Epidemiología y prevención de Influenza
Herberth MaldonadoInfectologo Pediatra
Introducción Representa 250,000 a 500,000 muertes por año Epidemiología única
Epidemias anuales con tasas de ataque del 10% al 30% en todas las regiones alrededor del mundo
Infección emergente clásica, con pandemia global cuando emergen nuevas variantes antigénicas
Virus de la influenza es epizoótico en aves y mamíferos, análisis de secuencia de ácidos nucleicos sugieren que el virus de influenza A humana proviene de los virus de influenza aviar
Carga de enfermedad EUA, niños <6 meses tienen las tasas más altas de
hospitalización asociadas con influenza (9-104 por 10.000 años-niño)Dawood FS, Fiore A, Kamimoto L, et al.
Los niños de 6-59 meses de edad también tienen un riesgo mayor de hospitalización asociada con la influenza (9-30 hospitalizaciones por 10.000 niños de 6–23 meses-niño, 6-7 y 1-8 hospitalizaciones por 10.000 niños entre los 24 y 59 meses de edad/año Grijalva CG, Craig AS, Dupont WD, et al. Coffin SE, Zaoutis TE, Rosenquist AB, et al.
El Salvador: incidencia de neumonía grave asociada a influenza 2008 – 2010 (Santa Ana) – 3,2 casos x 1000 personas año (< de 5 años) (Bibliografía: Clara W. Bull World Health Organ. 2012 Oct 1;90(10):756-63)
Carga de enfermedad Guatemala: incidencia de neumonía asociada con influenza a partir de la
vigilancia poblacional 2011 (Santa Rosa/Quetzaltenango)– (0,5 – 1,0 ) casos x 1000 personas año ( < de 5 años)– (0,1 – 0,2 ) casos x 1000 personas año ( > de 5 años)(Bibliografía: Fuller JA. PLoS One. 2013;8(2)
Nicaragua : incidencia de influenza asociada con infecciones respiratorias agudas graves de las vías bajas, 2007 – 2008 (Managua)– 3 casos x 1000 personas año (< de 5 años)(Bibliografía: Gordon A. Clin Infect Dis. 2010 Jun 1;50(11):1462-7)
Costa Rica: incidencia de hospitalizaciones (J09-J18) asociadas con influenza 2012– 0,5 x 1000 personas año ( < de 5 años)– 0,1 x 1000 personas año (5 – 59 años)– 0,5 x 1000 personas año (≥ 60 años)(Bibliografía: Guzmán G. Emerg Infect Dis. 2014 May; 20(5): 878-81)
Generalidades Orthomyxoviridae Envuelto, cadena simple, 8 segmentos, RNA Tipos conocidos A, B y C Tipo A: enfermedad moderada a Grave, todas las
edades, humanos y animales Tipo B: enfermedad leve, especialmente en niños,
unicamente humanos Tipo C: raramente humanos, no epidemias
Influenza A
A multiples subtipos, 16 genes hemaglutinina (HA) y 9 genes Neuraminidasa (NA) que codifican para estas proteínas de envoltura o superficie.
Juegan papel en la entrada y salida del virus
6 HA en humanos (H1, H2, H3, H5, H7 y H9) Pandemias: solo 3 HA (H1, H2 y H3) y 2 NA (N1, N2)
A/Fujian/411/2002 (H3N2)
NeuraminidaseHemagglutinin
Type of nuclearmaterial
Virustype
Geographicorigin
Strainnumber
Year of isolation
Virus subtype
Por qué pandemias?
El ser virus con RNA segmentado lo predispone a re arreglos (reasortment)
Deriva antigénica Cambios menores, mismo subtipo Causado por mutaciones puntuales en genes Podría resultar en epidemia Ejemplo: 2002-2003 A/Panama/2007/99 (H3N2) fue el
dominante Aparece el A/Fujian/411/2002 (H3N2) en 2003 y causa
enfermedad amplia en 2003 y 2004
Cambio antigénico: Cambio mayor Intercambio de segmentos genómicos Puede resultar en pandemia Ejemplo: H2N2 circulante en 1957-1967, en 1968 aparece un
H3N2 reemplazando el anterior
PANDEMIAS 1918
Gripe española Virus H1N1 Afecta 40% población mundial al
final de la primera guerra mundial
Se estima 40 millones de muertes
1957 Gripe asiática Virus H2N2 Se estima 2 millones de muertes Vacuna redujo muertes
1968 Gripe de Hong Kong Virus H3N2 Se estima 1 millon de
muertes
WHO. Pandemic (H1N1) 2009 - update 77.
