioacuten e indicaciones
Profesional prescriptor o tratante y lugar de trabajo
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
35
Observaciones que fueron consideradas de importancia
ID DIAGNOS
TICO
MEacuteDICO E1 E2 T1 PROCE
DENCIA
TRATA
MIENTO
B AM C SINTO
MAS
ANTECE
DENTES
E1= edad al comienzo de los siacutentomas E2= edad al confirmar el diagnoacutestico T1= tiempo entre comienzo
de los siacutentomas y el diagnoacutestico AM= alteracioacuten en las mitocondrias C= convulsiones B= biopsia de
muacutesculo
Figura 2 Modelo de Planilla de Registro de Datos
36-ANAacuteLISIS DE LA DISPONIBILIDAD LOCAL E INTERNACIONAL
La confirmacioacuten de la disponibilidad de los medicamentos prescriptos se llevoacute a
cabo en varias etapas En la primera se clasificaron los grupos terapeacuteuticos de
cada faacutermaco o IFA seguacuten el coacutedigo Anatomo-Terapeacuteutico-Quiacutemico propuesto
por la OMS (ATC por sus siglas en ingleacutes) 46 En la segunda se determinoacute la
disponibilidad de los medicamentos prescriptos en Argentina Para lo cual en
primer lugar se investigoacute si estaban registrados y autorizados en nuestro paiacutes
mediante la consulta a la base de datos en liacutenea de la Administracioacuten Nacional de
Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica (ANMAT) 47 (figuras 3 y 4)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
36
Figura 3 Pantalla web de la Paacutegina Principal de ANMAT
r
Figura 4 Pantalla web para la consulta sobre medicamentos autorizados por
ANMAT
Luego para saber si se estaban comercializando efectivamente se consultoacute por
un lado la lista de medicamentos oficialmente comercializados (LOMAC) 48
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
37
disponible en la paacutegina web de ANMAT (Figura 5) y por otro lado se contactoacute en
forma directa (teleacutefono o e-mail) a los laboratorios autorizados
Figura 5 Pantalla web de consulta del LOMAC
En la tercera etapa se seleccionaron aquellos medicamentos con problemas de
disponibilidad en Argentina y se comparoacute con su situacioacuten a nivel internacional
Con este fin se examinaron sus registros de autorizacioacuten en las agencias
reguladoras de Brasil49 Bolivia50 Chile51 Estados Unidos52 Italia53 Peruacute54 y la
Unioacuten Europea55
37-PROCESAMIENTO Y ANAacuteLISIS DE LA INFORMACIOacuteN
La informacioacuten finalmente obtenida se ingresoacute en una base de datos y se
calcularon los indicadores descriptivos baacutesicos de cada variable (distribucioacuten de
frecuencias) En ambos casos se utilizoacute el Microsoft Office Excel 2007
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
38
CAPIacuteTULO 4 RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
El resultado de los casos analizados es de relevancia para un diagnoacutestico que
deja evidencia documentada y sistematizada de los datos demograacuteficos cliacutenicos y
farmacoterapeacuteuticos de los pacientes con EM en Coacuterdoba Si bien este estudio ha
registrado una muestra acotada a un SF hospitalario seguacuten datos aportados por
el CEMECO institucioacuten que nuclea a la mayoriacutea de los casos con EM el 70 de
los pacientes que atienden acuden al SF del HNC para obtener la medicacioacuten
prescripta Por lo tanto los resultados obtenidos dan una idea preliminar de la
prevalencia de la enfermedad en el aacutembito citado y de las posibilidades de
disponer de la farmacoterapia sugerida En el SF del HNC durante el 2011 se
dispensaron medicamentos magistrales para 2170 pacientes ambulatorios54 pero
solo 17 (08) teniacutean diagnoacutestico confirmado de EM lo que reflejariacutea una baja
prevalencia Aunque pueda parecer prematura la comparacioacuten es de hacer notar
que esta caracteriacutestica epidemioloacutegica es comuacuten a otros registros publicados en la
literatura internacional 345759
Entre los 17 pacientes incluidos en el estudio se encontraron 10 mujeres (59) y
7 varones (41) La edad media a diciembre de 2011 fue de 30 antildeos con un
amplio rango etario entre 4 y 60 antildeos (Tabla 2)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
39
Tabla 2 Distribucioacuten de pacientes con diagnoacutestico de EM por edad
Rango de edades (antildeos) Ndeg de pacientes ()
0 y 3 0 (0)
4 y 11 5 (29)
12 y 25 2 (12)
26 y 40 7 (41)
41 y 60 3 (18)
Edad a diciembre de 2011 EM enfermedad mitocondrial
Su distribucioacuten seguacuten su lugar de origen mostroacute que 14 (82) proveniacutean de la
provincia de Coacuterdoba distribuidos en partes iguales tanto para capital e interior
(Cruz del Eje San Pedro Norte La Falda Villa Allende Villa Dolores Santa Rosa
