ARTÍCULO ORIGINAL

Factores de riesgo vascular y la neuropatía diabéticaSalomón Tesfaye, MD, Nish Chaturvedi, MD, Simon EM Eaton, DM, John D. Ward, MD, Manes Christos, MD,

Constantin Ionescu-Tirgoviste, MD, Daniel R. Witte, Ph.D., y John H. Fuller , MA de la Prospective Study Group

Complicaciones EURODIAB

N Engl J Med 2005; 352:341-350 27 de enero 2005 DOI: 10.1056/NEJMoa032782

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La neuropatía diabética es una causa común de morbilidad y mortalidad entre los

pacientes con diabetes, la generación de una gran carga económica. 1 Además de un

control glucémico estricto, no hay otros tratamientos basados en la evidencia son

conocidos para mejorar o prevenir la neuropatía.

La duración y el nivel de la hiperglucemia son determinantes importantes de las

complicaciones microvasculares de la diabetes, incluyendo la neuropatía. 2 El efecto

relativo de los factores de riesgo cardiovascular asociados específicamente con la diabetes

(por ejemplo, hipertensión, dislipidemia, y el aumento de peso) o no relacionado con la

diabetes (fumar) en el desarrollo de la neuropatía son incompletamente dilucidado. La

Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) informaron de una reducción del 60 por

ciento en la neuropatía en los grupos tratados intensivamente después de cinco

años, 2 pero la incidencia acumulada de neuropatía (15 a 21 por ciento) y la conducción

nerviosa anormal (40 a 52 por ciento) se mantuvo sustancial . Tales hallazgos sugieren

que la neuropatía puede desarrollar, a pesar del control intensivo del nivel de

glucosa. 2 Por lo tanto, los factores de riesgo, además de la hiperglucemia están

probablemente involucrados en la evolución de la neuropatía. La identificación de ellos,

sobre todo si son modificables, podría dar lugar a nuevas estrategias de reducción de

riesgos. La diabetes europeos (EURODIAB) Complicaciones potenciales estudio tuvo

como objetivo definir y evaluar la importancia relativa de otros, potencialmente modificables

factores que incrementan el riesgo de neuropatía simétrica distal en pacientes con diabetes

mellitus tipo 1.

MÉTODOSLos pacientes y las investigaciones de referencia

El examen inicial incluyó 3.250 pacientes (1.668 hombres y 1.582 mujeres, con una media

[± DE] edad, 32,7 ± 10,2 años, con una media de duración de la diabetes, 14,7 ± 9,3

años). 3 Estos pacientes fueron seleccionados al azar en forma estratificada, de 31 clínicas

de diabetes en toda Europa. Criterios y métodos de selección han sido descritas

previamente. 3 escrito el consentimiento informado se obtuvo de todos los pacientes, y la

junta de revisión institucional de cada centro aprobó el estudio. Médicos capacitados

realizaron todas las mediciones con procedimientos y equipos estandarizados de acuerdo

con un protocolo predefinido. Exámenes iniciales se realizaron desde 1989 hasta 1991, y

exámenes de seguimiento desde 1997 hasta 1999.

Muestras de sangre basales, obtenidos después de una noche de ayuno, si es posible, se

envían a los laboratorios centrales. Las medidas incluyen el colesterol total, colesterol de

las lipoproteínas de alta densidad (HDL) y los triglicéridos. 4-6 niveles de lipoproteína de

baja densidad (LDL) se calcularon. 7 El rango de referencia para la hemoglobina

glucosilada fue 2.9 a 4.8 por ciento. 8 Para comparar los resultados con los de la DCCT,

los valores de hemoglobina glucosilada medidos se convierten como se informó

anteriormente (DCCT hemoglobina glicosilada = [1,0289 × las mediciones de hemoglobina

glucosilada para este estudio] + 1,5263). 9 DCCT-convertidos los valores de hemoglobina

glucosilada fueron utilizados en todas las más análisis.

