FISIOPATOLOGIA DE LA EPILEPSIA
VALERIE MENDOZA MENDEZFARMACOLOGIA CLINICA
2014
Definiciones
Propiedades de la neurona
Exitabilidad: Capacidad de la membrana
neuronal de recibir a un estimulo
Conductividad: Capacidad de
transmitir un impulso nervioso
Integracion: Capacidadd de
coordinar y controlar funciones de organos
Definiciones
Crisis epileptica: n nica de una
descarga anormal, excesiva e nica sostenida de
un grupo de neuronas corticales con exitabilidad
aumentada.
Epilepsia: n del sistema nervioso => crisis
pticas recurrentes y neas,y sin relacion
con un o gico o mico agudo.
nesis: Secuencia de eventos que hacen que
un circuito neuronal normal se torne en un circuito
hiperexcitable
Ictogenesis: Secuencia de eventos que desencadenan
una crisis epileptica
Causas de hiperexitabilidad
Potenciales posinapticos exitatorios
Potenciales posinapticos inhibitorios
Cambios en canales nicas dependientes de voltaje
nicas locales intra o extracelulares
Exitacion
Influjo de sodio, corrientes de Ca
NeurotransmisorGlutamato, aspartato
Causas de hiperexitabilidad
Inhibicion
Influjo de Cl, salida de K
Neurotransmisor GABA
Factores que controlan la excitabilidad neuronal
Intr
inse
cos Canales ionicos
n micade los receptores
n de sistemas de segundos mensajeros.
n de la expression de genes
Factores que controlan la excitabilidad neuronal
Canales de dependientes de voltaje y de union a ligando
Inherentes
Mutaciones de canales nicos dependientes de
voltaje
Mutaciones de canales que se acoplan a
ligandos
Diferentes mutaciones en el mismo gen
Adquiridas
Auto-inmune
Cambios en la n de
los canales
Factores que controlan la excitabilidad neuronal
Modificacion bioquimicade receptores
Factores que controlan la excitabilidad neuronal
Activacion de segundos mensajeros
Modulacion de la expresion de genes
Factores que controlan la excitabilidad neuronal
Mutaciones genéticas de canales de sodio dependientes de voltaje
• SCN1A-Epilepsia Generalizada & Crisis Febriles Plus(GEFS+) tipo 2
2,Epilepsia Mioclónica Severa de la Infancia (SMEI)• SCN1B
-GEFS+ tipo 1• SCN2A1
-GEFS+, Crisis Infantiles Neonatales Familiares Benignas B-Slide 16(BFNIS)
Mutaciones de los Canales de Potasio Dependientes de Voltaje
Factores que controlan la excitabilidad neuronal
KCNQ2, KCNQ3Convulsiones Neonatales
Familiares Benignas (BFNC)
KCNMA1Epilepsia Generalizada con
Disquinecia stica(GEPD)
KCND2Epilepsia del bulo
Temporal (TLE)
Mutaciones ticas de Canales de Cloro Dependientes de Voltaje
Factores que controlan la excitabilidad neuronal
CLCN2A
Epilepsia de Ausencia Juvenil
(JAE) nica Juvenil (JME)
Epilepsia con Gran Mal al Despertar
(EGMA)
GABRG2 (Subunidad gamma-2 del receptor GABA)
GEFS+ tipo 3
CHRNA4 (Subunidad alfa-4 del receptor a nicotina
acetilcolina) mica Dominante
(ADNFLE) tipo 1
Mutaciones de Receptores a Neurotransmisores
GABRA1 (Subunidad alfa 1 del receptor a GABA)
JME
CHRNB2 (subunidad beta-2 del receptor a nicotina
acetilcolina) ADNFLE tipo 3
Factores que controlan la excitabilidad neuronal
Causas geneticas
Genetico o intrautero
Fracaso en migracion neuronal: Agiria y paquigiria o Heterotopianeuronal en la sustancia blanca subcortical
Malformaciones corticales: Focos epileptogénica y alterar el desarrollo del cerebro con hiperexcitabilidad de la red cortical
Trastornos de la migracion neuronal
Causas geneticas
Aumento de receptores glutamato y disminucion de los GABA
Esclerosis tuberosa: Autosomico dominante, alt de migracion
Heterotopia paraventricular: Autosomico dominante lig x, filimina 1 y no migracion
Lisencefalia ligada al cromosoma X y síndrome de corteza doble,alt del gen dublecortin
Genética de la epilepsia
Epilepsias con herencia compleja: Epilepsia familiar alteracion de locus +factores ambientales
-Crisis de ausencia: Alteracion de glutamato en plasma=>aumento de exitabiidad neuronal.
