Dr. Enrique Quezada PérezMedicina Interna
GeriatríaInmunología Clínica y Alergia
Aspectos Históricos
Año Investigador Suceso
412 aC Hipócrates Primera descripción
200 dC Epidemia Roma
1793 Dr. Robert Johnson (EU) Epidemia
1928 Dr. Richard Shope (EU) Transmisión de cerdo enfermo a sano
1933 Dr. Wilson Smith Transmisión de faringe de humanos a hurones
1950 Dr. Maxfarlane Burnet Huevos fecundados como medios de cultivo
1952 Dr George Hirts Hemoaglutinación como método diagnóstico
Rev Chil Infect 2004; 21 (2): 162-164
Ortomixovirus
Genero Influenza
• Familia Ortomixovirus
• Genoma RNA monocatenario
• Simetría Helicodal
• Esférico, filamentoso
• 80 a 120 nm
• Sensibles al calor , solventes de lípidos y detergentes
• INESTABILIDAD GENÉTICA
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A H1N1
Cambios antigénicos
Flujo antigénico
• Acumulación de mutaciones
• Brotes esporádicos/ epidemias
Cambio antigénico
• Reorganización
• Epidemia/pandemia
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Tipos y Subtipos Influenza
Hemaglutinina
Neuraminidasa
Tipos
Subtipos
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Tipos Antigénicos
A B C
Epidemias +++ Epidemias ++ Epidemias +-
Humanos, animales(cerdos, caballos, focas, aves, patos, gansos, aves…)
Humanos, animalesNo animales domésticos
Animales
H (16 subtipos)N (9 subtipos)
Ninguno Ninguno
Variabilidad genética+++
Variabilidad genética +
Variabilidad genética +-
Severidad de enfermedad +++
Severidad de enfermedad +
Severidad de enfermedad +
144 combinacionesN1H1…N9H16
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Clasificación de las cepas de influenza
Tipo A, B o C
lugar en donde fue aislado
número de aislado
año en que fue aislado
En el caso de la Influenza A
subtipo de HA (H) y de NA (N)B/Malasia/2506/2004
A/Islas Salomón/3/2006 (H1N1)
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Clasificación cepa A H1 N1
www.who.com
Pandemias
N Engl J Med 353;21 ,24, 2005
Los 8 segmentos de origen aviar 2009
Virus porcino
A H1N1
Fisiopatología
H1N1 A
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Cuadro clínico
• Periodo de incubación: 1 a 4 días• Pico de excreción viral: 1 a 3 días del inicio de
los síntomas• Síntomas agudos: 2 a 4 días (2 semanas)
Manual para la vigilancia Epidemiológica de Influenza, México 2007.
Temporalidad de signos y síntomas
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Respuesta Inmune ante infección por virus de la Influenza
Días Meses
Virus
LT CD8+ Respuesta Humoral IgA, IgM, IgG
Títulos
N Engl J Med 2009;361:1260-7.
Antecedente Influenza y embarazo
Observation on excess mortality associated with epidemic influenza. J.A.M.A. 1961,-176:776
Antecedentes Influenza y embarazo
• Las pruebas demuestran que la influenza puede ser mas grave en el embarazo
• Estadísticas: 1918-1919 y 1957-1958
• Eventos adversos abortos espontáneos
nacimientos prematuros
• Riesgo aumentado de complicaciones (madre)
• Complicaciones perinatales (producto)
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Influenza y embarazo, Epidemiologia
Morbilidad
• Embarazo: mayor riesgo de complicaciones medicas que otras mujeres y población
• Temporada de influenza: hospitalización por enfermedad cardiopulmonar
• Entre 7% y 10% de los enfermos hospitalizados son embarazadas que se encuentran en el segundo o tercer trimestre.
Mortalidad
• Las embarazadas tienen diez veces más probabilidades de ser internadas en la unidad de cuidados intensivos.
• EEUU: mujeres embarazadas 6% del total de casos confirmados
• 21-08-09: 28 defunciones
• Casos de Influenza México:
90% A H1N1
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Fallecidos confirmados Influenza A H1 N1 América
OPS. Impacto de Influenza A H1 N1 en las Américas. 02 de Noviembre 2009
Influenza y embarazo
• Las mujeres embarazadas, por los cambios fisiológicos y quimico-biológicos…
• Están más expuestas a presentar complicaciones graves, especialmente de índole cardiopulmonar, a raíz de la influenza.
