E t t i d T t i t Cá dEstrategia de Tratamiento en Cáncer de Páncreas Localmente Avanzado
Carlos Gómez MartínGrupo de Tumores Digestivos
Programa de Investigación ClínicaCentro Nacional de Investigaciones
Oncológicas (CNIO)
Cáncer de Páncreas Localmente Avanzado:Importancia y Actualidad del problema
Cáncer de Páncreas Localmente Avanzado:Importancia y Actualidad del problema
Disease Stage Percent of Median Survival, Patients at Diagnosis
mos
Metastatic 60 6Locally advanced 25 9Resectable 15 15
Cáncer de Páncreas Localmente Avanzado:Importancia y Actualidad del problema
QUE HEMOS APRENDIDO?
Diagnostico del Cáncer de Páncreas Localmente avanzado
Falta de Consenso en la definición de irresecabilidad:Falta de Consenso en la definición de irresecabilidad:
C it i NCCN*• Criterios NCCN*• Criterios de Loyer y Phoa**• Criterios Ad hoc según Institucion
Falta de seguimiento de las guias clinicas
Equipamiento y personal dedicado
Falta de seguimiento de las guias clinicas
* NCCN Guidelines v1,2012 26/Sep/2011 ** Loyer EM. Abdom Imaging 1996. Phoa SS. J Surg Oncol 2005.
Diagnostico del Cáncer de Páncreas Localmente avanzado
Criterios Loyer y Phoa
i) infiltration of peripancreatic fatplanes, the hepatoduodenal ligament andthe .
ii) >180 encasement of the portal or superior mesenterici f h h i i ivein or of the hepatic or superior mesenteric artery
iii) infiltration of the vessel, i.e. ingrowth or thrombosis
Diagnostico del Cáncer de Páncreas Localmente avanzado
Criterios NCCNBorderline resectable Tumors• No distant metastases• Venous involvement of the SMV/Portal vein demonstrating tumor abutment with or without impingement andnarrowing of the lumen, encasement of the SMV/Portal vein but without encasement of the nearby arteries, orshort segment venous occlusion from either tumor thrombus or encasement but with suitable vesselgproximal and distal to the area of the vessel involvement, allowing for safe resection and reconstruction.• Gastroduodenal artery encasement up to the hepatic artery with either short segment encasement or directabutment of the hepatic artery, without extension to the celiac axis.• Tumor abutment of the SMA not to exceed greater than 180 degrees of the circumference of the vessel wall.g g
• Distant metastases• Greater than 180 degrees SMA or celiac encasement,g ,• Unreconstructible SMV/portal vein occlusion
Diagnostico del Cáncer de Páncreas Localmente avanzado
IMPORTANCIA DE LA CORRECTA ESTADIFICACION. Equipos y personal dedicado
•Revision centralizada de 116 pcs con CPLA irresecable
•Procotolo de estudio radiológico : trifásico, c.i.v.
•Revision de todos los estudios por un único radiólogo sénior.
Diagnostico del Cáncer de Páncreas Localmente avanzado
IMPORTANCIA DE LA CORRECTA ESTADIFICACION
116
(107+9)73(68%)
59(55%) +9
C
24(22%) Metastasicos
5(12%)
P ibl M1
6 (5%)Resecable
se repite TAC
CPLA Irresecable
24 M1 (24/68)
Metastasicos Posibles M1
3 M1 confirmados
( )s
Laparoscopia
44(68%) CPLA I bl
Laparoscopia2 M1
No confirmados
2 M1
No confirmadosIrresecable
Laparoscopia LaparoscopiaLaparoscopia
Diagnostico del Cáncer de Páncreas Localmente avanzado
IMPORTANCIA DE LA CORRECTA ESTADIFICACION. Seguimiento de Guias Clinicas
Revisión de 111 estudios de Ady/Neoady.
• 7 estudios (6,3%) emplearon los criterios NCCN.
• 45 estudios (40,5%) emplearon otros criterios definidos (inv vasc/T).
• 59 estudios (53,2%) no definen los criterios empleados.