Los valores de hemoglobina glucosilada, medido en el centro de acuerdo con el protocolo

de seguimiento, estaban disponibles para 1119 de 1.172 pacientes (95,5 por ciento). Los

valores de hemoglobina glicosilada adicionales, determinados de uno a ocho (mediana,

cinco) visitas provisionales de rutina (medida y estandarizados de acuerdo a centro) entre

el inicio y la visita final de seguimiento, estuvieron disponibles para 794 participantes (67,7

por ciento). Todas las mediciones de hemoglobina glucosilada disponibles se incluyen en

las estimaciones del cambio en la hemoglobina glicosilada durante el seguimiento. Los

valores de hemoglobina glicosilada basal y el seguimiento final se estandarizaron para todo

el grupo. La regresión lineal para cada paciente siempre que el cambio en la hemoglobina

glicosilada por paciente y año de seguimiento y fue incluido en el análisis para evaluar una

posible asociación con la neuropatía más allá del valor de la hemoglobina glicosilada basal.Evaluación y definición de las complicaciones diabéticas

La tasa de excreción de albúmina urinaria se midió a partir de una sola muestra de orina de

24-horas. 10 Una tasa de excreción de albúmina de 20 a 200 g por minuto se definió como

microalbuminuria; una tasa mayor que 200 g por minuto se definió como macroalbuminuria.

La presencia y la gravedad de la retinopatía diabética se evaluaron a partir de fotografías

de la retina (dos campos por ojo) obtenidos con una cámara de gran angular y marcados

de forma centralizada por un experto en la lectura de los cambios de la

retinopatía. 11 Retinopatía se clasificó como no proliferativa (fondo) o proliferativa.

La enfermedad cardiovascular se definió como una historia de médico-diagnosticado la

enfermedad cardiovascular (por ejemplo, antecedentes de infarto de miocardio, angina de

pecho, el bypass aortocoronario, o un derrame cerebral) o cambios isquémicos detectados

en un electrocardiograma de 12 derivaciones (clasificados por dos observadores de

acuerdo con la código de Minnesota). 12

Para evaluar el papel de la resistencia a la insulina, una tasa de eliminación de glucosa

estimada se calculó sobre la base de la relación cintura-cadera, la presencia de la

hipertensión, y el valor de la hemoglobina glicosilada. 13 también se midieron fibrinógeno y

el factor de von Willebrand. 14Evaluación de la polineuropatía distal simétrica

Los médicos con experiencia en tomar la historia neurológica evaluaron a los pacientes

para la polineuropatía simétrica distal. Se excluyeron los pacientes con características que

sugieren otras formas de neuropatía diabética o polineuropatía debido a causas distintas

de la diabetes.Síntomas y signos de neuropatía

La presencia o ausencia de los siguientes síntomas dentro de los últimos seis meses ha

sido comprobada: entumecimiento "dormido" o "sentimiento muerto" en los pies, una

sensación de hormigueo en los pies, en lo profundo o dolor con ardor dolor en las piernas,

dificultad inusual para subir escaleras , dificultad con el control de la vejiga y la diarrea

nocturna. Los síntomas fueron evaluados cuidadosamente para descartar otras

causas. Además, se evaluaron los reflejos de los tendones del tobillo y de la rodilla, con el

refuerzo si es necesario.La percepción de las vibraciones

El umbral de la percepción de la vibración se midió biothesiometers calibrados central

(Biomédica).15 Tres lecturas en el dedo gordo del pie derecho y el maléolo medial derecho

se obtuvieron y se promediaron para el análisis.Función Autonómica

La función autonómica se evaluó de acuerdo a dos respuestas reflejas cardiovasculares

después de que los pacientes se habían posado en una posición supina durante al menos

cinco minutos - un cambio en la frecuencia cardíaca y un cambio en la presión arterial

sistólica en reposo, tal como se determina con un esfigmomanómetro al azar de cero