• Tolerancia a trasplante semi-alogénico
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Cambios Inmunológicos en el embarazo que favorecen complicaciones maternas
Linfocitos
• Proliferación disminuida
• Cuenta normal
Eliminación
del
Antígeno
Células de Memoria
(TCD8)
Expansión
clonal
CPA
T Naive
T
TTm
Tm
TeTeTe
TTTT
Células
Efectoras
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Cambios Inmunológicos en el embarazo que favorecen complicaciones maternas
Linfocitos NK
• Actividad disminuida
• Menor actividad contra A H1N1
• Periodos de enfermedad mayor
A H1N1
A H1N1
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Cambios Inmunológicos en el embarazo que favorecen complicaciones maternas
LT CD4
• Disminución de CD4
• Th1: IFNγ e IL-2 (bacterias y virus) Autoinmunidad
• Th2: IL-4 e IL-13 (helmintos)
Influenza y CD4
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Tipos de CD4
Grupo Citocinas producidas Estimulación celular Protección
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Cambios Inmunológicos en el embarazo que favorecen complicaciones maternas
LT CD8
• Reducción de actividad
• Actividad reducida contra células alogénicas
• Test de hipersensibilidad
AH1N1
AH1N1 AH1N1
AH1N1
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Cambios Inmunológicos en el embarazo que favorecen complicaciones maternas
Trofoblasto
• Producción de citocinasque bloquean el reconocimiento materno de Antígenos de Histocompatibilidad fetal
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Cambios Inmunológicos en el embarazo que favorecen complicaciones maternas
Hormonas maternas
• Progesterona: aumenta Th17
• HGCH
• Alfa-feto proteína
• Cortisol: aumento en respuesta Th2, suprimen Th1
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Cambios Inmunológicos en el embarazo que favorecen complicaciones maternas
AUTOINMUNIDAD ALERGIA
Cambios anatómicos en el embarazo que favorecen complicaciones maternas
Tórax
• Crecimiento uterino , elevación diafragmática
• Aumento 2 cms de diámetro transverso y 5 a 7 en circunferencia
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Cambios pulmonares en el embarazo que favorecen complicaciones maternas
Cambios pulmonares
• Disminución actividad ciliar
• Disminición de la capacidad funcional residual
• Aumento en consumo de O2
• Aumento en circulación pulmonar
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Riesgos para feto-neonato
• No existe asociación directa entre infección materna por influenza y malformaciones congénitas y neoplasias
• Hipertermia asociada (duplica riesgo de defectos de tubo neural).
• No RNA viral en cerebro del feto
• Muerte por respuesta inflamatoria de la madre.
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Verano, invierno año
anterior
Los sistemas de vigilancia identifican nuevas variantes antigénicas
Variantes secuenciadas y caracterizadas inmunológicamente
Comportamiento epidemiológico
Selección viral para inclusión en vacuna con base en grado de diferenciación , de virus
previos y significancia epidemiológica
Los virus se modifican para aumentar su crecimiento en huevos, distribuidos
Los reactivos generados se caracterizan como producto de vacuna
Los virus se inoculan en embriones de gallina
Se extrae liquido de alantoides, los viriones se centrifugan y concentran
Los viriones se inactivan quimicamente, rotos con detergente, NA y HA se purifican
La vacuna monovalente se integra en vacuna trivalente
La vacuna se ensambla, etiqueta y libera
Enero
Febrero
Marzo
Abril
Mayo
Junio
Julio
Agosto
Septiembre
Octubre
Vacuna basada en huevo: 22 semanas
Vacuna basada en células: 12 semanas
N Engl J Med 358;24 .12, 2008
En caso de pandemias….