2009 Febrero – inician casos virus H1N1
mezcla porcino – aviar – humano. Junio 2009 OMS eleva alerta a fase 6
(pandemia) Se prepara antiviral, se estudian vacunas Hasta 29 de noviembre 8768 muertes Sorprendió luego de más de 40 años Origen distinto (cerdo y no aves) Origen geográfico distinto (América) Preparación mitigó el impacto
WHO. Pandemic (H1N1) 2009 - update 77.
Between November 2007 and December 2011, 3,964 case-patients were enrolled.
While cases occurred among all age groups, 2,396 (60.4%) cases occurred in children ,5 years old and 463 (11.7%) among adults >65 years old. Viruses
were found in 52.6% of all case-patients and 71.8% of those aged ,1 year old
Verani JR, McCracken J, Arvelo W, Estevez A, Lopez MR, et al. (2013) Surveillance for Hospitalized Acute Respiratory Infection in Guatemala. PLoSONE 8(12): e83600. doi:10.1371/journal.pone.0083600
Reyes et al. (2010) Population-based surveillance for 2009 pandemic influenza A (H1N1) virus in Guatemala, 2009. Influenza and Other Respiratory Viruses 4(3), 129–140.
Cuadro clínico Usualmente autolimitado Incubación 1 a 2 días Fiebre abrupta, escalofríos Cefalea Mialgias Rinorea Dolor garganta Tos Sintomas gastrointestinales frecuentes
Diarrea, vomitos, dolor abdominal Causa más frecuente ingreso: infección respiratoria inferior
(crup, bronquitis, bronquiolitis, neumonía)
Presentaciones Sistémicas
Puede causar manifestaciones SNC Encefalopatía, encefalitis post influenza, mielitis transversa, GB,
Encefalitis aguda necrotizante Miositis ocurre ocasionalmente 3 días (0-18 días) luego de
iniciada la enfermedad En infantes pequeños puede confundir con sepsis Miocarditis rara complicación La mayoría de muertes ocurren en extremos de la vida,
usualmente por neumonía y complicaciones bacterianas (2 semanas después)
Síndrome de Reye por uso de salicilatos
Transmisión
Secreciones respiratorias de personas infectadas que contienen 105 partículas virales / mL
Aerosoles infectantes se producen al toser, estornudar o hablar Secreciones se transmiten al besar o al tener contacto de las
manos con la nariz o la mucosa oral Virus se adhiere al epitelio columnar de las células epiteliales del
tracto respiratorio superior e inicia la infección Incubación 1 a 4 días Transmisibilidad del virus desde el inicio de los síntomas hasta el
cuarto o quinto día de enfermedad
Diagnóstico
Clinica mandatoria Epidemiología Pruebas rápidas
Sensibilidad entre 50 y 90% Especificidad entre 90 y 95% Valor predictivo depende de epidemiología local
Inmunofluorescencia (0 a 3 días) Mejora sensibilidad y especificidad
Cultivo viral (0-3 días) rt-PCR (0 a 5-7 días)
Opciones para el tratamiento de influenza
Adamantanos
Inhibidor del canal de iones (M2) Activo contra la influenza A solamente—
no se usa actualmente
Inhibidores de la neuraminidasa Inhiben la liberación del virus Activo contra la influenza A y B Muy bajos niveles de resistencia desde
el 2009Stiver G, CMAJ, 2007
Fosfato de oseltamivir El único inhibidor de neuraminidasa con
licencia que se puede tomar oralmente Cápsula o suspensión oral
Ahora con licencia para tratar a niños <1 de año‡ en los Estados Unidos
Tenemos disponibles datos de su seguridad en niños menores de un año
‡ FDA News Release. 21 de diciembre de 2012
27Farmacocinética de oseltamivir y efectos secundarios Se absorbe por el tracto gastrointestinal y es convertido por las esterasas hepáticas
a su forma activa
Vida media de 6 -10 horas
Excretado por el riñón
Efecto secundarios mas comunes son náusea, vómito y diarrea
Eficacia del tratamiento temprano con fosfato de oseltamivir
para disminuir la severidad de la enfermedad respiratoria en
niños menores de 10 años hospitalizados con influenza en El
Salvador y Panamá - PECOS
Programa de Influenza y otros Virus RespiratoriosInstituto de InvestigacionesCentro de Estudios en Salud
Universidad del Valle de GuatemalaAcuerdo de cooperación CDC – UVG No. 1U01GH000028-03
Ciudad de Guatemala, 12 de octubre de 2015