Hawksley. La relación RR se calculó un observador. La relación RR es la relación de la

más larga intervalo RR electrocardiográfico entre los latidos 28a y 32a Después de reposar

para el intervalo más corto entre los latidos 13 ª y 17a.Definición de neuropatía

Neuropatía se diagnostica en pacientes con dos o más de las siguientes cuatro medidas: la

presencia de uno o más síntomas, la ausencia de dos o más reflejos de los tendones del

tobillo o la rodilla, un umbral de vibraciones percepción de que era anormal para la edad

del paciente, 15 y la función autonómica anormal (pérdida de la variabilidad del ritmo

cardíaco con una relación de RR de menos de 1,04, hipotensión postural con una caída en

la presión arterial sistólica de 20 mm Hg o más, o ambos). 16 neuropatía periférica "puro"

se definió como distal neuropatía sin síntomas autonómicos o pruebas anormales de

función autonómica.

Se establecieron los puntos de corte y la definición de la neuropatía antes de cualquier

examen de los datos de los resultados. Los cuatro criterios se evaluaron a las mismas

horas (el día de la visita basal y el día de la visita de seguimiento) para cada paciente.

De 3.250 pacientes examinados, 927 tenían neuropatía al inicio del estudio, 17 mientras

que 1.172 pacientes sin neuropatía al inicio del estudio había evaluado la neuropatía en el

seguimiento (Figura 1 FIGURA 1 pacientes analizados para la progresión de la

neuropatía en el Estudio EURODIAB.). Investigaciones de línea de base y la evaluación de la

neuropatía se repitieron después de una media de 7,3 años de seguimiento.Análisis estadístico

Los análisis estadísticos se realizaron con el software Stata (versión 7.0).Las

características de los pacientes que recibieron y los que no se someten a la evaluación de

la neuropatía se compararon con el uso de la prueba t de Student o la prueba de Mann-

Whitney U en su caso. La posibilidad de un efecto de umbral en la relación entre los

valores de hemoglobina glucosilada y el riesgo de neuropatía se evaluó mediante la

comparación de las líneas de tendencia lineal y exponencial en función de los quintiles de

la hemoglobina glicosilada, como se informó anteriormente. 9,18 La relación entre los

factores de riesgo y la incidencia de la neuropatía se analizó con el uso de modelos de

regresión logística. La odds ratio para las variables dicotómicas expresan el riesgo de

neuropatía en los pacientes con factores de riesgo en comparación con aquellos sin los

factores de riesgo. La odds ratio para los factores de riesgo continuas fueron

estandarizados, expresando así el riesgo asociado a un incremento de 1 DE en los

factores de riesgo continuo. Todos los modelos de regresión logística se ajustaron para la

duración de la diabetes y los valores de hemoglobina glucosilada. La relación entre el

cambio en los valores de hemoglobina glucosilada y la incidencia de la neuropatía se

evaluó con el uso de regresión logística, con ajustes para los factores de confusión

potenciales. También se evaluó el odds ratio para la incidencia de la neuropatía asociada

con cada aumento de un quintil en el valor de la hemoglobina glicosilada, en comparación

con el quintil más bajo (la categoría de referencia),.

Todos los factores de riesgo relevantes se incluyeron en un modelo de regresión logística

multivariante para calcular mutuamente ajustados, odds ratios estandarizados (Modelo

1). Además, se añadieron complicaciones de la diabetes en el modelo (modelo 2).

Se utilizaron modelos de regresión logística para evaluar el desarrollo de la neuropatía

durante el seguimiento, en lugar de un análisis de tiempo de fallo (duración de los síntomas

de la neuropatía) para los datos de corriente de estado, porque había poca variación en el

tiempo de seguimiento (media, 7,3 ± 0,6 años), por lo que la respuesta es la incidencia

acumulada de la neuropatía durante el período de seguimiento. Todos los valores de p son

de doble cara.