de Calamuchita Potrero de Garay) Los 3 pacientes restantes (18) eran
oriundos del interior del paiacutes (San Luis Misiones y La Rioja) Esta migracioacuten
puede explicarse por la falta de especialistas en estas enfermedades de baja
prevalencia en algunos lugares La mencionada situacioacuten obliga a los afectados a
trasladarse o deambular en busca de profesionales calificados situacioacuten
frecuentemente comentada en literatura especiacutefica 416345759
En referencia a la informacioacuten disponible sobre antecedentes familiares
relacionados a EM (Graacutefico 1) las HC mostraron que en 4 casos (24) no habiacutea
ninguna patologiacutea relacionada en 5 (29) faltaban datos en 1 (6) se encontroacute
historial de fiebre reumaacutetica y en 7 (41) los antecedentes eran referidos a
trastornos neuroloacutegicos y motrices entre los cuales se encontraron
-Caso 1 hermano que sufrioacute convulsiones febriles y hermana que sufre
hipoacusia unilateral
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
40
-Caso 2 tiacuteo paterno con ataxia y disartria a los 28 antildeos prima paterna de 4 antildeos
autista tiacuteo materno con retraso mental y tres hermanos sanos
-Caso 3 hermano fallecido a los 9 meses por metabolopatiacutea siacutendrome de Reye
hermana fallecida a los 4 antildeos con tumor de Wilmus y hermano de 6 antildeos que
sufrioacute convulsiones febriles
-Casos 4 5 6 y 7 hermanos tiacuteos primos con ptosis palpebral
Graacutefico 1 Antecedentes patoloacutegicos familiares
Entre los signos y siacutentomas evaluados que contribuyeron al diagnoacutestico se
registraron ataxia (n=2 12) convulsiones (n=3 18) fatiga (n=9 53) ptosis
palpebral (n=8 47) hipo e hiperreflexia (n=2 12) hipotoniacutea global (n=5 29)
y nefromegalia (n=1 6) (Graacutefico 2) Las situaciones mencionadas estaacuten
descriptas como parte de las consideraciones para la sospecha de EM 1558
Confirmando que entre las manifestaciones cliacutenicas maacutes comunes se encuentran
una o varias de las siguientes desoacuterdenes motores accidentes
cerebrovasculares convulsiones demencia intolerancia al ejercicio miopatiacutea
ptosis oftalmoplejiacutea retinopatiacutea pigmentaria atrofia oacuteptica ceguera sordera
cardiomiopatiacutea disfunciones hepaacuteticas y pancreaacuteticas diabetes defectos de
crecimiento anemia sideroblaacutestica pseudo obstruccioacuten intestinal nefropatiacuteas
41
624
29
trastornos neuroloacutegicos y motrices
fiebre reumaacutetica
sin antecedentes
sin datos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
41
acidosis metaboacutelica y otras maacutes secundarias El sistema nervioso es el afectado
con mayor frecuencia (en aproximadamente el 45 de los nintildeos) 111632
Graacutefico 2 Fundamentos Diagnoacutesticos
La revisioacuten de los diagnoacutesticos especiacuteficos de EM mostroacute 5 tipos de estas
patologiacuteas a saber encefalomiopatiacutea mitocondrial (n=2 12) miopatiacutea
mitocondrial (n=2 12) glutaacutericoaciduria tipo II (n=3 18) acidosis metaboacutelica
(n=1 6) y oftalmoplejiacutea progresiva (n=8 47) En 1 paciente (6) el tipo de EM
no estaba definido auacuten (Graacutefico 3)
71
1218
5347
126
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
42
Graacutefico 3 Diagnoacutesticos especiacuteficos
Respecto a los diagnoacutesticos especiacuteficos encontrados en este trabajo se destaca
como aspecto comuacuten a otros la dificultad para clasificarlos y para confirmarlos
Para confirmar los diagnoacutesticos descriptos se identificoacute en las HC la realizacioacuten
de diferentes pruebas de laboratorio y de anatomiacutea patoloacutegica que sirvieron para
evidenciar determinantes especiacuteficos de las EM Entre estos uacuteltimos se destaca la
biopsia de muacutesculo esqueleacutetico tentildeida con tricromo de Gomori que como se
expresoacute maacutes arriba es la piedra angular para el diagnoacutestico de patologiacutea
mitocondrial donde se evidencia con mucha frecuencia la presencia de FRR
(acumulacioacuten de mitocondrias anormales en tamantildeo y nuacutemero) Este hallazgo
patognomoacutenico en nuestro estudio se le practicoacute a 12 (71) pacientes de los
cuales 7 (58) presentaron FRR y 10 (59) alteracioacuten en las mitocondrias
(Graacutefico 2)
Las caracteriacutesticas especiacuteficas de EM son difiacuteciles de clasificar ya que pueden
presentar una amplia variedad de siacutentomas y signos que hasta ahora no se han
podido correlacionar a fenotipos cliacutenicos puros o preconcebidos Un gran nuacutemero
de autores en la bibliografiacutea consultada describe que una misma anomaliacutea