Genes determinan presencia de la enfermedad o sus caracteristica
Causas geneticas
-Epilepsia del lóbulo temporal familiar: Convulsiones parciales simples con síntomas
psíquicos o autonómicas , herencia autosómica dominante con penetrancia dependiente de la
edad , cromosoma 10q .
Epilepsias monogénicas:
Causas geneticas
-Epilepsia parcial: Autosómica dominante, en lobulotemporal lateral, se caracteriza por alucinaciones auditivas , otros síntomas sensoriales, cromosoma 10q22.
-Epilepsia generalizada con convulsiones febriles Tipo I es autosómica dominante, B1 - subunidad de un canal dependiente de voltaje de Na + ; tipo II a1- subunidad de un canal de Na + dependientes de voltaje
Causas geneticas
-Convulsiones neonatales familiares benignas Autosómico dominante. Las mutaciones de
dos genes KCNQ2 y KCNQ3 están situados en diferentes
cromosomas 20q y 8q.
-Epilepsia del lóbulo frontal nocturna autosómica
dominante: Mutación en el cromosoma 20q , la subunidad A4 de la nicotínico acetilcolina (
ACh ) del receptor neuronal
-Ataxia episódica tipo 1: Autosómico dominante , ataxia asociados con mioquimia crisis
epilépticas parciales, cromosoma
12p13, canales de potasio
Causas geneticas
picos asociados a transmisores
n de la n o n de sinapsis
n del metabolismo de transmisores por lulasgliales.
Factores que controlan la excitabilidad neuronal
Factores sinapticos
Extr
inse
cosCambios en la
nnica extracelular
Factores que controlan la excitabilidad neuronal
n de circuitos: n
Factores que controlan la excitabilidad neuronal
Mecanismos basicos de crisis epileptica
Transformación de una red neuronal normal en uno que es crónicamente hiperexcitablesFasesIniciacion1. Ráfagas de alta frecuencia de los potenciales de acción2. Hipersincronización .
Apertura de canales de Na
voltaje
Multiplespotenciales
Hiperpolarizacionmediada por GABA
O KDescarga pico
Ca+ extracelular
Propagación Activación suficiente genera reclutamiento neuronas circundantes a través de sinapsis
Mecanismos basicos de crisis epileptica
Aumento en K + extracelular
Acumulación de Ca2 + en los terminales
presinápticos
Activación inducida por despolarización
de NMDA con influjo de Ca2 + y la activación neuronal
adicional
Interacciones sinapticas
relacionados con los cambios
en la osmolaridad y la
hinchazón del tejido celular
Mecanismos fisiopatológicos primarios implicados en la epilepsia
Ictogenesis
Mecanismos implicados en la iniciación de las convulsiones; Hiperexitabilidad neuronal
Alteraciones metabolicasde la membrana o
propiedades neuronales
Alteracion de iones o
neurotransmisores
Alteraciones anatómicas o
fisiológicas
Alteracion de membranas posinapticas
Aumento de la eficacia de la
conductancia de Ca o el numero de
canales cronicamente
Aumento de K extracelular , la
corriente neta de K con depolarizacion
mediaca por Ca
IctogenesisExcitabilidad derivada de neuronas individuales
K extracelular excesivo =>
despolariza las neuronas
Cambios del Ca2 + extracelular
preceden a los de K + , los niveles de Ca2 + normalizan antes que el K +
Gliosis sin funcion fisiologica que
generan taponamiento de
K
IctogenesisExcitabilidad derivados de neuronas microambiente
Exitabilidad derivada de poblaciones de neuronas
Alteraciones anatomicas y fisilogicas facilitan la progresion de la crisis por disminución de las influencias inhibitorias
Ictogenesis
Epileptogenesis
Mecanismos involucrados en la transformación del cerebro normal en un cerebro propenso a las convulsiones.