RESULTADOSCaracterísticas basales de los pacientes sin neuropatía en la línea basal

Tabla 1 TABLA 1 Comparación de los datos de línea de base en 1.819 pacientes

en función de si se hizo una evaluación de la neuropatía en el seguimiento.compara datos de

referencia entre los 1.819 pacientes sin neuropatía al inicio del estudio. Los que se

perdieron durante el seguimiento o muerto o en los que no se evaluó la neuropatía (647

pacientes) tenían mayor valor inicial de hemoglobina glucosilada, presión arterial sistólica,

colesterol total y triglicéridos. De los restantes 1.172 pacientes sin neuropatía al inicio del

estudio, la neuropatía se había desarrollado en 276 durante el seguimiento - una incidencia

acumulada de neuropatía del 23,5 por ciento. Hubo poca variación en la incidencia de la

definición de variables: los síntomas de la neuropatía desarrollados en 24,4 por ciento de

los pacientes, ausencia de reflejos en 20,5 por ciento, umbral de vibración-percepción

anormal en 20,4 por ciento, y los resultados anormales de función autonómica-en 17,3 por

ciento. No hubo diferencias significativas entre centros en la incidencia de la neuropatía. Al

inicio del estudio, 570 de los 927 sujetos definidos como teniendo la neuropatía (61,5 por

ciento) tenían una medición anormal del umbral de percepción de vibraciones.Características basales según la incidencia de la neuropatía

Tabla 2 TABLA 2 Características basales de los 1.819 pacientes según la incidencia

de la neuropatía.muestra las características basales de la población estudiada agrupan en

función de si la neuropatía hizo o no se desarrolló durante el estudio. Los pacientes en los

que la neuropatía desarrollados fueron, en promedio, 3,8 años más viejos, habían tenido

diabetes durante 3,3 años más, y tuvo un peor control de glucosa en sangre (un valor de

hemoglobina glicosilada 0,5 por ciento) al inicio del estudio que aquellos en los que la

neuropatía no se desarrolló.

En las comparaciones no ajustadas, los pacientes en los que desarrolló neuropatía

también tenían mayores niveles basales de colesterol total y LDL y los triglicéridos en

ayunas, un índice de masa corporal más alto, mayores niveles de factor von Willebrand y la

tasa de excreción de albúmina, y una tasa de utilización de glucosa estimada inferior. Más

pacientes en los que desarrolló neuropatía tenían hipertensión arterial basal,

microalbuminuria o macroalbuminuria, cualquier retinopatía, antecedentes de enfermedad

cardiovascular, y una historia de fumar.

No hubo evidencia de un efecto de umbral significativo de la hemoglobina glicosilada al

inicio y la progresión de la neuropatía. Un umbral de vibración anormal-percepción estaba

presente en 166 (60,1 por ciento) de los 276 pacientes en los que desarrolló neuropatía.Factores de riesgo de neuropatía después del ajuste de hemoglobina glucosilada y la duración de la diabetes

Ajuste por la posible confusión por los dos principales factores determinantes conocidos de

neuropatía - la duración de la diabetes y el valor de la hemoglobina glucosilada ( Tabla

3 TABLA 3 Factores de riesgo de neuropatía después del ajuste de los valores de

hemoglobina glucosilada y la duración de la diabetes.) - atenuada o abolida algunas asociaciones

con la progresión a neuropatía.Los factores de riesgo que permanecieron

significativamente asociados con el desarrollo de la neuropatía son de referencia los

factores de riesgo cardiovascular (índice de masa corporal y los niveles de colesterol total,

colesterol LDL y triglicéridos). La tasa de excreción de albúmina en orina al inicio del

estudio y el nivel de factor von Willebrand también fueron elevados en pacientes en los que

desarrolla la neuropatía ( Cuadro 3 ), así como la resistencia a la insulina (pero la tasa de

eliminación de glucosa estimada era inferior).