bioquiacutemica o molecular se asocia con diferentes fenotipos cliacutenicos un mismo
fenotipo cliacutenico puede obedecer a anomaliacuteas bioquiacutemicas o moleculares
46
18
12
12
6
6
oftalmoplejiacutea progresiva
glutaacutericoaciduria tipo II
encefalomiopatiacutea mitocondrial
miopatiacutea mitocondrial
acidosis metaboacutelica
sin definir
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
43
diferentes la severidad de la afectacioacuten cliacutenica no se correlaciona con la
intensidad del deacuteficit bioquiacutemico y por ultimo un oacutergano afectado bioquiacutemica y
molecularmente puede que se mantenga cliacutenicamente silente en un determinado
momento hasta que manifieste su disfuncioacuten al evolucionar el proceso4611131660
A pesar de los avances en el conocimiento de la enfermedad en muchos casos
no se llega al diagnoacutestico especiacutefico debido a que la mayoriacutea de los hospitales no
cuenta con un laboratorio especializado para enfermedades metaboacutelicas y por lo
tanto se realizan solamente las pruebas maacutes baacutesicas Sin embargo es posible el
enviacuteo de las muestras a otro laboratorio ya sea dentro o fuera del paiacutes
Otro dato encontrado en el estudio que refuerza el problema de la dificultad en
realizar los diagnoacutesticos es el tiempo transcurrido hasta su confirmacioacuten final Si
bien el 53 de los pacientes (n=9) comenzoacute con los siacutentomas antes de los 12
antildeos el diagnoacutestico definitivo pudo ser verificado posteriormente entre los 13 y 25
antildeos en la mayoriacutea de los casos (Tabla 3)
Tabla 3 Edades de comienzo de siacutentomas y de confirmacioacuten del diagnoacutestico de EM
Rango de edades
(antildeos)
Ndeg de pacientes () con
siacutentomas
Ndeg de pacientes () con
diagnoacutestico confirmado
0 a 1 6 (35) 1 (6)
2 a 12 3 (18) 4 (24)
13 a 25 5 (29) 2 (12)
26 a 40 2 (12) 5 (29)
41 a 60 1 (6) 3 (18)
Edad en la que comenzaron los siacutentomas EM enfermedad mitocondrial
A pesar de contar inicialmente con datos orientativos para la mayoriacutea de los
pacientes (n=12 71) se observoacute que el tiempo transcurrido hasta el diagnoacutestico
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
44
definitivo fue prolongado Por ejemplo de 6 pacientes que comenzaron con los
siacutentomas antes del antildeo soacutelo uno fue diagnosticado en ese antildeo (Graacutefico 4)
Graacutefico 4 Tiempo entre el 1deg siacutentoma y el diagnoacutestico definitivo
Este hecho que cobra auacuten maacutes relevancia si tenemos presente que la disfuncioacuten
de la cadena respiratoria mitocondrial es responsable de una gran variedad de
enfermedades tempranas por lo que una deteccioacuten precoz contribuiriacutea a evitar o
disminuir complicaciones posteriores3260
Cuando se analizaron los tratamientos farmacoloacutegicos instaurados a los pacientes
con EM confirmada se encontroacute a la riboflavina la L-carnitina la coenzima Q10
la tiamina la biotina la vitamina C el aacutecido foacutelico y a otros complejos vitamiacutenicos
En la Tabla 5 se detallan cada uno de ellos y las pautas de tratamiento
3 meses a 1 antildeo
1 a 5 antildeos 5 a 10 antildeos 10 a 16 antildeos
sin diagnostico
1=6
6=35
5=29
3=18
2=12
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
45
Tabla 5 IFA prescriptos pautas y cantidad de pacientes involucrados
IFA prescripto
(ATC)44
Pautas de
tratamiento
dosis frecuencia viacutea
Ndeg de pacientes ()
Riboflavina
(A11HA04)
50mg6812hsoral 12 (71)
CoenzimaQ10
(C01EB09)
100mg8hsoral
300mg24 hsoral
11 (64)
Tiamina (A11DA01) 100mg8hsoral
300mg24hsoral
10 (59)
Carnitina (A16AA01) 50mg-
1g681224hsoral
4 (24)
Aacutecido Foacutelico
(B03BB01)
1mg24hsoral 1 (6)
Multivitamiacutenicos Seguacuten caso 10 (59)
Otros(comorbilidad) Seguacuten caso 10 (59)
Acetil cisteiacutena amoxicilina ampicilina ceftriaxona enalapril fenobarbital
gentamicina lorazepam metilfenidato sulfato de hierro
IFA ingrediente farmaceacuteutico activo
A excepcioacuten de creatina y aacutecido lipoico los faacutermacos prescriptos por los meacutedicos
del HN y de CP y los dispensados en el SF del HNC como sus pautas de
tratamiento fueron coincidentes con lo descripto en literatura 1415
Algunos autores plantean que aunque en ciertos casos no haya evidencias
suficientes estos faacutermacos son necesarios en EM porque podriacutean encontrarse
disminuidos315 El principal propoacutesito de instaurar este tipo de tratamiento reside
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
46
en disminuir los siacutentomas para mejorar la calidad de vida de los pacientes En
contraste con el espectacular progreso en la comprensioacuten de las bases