TRATAMIENTO DEL CPLA RESECABLE
ADYUVANCIA vs NEOADYUVANCIA
Quimioterapia adyuvante: standard de tratamiento (Gem o 5 Fu)*
Quimioradioterapia Adyuvante**:Indicación discutidaIndicación discutidaPosible opción en casos de resección R1
Med OS: 20 1 – 23 6 mMed OS: 20.1 23.6 m.
* Bakkevold KE.Eur J Cancer 1993 GITSG Cancer 1987Klinkenbijl JH Ann Surg 1999 Takada T Cancer 2002Oettle H JAMA 2007 Neoptolemos JP JAMA 2010
** Neoptolemos JP NEJM 2004Van Laethem JCO 2009
TRATAMIENTO DEL CPLA RESECABLE
NEOADYUVANCIA. QtRt seguida de Qx vs Qx.
1 único estudio Fase III (II) Randomizado: NTC00033543**Sponsor: AIO
(Interdisziplinare Arbeitsgruppe Gastrointestinaler Tumore der Deutschen Krebsgesellschaft)g )
Esquema: Gem/Cis/RT seguido de Cirugia vs Cirugia.
N previsto: 254 (2003‐2009)
No datos actualizados de reclutamiento desde 2009 (< 30% del total)
**http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00335543 acceso 17 Oct 2011
TRATAMIENTO DEL CPLA RESECABLE
NEOADYUVANCIA
Sonja Gillen et al. PloS Medicine April 2010; 7 (4):e1000267
Grupo Num Total de estudios (%) Mediana de Pac por estudio (IQR)
T l 111 31 (19 46)Total 111 31 (19‐46)
Grupo 1 (resecables) 35 (31,5%) 32 (20‐50)
Grupo 2 (Irresecables) 57 (51 4%) 27 (18‐38)Grupo 2 (Irresecables) 57 (51,4%) 27 (18‐38)
Grupo 3 (mixto o indefinido)
19 (17,1%) 38 (24‐82)
TRATAMIENTO DEL CPLA RESECABLE
NEOADYUVANCIA
Sonja Gillen et al. PloS Medicine April 2010; 7 (4):e1000267
V l i Q t tt N dAd 88 1% (85 7% d )• Valoracion Qx post tto NeoadAdy 88,1% pcs (85,7% resecados)73,6% de pacientes resecables tras neoadyuvancia.
• MedOS resecados: 23,3 m (12-54) vs 9.5 m No resecados
• % Sup 1 año: 78,9%
TRATAMIENTO DEL CPLA RESECABLE
NEOADYUVANCIA
Sonja Gillen et al. PloS Medicine April 2010; 7 (4):e1000267
En C.P.L. Avanzado RESECABLE
Adyuvancia
≈
Neoadyuvancia
TRATAMIENTO DEL CPLA IRRESECABLE.
• Solo 1 Randomizado1• Solo 1 Randomizado1
• Dosis de 50 Gy + 5FuQtRt vs Tto Soporte?
• 3 Fases III2 y 2 metaanalisis3
• 31% descenso de muertes por tumor.QtRt vs Rt?
• 5 ensayos randomizados (3 en los 80’)4
• Metaanalisis de los 4 antiguos3 :QtRt Qt? Metaanalisis de los 4 antiguos :• No Dif en OS entre QtRt y Qt• (HR0,79 IC0.32‐1.95)
QtRt vs Qt?
1Shinchi H Int J Radiat Oncol Biol Phys 20022Moertel CG Lancet 1969, Moerteal CG Cancer 1981, Cohen SJH Int J Radiat Oncol Biol Phys 20023 Yip D Cochrane Database Syst Rev 2006, Sultana JCO 2007.4GITSG JNCI 1988, Hazel JJ J Can Assoc Radiol 1981, Klaassen DJ JCO 1985, Chauffert B Ann Oncol 2008, G SG J C 988, a e JJ J Ca ssoc ad o 98 , aasse J JCO 985, C au e t O co 008,Loehrer PJ JCO 2011
TRATAMIENTO DEL CPLA IRRESECABLE
NEOADYUVANCIA . Qt vs QtRt
Estudio Fase III Randomizado: E4201**Sponsor: INTERGRUPO AMERICANO
Esquema: Gem vs Gem/RT.