Después del ajuste para el valor de la hemoglobina glicosilada y la duración de la diabetes,

se encontró que la presencia de la hipertensión, la albuminuria (ya sea microalbuminuria o

macroalbuminuria), cualquier retinopatía, historia de enfermedad cardiovascular, y la

historia del hábito de fumar al inicio del estudio se asociaron significativamente con la

neuropatía recién diagnosticada (odds relación de la microalbuminuria o macroalbuminuria,

1,48, y para la historia de la enfermedad cardiovascular, 2,74). Ambos ex y actuales

fumadores al inicio del estudio fueron significativamente relacionado con la neuropatía

cuando se incluyen por separado, con el ajuste de los valores de hemoglobina glucosilada

y la duración de la diabetes. Dado que ambos grupos tenían el mismo riesgo de fumar, que

se presentan de forma conjunta.El cambio en los niveles de hemoglobina glicosilada durante el seguimiento

Un aumento en la hemoglobina glucosilada se asoció con un odds ratio de 1,45 (intervalo

de confianza 95 por ciento, 1,23 a 1,72, P <0,001), después del ajuste por valor basal de

hemoglobina glucosilada y la duración de la diabetes. Figura 2 FIGURA 2

odds ratio para el Desarrollo de la Neuropatía por quintil de cambios en la hemoglobina

glucosilada.representa la odds ratio para cada quintil del cambio en el valor de la

hemoglobina glicosilada, en comparación con el quintil más bajo de cambio (la categoría

de referencia), con el ajuste de los valores de hemoglobina glicosilada basal y la duración

de la diabetes . El odds ratio para el desarrollo de la neuropatía fue 2,48 (intervalo de

confianza del 95 por ciento, 1,50 a 4,11) para los pacientes con la mayor tasa de deterioro

de la hemoglobina glucosilada (el quintil más alto).Modelos multivariantes

En un modelo de regresión logística multivariado ( Tabla 4 TABLA 4 odds ratio

para las asociaciones entre los factores de riesgo clave y la incidencia de la neuropatía diabética con el uso

de dos modelos de regresión logística., Modelo 1) que mutuamente ajustado por la presencia de

todos los otros factores de riesgo factores, se encontró que la duración de la diabetes,

hemoglobina glicosilada, el cambio en el valor de la hemoglobina glicosilada, el nivel de

triglicéridos, índice de masa corporal, antecedentes de tabaquismo, y la presencia de

hipertensión al inicio del estudio se mantuvo significativamente asociada con la incidencia

de neuropatía. La relación entre el nivel de colesterol y la incidencia de la neuropatía en el

Modelo 1 no alcanzó significación estadística, y la tasa de excreción de albúmina no

estaba relacionado con la neuropatía. La relación más fuerte fue con la hipertensión, lo que

llevó a una odds ratio de 1,57. La adición de la tasa de eliminación de glucosa estimada

para este modelo no cambió significativamente los odds ratios para el resto de variables, y

la misma tasa de eliminación de glucosa no se asoció con la neuropatía nuevo diagnóstico

(odds ratio, 0,99, intervalo de confianza del 95 por ciento, 0,90 a 1,08; P = 0,75).

Cuando se añadieron complicaciones de la diabetes en el modelo ( Tabla 4 , Modelo 2),

odds ratios para los triglicéridos y la hipertensión no fueron estadísticamente

significativas. La duración de la diabetes, el valor de la hemoglobina glicosilada, el cambio

en el valor de hemoglobina glucosilada, índice de masa corporal, y la historia de

tabaquismo se mantuvo una relación significativa con la incidencia de la

neuropatía. Además, la presencia de enfermedad cardiovascular al inicio del estudio se

asoció de forma independiente con la incidencia de la neuropatía (odds ratio, 2,12). La

relación entre cualquier retinopatía y la neuropatía fue significativa (P = 0,06) cuando el

cambio en el valor de hemoglobina glicosilada se incluyó en el modelo, pero alcanzó

significación estadística (P = 0,04) cuando el cambio en el valor de hemoglobina glicosilada

fue excluido.