Investigadores PrincipalesJorge Jara, MD. EE. – Universidad del Valle de Guatemala
Fatimah Dawood, MD. FAAP. – U.S. Centers for Disease Control and Prevention
Objetivos
30
Primario: Evaluar la eficacia del tratamiento con oseltamivir al admitir a un niño menor de 10 años al hospital para reducir la severidad de la enfermedad respiratoria asociada con influenza (falla respiratoria, ingreso a UCI, muerte)
Secundarios: Evaluar la tolerabilidad al tratamiento con oseltamivir Evaluar el efecto del tratamiento con oseltamivir en el
aclaramiento del virus y el desarrollo de virus de influenza resistente a oseltamivir
Estimar los costos directos e indirectos de enfermedades respiratorias por cualquier causa y de enfermedades respiratorios asociadas con influenza que requieren hospitalización
Métodos Ensayo clínico fase IV, doble ciego, aleatorizado, controlado
con placebo, multicéntrico en 5 hospitales de tercer nivel en El Salvador y Panamá
Resultados primarios Duración de la hospitalización Aumento del trabajo respiratorio
Población de estudio Niños menores de 10 años, buscaban atención médica por su
enfermedad respiratoria Lugar del estudio
El Salvador: Hospital Nacional San Juan de Dios (Sta. Ana y Sn. Miguel) Panamá: Hospital del Niño, Hospital de Especialidades Pediátricas,
Hospital Materno Infantil José Domingo de Obaldía Duración: mayo de 2012 a noviembre de 2013
Duración de la hospitalización en el grupo de análisis de eficacia, análisis por intención de tratar
Curvas de Kaplan-Meir sin ajustar: no hubo diferencias significativas entre los que recibieron oseltamivir vs. placebo (3 días, RI 2-4 vs. 5 días, RI 3-7, log rank p=0,22)
Modelo lineal mixto ajustando por tiempo entre el inicio de síntomas hasta recibir la primera dosis y por hospital: no hubo diferencias entre los que recibieron oseltamivir vs. placebo (media de mínimos cuadrados 3,2 días vs. 4,7 días, p=0,1)
**No se ve afectado por los datos censurados
Modelo paramétrico ajustando por tiempo entre el inicio de síntomas hasta recibir la primera dosis y por hospital: la duración fue significativamente menor entre los que recibieron oseltamivir vs. placebo (3,4 días vs. 5,1 días, p=0,04)
**Se ve afectado por los datos censurados
Porc
enta
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ños
hosp
italiz
ados
Tiempo de hospitalización (días)
Días
Días
Prop
orci
ón d
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ños
hosp
italiz
ados
Tiempo de hospitalización (días)Ajustado por inicio de síntomas hasta el tto. y sitio
Tiempo de resolución del trabajo respiratorio en el grupo de eficacia, análisis por intensión de tratar
Curvas de Kaplan-Meir sin ajustar: no hubo diferencias significativas entre los que recibieron oseltamivir vs. placebo (36 h, RI 24-72 vs. 96 h, RI 13-108, log rank p=0,14)
Modelo lineal mixto ajustando por tiempo entre el inicio de síntomas hasta recibir la primera dosis y por hospital: no hubo diferencias entre los que recibieron oseltamivir vs. placebo (26 h vs. 32 h p=0,78))
**No tiene en cuenta los datos censurados
Modelo paramétrico ajustando por tiempo entre el inicio de síntomas hasta recibir la primera dosis y por hospital: la duración fue más corta entre los que recibieron oseltamivir vs. placebo (47 h vs. 60 h p=0,53)
**Tiene en cuenta los datos censurados
Tiempo en resolverse el aumento del trabajo respiratorio (h)
Porc
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ños c
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spira
torio
Horas
Horas
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ños c
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abaj
o re
spira
torio
Tiempo en resolverse el aumento del trabajo respiratorio (h)Ajustado por inicio de síntomas hasta el tto. y sitio
Conclusiones El oseltamivir fue bien tolerado entre los lactantes menores
de <1 año que fueron hospitalizados con una enfermedad respiratoria.
El tratamiento con oseltamivir no aumentó el riesgo de cualquier tipo de EA comparado con el placebo.