N previsto: 316 (2003‐2007)N previsto: 316 (2003 2007)
N= 74 (23% del total teórico)
**Loehrer PJ. JCO doi:10.1200/JCO.2011.34.8904. Published ahead of Print October 3rd, 2011
TRATAMIENTO DEL CPLA IRRESECABLE
NEOADYUVANCIA .
Sonja Gillen et al. PloS Medicine April 2010; 7 (4):e1000267
Grupo Num Total de estudios (%) Mediana de Pac por estudio (IQR)
T l 111 31 (19 46)Total 111 31 (19‐46)
Grupo 1 (resecables) 35 (31,5%) 32 (20‐50)
Grupo 2 (Irresecables) 57 (51 4%) 27 (18‐38)Grupo 2 (Irresecables) 57 (51,4%) 27 (18 38)
Grupo 3 (mixto o indefinido)
19 (17,1%) 38 (24‐82)
TRATAMIENTO DEL CPLA IRRESECABLE
NEOADYUVANCIA .
Sonja Gillen et al. PloS Medicine April 2010; 7 (4):e1000267
• Valoracion Qx post tto NeoadAdy en el 46,9% pcs (69,9% resecados)33,2% de pacientes resecables tras neoadyuvancia.
• MedOS resecados: 20,5 m (9-62) vs 10,2 (6-21) m No resecados• % Sup 1 año: Resecados 79 8%% Sup 1 año: Resecados 79,8%
TRATAMIENTO DEL CPLA IRRESECABLE
NEOADYUVANCIA vs ADYUVANCIA
En C.P.L. AvanzadoEn C.P.L. Avanzado IRRESECABLE
Neoadyuvancia obligada
Downstagin >30%
OS resecados
TRATAMIENTO DEL CPLA IRRESECABLE
Que dosis de RT?
Q ?Que esquema?
Que tipo de QT?
Sonja Gillen PloS Medicine 2010
TRATAMIENTO DEL CANCER DE PANCREAS LOCALMENTE AVANZADO
COMO MEJORAR LOS RESULTADOS TERAPEÚTICOS?
Combinando QT y QT/RT?
Empleando QT más agresiva?p g
Empleando Ag Biológicos conocidos?Empleando Ag. Biológicos conocidos?
Seleccionando mejor el tratamiento?
TRATAMIENTO DEL CPLA IRRESECABLE
QT DE INDUCCION SEGUIDA DE QT/RT
4 Estudios: 1 fase II no randomizado1, 3 retrospectivos2,3,4.
Fase II No Randomizado. 25 pacs.Gem/Cis seguido de RT + 5Fu. medOS 17 m.
Retrospectivos:
• 2USA: 76 (323) psc. Gem o Gem/Cis seguido de Qt/Rt vs Qt/Rt. medOS 11 m
• 3Francia: 181 pacs QT induccion seguida de Qt/Rt medOS 11 4 m• 3Francia: 181 pacs. QT induccion seguida de Qt/Rt. medOS 11.4 m.
• 4UK: 48 pacs. Qt inducción seguida de Qt/Rt. medOS 17 m
1Ko AH Int J Radiat Oncol Biol Phys 20022Krishnan S Cancer 20073Huguet F JCO 2007g4Gillmore R, Clin Oncol (R Coll Radiol). 2010
TRATAMIENTO DEL CPLA IRRESECABLE
QT DE INDUCCION SEGUIDA DE QT/RT
FASE III RANDOMIZADO LAP071 (NCT00634725).
Sponsor: GERCOR
Actualización ASCO2011
N i 902 R l d 323 (35 1%)(1 F b 2011)N previsto 902. Reclutados 323 (35.1%)(1 Feb 2011)
Doble Randomización: 1º Gems vs Gem/Erlotinib
2ª QT vs RT+ CapecitabinaQ p
No datos de eficacia ni seguridad comunicados.
1Hammel P JCO 2011 (29(Suppl) e14525
TRATAMIENTO DEL CANCER DE PANCREAS LOCALMENTE AVANZADO
COMO MEJORAR LOS RESULTADOS TERAPEÚTICOS?
Empleando QT más agresiva?Empleando QT más agresiva?
Empleando Ag. Biológicos conocidos?