Grupos de población a vacunar A H1N1
Mujeres embarazadas Factores de riesgo
Personas que viven o cuidan niños menores de 6 meses
Exposición a virus
Personas entre 6 meses y 24 años Estadísticas de servicios de salud
Personas entre 25 y 64 años de edad con factores de riesgo
Obesidad, DM2, HAS
Personal de los servicios de salud
Comité Asesor sobre Prácticas de Inmunización (ACIP) de los CDC. 2009
Casos de Influenza en niños cuyas madres se vacunaron en el embarazo vs control
Episodios de IVRA con fiebre en niños cuyas madres se vacunaron en el embarazo vs control
N Engl J Med 2008;359:1555-64.
Vacuna Anti Influenza A H1N1 desactivada
Vacuna Anti Influenza A H1N1 atenuada
Vacuna anti A H1N1 en mujeres embarazadas
• Cuantas dosis debe recibir una mujer embarazada? 1
• Es segura la vacuna monovalente en el embarazo? Si
• La vacuna contra A H1N1 tiene conservantes? Timerosal
• En qué momento del embarazo se debe vacunar? Cualquier trimestre
• Se pueden aplicar de forma simultánea la vacuna de Influenza estacional y A H1N1? Si
• Puede una mujer en lactancia recibir la vacuna? Si
• Que efectos secundarios tiene?
N Engl J Med 2009;361:888-98
Influenza
estacional
Pandemia de
Influenza
Influenza
A H1N1
Diagnóstico
Pruebas Tipos de Influenza
Especímenes aceptables
Tiempo para resultados
Disponibilidad rápida de
resultados
Cultivo viral A y B Exudado nasofaringeo, lavado nasal, lavadobronquial
3-10 días No
InmunoflorescenciaMarcaje de anticuerpos
A y B Exudado nasofaringeo, lavado nasal, lavadobronquial
2-4 horas No
Serologia A y B Muestra de suero sanguíneo
2 semanas o mas No
RT-PCR Transcriptasainversa
A y B Exudado nasofaringeo, lavado nasal, lavadobronquial
2-4 horas No
Ensayo inmuno-enzimático
A y B Suero sanguíneo 2 horas No
Pruebas regulares
INSP, Julio 2009. www.insp.com.mx
Diagnóstico Influenza
N Engl J Med 2009;361:680-9
Influenza
estacional
Pandemia de
Influenza
Tratamiento
Hospitalario
1. Fases de la pandemia3. Medidas y recomendaciones
2. Transmisión y síntomas
Boletín Influenza A H1N1, 2009. SSA
Oseltamivir, Zanamivir
N Engl J Med 2005;353:1363-73.
Disminución tiempo de
enfermedad
Tiempo entre inicio de síntomas e inicio
del fármacoCaracterísticas de los pacientesNo de pacientes
Estudio
N Engl J Med 2005;353:1363-73.
Efectos secundarios
Oseltamivir tratamiento SeverasDescontrol DM2, arritmia, confusión, hepatitis, rash, convulsiones, NET, angina inestable.Leves-ModeradasInsomnio, vértigo, nausea, diarrea
Oseltamivir profilaxis SNC: cefalea (20%), vértigo, insomnioGI: DiarreaFatiga, tos
Zanamivir SeverasAnafilaxia, reacción anafilactoide, arritmia, sibilancias, disnea, angioedema, convulsiones, urticaria.Leves-ModeradasCefalea, nausea, diarrea, sinusitis, bronquitis, tos.
N Engl J Med 2005;353:1363-73
Resistencia a Oseltamivir
N Engl J Med 360;10 March 5, 2009
Célula Hospedera
Evolución viral
Próximos fármacos
Droga Mecanismo de acción
Zanamivir intravenoso Pacientes hospitalizados con influenza severa con imposibilidad a fármacos VO e inhalados.
Peramivir Inhibidor de neurominidasa, IM, IV.
Inhibidores de neurominidasa inhalados de larga acción
Derivados de zanamivir, en estudio en dosis única o dosis semanal profiláctica
Fludasa (DAS181) Unión estrecha a ácido sialico
Cyanovirin-N Inhibidor de Hemaglutinina, bloquea la entrada viral a la célula
T-705 Agonista del inhibidor de neurominidasa, probablemente inhibe la RNA polimerasa
N Engl J Med 360;10 March 5, 2009
GRACIAS