bioquiacutemicas y moleculares de las EM lamentablemente todaviacutea existen
limitaciones en la posibilidades para tratarlas 31531
Por otra parte y si bien no fue un propoacutesito de este trabajo cabe destacar que de
lo registrado en las HC y de lo dialogado con los meacutedicos responsables se
pueden resaltar algunos aspectos referidos a la evolucioacuten de los pacientes en
relacioacuten al tratamiento farmacoloacutegico instaurado En el caso de los nintildeos se
describen mejoriacuteas a nivel de maduracioacuten psicomotriz (comienzan a sentarse
sostener la cabeza caminar hablar) En el caso de los adultos la mejoriacutea se veiacutea
reflejada en un mayor movimiento de las piernas una menor fatiga y la
consecuente posibilidad de realizar ejercicios Sin embargo tanto nintildeos como
adultos se encuentran polimedicados por lo que no seriacutea posible atribuir la
mejoriacutea a un faacutermaco en particular
Ademaacutes de los medicamentos especiacuteficos para EM se identificaron otros
empleados como tratamientos estaacutendares para alguno de los siacutentomas yo para
patologiacuteas concomitantes como el sulfato de hierro para casos de anemia
enalapril para pacientes que presentaron hipertensioacuten metilfenidato para
trastornos por deacuteficit de atencioacuten con hiperactividad acetil cisteiacutena para nintildeos con
afecciones respiratorias productivas lorazepan para pacientes que sufriacutean de
insomnio o ansiedad fenobarbital oacute aacutecido valproico para casos que presentaron
convulsiones yo hiperexcitacioacuten y antibioacuteticos como amoxicilina ampicilina
gentamicina y ceftriaxona para tratar diferentes patologiacuteas infecciosas
respiratorias generalmente
En el Anexo 2 se encuentra toda la informacioacuten demograacutefica cliacutenica y terapeacuteutica
recolectada de los pacientes estudiados
Para conocer la disponibilidad en Argentina de la farmacoterapia especiacutefica de
EM se consultoacute la disponibilidad en ANMAT (medicamentos registrados y
medicamentos actualmente comercializados) 4748 De este anaacutelisis se encontroacute lo
siguiente para cada medicamento
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
47
Riboflavina existiacutean 180 productos autorizados en los que estaba combinada con
enzimas con minerales u otras vitaminas Las concentraciones variaban entre
040mg y 32mg Las formas farmaceacuteuticas eran inyectables comprimidos
grageas caacutepsulas polvos granulados y soluciones
Tiamina habiacutea 314 productos autorizados combinada ya sea con
antiinflamatorios corticoides otras vitaminas y minerales Las formas
farmaceacuteuticas eran comprimidos soluciones caacutepsulas grageas e inyectables
Las concentraciones de tiamina en estos productos fueron entre 018mg y 250mg
En dos presentaciones que estaban canceladas se encontraba como
medicamento monodroga a concentraciones de 100mg y 250mg en comprimidos
y una no cancelada en inyectable de 100mg En 4 presentaciones se encontraba
como sulbutiamina en grageas de 20mg y 200mg En una presentacioacuten en forma
de granulado con cancelacioacuten en traacutemite y sin vigencia se encontraban ambas
riboflavina 100mg y tiamina 500mg
Coenzima Q10 se encontraron 33 presentaciones autorizadas del IFA En 2
presentaciones como medicamento monodroga en concentraciones de 30 y 50
mg que fueron canceladas en el 2004 y en una inyectable IM de 0012mg auacuten
vigente En los demaacutes productos estaba en comprimidos caacutepsulas y polvo
granulado en concentraciones entre 10mg y 100 mg vigentes solo16
Aacutecido Foacutelico habiacutea 270 productos autorizados como medicamento monodroga o
en combinacioacuten con otros IFA Las formas farmaceacuteuticas identificadas fueron en
comprimidos caacutepsulas grageas soluciones e inyectables Las concentraciones
variaban entre 002mg y 15mg
Carnitina existiacutean 71 productos registrados como medicamento monodroga o
combinada con otros IFA Las presentaciones disponibles eran soluciones
comprimidos e inyectables Las concentraciones eran entre 143mg y 1g
En la tabla 6 se resume el anaacutelisis de disponibilidad realizado para Argentina
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
48
Tabla 6 Disponibilidad Nacional seguacuten ANMAT47 y LOMAC48
IFA Ndeg de Productos registrados
Composicioacuten del
medicamento
Concentracioacuten (mg)
Forma Farmaceacuteutica
Ndeg de Productos
Riboflavina 180 Combinada con enzimas
minerales yo vitaminas
007849 - 0409 - 1- 2 - 25 -275 -
3- 5- 15 - 32
Inyectables comprimidos
grageas caacutepsulas polvos granulados
soluciones
31
0 Monodroga - - 0
Tiamina 313 Combinada con antiinflamatorios