El tipo y severidad de eventos adversos reportados en los lactantes menores de <1 año que recibieron oseltamivir en este estudio, son consistentes con hallazgos de ensayos clínicos para evaluar la eficacia de oseltamivir en niños mayores.
Conclusiones
Aunque la atención médica es subsidiada por el gobierno en Panamá y El Salvador, la enfermedad respiratoria grave que requiere hospitalización en los niños todavía impone una carga económica considerable en las familias.
Se necesitan estudios adicionales para cuantificar los costos incurridos por el gobierno en los niños hospitalizados con enfermedad respiratoria grave.
Los datos de este estudio pueden suministrar información para las evaluaciones sobre la rentabilidad de las intervenciones para prevenir la infección respiratoria en los niños en entornos similares.
Inmunizaciones: Recomendaciones ACIP. Agosto 2015 De manera rutinaria a mayores de 6 meses que no tengan
contraindicaciones Administrar antes del inicio de influenza en la comunidad Médicos deben ofrecer la vacuna a partir de octubre si es posible Entre 6 meses y 8 años requieren 2 dosis al vacunarse por
primera vez, separadas por 4 semanas
Grupos de riesgo Mayores 50 años Sanos entre 6 meses y 18 años Residentes en lugares de cuidados de largo tiempo Mujeres embarazadas Personas de 6 meses a 18 años que reciben aspirina
crónicamente Personas mayores de 6 meses con alguna enfermedad crónica Personas que trabajan o cuidan niños (incluyendo contactos
domiciliarios)
Composición de la vacuna 2015-2016
Cepa análoga aA/California/7/2009 (H1N1)pdm09; Cepa análoga a A/Hong Kong/4801/2014 (H3N2); Cepa análoga a B/Brisbane/60/2008 (linajeVictoria) B/Phuket/3073/2013.
Tipos de Vacuna
Vacuna Inactivada: vía y dosis Trivalente o tetravalente Vía intramuscular en una dosis anual •Cada dosis contiene 15 μg de HA de cada cepa recomendada por la
OMS (dos influenza A y una o dos B) •Los niños menores de 3 años deben recibir la mitad de la dosis (0,25
mL) •Los niños menores de 9 años que se vacunan por primera vez, deben
recibir dos dosis de la vacuna, separadas por 4 semanas
Vacuna viva atenuada: vía y dosis
Vía nasal Licenciada para uso entre los 2 y 49 años Cada dosis contiene 0,2 mL (106.5-7.5
unidades de focos fluorescentes de virus influenza de cada una de las cepas recomendadas por la OMS)
Se administra 0.1 ml en cada fosa nasal•Los niños de 2 a 8 años que se vacunan por primera vez deben recibir una segunda dosis a las 4 semanas
Efectos adversos vacuna influenza
Vacunas Inactivadas dolor, eritema, edema e induración en el sitio de inyección fiebre, cefalea, mialgias, disminución del apetito, decaimiento
Vacuna viva atenuada congestión nasal, coriza, disminución del apetito, letargia, odinofagia,
cefalea, mialgias, calofríos, dolor abdominal fiebre muy baja frecuencia
Contraindicaciones vacuna influenza inactivada Menores de 6 meses Historia de anafilaxia al huevo, a componentes de la vacuna o a dosis
previas de la vacuna Anafilaxia incluye: urticaria generalizada, hipotensión, edema de labios,
obstrucción vías aéreas superiores o inferiores
Contraindicaciones vacuna influenza viva atenuada Menores de 2 años y 50 o más años Enfermedades crónicas cardíacas o respiratorias (asma o hiper reactividad
de la vía aérea,) diabetes o insuficiencia renal, inmunodeficiencias o terapia inumosupresora
Niños menores de 5 años con historia de bronquitis obstructiva o sibilancias recurrentes
Niños o adolescentes en terapia con aspirina Personas con historia de Sindrome de Guillain–Barré post vacuna influenza Embarazadas Personas con alergia severa al huevo o a alguno de los componentes de la
vacuna (gentamicina, gelatina, arginina)
Eficacia vacuna influenza Menores de 65 años: –Cuando existe buena concordancia entre la cepa viral y la circulante:
70 - 90% Si no existe esta concordancia: 30 – 60% Ancianos: Reducción hospitalización por causa respiratoria: 30-40% Reducción mortalidad: 30 - 50% Ancianos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica y en ancianos
institucionalizados: Reducción de las hospitalizaciones: 45-50% Reducción en muertes: 60-70%