Los modelos 1 y 2 se repitieron sin síntomas autonómicos y los resultados de las pruebas

de función autonómica. La única diferencia importante en los resultados fue que la relación

entre la hipertensión y la neuropatía periférica "pura" ya no fue estadísticamente

significativa.

DISCUSIÓN

Durante un período de siete años, la incidencia de la neuropatía en la cohorte EURODIAB

de los pacientes con diabetes tipo 1 fue de 23,5 por ciento, lo que confirma las fuertes

contribuciones reportados previamente de control de la glucemia y la duración de la

diabetes en el riesgo de neuropatía. 17,19,20 Nosotros observó que la tasa de deterioro del

control de la glucemia durante el seguimiento contribuyó notablemente al riesgo de

neuropatía, independientemente del valor de la hemoglobina glicosilada al inicio del

estudio. Por otra parte, los factores de riesgo cardiovascular, como la hipertensión, el

tabaquismo, la obesidad y los niveles elevados de triglicéridos, y la presencia de

enfermedad cardiovascular al inicio del estudio parecen estar relacionadas con la

neuropatía recién diagnosticado.

Este estudio utilizó una definición de la neuropatía que era similar a la de otros

protocolos, 2,21,22 y 28,5 por ciento de los pacientes tenía neuropatía en la línea

base, 17 una frecuencia similar a la observada en otros estudios. 22 De los pacientes con

neuropatía al inicio del estudio , aproximadamente el 60 por ciento tenía un umbral de

percepción de vibraciones anormales. Por otra parte, 500 sujetos seleccionados al azar

dentro de la cohorte fueron sometidos a estudios de conducción nerviosa de los brazos y

las piernas durante el seguimiento, no hubo una relación significativa entre la disminución

de la conducción nerviosa y el número de criterios anormales utilizados para definir la

neuropatía.

La evaluación de la neuropatía incluye medidas que son propensos a diversos grados de

subjetividad o sesgo del observador. Sin embargo, estos errores de medición son

probablemente sólo a subestimar la significación estadística de la asociación entre los

factores de riesgo y la enfermedad.

Dilucidar los factores de riesgo para la neuropatía es importante, dada la asociación entre

los factores de riesgo y el aumento de la morbilidad y la mortalidad relacionada con la

diabetes. 23Mortalidad en pacientes con neuropatía es alta, y la causa de la muerte es la

cardiopatía coronaria a menudo. 23,24 cruzado anterior estudios de sección han informado

de la asociación entre neuropatía y la altura, 25 fumadores de cigarrillos, 26 bajos niveles

de colesterol HDL, 19 y la hipertensión 19,27 además de los factores de riesgo establecidos,

el nivel de glucemia, y la duración de la diabetes. La hipertensión se observa que es un

factor de riesgo de neuropatía en 463 pacientes jóvenes con diabetes tipo 1. 21 Un

seguimiento de los pacientes con tipo 1 o diabetes tipo 2 sugieren que el tipo 1 y diabetes

tipo 2 y marcadores de enfermedad microvascular fueron asociada con la gravedad de la

neuropatía. 28

La línea de base de datos de sección transversal en el presente estudio 17 son evidencia

de una fuerte asociación entre neuropatía y otras complicaciones microvasculares, lo que

sugiere un mecanismo patogénico común. 29-31 Se excluyeron todos los pacientes con

neuropatía en la línea base con el fin de identificar nuevos casos, lo que resulta en una

asociación menos robusto, pero aún significativa.