corticoides vitaminas yo
minerales
0178ndash0523ndash25-5-15-25-30-40-50-97 -100 -170-250- 500
Comprimidos soluciones
grageas inyectables
4
1 Monodroga 100 Inyectable 1
Coenzima Q10
32 Combinada 10ndash15ndash30-60-100
Comprimidos caacutepsulas polvo
granulado
1
1 Monodroga 0012 Inyectable 0
Acido Foacutelico
190 Combinado 002226- 01-02-07-1-2-25-5-
75-10- 15
Comprimidos caacutepsulas grageas
soluciones inyectables
48
80 Monodroga 08-1-4-5-10-1000
Comprimidos caacutepsulas grageas
soluciones inyectables
41
Carnitina 23 Combinado 143 -100-500- 1000
Comprimidos soluciones inyectables
0
48 Monodroga 1-500-1000 Comprimidos soluciones inyectables
3
ANMAT Administracioacuten Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica LOMAC Listado oficial de medicamentos actualmente comercializado
Vigentes a diciembre de 2011
Problemas de disponibilidad
En 4 presentaciones se encuentra como sulbutiamina de 20 y 200 mg (vigente soacutelo la de 200mg)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
49
De este anaacutelisis y en comparacioacuten con las dosis y formas farmaceacuteuticas
prescriptas para los pacientes (ver tabla 5) se desprende que los MND en
Argentina son riboflavina 50mg tiamina 100mg y 300mg y coenzima Q10 100mg
y 300mg En los casos mencionados la causa de la no disponibilidad se relaciona
con la falta de registro como medicamento que contenga solo un IFA el que nos
interesa (medicamento monodroga) yo en las dosis necesarias para los pacientes
con EM 4748
La necesidad de los MND identificados quedoacute reflejada en la cantidad de
pacientes que los necesitaron ya que el 71 (n=12) teniacutea indicada riboflavina el
64 (n=11) coenzima Q10 y el 59 (n=10) tiamina (ver tabla 5) En el
Departamento de Elaboracioacuten de Formulaciones Farmaceacuteuticas del SF del HNC
la riboflavina la coenzima Q10 y la tiamina son elaborados como medicamentos
magistrales en forma de caacutepsulas en las concentraciones requeridas por los
meacutedicos para el tratamiento De este modo los pacientes con EM pudieron
disponer de la medicacioacuten adecuada
Si bien tenemos presente que en la actualidad la elaboracioacuten de medicamentos
estaacute en manos de los grandes laboratorios farmaceacuteuticos que la terapeacuteutica con
medicamentos es una praacutectica muy difundida usada y aceptada por los
profesionales y por la poblacioacuten en general y que existen numerosos y grandes
avances cientiacuteficos en cuanto al desarrollo de nuevas foacutermulas auacuten hoy se
observan enfermedades o patologiacuteas para las cuales no existe un tratamiento
farmacoloacutegico adecuado disponible ya sea por no encontrarse la dosis necesaria
o por no comercializarse el medicamento en el mercado por tratarse como ya se
mencionoacute de una ER 6162
Existen numerosas situaciones en las que se justifica que el farmaceacuteutico
hospitalario asuma la elaboracioacuten de formulaciones magistrales como una
solucioacuten alternativa a la problemaacutetica planteada siempre que se cumplan las
buenas praacutecticas de elaboracioacuten y se fundamente en criterios farmaceacuteuticos y
terapeacuteuticos basados en evidencia cientiacutefica6465Cabe recordar que las
formulaciones magistrales son las que se elaboran para un paciente
individualizado por el farmaceacuteutico en el laboratorio de su farmacia seguacuten
prescripcioacuten facultativa
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
50
En este contexto cobra mayor relevancia la Ley Nacional 26688 de Salud
Puacuteblica62 que declara de intereacutes nacional la investigacioacuten y produccioacuten puacuteblica de
medicamentos materias primas para la produccioacuten de medicamentos vacunas y
productos meacutedicos Dicha ley en el artiacuteculo 6ordm inciso e) tiene entre sus objetivos
el de promover la investigacioacuten desarrollo y produccioacuten de medicamentos
hueacuterfanos y en el artiacuteculo 10ordm contempla la elaboracioacuten en farmacias
hospitalarias bajo el control de las respectivas jurisdicciones
El anaacutelisis a nivel internacional se realizoacute para los tres MND identificados en el
estudio en paiacuteses con diferentes reglamentaciones y poliacuteticas sanitarias A
continuacioacuten se describe lo encontrado en cada uno de ellos
En Brasil49 se encontraron 290 productos conteniendo riboflavina como parte de
complejos vitamiacutenicos en caacutepsulas comprimidos y soluciones orales Respecto a
tiamina se identificaron 53 medicamentos contenieacutendola como multicomponente
en comprimidos capsulas o inyectables Sobre coenzima Q10 no se encontroacute