Seleccionando mejor el tratamiento?j
TRATAMIENTO DEL CANCER DE PANCREAS LOCALMENTE AVANZADO
QUIMIOTERAPIA MAS AGRESIVA?
TRATAMIENTO DEL CANCER DE PANCREAS LOCALMENTE AVANZADO
COMO MEJORAR LOS RESULTADOS TERAPEÚTICOS?
Empleando Ag. Biológicos conocidos?
S l i d j l i ?Seleccionando mejor el tratamiento?
TRATAMIENTO DEL CANCER DE PANCREAS LOCALMENTE AVANZADO
CONOCIDOS?BIOLOGICOS YA CONOCIDOS?CONOCIDOS?CONOCIDOS?
TRATAMIENTO DEL CANCER DE PANCREAS LOCALMENTE AVANZADO
BIOLÓGICOS YA CONOCIDOS?
TRATAMIENTO DEL CANCER DE PANCREAS LOCALMENTE AVANZADO
BIOLOGICOS YA CONOCIDOS?
TRATAMIENTO DEL CANCER DE PANCREAS LOCALMENTE AVANZADO
BIOLOGICOS YA CONOCIDOS?
10 pts re-esplorados QX:
•5 R05 R0
•3R?
•2 Irresecables2 Irresecables
Toxicidad ≥G3 en 80% pacs.
OS a 1 año (est): 47%OS a 1 año (est): 47%
TRATAMIENTO DEL CANCER DE PANCREAS LOCALMENTE AVANZADO
COMO MEJORAR LOS RESULTADOS TERAPEÚTICOS?
Seleccionando mejor el tratamiento?Se ecc o a do ejo e t ata e to
• Biomarcadores pronósticos y de respuesta
TRATAMIENTO DEL CANCER DE PANCREAS LOCALMENTE AVANZADO
SELECCIÓN DE TRATAMIENTO SEGÚN BIOMARCADORES
Ghaneh P Gut 2007
TRATAMIENTO DEL CANCER DE PANCREAS LOCALMENTE AVANZADO
SELECCIÓN DE TRATAMIENTO SEGÚN BIOMARCADORES
TRATAMIENTO DEL CANCER DE PANCREAS LOCALMENTE AVANZADO
SELECCIÓN DE TRATAMIENTO SEGÚN BIOMARCADORES
69 pac incluidos.Análisis Patológico 41 casos (L 15, M1 14, Ind 8 , 4 no PE.)g ( , , , )
•11/15 (73%) IHQ Smad4(Dpc4) intacta tuvieron progresion local.
•10/14(71 4%) IHQ ( ) Smad4 tuvieron mts a distacia•10/14(71.4%) IHQ (-) Smad4 tuvieron mts a distacia.
P = .016
TRATAMIENTO DEL CANCER DE PANCREAS LOCALMENTE AVANZADO
SELECCIÓN DE TRATAMIENTO SEGÚN BIOMARCADORES. FUTURO
• SPARC• ERCC1• TOPO1• TS
ENSAYO CNIO GI 01/2011.Ensayo fase II de selección
individualizada del tratamiento de• HER2• HER3• K‐RAS
individualizada del tratamiento de quimioterapia en pacientes con
carcinoma de páncreas avanzado en función de la determinación defunción de la determinación de dianas terapéuticas en el tejido
tumoral
TRATAMIENTO DEL CANCER DE PANCREAS LOCALMENTE AVANZADO
CONCLUSIONES…..Y ESPERANZAS
OPTIMIZACION Y ESTANDARIZACION DEL DIAGNOSTICO
GENERALIZACION DEL TRATAMIENTO ADY/NEOADY. EN CASOS RESECABLES
ÓVALIDACION PROPECTIVA DE LA SELECCIÓN DEL TRATAMIENTO DE ACUERDO AL PERFIL MOLECULAR DEL PACIENTE
Estrategia de Tratamiento en Cáncer de Páncreas Localmente AvanzadoPáncreas Localmente Avanzado
Carlos Gómez MartínGrupo de Tumores Digestivos
Programa de Investigación ClínicaCentro Nacional de Investigaciones
Oncológicas (CNIO)Oncológicas (CNIO)