Varios de los factores de riesgo asociados con la neuropatía en este estudio son los

marcadores de la resistencia a la insulina. Tanto un nivel elevado de triglicéridos y la

obesidad son factores predictores de microalbuminuria y retinopatía en la diabetes tipo

1. 9,18 Resistencia a la insulina, presente en la diabetes de tipo 1, 32 puede estar implicada

en el desarrollo tanto de complicaciones microvasculares y macrovasculares. 33,34 Un

potencial vínculo entre la resistencia a la insulina y las complicaciones microvasculares

incluyendo la neuropatía es su asociación con la disfunción endotelial. 35 Otras

complicaciones de la diabetes relacionada con la disfunción endotelial también puede

predecir el riesgo de microalbuminuria, 18 retinopatía, 9 y neuropatía. Los pacientes en los

que desarrolló neuropatía tenían una tasa de eliminación de glucosa estimada más baja al

inicio del estudio (mayor resistencia a la insulina). Sin embargo, el análisis multivariante

indica que la obesidad, el control glucémico, y el nivel de triglicéridos fueron más predictivo

de forma individual como en comparación con la medida de resumen combinado.

Cuando los síntomas y resultados de las pruebas de función autonómica-autonómicos

fueron excluidos de la definición de la neuropatía, el efecto de la hipertensión en la

incidencia de la neuropatía pierde significación estadística. Esto es consistente con el

informe anterior que la presión arterial sistólica fue un factor de riesgo para el desarrollo de

la neuropatía autonómica cardíaca. 36

Aparte de el uso de medicación para inducir los valores de glucosa se aproximan

normoglucemia, actualmente no existen otros tratamientos para reducir la progresión de la

neuropatía. 29 El tratamiento agresivo de la hipertensión es ahora una práctica clínica

habitual en el tratamiento de la nefropatía y la retinopatía, y los resultados del presente

estudio hacer un caso para los ensayos clínicos para confirmar la eficacia de los fármacos

antihipertensivos y posiblemente otras estrategias para la reducción del riesgo

cardiovascular en el retraso de la progresión de la neuropatía.

El EURODIAB complicaciones estudio prospectivo fue apoyado por becas de la Wellcome Trust, la Unión Europea y Diabetes UK.Dr. Tesfaye reporta haber recibido honorarios por asesoramiento y conferencias de Eli Lilly, honorarios de consultoría de AstraZeneca y Pfizer y honorarios por conferencias de Takeda y GlaxoSmithKline.

FUENTE DE INFORMACIÓN

Desde la Unidad de Investigación de Diabetes, Hospital Royal Hallamshire, Sheffield, Reino Unido (ST, SEME, JDW), el Departamento de Epidemiología y Salud Pública, Facultad de Medicina, Imperial College de Ciencia, Tecnología y Medicina de Londres (NC), el Departamento de Medicina Interna y Diabetes Center, Papageorgiou Hospital General Docente, Thessaloniki, Grecia (CM), el Instituto de la Diabetes, Nutrición y Enfermedades Metabólicas, Bucarest, Rumania (CI-T.) y EURODIAB, Departamento de Epidemiología y Salud Pública, Royal Free y University College Medical School, Londres (DRW, JHF).Dirección para la solicitud al Dr. Tesfaye en la Unidad de Investigación de la Diabetes, Hospital Royal Hallamshire, Sheffield S10 2JF, Reino Unido, o al solomon.tesfaye @ sth.nhs.uk .Los investigadores en el (EURODIAB) Prospective Diabetes Study Group Complicaciones europeo figuran en el Apéndice.