informacioacuten Las dosis de los IFA no estaban especificadas en la paacutegina web
consultada
En Bolivia50 no habiacutea nada registrado con riboflavina y coenzima Q Tiamina se
encontroacute como medicamento monodroga en inyectable de 100 mg y en
comprimidos de 300 mg
En Chile51 riboflavina estaba registrada en 5 productos en uno como
medicamento monodroga en comprimidos de 10 mg en tres complejos
conjuntamente con tiamina en comprimidos y en uno con otros IFA en forma de
caacutepsulas comprimidos y jarabe Para coenzima Q10 se encontraron 9
presentaciones 6 en crema y 3 en caacutepsulas blandas de 30 mg En cuanto a
tiamina se encontroacute en 7 productos 2 complejos y en 5 como medicamento
monodroga en comprimidos de 10 mg e inyectable de 30 mg
En Estados Unidos52 estaban registrados 14 complejos vitamiacutenicos que
conteniacutean riboflavina tiamina y otros IFA cuya presentacioacuten era en inyectables y
las concentraciones oscilaban entre 1mg y 36 mg Para tiamina existiacutean dos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
51
medicamentos en los que se la encontraba como medicamento monodroga
inyectable y en concentracioacuten de 100 o 200 mgml
En Italia53 se encontraron 5 complejos con riboflavina en comprimidos
efervescente inyectable IM o en unguumlento oftaacutelmico sin datos de las
concentraciones Para coenzima Q10 se encontraron 6 presentaciones como
medicamento monodroga en concentracioacuten de 50 mg en caacutepsulas y en polvo
para uso oral Para tiamina se encontraron 10 presentaciones de las cuales en 4
estaba como medicamento monodroga 3 en inyectable y 1 en comprimidos de
300mg de los 6 restantes en 2 estaba combinada con riboflavina ademaacutes de
otros IFA las presentaciones eran comprimidos caacutepsulas inyectables y polvos
para uso oral no se encontraron concentraciones
En Peruacute54 estaban registrados 289 complejos conteniendo riboflavina En cuanto
a coenzima Q10 se encontraron 12 productos 5 como medicamento monodroga
en caacutepsulas de concentracioacuten 10mg 30mg y 100mg y el resto como
polivitamiacutenico en forma de caacutepsulas comprimidos y polvo oral Para tiamina
existiacutean 321 productos tres como monodroga un inyectable de 200mg y los
otros dos en tabletas de 100mg y 300mg y en los otros 318 en complejos como
jarabes comprimidos inyectables e incluso en emulsioacuten
En la Unioacuten Europea55 no se encontraron registros ni para riboflavina ni para
coenzima Q10 ni para tiamina
En las Tablas 7 a 9 se resume la informacioacuten descripta maacutes arriba para
riboflavina coenzima Q 10 y tiamina respectivamente
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
52
Tabla 7 Disponibilidad internacional de riboflavina
RIBOFLAVINA
PAIS (Agencia
reguladora)
Ndeg de Productos registrados
Composicioacuten del
Medicamento
Concentracioacuten (mg)
Forma Farmaceacuteutica
Brasil (ANVISA)
290 Asociacioacuten sd Caacutepsulas comprimidos solucioacuten oral
Bolivia (UNIMED)
0 - - -
Chile (ISP) 5 Monodroga 10 Comprimidos
3 Asociacioacuten sd
1 Asociacioacuten sd
EEUU (FDA)
14 Asociacioacuten 14 Inyectable
Italia (AIFA)
5 Asociacioacuten sd sd
Peruacute (PERUDIS)
289 Asociacioacuten sd sd
Unioacuten Europea
(EMA)
0 - - -
ANVISA Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria UNIMED Unidad de Medicamentos y Tecnologiacutea ISP Instituto de Salud Puacuteblica FDA Food and Drug Administration AIFA Agencia Italiana del Faacutermaco PERUDIS Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos EMA European Medicines Agencysd sin datos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
53
Tabla 8 Disponibilidad internacional de coenzima Q10
COENZIMA Q10
PAIS (Agencia
reguladora)
Ndeg de Productos registrados
Composicioacuten del
medicamento
Concentracioacuten (mg)
Forma Farmaceacuteutica
Brasil (ANVISA)
0 - - -
Bolivia (UNIMED)
0 - - -
Chile (ISP) 6 sd sd Crema
3 Monodroga 30 Caacutepsulas
EEUU (FDA)
0 - - -
Italia (AIFA) 6 sd 50 Polvo comprimidos
Peruacute (PERUDIS)
5 Monodroga 10 30 y 100 Caacutepsulas
7 Asociacioacuten sd Caacutepsulas
Unioacuten Europea
(EMA)
0 - - -
ANVISA Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria UNIMED Unidad de Medicamentos y Tecnologiacutea ISP Instituto de Salud Puacuteblica FDA Food and Drug Administration AIFA Agencia Italiana del Faacutermaco PERUDIS Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos EMA European Medicines Agency
sd sin datos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
54
Tabla 9 Disponibilidad internacional de tiamina
TIAMINA
PAIS (Agencia
reguladora)
Ndeg de Productos
registrados
Composicioacuten
del
medicamento
Concentracioacuten
(mg)
Forma