Mecanismos de transicion ictal- interictal:Producen la amplificación de la señal, la sincronicidad, y difusión de la
actividad.
Microambiente de iones: La actividad repetitiva de las crisis aumenta K extra y aumento de
exitabilidad neuronal.
Transporte activo de iones: Activacion de Bomba NA K
ATPasa regulan la hiperexitabilidad.Alteracion de cotransportador Cl K=>GABA
Epileptogenesis
Mecanismo no sinapticos:
Estallido terminal
presináptica: Aumento de
neurotransmisor
Despolarizacion
presinaptica
Arborizaciones axonal de las
células de transmisión
tálamo-corticales
Interaccionsinaptica:
Neuronas excitan las neuronas
adyacentes sin conexiones sinápticas
Epileptogenesis
Disminución de la eficacia de los mecanismos sinápticos inhibitorios
Facilitación de eventos sinápticos excitatorios
Epileptogenesis
Mecanismos sinápticosDos mecanismos teóricos pueden ocurrir :
GABA
Reducción de los resultados de inhibición de GABA-érgicas
en la epilepsia
Potenciales inhibitorios disminuyen con las crisis
corticales por dirminucion de GABA, desensibilizacion de sus
receptores o alteracion del gradiente ionico
Redistribucion pasiva Cotransportador Cl K no eficaz
Auto-anticuerpos a GAD, reducción de la unión de 3H –GABA, reducción de receptor
de benzodiazepina
Glutamato
La activacionde sus receptores tienen efecto proconvulsivo, asi como su antagonista NMDA el efecto contrario
Un aumento de la sensibilidad a la acción del glutamato en los receptores de NMDA, entrada mejorada de Ca2 + en las neuronas durante la actividad sináptica
La acumulación de una serie de compuestos guanidino urémicos => inhibe neurotransmisión gabaérgica
Catecolaminas
Disminución de los niveles de dopamina
Síndrome de ausencia está causado por una hiperinervación noradrenérgica del cerebro anterior
Sistema serotoninérgico regula la actividad epileptiforme
Péptidos opioides
Los los opiáceos y los opioides péptidos
tenían ambas propiedades convulsivos y
anticonvulsivantes
Epilepsia adquirida
• Trauma
craneoencefalico
• Hemorragias cerebrales
• Tumores cerebrales
• Ifecciones del SNC
nesis a
Modelo “Kindling”: mulos subconvulsivos repetidos resultan en posdescargas ctricas
• Eventualmente el mulo ctrico induce crisis pticasnicas
• En algunos casos, se producen crisis neas (epilepsia)
• Su n a la epilepsia en el humano es incierta
Epilepsia del lóbulo temporal mesial: Convulsiones parciales complejas recurrentes y la esclerosis hipocampal ipsilateral al foco epiléptico.
Hay disminución de la unión receptor de benzodiazepina.
Aumento del metabolismo de la glucosa y FMZ
Aumento en receptores de glutamato
Regulación positiva de larga duración de GABA
Formas fisiopatologicas
Epilepsia gelastica: > Por hamartomas hipotalámico, es una malformacion congénita,
que se asocia a pubertad precoz y retraso
mental.Epilepsia refractaria.
Encefalitis de Rasmussen: Rara enfermedad progresiva , neurodegenerativa de causa
desconocida que afecta típicamente a los niños en la primera década de la vida. Anticuerpos anti - GluR3
Formas fisiopatologicas
GRACIAS
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