APÉNDICEAdemás de los autores, los siguientes investigadores participaron en el Estudio Prospectivo EURODIAB Complicaciones: Grecia - B. Karamanos, A. Kofinis, K. Petrou (Hospital Hippokration de Atenas); N. Papazoglou, C. Manes (Hospital General Papageorgiou de Tesalónica , Thessaloniki), Italia - F. Giorgino, G. Picca, A. Angarano, G. De Pergola, L. Laviola, R. Giorgino (Endocrinologia e Malattie Metaboliche, DETO, Università Degli Studi di Bari, Bari); M. Songini , A. Casu, M. Pedron, S. Pintus, M. Fossarello (Ospedale San Michele, Cagliari), G. Pozza, R. Mangili, V. Asnaghi (Ospedale San Raffaele, Milán); Santeusanio F., G. Rosi , V. D'Alessandro, C. Cagini, P. Bottini, GP Reboldi (Istituto di Patologia Medica, Policlinico, Perugia), R. Navalesi, G. Penno, S. Bandinelli, R. Miccoli, M. Nannipieri (Dipartimento di Endocrinologia e Metabolismo, Pisa); G. Ghirlanda, C. Saponara, P. Cotroneo, A. Manto, A. Minnella (Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma); M. Borra, P. Cavallo Perin, S. Giunti, G . Grassi, GF Pagano, M. Porta, R. Sivieri, F. Vitelli, D. Ferrari, M. Veglio (Dipartimento di Medicina Interna, Università di Torino y ASO CTO / CRF / Maria Adelaide, Turín); M. Muggeo, M. Iagulli (V Cattedra di Malattie del Metabolismo, Verona), Irlanda - JB Ferriss, G. Grealy, DO Keefe (Hospital Regional Cork, Cork), Alemania - M. Toeller, C. Arden (Instituto de Investigación de Diabetes de la Universidad Heinrich Heine , Dusseldorf); E. Standl, B. Schaffler, H. Brand, A. Harms (City Hospital Schwabing, Munich), Bélgica - R. Rottiers, C. Tuyttens, H. Priem (Hospital de la Universidad de Gante, Ghent), Finlandia - P. Ebeling, M. Kylliäinen, VA Koivisto (Hospital Universitario de Helsinki, Helsinki), Polonia - B. Idzior-Walus, J. Sieradzki, K. Cyganek, B. Solnica (Universidad Jagellónica, Cracovia), los Países Bajos - HHPJ Lemkes, JC Lemkes-Stuffken (Centro Médico de la Universidad de Leiden, Leiden), Portugal - J. Nunes-Correa, MC Rogado, L. Gardete-Correia, MC Cardoso, A. Silva, J. Boavida, M. Machado Sa Marques (portugués Asociación de Diabéticos, Lisboa), Luxemburgo - Michel G., R. Wirion, S. Cardillo (Centro Hospitalario, Ciudad de Luxemburgo), Francia - B. Soussan, O. Verier-Mine, P. Fallas, Fallas MC (Centro Hospitalario de Valenciennes , Valenciennes); G. Cathelineau, A. Bouallouche, B. Villatte Cathelineau (Hospital Saint-Louis, París), Reino Unido - JH Fuller, J. Holloway, L. Asbury, DJ Betteridge (University College London, Londres); JD Ward, S. Tesfaye, S. Eaton, C. Mody (Hospital Royal Hallamshire, Sheffield); S. Walford, J. Sinclair, S. Hughes, V. McLelland, J. Ward (Hospital de New Cross, Wolverhampton), Austria - K. Irsigler, H. Abrahamian (Hospital de Viena-Lainz, Viena), Croacia - G. Roglic, Z. Metelko, ZR Pepeonik (Vuk Vrhovac Instituto para la Diabetes, Zagreb), Rumanía- C. Ionescu-Tirgoviste, A. Coszma, C. Guja (Clínica de Diabetes, Nutrición y Enfermedades Metabólicas, Bucarest);Centro de Coordinación - JH Fuller, N. Chaturvedi, J. Holloway, D. Webb, L. Asbury, M. Shipley, SJ Livingstone (University College London, London ), laboratorios centrales - G.-C. Viberti, R. Swaminathan, P. Lumb, A. Collins, S. Sankaralingham (Guy y St. Thomas 'Hospital, Londres).