Farmaceacuteutica
Brasil (ANVISA) 53 Asociacioacuten sd Capsulas
comprimidos
inyectable
Bolivia (UNIMED) 0 - - -
Chile (ISP) 2 Asociacioacuten sd sd
5 Monodroga 10 Comprimidos
1 Monodroga 30 Inyectable
EEUU (FDA) 2 Monodroga 100 y 200 Inyectable
14 Asociacioacuten 1 Inyectable
Italia (AIFA) 3 Monodroga sd Inyectable
1 Monodroga 300 Comprimidos
6 Asociacioacuten sd sd
Peruacute (PERUDIS) 318 Asociacioacuten sd sd
Unioacuten Europea
(EMA)
0 - - -
ANVISA Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria UNIMED Unidad de Medicamentos y
Tecnologiacutea ISP Instituto de Salud Puacuteblica FDA Food and Drug Administration AIFA Agencia
Italiana del Faacutermaco PERUDIS Sistema Integrado Registro de Productos Farmaceacuteuticos
EMA European Medicines Agency sd sin datos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
55
Resumiendo la tiamina de 300mg se puede conseguir en Bolivia Italia y Peruacute y la
de 100mg soacutelo en Peruacute La coenzima Q10 de 100mg estaacute disponible en Peruacute
mientras que la de 300mg no estaacute registrada en ninguacuten paiacutes Para riboflavina de
50mg no se encontraron presentaciones disponibles en ninguno de los paiacuteses
estudiados 47-55
Por otra parte es importante destacar que cuando se analizaron estos
medicamentos en el marco de los llamados MH en otros paiacuteses (problema de
disponibilidad similar a lo descripto en este trabajo) no se encontroacute a ninguno de
ellos aprobados en las listas de FDA66 ni de EMA67 para EM En la FDA la
riboflavina obtuvo la designacioacuten como MH en 2011 para el tratamiento de
keratocono y ectasia corneal seguida de cirugiacutea refractaria66 En la EMA un
medicamento a base de timidina fue designado en 2011 para el tratamiento de la
encefalomiopatiacutea mitocondrial neurogastrointestinal 67
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
56
CAPIacuteTULO 5 CONCLUSIONES
Dado que no existen datos epidemioloacutegicos publicados sobre los pacientes con
EM en Coacuterdoba tener un registro de quienes la padecen sobre la base de los
que retiran medicamentos en el SF del HNC aporta resultados relevantes que
pueden ser tomados como punto de partida para el inicio de investigaciones
locales maacutes exhaustivas El trabajo realizado a partir de un estudio
farmacoepidemioloacutegico permitioacute dar visibilidad a estos pacientes contribuyendo a
cuantificar los casos existentes y a describir sus caracteriacutesticas demograacuteficas y
cliacutenicas como asiacute tambieacuten los tratamientos farmacoloacutegicos empleados
Los medicamentos utilizados consistieron principalmente en complementos
vitamiacutenicos y el 50 son MND en nuestro paiacutes (riboflavina 50mg tiamina 100mg y
300mg y coenzima Q10 100mg y 300mg) El problema se hace maacutes grave al
confirmar que algunos faacutermacos tampoco estaacuten disponibles en otros paiacuteses
consultados por ejemplo la riboflavina no estaacute autorizada en la dosis y
composicioacuten prescripta en ninguno al igual que la coenzima Q10 de 300mg Esto
permite enfatizar la importancia que tiene su elaboracioacuten como medicamentos
magistrales para que los pacientes puedan acceder al tratamiento farmacoloacutegico
necesario
En base a los datos aportados por los profesionales sobre la farmacoterapia se
observariacutea el retardo yo la disminucioacuten en los siacutentomas contribuyendo al
mejoramiento de la calidad de vida del paciente y de su entorno familiar Esto
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
57
muestra la importancia de la realizacioacuten de estudios de vigilancia
farmacoepidemioloacutegica a traveacutes de seguimientos farmacoterapeacuteuticos y el trabajo
interdisciplinario
Estudios farmacoepidemioloacutegicos complementarios forman parte de las
proyecciones de esta investigacioacuten como asiacute tambieacuten la obtencioacuten de datos al
respecto a nivel nacional mediante la accioacuten conjunta con centros de salud de
otras provincias
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
58
CAPIacuteTULO 6 BIBLIOGRAFIacuteA
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ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
65
CAPIacuteTULO 7 ANEXOS
ANEXO 1 BIOPSIA MUSCULAR
Anatomiacutea patoloacutegica sugestiva (fibras ragged red acuacutemulos subsarcoleacutemnicos)
Mitocondrias anoacutemalas en microscopiacutea electroacutenica
(ENFERMEDADESMITOCONDRIALES J Eiriacutes Puntildeal y M Castro-Gago)
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
ANEXO 2 PLANILLA CON LOS DATOS REGISTRADOS DE CADA PACIENTE
IDdeg DIAGNOSTICO E1 E2 T1 PROCEDENCIA TRATAMIENTO B AM C SINTOMAS ANTECEDENTES
1 Miopatiacutea mitocondrial 21 a 26 a 5 a Villa Allende San
Juan
Riboflavina
Coenzima Q10
Redoxon
Zetrum
si - sin
FRR si no
fatiga-
hiporreflexia
osteotendinosa
con Hno Fiebre
reumatica
2 Glutaacutericoaciduria tipo II 1 a 2 a 1 a La Falda Riboflavina-carnitina no no hipotoniacutea sd
3 Miopatiacutea mitocondrial 54 a 55 a 1 a San Luis
Riboflavina-carnitina-
tiamina-redoxon-
marathon antiox-
si - sin
FRR si no
fatiga-ptosis
palpebral sin
4
Encefalomiopatiacutea
mitocondrial
Encefalomitocondriopatia
4 a 12 a 8 a Cruz del Eje
Catamarca
Riboflavina-carnitina-
tiamina-protavita-
levde cerveza
si si
ataxia-temblores-
problemas en la
diccion
conretraso
autismo ataxia
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
IDdeg DIAGNOSTICO E1 E2 T1 PROCEDENCIA TRATAMIENTO B AM C SINTOMAS ANTECEDENTES
5 Glutaacutericoaciduria tipo II
Deacuteficit de AcetilCoA 9 a 1 a 3 m Sta Rosa de Cala
Riboflavina-carnitina-
coenzima Q10-
redoxon-marathon-
dayamineral
no Si
hipotonia global-
rintildeones
agrandados
con hno
Metabolo
6 Oftalmolejiacutea Externa Plus 11 a 23 a 12 a Coacuterdoba
Riboflavina-carnitina-
tiamina-Coenzima Q
10-vitc-succinato de
sodio
si -
con
FRR
si sin ptosis palpebral sd
7 Sin diagnoacutestico especiacutefico 10 m San Pedro Norte Riboflavina-carnitina-
supradyn no si
hipo e hipertoniacutea-
temblores sd
8 Acidosis metaboacutelica 4 m Potrero de Garay Riboflavina-carnitina-
aacutec Foacutelico-biotina- no no hipotoniacutea sd
9 Encefalomiopatiacutea
mitocondrial 9 m 11 a
10a
y 3m Coacuterdoba
Riboflavina-carnitina-
berocca-memorex si si no
fatiga-hipo e
hiperreflexia
osteotendinosa-
espastismo
con hno
Convulsiones
hipoacusia
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
IDdeg DIAGNOSTICO E1 E2 T1 PROCEDENCIA TRATAMIENTO B AM C SINTOMAS ANTECEDENTES
10
Glutaacutericoaciduria tipo II oacute
Deacuteficit Muacuteltiple de
Deshidrogenasa
9 m 4 a 3a y
3 m La Rioja Riboflavina-carnitina no no hipotoniacutea sin
11 Oftalmolejiacutea Externa Plus 11 a 14 a 3 a Villa Dolores
Riboflavina-carnitina-
coenzima Q10-
redoxon-marathon-
dayami
si -
con
FRR
si no ataxia-temblor-
ptosis palpebral sin
12 Oftalmolejiacutea Externa Plus 13 a 28 a 15 a Santa Fe
Riboflavina-carnitina-
tiamina-Coenzima Q
10-vitc-succinato de
sodio
si -
con
FRR
no fatiga-ptosis
palpebral sin
13 Oftalmolejiacutea Externa Plus 25 a 33 a 8 a Coacuterdoba Coenzima Q 10 si - sin
FRR si no
fatiga-ptosis
palpebral-diplejia sd
14 Oftalmoplejia Progresiva 19 a 35 a 16 a Coacuterdoba Coenzima Q 10
si -
con
FRR
si no fatiga-ptosis
palpebral
con Hnos tios
primos
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
IDdeg DIAGNOSTICO E1 E2 T1 PROCEDENCIA TRATAMIENTO B AM C SINTOMAS ANTECEDENTES
15 Oftalmoplejia Progresiva 25 a 28 a 3 a Coacuterdoba Coenzima Q 10
si -
con
FRR
si no fatiga-ptosis
palpebral
con Hnos tios
primos
16 Oftalmoplejia Progresiva 33 a 41 a 7 a Coacuterdoba Coenzima Q 10
si -
con
FRR
si no fatiga-ptosis
palpebral
con Hnos tios
primos
17 Oftalmoplejia Progresiva 31 a 42 a 8 a Coacuterdoba Coenzima Q 10
si -
con
FRR
si no fatiga-ptosis
palpebral
con Hnos tios
primos
E1= edad al comienzo de los siacutentomas E2= edad al confirmar el diagnoacutestico T1= tiempo entre comienzo de los siacutentomas y el diagnoacutestico AM= alteracioacuten en las
mitocondrias C= convulsiones B= biopsia de muacutesculo a=antildeos m=meses = por hipoglucemia
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA) ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOGICO
70
ANEXO 3 PRESENTACIONES A CONGRESOS Y
PUBLICACIONES
ldquoESTUDIO DE UTILIZACIOacuteN DE MEDICAMENTOS NO DISPONIBLES
(MND) EN UN SERVICIO DE FARMACIA HOSPITALARIO DE COacuteRDOBArdquo Fontana D
Bustos Fierro C Gavelli ME Pirazzini M Tartabini L Mazzieri MR XX Congreso
Farmaceacuteutico Argentino ldquoEl Farmaceacuteutico dentro de la Poliacutetica Sanitaria y Social
gestionando el cambiordquo4 al 6 de Agosto de 2011 Potrero de los Funes San Luis
Argentina
ldquoMITOCHONDRIAL DISEASES IN CORDOBA (ARGENTINA)
PHARMACOEPIDEMIOLOGICAL STUDYrdquo Autores Gavelli ME Mazzieri MR Guelbert N
Fontana D 2ordf Reunioacuten Internacional de Ciencias Farmaceacuteuticas 22 y 23 de Noviembre
de 2012 Facultad de Ciencias Bioquiacutemicas y Farmaceacuteuticas Universidad Nacional de
Rosario Rosario Santa Fe Argentina
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN COacuteRDOBA (ARGENTINA)
ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOLOacuteGICO Gavelli ME Mazzieri MR Guelbert N Fontana
D Revista Bitacora Digital Vol1 Ndeg 1 Mayo del 2013 Disponible en
httprevistasunceduarindexphpBitacoraarticleview4621